COMPRIMIDOS
u Los comprimidos
son la forma de
dosificación más
empleada (45%)
u Se pueden
producir hasta un
millón de
tabletas por hora
Definición
Un comprimido o tableta
es una forma farmacéutica
sólida de dosificación
unitaria que contiene
substancias medicinales o
principios activos con
alguna actividad
farmacológica, con o sin
excipientes cuyo método
de fabricación es por
compresión.
Ventajas
u Mejores propiedades de
estabilidad química,
mecánica y
microbiológica
u Fáciles de envasar y
transportar
u Livianas y compactas
u Se adaptan fácilmente a
la producción en gran
escala
Ventajas
u Pueden ser formuladas
para liberar el fármaco en
una zona particular de TGI
u Pueden contener activos
incompatibles
u Fácil enmascaramiento
de olor y sabor
u Pueden ser producidas
mostrando la ID del
producto
Ventajas
u Alta precisión en la
dosificación
u Gran aceptación por
parte del paciente
u Puede controlarse la
velocidad de liberación
del fármaco
Desventajas
u Muchas operaciones unitarias
u Principios activos no
compresibles en altas dosis son
difíciles de comprimir
u Lento comienzo de efecto
terapéuticoSon difíciles de
administrar en niños y ancianos
Desventajas
u Principios activos con
sabores amargos,
olores desagradables
o sensibles al oxígeno
pueden requerir
recubrimiento
u Requieren de varios
excipientes
u No pueden
administrarse a
pacientes
inconscientes
Tipos de tabletas
Vía de administración Acción/Composición
Oral Recubiertas
Bucal Efervescentes
Vaginal Sublinguales
De acción o liberación prolongada
Multicapa
Masticables
Tabletas
convencionales
u Mayor proporción de las
tabletas usadas clínicamente
u Compresión de gránulos o
polvos
u Rápida desintegración
Comprimidos multicapa
Hechas con varios
ciclos de compresión
Tabletas recubierta con
azúcar
Tabletas convencionales recubiertas con una
solución concentrada de azúcar
Tabletas recubiertas de
capa fina
Recubiertas de una capa de polímero
u HPMC
u HPC
u EC*
u Copolímeros
de metacrilato*
Tabletas masticables
u Para niños y adultos
u Para formulación de
Antiácidos
u Para absorción en la cavidad
bucal
u Permiten la dispersión antes de
la deglución
Tabletas efervescentes
u Adicionadas a soluciones
acuosas donde se
desintegrarán y formarán
una solución o una
suspensión
u La absorción es más rápida
al ser comparada con
formas farmacéuticas
convencionales
Tabletas bucales y
sublinguales
Se mantienen en la cavidad
oral, se disuelven
lentamente, el fármaco se
absorbe a través de la
mucosa y produce un
efecto sistémico
¿Qué cualidades
debe poseer una
tableta?
u Contener la dosis de API
establecido
u Ser suficientemente fuerte para
soportar el estrés durante la
fabricación, el transporte y el
manejo hasta llegar al paciente
u Liberar la dosis de API en el sitio y
a la velocidad requerida
u Tener un tamaño, sabor y
apariencia que sea aceptable
por el paciente
¿Qué cualidades
debe poseer una
tableta?
u Ser agradables a la vista: lisas, de
color homogéneo, brillosas.
u Ser estables químicamente y
conservar sus atributos a través
del tiempo.
u Ser capaces de liberar el
fármaco en un periodo de
tiempo y un sitio definidos (DE
FORMA REPRODUCIBLE)
Propiedades que debe poseer el sólido
particulado para convertirse en tableta:
u Buen flujo
u Habilidad de unirse bajo la influencia
de una fuerza de compresión
u Capacidad de la tableta para ser
expulsada de la matriz después que la
fuerza de compresión ha sido
eliminada
Métodos de fabricación de
comprimidos
Granulación húmeda
Granulación seca
Compresión directa
GRANULACIÓN
Flujo y compresibilidad pobres Vía húmeda
NO
VENTAJAS DESVENTAJAS
Mejora el flujo y la Involucra
Termolábil
compresibilidad muchos pasos Hidrolizable
Evita la formación de Mayor costo de
finos* producción
SI
Vía seca
ETAPAS DE PRODUCCIÓN
GRANULACIÓN VÍA HUMEDA
PESADO TAMIZADO PREMEZCLADO HUMECTACIÓN TAMIZADO
SECADO MOLIENDA LUBRICACIÓN COMPRESIÓN
ETAPAS DE PRODUCCIÓN
GRANULACIÓN VÍA SECA
PESADO TAMIZADO MEZCLADO GRANULADO
MOLIENDA LUBRICACIÓN
COMPRESIÓN
Compresión directa
u Tableteado de una
mezcla de aditivos,
mezcla de compresión, sin
un proceso previo de
granulación o agregación
u Proceso más simple
u Requiere que la mayor
parte de los componentes
de la mezcla tengan
propiedades de densidad,
flujo y compactación
adecuadas
ETAPAS DE PRODUCCIÓN
COMPRESIÓN DIRECTA
PESADO TAMIZADO MEZCLADO LUBRICACIÓN
COMPRESIÓN
Definiciones
Compresión/Compresibilidad:
Relaciona la densificación de los
polvos bajo una presión, no
necesariamente generando una
tableta
Definiciones
Compactación/Compactabilidad:
Habilidad de una formulación
para producir tabletas con una
dureza y una friabilidad
específicas
¿Cuándo no es viable?
u Baja compactabilidad
u Altas cargas de fármaco
u Muy bajas cargas de
fármaco (1%)*
Espacio de diseño para CD
Propiedades
limitantes de la
mezcla de
compresión:
u Densidad
u Fluidez
u Compactabilidad
u Solubilidad
Ventajas
u Simple
u Menos operaciones unitarias
u Menor complejidad, riesgo y costo del
proceso
u Menor número de equipos empleados
u Reducción del tiempo
u Menor consumo de energía
u Menos procesos de validación, limpieza,
documentación
u Se evita exposición a la humedad y altas
temperaturas
Desventajas
u Depende de la fluidez y compactabilidad de la
mezcla
u No puede ser utilizada para APIs de baja o muy
alta potencia
u El precio de los aditivos para CD es mayor
u Es más complicado asegurar la uniformidad de
contenido del fármaco
NO FLOW, NO TABLETS!
EXCIPIENTES
DILUENTE Proporciona volumen a los polvos
AGLUTINANTE Permite a las partículas formar aglomerados
Promueve la fractura o desintegración del
DESINTEGRANTE comprimido en contacto con el fluido G.I.
LUBRICANTE Disminuye la fricción entre partículas
Disminuye la fricción entre el polvo y el
DESLIZANTE metal
COLORANTE
Mejoran las propiedades organolépticas del
SABORIZANTE
producto.
EDULCORANTE
ANTIOXIDANTE Evitan la oxidación del fármaco
EXCIPIENTES
Humectantes Facilita la humectación de los polvos.
Modificadores de Modifica la velocidad de liberación del PA
la liberación*
Formulación
Fármaco 0.1-90.0 %
Diluente 10-90%
Aglutinante 2-9%
Desintegrante 0.5-7%
Deslizante 0.5-2%
Lubricante 0.5-2%
Diluentes
u Materiales que han sido
modificados para
mejorar flujo y
compactabilidad
u Su elección es crítica en
esta vía de fabricación
Diluentes
para CD
Glucosa,
derivados de
almidón
Azúcar
compresible
Sacarosa,
glucosa, almidón
de maíz, estearato
de magnesio
Almidón de
maíz
pregelatiniza
do
Fosfato de
calcio
Características de los
diluentes
Factores a considerar
para la elección
u Compactabilidad
u Fluidez
u Distribución de tamaño
u Compactabilidad con el API
u Solubilidad en el TGI
u Estabilidad
u Costo
Celulosa microcristalina
(MCC)
u Derivada de la
madera por
hidrólisis ácida a
elevadas T y P.
u Se eliminan las
porciones más
amorfas de la
celulosa
produciendo
paquetes de
microcristales en
forma de aguja
u Sufre deformación
plástica
Celulosa microcristalina
(MCC)
u Se obtiene por el proceso de atomización secado
(spray drying) de la dispersión acuosa obtenida
después de la hidrólisis de la celulosa
u Factores control: grado de aglomeración y
contenido de humedad
Celulosa microcristalina
(MCC)
PH 102 (100!") PH 200 (200!")
Buen flujo, gran área superficial
Celulosa microcristalina
(MCC)
PH 101 (50!") PH 105 (20!")
Menor fluidez
Adicionados en pequeños % aumenta la
compactabilidad
Lactosa
u Disacárido de la galactosa y la glucosa
u Derivado de la leche
u La más usada para CD: Lactosa Spray-dried (SD)
Lactosa SD
u Es uno de los diluentes más utilizados para CD
u Producción:
u Proceso spray drying
Lactosa SD
Cristalina
Lactosa SD
u Efectivo como diluente a concentraciones altas
(mayor a 80%)
u Mejor flujo y mayor compactabilidad que la
lactosa regular
u Presenta reacción de Maillard
u Baja capacidad de dilución
Fosfato
dibásico de
calcio
u Agregados de flujo libre
formados por
microcristales que se
rompen al compactarse
u Buen flujo
u Menor compactabilidad
que MCC
u Deforma por fractura
¿Qué es un coprocesado?
Coprocesados
u Procesamiento
de dos o más
excipientes
para obtener
una mejora en
la
funcionalidad,
enmascarando
las
propiedades
indeseables de
los excipientes
individuales
Eliminación de las etapas de
Ventajas
u
producción
u Evitar manipulación de tantos
materiales
u Reducción del número de
excipientes
¿Qué pasa durante la
compresión?
Infiltración de
Fragmentación
fragmentos pequeños
Áreas nuevas Densificación
Formación de
enlaces Deformación
plástica
Áreas
nuevas
Formación
de enlaces
Elección de los
excipientes
u Deben complementarse
u Mantener las propiedades
deseadas
Ejemplo:
u Diluente aglutinante con baja
desintegración
u ¿qué necesitamos? Excipiente
con buenas propiedades de
humectación y porosidad
Ejemplos de
coprocesados
APIs coprocesados
Cristal: baja
solubilidad, baja
compactabilidad
¿Qué hacer? Adición de excipientes para
formar agregados que compriman
directamente
APIs coprocesados
Lubricantes
u El estearato de magnesio recubre superficies de
materiales que deforman plásticamente o tienen
poca tendencia a la fractura (MCC)
u Para evitar efectos adversos: mezclar al final de 2
a 5 minutos
Lubricantes alternativos
u Ácido esteárico
u Behenato de glicerilo (Compritol)
u Estearil fumarato de sodio
Partes básicas de una
tableteadora
PUNZON
ESTACIÓN DE
SUPERIOR E
COMPRESIÓN
INFERIOR
MATRIZ
Partes básicas de una
tableteadora
TOLVA
DOSIFICAR EL POLVO A
LA MATRIZ
Partes básicas de una
tableteadora
ENRASADOR Elimina el polvo excedente de la matriz
CANAL DE Conduce a las tabletas terminadas hacia el
DESCARGA cuñete del granel.
PUNZON
SUPERIOR MATRIZ
(más corto)
INFERIOR
Herramientas para la
producción de comprimidos
Punzón superior
Punzón inferior
u Definen forma,
tamaño, marca de
identificación
Matriz
Punzones
u Cabeza, cuello,
tronco, vástago,
punta
u Punzón superior tiene
un vástago más corto
que el punzón
superior porque viaja
una distancia mayor
en la matriz
Punzón superior
Regula
Dureza
Punzón inferior
Regula
PESO
Formas y
dimensiones
Formas
Ranura
Punzones múltiples
Tipos de punzones
Cóncavo Cóncavo Cóncavo Cara
estándar profundo plana
Capleta Borde Ovalado Esférico
bicéfalo
Tableteadoras
Monopunzónica/excéntrica
Rotativa
Tableteadora
excéntrica
Un solo juego de punzones y
matriz
Tableteadora
excéntrica
u Utilizadas en la
etapa de
desarrollo y
ensayos clínicos
u 200 tabletas por
minutos
u Punzón superior
comprime
u Punzón inferior
es estacionario
Tableteadora excéntrica
Tableteadora rotativa
u Posee un conjunto de
punzones y matrices
montados en una
plantilla circular que los
hace girar juntos
durante el proceso
u Una matriz está siempre
asociada con un par
de punzones
u Ambos punzones
operan en la
compresión
Tableteadora
rotativa
u Velocidad: 17-40 rpm
u 16-75 estaciones o
juegos de punzones y
matrices
La formación de la tableta ocurre
cuando los punzones y la matriz se
encuentran entre dos rodillos de
compresión
Tolva estacionaria que
contiene polvos o
gránulos Rodillo de compresión
superior (encima de la
matriz )
Dirección de rotación Punzón superior
realizando la
compresión
Platina de
matrices
Eyección de la
tableta y canal
de descarga
Etapas del proceso de
compresión
u Llenado de la matriz
u Formación de la
tableta/Compactación
del polvo
u Eyección de la tableta
1. Llenado de la matriz
Llenado de matriz
u Se logra con ayuda de la fuerza gravitacional
u El polvo fluye desde la tolva hasta la matriz
u La matriz se encuentra cerrada en su extremo
inferior por el punzón inferior
u La zapata retira el exceso de polvo
2. Formación de la tableta
Formación de la tableta
u El punzón superior desciende y entra a la matriz
u El polvo se comprime hasta que se forma la
tableta
u El punzón inferior puede ser estacionario o se
puede mover hacia arriba dentro de la matriz
3. Eyección de la tableta
Eyección de la tableta
u El punzón superior deja la matriz
u El punzón inferior se eleva hasta que la punta
alcanza el nivel más alto de la matriz
u Un dispositivo de empuje retira la tableta
Proceso de compresión
Etapas del proceso de
compresión (materiales)
Tiempo de
permanencia
u La fuerza aplicada es
transmitida de partícula a
partícula
2726 Tablet Manufacture
a progressively elevated pressure, and this will obviously
assist disruption of the tablet when the compressing force
Low density High density is removed. Thus, any factor which obstructs the expulsion
zones zones
La distribución de la
of air from the powder mass during compression will
exacerbate capping, though it is not the fundamental cause.
fuerza aplicada no es
Such factors include the clearance between punch and die,
the speed at which the force is applied, and the presence of
Fig. 7 Density distribution in a compact prepared on an uniforme en la tableta
small particles, which makes passage of air through the
excentric tablet press. tablet more tortuous (30).
Any applied stress that exceeds the breaking strength of
the tablet will also cause the tablet to break at its weakest
and as has been discussed, this deformation is an essential point. A number of stresses occur when the tablet is
preliminary to the formation of the interparticulate bonds removed from the die after compression. The die may
Etapas del proceso de
compresión
u Rearreglo de las
partículas(reacomodo)
u Deformación elástica de
las partículas
u Deformación plástica de
las partículas
u Fragmentación de las
partículas
u Formación de enlaces
interparticulares
Rearreglo de partículas
u Ocurre a bajas presiones: las partículas pequeñas
entran en los vacíos entre las partículas grandes
u Factores que afectan
v Tamaño de partícula
v Forma
v Fricción entre partículas
Región elástica
(Deformación
elástica)
uDebida a la compresión
de la estructura molecular
de las partículas. La
liberación de fuerza
provocará que la
estructura del sólido
regrese a su posición de
equilibrio
u Paracetamol
Región plástica
(Deformación
plástica)
uOcurre una deformación
irreversible dentro del intervalo de
fuerza aplicado.
uCelulosa Microcristalina
uCloruro de Sodio
uAlmidón
Fragmentación
Ocurre después de la aplicación de una fuerza
definida que provoca la destrucción de los enlaces
entre partículas, fracturándose en partículas más
pequeñas
u Fosfato Dibásico de Calcio
u Lactosa
u Sacarosa
Todos los materiales tienen cierto grado de
elasticidad, plasticidad y fractura
Si solamente ha ocurrido la deformación elástica
cuando la fuerza de compresión se retira, ¿qué
pasará con las partículas que forman la tableta?
Parámetros a controlar
u Velocidad compresión (Modifica el tiempo
de contacto polvo-punzones)
Ø Efecto de menor tiempo de contacto
Ø Efecto de mayor tiempo de contacto
Parámetros a controlar
u ¿Dureza en función de la penetración del punzón?
u A MAYOR FUERZAà Mayor dureza
u Mayor durezaà Mayor resistencia, Menor porosidad
u ¿Muy porosa?
u ¿Poco porosa?
Mayor dureza, partículas
Menor dureza, partículas mas juntas y superficie
mas separadas y NO porosa, mayor brillo
superficie porosa, menor
brillo
Interacciones
involucradas
u Uniones mecánicas (entre partículas de formas
irregulares)
u Fuerzas de atracción interparticulares (Van der
Waals, electrostáticas, puentes de hidrógeno)
u Puentes sólidos (debido a la fusión)
Fuerza axial y
fuerza radial
u Presión axial: Fuerza por unidad de área
que se aplica en la dirección en que se
mueve el punzón durante la compresión
u Presión radial: Presión transmitida en
ángulo recto al eje longitudinal del
punzón (parte de la fuerza axial aplicada
se transmite transversalmente a la pared
de la matriz)
u Presión residual de la pared de la matriz:
Presión restante después de la
eliminación de la presión axial, es
inversamente proporcional a la presión
de eyección
Laminación
Moteado Decapado
Defectos
Pegado Astillado
Fractura
Decapado
u Separación
horizontal de la
parte superior de la
tableta durante la
expulsión o
manipulación
posterior.
Causa Solución
u Razón:
Atrapamiento de Gran cantidad Eliminar finos
aire durante la de finos en la
compresión y granulación
subsecuente Cantidad Aumentar la
expansión de insuficiente de cantidad de
tabletas durante la aglutinante aglutinante
eyección
Laminación
u Separación de la
tableta en dos o
más capas
horizontales
u Razón:
Atrapamiento de Causa Solución
aire durante la Relajación muy Disminuir
rápida de los velocidad de la
compresión y componentes de tableteadora
subsecuente la tableta
expansión de durante la
tabletas durante eyección
la eyección Exceso de Disminuir la
lubricante cantidad de
lubricante
Astillado
(Chipping)
u Ruptura de los
extremos de la
tableta durante la
expulsion o
manejo
u Deficiencia de la
formulación que Causa Solución
hacen tabletas Gránulos poco Mejorar
compactable granulado
suaves y
fragmentables Poca lubricación Aumentar la
lubricación
Fractura
(Cracking)
uFormación de grietas
en la tableta en la
superficies superiores y Causa Solución
laterales Gránulos muy Reducir el tamaño
grandes de gránulo
Gránulos muy secos Secar
adecuadamente
Expansión de la Disminuir vel de
tableta compresión, incluir
componentes que
deformen por
fractura o plásticos
Pegado
u Una pequeña cantidad
de material dela tableta
se queda adherido al
punzón
Causa Solución
Gránulos Controlar el
muy secado
húmedos
Poca Aumentar o
lubricación cambiar el
lubricante
Exceso de Reducir la
aglutinante cantidad de
aglutinante
Material Comprimir bajo
higrocópico condiciones
controladas de
humedad
Moteado
uDistribuciónno
uniforme del color en
la tableta
Causa Solución
Usar Recubrir
componentes
con diferentes
tonalidades
Mezclado Mezclar
insuficiente de apropiadamente
solución
aglutinante
colorida
Descripción*
Peso
Dureza*
* Control de
promedio*
proceso
Velocidad de Caracterizació
Friabilidad*
disolución n
Tiempo de
Contenido de
desintegració
fármaco
n*
Uniformidad
de dosis
Friabilidad
u Objetivo: Determinar que los comprimidos no
recubiertos cuando se someten a estrés
mecánico no se dañen o muestren evidencias de
laminación o ruptura
Friabilidad
ETAPA 1 Menor al 1%
6.5 g
Tabletas rotas,
agrietadas
segmentadas
Mayor al 1% Repetir 2 veces
Promedio de
todas Menor al
ETAPA 2
1%
Promedio de
todas mayor
al 1% El lote se
rechaza
Dureza
u Objetivo: Evaluar la fuerza de la tableta
u Determinada a través de la fuerza necesaria para
producir una ruptura de los mismos
kp = kgF = 9.80665 N
Desintegración
u Objetivo: Establecer
qué tan rápido una
tableta se rompe
en agregados o
partículas finas
Todas
ETAPA 1
desintegran
SEIS UNIDADES
Vol. Líquido
25mm arriba de la
ETAPA 2
canastilla 1-2 unidades no
DOCE UNIDADES EXTRAS:
Medio: Agua se desintegran
TOTAL 18 UNIDADES
Temperatura: 35-39 C
1-2 unidades no
se desintegran
3 o más no se El lote se
desintegran rechaza
Diagrama de flujo de proceso de
fabricación Pre-
Mezclado
Emisión Solicitud Tamiza Pantalón,
Pesado Doble
OP de MP do
cono, BIN
área calif
Molino área calif
Almacén área calif
Emitida por tamizador Mezclador
calif Balanza
planeación Calificado Calificado
Proveed calibrada
Validar
Operador Operador
sistemas calif Operador
Cap/calif Cap/calif
computacio MP: FEUM Cap/calif
aprobadas
Etapas
nales (SAP)
Clase 8 calif
equipo
DISE
Insta
Opera
desemp
Mezclado
Tamizad Extragranular
Humecta/ MOLIENDA/
o SECADO Diluente,
Amasado TAMIZADO
húmedo desintegrante
Martillos Pantalón
Granulador Horno
Lecho Bolas Cubo
Bajo corte:
estático Clase 8 BIN
Planetario,
listones Lecho
fluido
CUARENTENA/
EVALUACIÓN GRANEL
Mezcladi COMPRESIÓ Peso/
DE CALIDAD Aco
Lubricante N Dureza/
(Pruebas FEUM) ndi
Friabilidad/ 1º,
Control de proceso Desintegración
Pantalón Peso, Dureza (Friabilidad, 2º, 3º
Uniformidad de
Cubo Desintegración,ETC) dosis/contenido
BIN Descripción
Dimensiones
