Glucocorticoides

-Glandula suprarrenal: *Corteza suprarrenal con 3 capas:

/Capa glomerular  Mineralocorticoides
/Capa fasciculada  cortisol
/Capa reticular  Andrógenos
*Medula suprarrenal  catecolaminas
-Cortisol (glucocorticoide)  fisiológicamente con ritmo circadiano, el pico es generalmente a las 8am y se secretan aprox 20 mg por dia
en total. Es una hormona liposoluble (deriva del colesterol) y requiere citocromos para su sx.
-Aldosterona (mineralocorticoide)  sus niveles son mucho más bajos (0.125mg/dia o 125 microgramos) y no siguen un patrón circadiano.

-El sistema inmune (linfocitos, macrófagos, monocitos y neutrofilos) participan en un feedback positivo a nivel hipotalámico e hipófisario
para estimular la liberación de CRH y ACTH, respectivamente. Esto se debe a que los corticoides participan en la regulación del sistema
inmune  producen una inmunosupresión (uso terapeutico)

Mecanismo de acción
-Receptores GC: Inactivo en citoplasma. Activo cambio conformacional y traslocación al nucleo. Poseen 2 dominios conservados: Dedos
de zinc (ADN) y Región en la terminación carboxilo (Unión al ligando).
-GC actúan a nivel genómico regulando la expresión de genes (GRE):
/Efectos inductores: Da origen a proteínas como lipocortina (Modulación PL2), receptores β2 adrenérgicos,
enzimas glucogenéticas, antagonistas de IL-1.
/Efectos represores (Directa o transrepresión): Genes como el de POMC, COX-2, NOS2, citocinas inflamatorias, colagenasa,
estromelisina  relacionadas con la inflamación.
-También poseen mecanismos no genómicos  Teoria: Disminucion del Ca+ citoplasmático, disminuye contracción musc. Liso  evita
broncoconstriccion rápidamente.
-Receptores MR: Expresión restringida a epitelios que intervienen en el transporte de electrolitos (riñón, glándulas, colon) y a tejidos no
epiteliales (hipocampo, corazón, vasos y tejido adiposo). La unión de aldosterona con estos receptores permite la homeostasis de Na+ y K+
por acción de las células principales, y la secreción de H+ por parte de las células intercaladas  Secreta K+ y H+, reabsorbe Na+ y agua.
Potencias relativas y vida media

-Fórmula: Dosis1 x Potencia1 = Dosis2 x Potencia2.

/Calcule la dosis inflamatoria de cortisol equivalente a 10 mg de Prednisolona  10mg x 40 = D2x 1  40mg
-En pacientes con Addison con deshidratación e hiponatremia, se le da Fludrocortisona por ser el de mayor potencia
mineralocorticoide. No se usa para efecto glucocorticoide.
-Se destaca dexametasona por NO tener efecto en la retención de sodio.
-Latencia y duración de efecto:
/Corta: Cortisol  Duración de acción entre 6 y 12hs  Menor latencia fco para emergencias.
/Intermedia: Prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona y deflazacort  Duracción 12 a 36 hs.
/Larga: Dexametasona  Duracción de acción 36 a 72hs.

Farmacocinética
-A: Oral, parenteral, local (conjuntival, inhalatoria, intrasinovial, intraarticular, dérmica)  son liposolubles. Se administra por la mañana
para respetar el ritmo circadiano.
-D: Alta UP (90%) se unen a una globulina ligadora de corticoesteroides Transcortina (alta afinidad, baja capacidad) o a albúmina
(baja afinidad, alta capacidad).
/Deflazacort: se diferencia de los otros GC, por su menor fracción unida a proteínas y por no unirse a la globulina. Ademas, tiene menor
potencia en el metabolismo de carbohidratos, proteínas y menor efecto hipocalcemiante que el resto.
/ASMA  Los GC inhalatorios tto del asma son: sinusitis: . En las rinitis o
*Uso: enjuagarse la boca con agua luego de cada dosis para evitar la aparición de candidiasis orofaríngea.
Mometasona
*EA inhalatorios: candidiasis oronfaringea, irritación y disfonía. Se usa fluticasona, budesonide
por vía inhalatoria o mometasona
para evitar
los efectos sistémicos como supresión del crecimiento.
-M: Biotransformacion hepática (algunas son prodrogas)  Reducción de grupo cetona en C3 y C20 (más importante) o conjugación con
ác. Glucurónido y sulfatos.
PRODROGA METABOLITO ACTIVO
Prednisona Prednisolona
Metilprednisona Metilprednisolona
Deflazacort Deflazacort 21-OH (desacetildeflazacort)
-E: Renal. Mínima sin metabolizar.

Acciones fisiológicas y farmacológicas

Efectos antiinflamatorio
-Inhiben la producción de AA  inhibe PL2.
-Represión de la expresión de la COX2 en tejidos inflamados.
-Inhibición de la sx de bradicinina, factor activador de plaquetas y factor de necrosis tumoral.
-Represión de colagenasa y ONs.
-Inhibición de síntesis de IL-1 y otras citoquinas.
-Inhiben el reclutamiento de macrófagos y neutrófilos en el sitio de inflamación. Aumenta el pool circulante porque inhibe la adherencia 
Neutrofilia relativa.
Efecto antialérgico
-Efecto NO inmediato.
-Disminución de la respuesta de mastocitos a la IgE  No hay liberación de histamina.
-Diminución de hipersensibilidad retardada.
Efecto inmunosupresor
-Disminución de niveles de Inmunoglobulinas.
-Inhibición de la citotoxicidad espontánea y mediada por células T.
Efecto analgésico?
-Secundario al efecto antiinflamatorio (Inhibición histamina).
-En pacientes con cáncer aumentan la eficacia de fármacos analgésicos.
Antipiréticos?
-Secundario al efecto antiinflamatorio o antialérgico (inhibe la sx de IL-1, TNF y otros piretógenos endógenos).
-No evitan el efecto pirético directo mediado por endotoxinas.
Efecto metabólico (No deflazacort).
-Hiperglucemiantes lentos (Efecto de protección de tejidos dependientes de glucosa)  (+) Gluconeogénesis; (-) Uso periférico de
glucosa; Aumento de los depósitos de glucógeno hepático.
-Catabolicos proteicos  Aumento de aminoácidos libres.
-Lípidos  Facilitación permisiva del efecto lipolítico de otros agentes. Redistribución de grasa corporal (lipolisis periférica y
lipogenesis central).
-Ca+  Disminución de captación intestinal y aumento de excreción renal. Inhibe osteoblastos.
Metabolismo mineralocorticoide
-Por efecto cruzado en Rc MC.
-Reabsorción de Na+ en TCD y colectores. Puede llevar a expansión del VEC y edemas.
-Secreción de K+ y H+, que luego son excretados por orina. Puede llevar a alcalosis metabolica.
Efectos hematológicos
-Neutrófilos: (-) Síntesis de PAF; (-) Moléculas de adhesión al endotelio inflamado  Neutrofilia; (-)Liberación de enzimas lisosómicas.
-Macrófagos: (-) Síntesis de IL1, 6, TNF, BK, PAF; (-) NOS (no dependiente de Ca++); (-) Estallido respiratorio; (-) GM- CSF  neutr,
eosin, basof, monoc ; (-) Expresión de CMHII; (-) Respuesta de Hipersensibilidad retardada
-Mastocitos: (-) Degranulación; (-) Respuesta a liberación de Histamina
-Eosinófilos y basófilos: (-) Liberación de histamina y LTB4 ; (-) Liberación desde MO  Eosinopenia
-Linfocitos: (-) IL2, 3, 4, 6, IF G  Linfopenia; (-) Síntesis de Anticuerpos; (-) Citotoxicidad
-Fibroblastos: (-) Síntesis de colágeno  (-) cicatrización
-Eritrocitos: Aumento del hematocrito (Hiperglobulia); A dosis altas policitemia; En Insuficiencia anemia normocítica normocrómica.
Cardiovascular
-Por efecto MC: inducen HTA
-Por efecto GC: potencian respuesta a sustancias vasoactivas por up-regulation heteróloga de los receptores β2,
inhibición de la síntesis de PGs, NOs y estimulación de la síntesis de angiotensinógeno.
Efectos endocrinos
-Aumento de Somatostatina GHIH a nivel del hipotálamo  menor GH, menor respuesta hepatica a la GH (menor sintesis de IGF-1), e
inhibe a los condrocitos y su respuesta a IGF-1
-Inhibe la conversión periferica de T4—T3, TSH y gonadotrofinas
-Feedback negativo en el eje HHA, incapacidad de soportar estrés.
SNA
-Inhibición de la recaptación de catecolaminas (efecto broncodilatador).
Efectos a nivel gástrico
-Inhibición de la secreción de PgE2.
Musculo esquelético
-Por catabolismo proteico, dan disminución de la masa muscular y fatiga (más visible en extremidades distales).
-Disminución del Ca++ corporal de reserva.
SNC
-Poseen efectos regulatorios sobre el comportamiento, humor y excitabilidad cerebral.
Uso terapéutico
-Tto: antiinflamatorios, antialérgicos, antineoplásicos, imunosupresores y en terapia sustitutiva. Además: vómitos por
antineoplásicos y Herpes zoster en ancianos.
-Hiperplasia adrenal congénita.
-Insuficiencia suprarrenal (aguda y crónica). Ej: en Adison administro cortisol para suplantar el efecto gluco y mineralocorticoide
de la glándula.
-Linfomas y leucemias
-Shock séptico, meningitis.
-Enf. Alérgicas: Asma bronquial (efecto antialérgico y antiinflamatorio + Up reg B2), Urticaria, Dermatitis por contacto, Picaduras, Edema
angioneurótico.
-Enf. Reumáticas-Autoinmunes: AR, LES, Vasculitis, Miastenia G. PTI, anemia hemolítica
-Enf. Pulmonares: Neumonía por aspiración, SDR, Sarcoidosis
-Enf. Renales: Goodpasture, Glomerulonefritis, Pielonefritis
-Trasplante de órganos
-Enf. Dermatológicas: Pénfigo, Liquen, Dermatitis seborreica y atópica
-Enf. Neurológicas: Esclerosis Múltiple, LES medular, Toxo, Cripto, Histiocitosis, Tumores
-Enf. Oftalmológicas: Conjuntivitis alérgica, Coroiditis, Neuritis óptica
-Enf. Gastrointestinales: CU, EC, Sprue, Hepatitis
-Desarrollo pulmonar en embarazos pretermino.

Efectos adversos
-Agudos: /Estimulación del SNC: Psicosis corticoidea.
/Insuficiencia suprarrenal aguda generada por el Sme. de Supresión: GC inhiben expresión de POMC; secreción de CRH y liberación
de ACTH. El síndrome de supresión se da por una insuficiencia adrenal secundaria  9 a 12 meses afectada la sx de GC porque tiene la
corteza atrofiada, por lo que no está en condiciones de responder ante situaciones de stress importante (cirugía mayor, politraumatismos,
etc).
*Es un cuadro tiempo dependiente  Aparece en tratamientos de más de 10 días si se suspenden bruscamente (raro en ttos de menos de
3 semanas).
*SyS: Deshidratacion, hiponatremia e hiperpotasemia. Debilidad. Hipotensión. N-V, dolor de panza.
*La supresión de un tratamiento de glucocorticoides debe ser tanto más lenta cuanto mayor fue su duración.
-Crónicos (dosis suprafisiológicas por tiempo prolongado)  Sme de Cushing: Cara de luna llena, Giba dorsal, Trastornos psíquicos,
Cataratas y glaucoma, Úlcera gastroduodenal, Osteoporosis y osteonecrosis, Hipertension, Hiperglucemia e hiperglobulia, Obesidad
central, infecciones, Riesgo fetal, Estrias violáceas y adelgazamiento de la piel, Disminucion masa muscular y debilidad, Equimosis, Mala
cicatrización. Retraso del crecimiento en niñxs.

Contraindicaciones
-DBT mal controlada  Ante un paciente con diabetes se le puede administrar Deflazacort, GC que tiene bajo efecto sobre el metabolismo
de los glúcidos  No produce hiperglucemias relevantes.
-HTA severa, ICC grave.
-Osteoporosis.
-Insuficiencia renal/ hepática grave.
-Cataratas y glaucoma.
-Hipersensibilidad.
-Cuadros epilépticos, psicosis.
-Embarazo y lactancia.

Dosis
-La secreción diaria de cortisol en condiciones basales es del orden de los 20 mg. Esa debe ser la dosis sustitutiva.
-En casos de stress, esa dosis debe incrementarse, llegando hasta los 300 mg/día de cortisol.
-Para otros usos no existe dosificación establecida. En cuadros agudos, se emplean dosis muy altas con límites totalmente
empíricos.

Hipercortisolemia
-Inhibir la sx de cortisol  ketoconazol: inhibe CYPs.
 Hipouricemiantes
Gota
-Gota: Grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por hiperuricemia y precipitación de cristales de urato monosódico (ácido urico) en
las articulaciones  Artritis por microcristales. 1% de la población adulta (+ en hombres).
-Hiperuricemia: Concentración de ácido úrico en plasma a partir de la cual éste se satura, y por lo tanto, puede precipitar en los tejidos. A
partir de 6-7mg/dl. Causas:
/↑de la sx: ↑recambio celular; alimentos con↑ contenido de ácidos nucleicos; ↑ de la Fosforribosil Pirofosfato(sx excesiva de IMP que se
degrada a A.úrico); Déficit de la Hipoxantina Guanina Fosforribosil Transferasa (no hay recuperacion de guanina e hipoxantina, se
degradan a A. úrico)
/↓de la excreción: ↑ de reabsorción (diuréticos, DBT); AAS; transplante renal; insuficiencia renal.
-Metabolismo del ácido úrico: producto final de oxidación de las bases púricas adenina, guanina e hipoxantina.
-Patogenia: Los cristales promueven la llegada de neutrófilos y macrófagos ingresan al espacio intraarticular, produciendo más señales
inflamatorias. Macrófagos fagocitan los cristales Produciendo ácido láctico (Cae el pH)  ese pH facilita y promueve la mayor
precipitación de cristales. Ademas liberan mediadores de la inflamación.
Hiperuricemia asintomática: Presencia de cifras elevadas de uricemia sin asociarse a ninguna manifestación clínica.
Artritis gotosa aguda: Interacción entre los cristales de urato depositados en el tejido y los leucocitos polimorfonucleares, activando
mecanismos inflamatorios humorales y
celulares.
Gota tofacea crónica: Los tofos son granulomas que se forman alrededor de los cristales de urato monosódico. Localización
características: 1ra art. metatarsofalángica, art. de las manos, tendón de aquiles y superficies cutáneas.
-Tratamiento:
/Disminución del proceso inflamatorio en el ataque agudo 
Colchicina, Glucocorticoides, AINES.
/Reducción de la hiperuricemia:
*Inhibidores de la sx  Alopurinol, Febuxostat
*Aumento de degradación (urato oxidasa)  Rasburicase
*Aumento de la eliminación (uricosúricos)  Probenecid, Sulfinpirazona; Benzbromarona.
/Conducta alimentaria  Prohibido (pescados, mariscos, vísceras, alcohol, cafe). Restringidos (espinaca, leche entera, salsas).
-Ante un paciente con hiperuricemia, evaluar:
/Excreción de ácido úrico < a 700 mg con fx renal normal  Aum la eliminación con uricosúricos.
/Excreción de ácido úrico > a 700 mg o fx renal anormal  Inhibidores de la sx.

Fármacos antiinflamatorios  Colchicina

-Acción específica sobre el ataque agudo de gota, SIN actuar sobre otro tipo de dolor. Ante un diagnostico presuntivo dudoso de gota,
administrar colchicina y observar respuesta favorable, hace diagnóstico de gota (la falta de respuesta no lo descarta).
-MdA: Se une a una fracción proteínica del sistema microtubular, despolimerizando la tubulina  Interferencia en procesos de
diapedésis, migración de gránulos o neutrófilos y fagocitosis  Entonces:
/↓rta inflamatoria a los cristales; ↓fagocitosis; no se produce ácido láctico y el PH no desciende; no se induce la precipitación.
/Otras acciones: detención de reproducción celular; inhibición liberación histamina; inhibición secreción insulina; mejora circulación hepática
en px con cirrosis biliar primaria.
-A: oral o IV (EA IV: flebitis local). D: nula UP. M: desacetilacion en hígado (circ enterohepatica). V1/2: 20 min. E: 10- 36% por via renal
sin biotransformarse.
-EA: /Dosis terapéuticas: Dolor cólico, n-v, diarrea con deshidratación. /Dosis altas: Depleción de la médula ósea, hematuria,
clindruria, convulsiones, aumento de creatinquinasa y parálisis. Potencia efecto simpaticomimético (HTA).
-Dosificación:
/Método rápido: Administrar 1 mg/hora via oral hasta: desaparecer la sintomatología ó aparecer diarrea ó dosis total 6 mg en el día (lo
que ocurra primero). No repetir esquema antes de los 3 días.
/Método lento: 4mg el 1er día; 3mg el 2d°; 2mg el 3r°; Seguir 1mg/día como dosis de mantenimiento y profilaxis.
/Profilaxis: 0,5 mg, 2-3 veces por semana.
-Antiinflamatorios: en el proceso inflamatorio de gota aguda generalmente se utiliza la asociación de colchicina + AINE
/AINES  Útiles para la supresión de síntomas de un ataque agudo, y como profilaxis. Ej: Clásicos (Indometacina,
Naproxeno, Diclofenac) y (CelocoxibCOXIB
- Etoricoxib).
/Glucocorticoides  Proporcionan un rápido alivio del ataque agudo de gota.

Inhibidores de la síntesis  Alopurinol y Febuxostat

Alopurinol
-Análogo estructural de la Hipoxantina.
-Xantino oxidasa  realiza oxidación de hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico.
-MdA: /Alopurinol: Concentraciones bajas: actúa como sustrato, inhibición
COMPETITIVA de la xantino oxidasa. Concentraciones altas: inhibición NO COMPETITIVA de la xantino oxidasa.
/Oxipurinol: alopurinol se oxida a oxipurinol (x la xantino oxidasa), un análogo de la xantina que es un inhibidor NO COMPETITIVO de
esta enzima, menos potente pero de vida media más prolongada.
-A: oral. D: nula UP. M: biotransformacion a oxipurinol. V1/2 ALO: 1-2hs. V1/2 OXI: 20hs. E: renal (reducir dosis en IR).
-Usos: Presencia de tofos; nefrolitiasis urica; prevención de ataque agudo, prevención nefritis en tratamiento antineoplásico.
-EA: /Frecuentes: Hipersensibilidad (erupciones máculopapulosas acompañadas con fiebre y síndrome seudogripal); Intolerancia
digestiva. /Raramente: leucopenia, ictericia transitoria.
-Al comienzo del tratamiento puede observarse aumento de la frecuencia de ataques agudos de gota (movilización de los uratos de
las articulaciones), prevenible con colchicina y/o aines.
-Interacciones: Mercaptopurina o aminopenicilinas.
-Contraindicación: mujeres que amamantan y niños.

Febuxostat
-Inhibe con mayor avidez a la enzima xantisa oxidasa, fijación al centro activo de la enzima. Forma complejos muy estables con la
enzima, difíciles de reactivar (acción prolongada).
-Comienza a actuar cerca de las 2 semanas de iniciado el tratamiento  Latencia de comienzo de acción.
-A: oral. M: glucuronidación y oxidación. V1/2: 1-16 hs. E: renal (1-6%).
-EA: Accidentes dolorosos de gota en las primeras semanas (profilaxis con colchicina); Alteración de pruebas hepáticas; Diarrea;
Cefalea; Vómitos; Dolores osteomusculares

Aumento de la degradación  Rasburicase

-Enzima recombinante urato-oxidasa  Cataliza la oxidación enzimática del ácido úrico a alantoína  producto hidrosoluble.
-Uso: tto y profilaxis de la hiperuricemia aguda para prevenir insuficiencia renal aguda en pacientes con neoplasia hematológica
maligna, con elevada carga tumoral y riesgo de lisis o reducción tumoral rápida al inicio de la quimioterapia.
-A: IV. Solo debe utilizarse antes y durante el inicio de la quimioterapia. Duracion del tto 5 y 7 dias.
-Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo y deficiencia de G6PDH (causa anemia hemolítica).

Aumento de la eliminación  Uricosúricos (Probenecid, Sulfinpirazona y Benzbromarona)

-MdA: Inhiben competitivamente el transportador de ácidos a nivel del TCP (URAT 1) Dism de la reabsorción de ácido  aum
excreción de ácido úrico. Deben llegar a la luz tubular para ejercer su acción, disminuyendo su eficacia en casos de función renal
disminuida. Inhiben tanto la reabsorción como la secreción (Transportador bidireccional):
/A dosis bajas: predomina la competencia por la secreción 
hiperuricemia.
/A dosis altas: predomina la competencia por la reabsorción  Aum de excreción.
-Interacciones: AINE ácido, barbitúricos, tiazidas (diuretico), ácido láctico,
etanol, penicilina Todos compiten por la secreción de ácido úrico, produciendo hiperuricemia.
-Contraindicaciones: Pacientes con cálculos renales, Insuficiencia renal, Litiasis renal.
-Para evitar la formación de cálculos es conveniente conseguir flujos altos de orina (abundante agua).
-Pueden desencadenar inicialmente ataques agudos de gota, pudiéndose evitar con Colchicina o antiinflamatorios.
-Benzbromarona: es el de mayor efecto terapéutico y mayor duración en el organismo + Puede usarse en pacientes con insuficiencia
renal  Farmaco de elección.