Según la manera en que se heredan las enfermedades genéticas se clasifican en 4

tipos principales:
1. Enfermedades monogénicas o mendelianas, que se deben a mutaciones en
un único gen.
2. Enfermedades de origen cromosómico o cromosomopatías, determinadas
por variantes del número correcto de cromosomas o por variaciones de la
estructura de los cromosomas.
3. Enfermedades de herencia especial (mitocondriales y alteraciones de la
impronta génica)
4. Enfermedades con herencia multifactorial, determinadas por varios genes de
efectos simultáneos y que muchas veces tienen un componente ambiental
significativo.
1. Las enfermedades
monogénicas se originan como
consecuencia de una mutación
en un único gen. Su herencia
sigue un patrón regular descripto
por las leyes de Mendel, por eso
se conocen también como
enfermedades de herencia
mendeliana. Aunque las
enfermedades monogénicas
descriptas son casi 20.000,
individualmente tienen baja
incidencia y ocurren en promedio en 1 de cada 10.000 nacidos vivos. Las
enfermedades monogénicas se encuentran enumeradas en una base de datos
(OMIM), que se actualiza prácticamente de manera diaria, cada enfermedad se
asocia con la mutación que la origina, se puede encontrar la localización
cromosómica del gen, la descripción del fenotipo clínico, y otros datos.
La gran mayoría de los genes transcriben los 2 alelos presentes en una célula
diploide. No debe confundirse la expresión de los alelos de un gen a nivel celular
con la expresión o manifestación fenotípica del efecto de un alelo en el fenotipo de
un individuo.
Cuando en un individuo heterocigota se manifiesta el efecto de un solo alelo en el
fenotipo, ese alelo se llama dominante sobre el otro.
 Cuando un alelo debe estar en
estado homocigota para
expresarse, se llama recesivo.
Cuando ambos alelos manifiestan
sus efectos en el fenotipo, se
llaman codominantes o de herencia
intermedia.

Las enfermedades monogénicas pueden clasificarse según la ubicación

cromosómica del gen en:
• Enfermedades de herencia autosómica: se deben a mutaciones en genes
ubicados en alguno de los 22 cromosomas somáticos o autosomas.
• Enfermedades ligadas al sexo: se denominan así porque el gen se encuentra
ubicado en el cromosoma X o en el cromosoma Y.
Según la manera en que los alelos se
manifiestan en el fenotipo de un
individuo, las enfermedades
monogénicas pueden ser: dominantes,
recesivas o codominantes.
Ambos criterios de clasificación se
combinan, de manera que puede haber
enfermedades o rasgos de herencia
autosómica dominante o recesiva, o
ligados al sexo dominantes o recesivos.

En la herencia autosómica
dominante uno de los miembros de
un par de alelos se manifiesta en el
fenotipo tanto si se encuentra en
dosis doble, o sea si el individuo es
homocigota, como si está en dosis
simple, como ocurre en los
individuos heterocigotas. Por eso, en
el caso de las enfermedades de herencia dominante, basta que uno de los alelos
esté mutado para que se manifieste la enfermedad. El alelo que se manifiesta en el
fenotipo de los heterocigotas es el alelo dominante. En el ejemplo de la figura está
representado por la letra D mayúscula.
En la herencia autosómica
dominante la descendencia afectada
se produce generalmente por la
unión de un progenitor no afectado
con una heterocigota que lleva el
alelo mutado, es decir, que está
afectado por la enfermedad. Esto se
debe a que las enfermedades
dominantes consideradas de
manera individual tienen baja
incidencia, por lo cual, los
emparejamientos entre 2 individuos
afectados por la misma enfermedad son raros. El progenitor afectado puede
transmitir un gen de la enfermedad, o un gen normal a sus hijos con una
probabilidad de 50% en cada caso, por tanto, en promedio, la mitad de los hijos
pueden ser heterocigotas y expresar la enfermedad, y la otra mitad serían
homocigotas y no estarán afectados.
Una manera sencilla de visualizar los distintos genotipos que pueden surgir a
partir de los gametos aportados por una pareja de individuos es el cuadro de
Punet: una tabla de doble entrada que nos permite calcular fácilmente el % de
genotipos y fenotipos entre los descendientes cuando existe herencia mendeliana.
Para las enfermedades de herencia dominante, si representamos el
emparejamiento de un individuo afectado con un individuo que es heterocigota, es
decir, que expresa la enfermedad, vemos que el progenitor afectado transmite el
rasgo a la mitad de sus hijos aproximadamente. Hay que tener en cuenta que la
transmisión de los gametos es al azar, por lo tanto, es posible que el rasgo sea
heredado por todos, o ninguno de los hijos de un progenitor afectado. Otra
característica que se observa en este ejemplo es que los 2 sexos van a heredar el
rasgo aproximadamente en la misma proporción, porque se trata de un gen
autosómico.
Las características de la
herencia autosómica
dominante se pueden
observar también mediante
genealogías que
representan a los
miembros de una familia y
los vínculos que los unen a
través de símbolos
estandarizados donde cada
fila representa una
generación. Se puede
observar que el fenotipo de
una enfermedad dominante
presenta una transmisión
vertical. Además, existe una ausencia de salto de generaciones, y una cifra
aproximadamente igual de varones y mujeres afectados.
Se conocen alrededor de 2000 trastornos con herencia dominante. La mayoría de
estos trastornos se deben a mutaciones
en genes autosómicos. En la mayoría de
los casos, las enfermedades dominantes
se heredan de uno de los progenitores,
pero algunas enfermedades se originan
por mutaciones nuevas. Este es el caso
de la acondroplasia o enanismo clásico
que en 7 de cada 8 casos se debe a
mutaciones nuevas en la línea germinal
de uno de los progenitores.
 En ocasiones, el fenotipo
de un individuo no se
corresponde con su
genotipo. Esto se debe a
variaciones de la
penetrancia de un gen. En
genética médica la
penetrancia se refiere a la
proporción de individuos
con un determinado
genotipo que manifiestan
una enfermedad en
concordancia con su constitución genética. En el esquema, los óvalos representan
individuos todos con la misma combinación de alelos para un locus determinado.
Los óvalos violetas serían individuos que manifiestan la enfermedad esperada
según el genotipo. Los óvalos blancos representan individuos sanos. Aunque todos
tienen el mismo genotipo, no todos manifiestan la enfermedad. Por ejemplo, si 8 de
cada 10 personas con un genotipo determinado manifiestan una enfermedad,
entonces se dice que la penetrancia es del 80%.
La expresividad variable en las enfermedades genéticas se refiere a variaciones
en la severidad de los síntomas entre individuos. En el ejemplo, las distintas
tonalidades de color violeta representan manifestaciones más leves o más severas
de una enfermedad. La expresividad variable puede deberse a que diferentes
individuos tienen distintas mutaciones que ocasionan una misma enfermedad. Por
ejemplo, un individuo puede tener una mutación de cambio de sentido y otro
individuo una mutación de cambio de encuadre en el mismo gen. Esto podría
ocasionar diferencias en la gravedad de los síntomas entre ambos individuos.
Cada individuo tiene 2 alelos
en un locus determinado, y
en la mayoría de los casos,
ambos alelos tienen la
capacidad de ser
expresados activamente.
¿Por qué un individuo que
tiene solamente 1 de los
alelos multados manifiesta
el fenotipo enfermo (como
ocurre en el caso de la
herencia dominante)? La
respuesta la encontramos en la consecuencia molecular que tienen las
mutaciones. En el caso de la herencia dominante, estas consecuencias
moleculares producen 3 mecanismos de dominancia:
 De ganancia de función: cuando la mutación da como resultado una nueva
capacidad o función a la proteína mutada
 Haploinsuficiencia (o insuficiencia del producto haploide): cuando la proteína
que produce el alelo normal no es suficiente para mantener las funciones
normales.
 Dominancia negativa: cuando la proteína codificada por el alelo mutado
interfiere con el producto normal.
En la acondroplasia el gen
mutado es un receptor de
membrana llamado receptor 3
del factor de crecimiento
fibroblástico (R3FCF). Esta
proteína se expresa en los
condrocitos de la zona en
crecimiento de la placa
diafisaria de los huesos largos.
En condiciones normales, el
receptor se une a su ligando
luego de la pubertad, y como
consecuencia los condrocitos
dejan de proliferar y se detiene el crecimiento de los huesos largos. En la
acondroplasia en cambio, las proteínas mutadas interactúan entre sí a nivel de la
membrana celular enviando señales de detención del crecimiento antes del
nacimiento, o sea, el R3FCF mutado gana una nueva función que ocasiona el cierre
prematuro de la placa diafisaria y, en consecuencia, los individuos tienen una talla
baja y otros trastornos del desarrollo óseo.
 En la hipercolesterolemia familiar el
mecanismo de dominancia se
produce por haploinsuficiencia. El
defecto principal en esta enfermedad
se produce por una mutación en el
gen que codifica el receptor de las
LDL (lipoproteínas de baja densidad)
que son las encargadas de eliminar
el colesterol de la sangre a nivel
hepático. En los individuos con 2
alelos normales, la captación de LDL
del plasma se produce a un ritmo
normal (como se ve en el gráfico de la izquierda). Los individuos heterocigotas
para la mutación manifiestan la enfermedad porque tienen el 50% de la dotación de
receptores LDL con función normal, ya que a causa de la mutación el producto del
otro alelo está ausente o es defectuoso. Al disponer de una menor cantidad de
receptores, el colesterol LDL aumenta considerablemente en la sangre,
favoreciendo su depósito en las arterias y el desarrollo de una placa que puede
estrechar la luz de las arterias, lo que produce ateroesclerosis.
En la osteogénesis imperfecta el
patrón de herencia dominante es
causado por el efecto de
dominancia negativa. En este caso,
el producto del alelo mutado
interfiere con el producto del alelo
normal. Las mutaciones que
causan dominancia negativa son
típicas de proteínas multiméricas,
o sea que se forman por
asociación de 2 o más péptidos. Un
ejemplo clásico es el de la triple
hélice de los colágenos. La
osteogénesis imperfecta se debe a mutaciones en alguno de los 2 genes que
codifican para el colágeno tipo 1. Cada molécula de colágeno tipo 1 está formada
por 3 péptidos: 2 de COL1A1 y una molécula de COL1A2. Si alguno de estos 2
péptidos está mutado, la conformación de la triple hélice no es normal y esto
afecta la formación de la matriz ósea. Como consecuencia, los pacientes con
osteogénesis imperfecta tienen distinto grado de fragilidad ósea. La osteogénesis
imperfecta puede ser ocasionada por distintos tipos de mutaciones en cualquiera
de los 2 genes de colágeno. Por eso, sus manifestaciones fenotípicas son variables
en cuanto a la severidad de los síntomas y constituye un ejemplo de expresividad
variable.