Especies de Haemophilus, incluidos

225 H. influenzae y H. ducreyi (chancroide)

Timothy F. Murphy

ESQUEMA DEL CAPÍTULO

Definición • La colonización de la nasofaringe Tratamiento
• Haemophilus es un cocobacilo gramnegativo por H. influenzae no tipificable comienza • La otitis media y las exacerbaciones de la EPOC
con requisitos de crecimiento exigentes. en la lactancia, es común durante la infancia se tratan con antimicrobianos por vía oral,
• Haemophilus influenzae no tipificable y persiste con menor tasa en los adultos. y la elección viene guiada generalmente
(no capsulado) es una causa común de otitis media • Las infecciones invasivas por H. influenzae por las directrices de los expertos.
en niños y de exacerbaciones de la enfermedad tipo b son infrecuentes en regiones del mundo • La meningitis por H. influenzae tipo b se trata
pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en donde se utilizan de modo generalizado las con ceftriaxona, 75-100 mg/kg divididos en
adultos. Las infecciones invasivas secundarias vacunas conjugadas de H. influenzae tipo b, dosis cada 12 horas, o cefotaxima, 200 mg/kg/
a H. influenzae ahora son más frecuentes por pero son prevalentes en regiones en las que día, divididos en dosis cada 6 horas. También
las cepas no tipificables que por las tipificables no se utiliza la vacuna. se administra dexametasona, 0,6 mg/kg/día i.v.
en países en los que los niños están vacunados • La prevalencia del chancroide genital parece en cuatro dosis divididas durante 4 días, a los
frente a H. influenzae tipo b. Las infecciones estar disminuyendo, pero se han descrito niños mayores de 2 meses.
invasivas con H. influenzae no tipificable, úlceras cutáneas no genitales en países • El chancroide se trata con azitromicina, 1 g v.o.
normalmente la neumonía bacteriémica, ocurren tropicales basándose en la detección mediante (dosis única), o ceftriaxona, 250 mg i.m. (dosis
con más frecuencia en recién nacidos, en niños reacción en cadena de la polimerasa (PCR). única). Las alternativas son ciprofloxacino,
menores de 2 años o en personas mayores 500 mg dos veces al día durante 3 días, o
Microbiología
de 55 años con comorbilidades subyacentes. eritromicina base, 500 mg tres veces al día
• Muchos miembros del género Haemophilus
• Haemophilus influenzae tipo b capsulado, durante 7 días.
forman parte de la flora bacteriana normal
causa infecciones invasivas, incluyendo
del tracto respiratorio humano. Prevención
meningitis y epiglotitis, en niños menores
• Los requisitos de crecimiento exigentes suelen • Todos los niños deben recibir la serie de la
de 6 años. Los otros cinco serotipos rara vez
distinguir las especies en el laboratorio. Las vacuna conjugada de H. influenzae tipo b
causan enfermedad invasiva.
cepas de H. influenzae tienen seis serotipos comenzando a los 2 meses como parte de la
• Haemophilus ducreyi causa el chancroide,
y ocho biotipos. H. ducreyi necesita un medio vacunación rutinaria en la infancia.
enfermedad ulcerosa genital que facilita la
especial de cultivo y se detecta mejor en • Los contactos domiciliarios de casos de
transmisión del virus de la inmunodeficiencia
lesiones genitales mediante un análisis de PCR. meningitis inmunizados de modo incompleto
humana. Las úlceras son dolorosas y pueden
deben recibir profilaxis con rifampicina
acompañarse de adenopatía inguinal, que Diagnóstico
(20 mg/kg una vez al día [600 mg máximo]
puede ser supurativa. Las úlceras cutáneas • Las infecciones invasivas causadas por
durante 4 días).
crónicas fuera de la zona genital aparecen H. influenzae se establecen mediante el
• Los contactos sexuales de los pacientes con
en países tropicales. aislamiento del microorganismo en un líquido
chancroide en los 10 primeros días del inicio
• Haemophilus haemolyticus y otras especies estéril o, en el caso de H. influenzae de tipo b,
de los síntomas deben tratarse, incluso aunque
de Haemophilus son una causa infrecuente mediante la detección del antígeno capsular en el
estén asintomáticos.
de enfermedad humana. líquido cefalorraquídeo o la sangre. El chancroide
suele diagnosticarse clínicamente, aunque las
Epidemiología
úlceras genitales dolorosas pueden diagnosticarse
• El nicho ecológico de H. influenzae
erróneamente como herpes simple.
es el aparato respiratorio humano.

HAEMOPHILUS INFLUENZAE El crecimiento aerobio de H. influenzae requiere dos suplementos conoci-

Descripción del patógeno dos como factor X y factor V, aunque ninguno se refiere a una única sustancia.
H. influenzae es una bacteria pequeña, inmóvil y no formadora de esporas. Los pigmentos que contienen hierro termoestable que suministran protopor-
Es un patógeno de los seres humanos que se encuentra principalmente en las firinas pueden proporcionar el factor X. Los ensayos basados en porfirinas
vías respiratorias altas, y fue descrita por primera vez por Pfeiffer en 1892. representan los métodos más fiables para identificar las especies de Haemo­
La afirmación sensacionalista de que era el agente etiológico principal de la philus1. Como el crecimiento anaerobio de H. influenzae no requiere factor X,
gripe epidémica demostró ser errónea; no obstante, tiene un amplio potencial la confusión puede surgir si se hace crecer H. influenzae de manera anaerobia
patogénico. El nombre genérico Haemophilus («amante de la sangre») se debe (p. ej., tras la inoculación por una incisión en profundidad). El dinucleótido de
a su necesidad de factores de crecimiento, que pueden ser aportados por adenina y nicotinamida, el dinucleótido fosfato de adenina y nicotinamida o
los eritrocitos. El aspecto microscópico es el de una bacteria gramnegativa el nucleósido de nicotinamida pueden suministrar el factor V termolábil, una
pequeña (1 × 0,3 µm). Microscópicamente, los microorganismos teñidos coenzima. Aunque está presente en los eritrocitos, el factor V debe ser liberado
obtenidos de muestras clínicas varían desde pequeños cocobacilos a fila- por las células para mantener el crecimiento óptimo y, por tanto, el medio
mentos largos. Esta variabilidad del aspecto morfológico (pleomorfismo) y de agar sangre estándar no es un medio satisfactorio. H. influenzae muestra
la inconstante captación de las tinciones (p. ej., safranina) puede dar lugar satelitismo alrededor de las colonias de Staphylococcus aureus hemolítico (una
a interpretaciones erróneas de los frotis teñidos. fuente de factor V), y esta técnica puede utilizarse para identificar H. influenzae.
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Aunque no es un requerimiento estricto, algunas cepas de H. influenzae crecen del riesgo de otitis media recurrente, si se compara con niños que no sufren
mejor en dióxido de carbono al 5-10%. Lo normal es determinar el serotipo la colonización19,20. La generalización de las vacunas polisacáridas neumocó-
mediante aglutinación de látex, aunque el análisis de reacción en cadena de cicas ha provocado cambios en los patrones de colonización nasofaríngea. Se
la polimerasa (PCR) para los genes capsulares ha revelado falsos positivos puede estar produciendo una reducción en la colonización nasofaríngea por
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

de las pruebas de aglutinación de látex2. los serotipos vacunales de Streptococcus pneumoniae que son «sustituidos»
por serotipos no vacunales de S. pneumoniae, H. influenzae no tipificable y
Distinción entre Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis21,22. Una vacuna neumocócica conjugada que contiene
y Haemophilus haemolyticus la proteína D de H. influenzae está administrándose ampliamente en nume-
Las cepas de H. haemolyticus suelen confundirse a menudo como H. influen­ rosos países de todo el mundo. La vacuna induce protección parcial contra la
zae en los laboratorios de microbiología clínica y en los estudios publicados. otitis media causada por H. influenzae no tipificable, pero no parece tener un
La confusión se debe a que numerosas cepas de H. haemolyticus no son efecto significativo sobre la reducción de la colonización por H. influenzae
hemolíticas, y esta es la única característica empleada rutinariamente para no tipificable23,24. Será importante monitorizar los patrones de colonización
distinguir a H. haemolyticus de H. influenzae en los equipos comerciales y a medida que se van desarrollando nuevas vacunas en relación con bacterias
en los laboratorios de microbiología clínica. Ambos necesitan para crecer residentes en la nasofaringe.
a los factores X y V. El análisis de 500 cepas identificadas originalmente
como H. influenzae no tipificable ha demostrado que el 27% de las cepas Colonización en adultos con enfermedad
nasofaríngeas aisladas de niños y el 40% de las cepas aisladas del esputo pulmonar obstructiva crónica
de los adultos eran, en realidad, H. haemolyticus3. H. haemolyticus es un H. influenzae no tipificable coloniza con frecuencia las vías respiratorias
comensal y rara vez causa enfermedad3. Las cepas de ambos microorganis- inferiores en el contexto de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
mos pueden distinguirse entre sí mediante la espectrometría de masas de (EPOC) y la fibrosis quística; múltiples cepas colonizan las vías respira-
desorción/ionización con láser asistida con matriz con tiempo de vuelo o torias de estos pacientes simultáneamente25-28. La adquisición de nuevas
por las diferencias en diversos marcadores genéticos, que incluyen ARN cepas de H. influenzae no tipificable se asocia con un aumento del riesgo de
ribosómico (ARNr) 16S, superóxido dismutasa C, proteína de la mem- exacerbaciones de la EPOC4,29,30. La utilización de medios selectivos mejora
brana externa (OMP) P6, proteína D, fuculosa cinasa y otros3-11. Dado que la tasa de aislamiento de H. influenzae a partir del esputo de pacientes con
H. influenzae y H. haemolyticus comparten las vías respiratorias superiores fibrosis quística31.
humanas como nicho ecológico y son competentes para el intercambio de Basándose en su unión a mucina y la adherencia a las células epiteliales,
ADN, parece haber un continuo evolucionario entre las dos especies. H. influenzae se ha considerado durante largo tiempo un patógeno extra-
celular. Sin embargo, varias líneas de investigación han establecido que
Biotipos H. influenzae tiene un nicho tanto extracelular como intracelular en las vías
La viabilidad de H. influenzae se pierde rápidamente, de manera que las respiratorias de los seres humanos32-37. Por tanto, H. influenzae está presente
muestras clínicas deberían inocularse en los medios apropiados sin demora. en la luz de las vías respiratorias, unido a mucina, adherido a las células
Puede utilizarse el esquema de biotipificación concebido por Kilian (basado respiratorias, en el interior del intersticio de la submucosa y en el interior
en la producción de indol, en la ureasa y en la actividad de la ornitina des- de las células de las vías respiratorias. Esta observación tiene implicaciones
carboxilasa) para caracterizar las cepas individuales12. El biotipo III incluye importantes para comprender la dinámica de la colonización de las vías
a Haemophilus aegyptius, el «bacilo de Koch-Weeks». Un clon de las cepas respiratorias de los seres humanos y la respuesta inmunitaria humana a la
del biotipo IV se asocia con infecciones neonatales y posparto. bacteria.

Serotipos Colonización y vacunas conjugadas

Las colonias de H. influenzae suelen tener una forma granular, transparente Antes de la generalización de las vacunas conjugadas, las cepas de tipo b
(o ligeramente opaca), circular y en cúpula. En agar chocolate, la mayoría colonizaban la nasofaringe de los niños con una tasa del 2-4%. La tasa de co­
de las colonias alcanzan un tamaño de aproximadamente 0,5-0,8 mm durante lonización nasofaríngea por cepas de tipo b ha disminuido notablemente
las primeras 24 horas de crecimiento a 37 °C, aumentando de tamaño hasta con el uso de vacunas conjugadas para prevenir las infecciones invasivas
1,0-1,5 mm a las 48 horas. Los seis serotipos, designados con las letras a-f, causadas por H. influenzae tipo b. En la tabla 225.1 se resumen varias carac-
se basan en los tipos de polisacárido capsular distintos desde el punto de terísticas de las cepas no tipificables y de tipo b.
vista antigénico. Las colonias de cepas capsuladas son mucoides (iridis-
centes cuando crecen en medios transparentes y se examinan con una fuente Patogenia
indirecta de luz) y pueden alcanzar un tamaño de 3-4 mm. Las cepas de Otitis media
tipo b capsulares son importantes patógenos invasivos en los seres humanos. La primera etapa de la patogenia de la infección es la colonización de las
Las cepas de H. influenzae que carecen de cápsula de polisacárido se deno- vías respiratorias altas. H. influenzae expresa una variedad de moléculas
minan generalmente no tipificables, ya que no reaccionan con antisueros de
tipificación producidos frente a cada una de las seis cápsulas. La estructura
de población de H. influenzae tipo b es clonal, mientras que las cepas no TABLA 225.1 Comparación de determinadas
tipificables demuestran una diversidad genética notable13. La mayoría de características de las cepas no tipificables
las cepas no capsuladas no son variantes deficientes en cápsula de clones
y de tipo b de Haemophilus influenzae
de cápsula existentes; genéticamente, son distintos de las cepas capsuladas de
H. influenzae. CEPAS NO
CARACTERÍSTICA TIPIFICABLES CEPAS DE TIPO B
Epidemiología y colonización Tasa de colonización 30-80% <1% en poblaciones
de las vías respiratorias en las vías vacunadas; 2-4%
H. influenzae se aísla exclusivamente de los seres humanos; no se conoce otro respiratorias en poblaciones
huésped natural. Se aísla de las vías respiratorias superiores y, ocasionalmente, superiores no vacunadas
del tracto genital. La propagación de un individuo a otro tiene lugar median­ Cápsula No capsuladas Cápsula de PRP
te gotas transmitidas por el aire o el contacto directo con las secreciones.
Patogenia Infecciones de las mucosas Infecciones invasivas

Colonización en niños Manifestaciones Otitis media, Meningitis, epiglotitis

clínicas exacerbaciones y otras infecciones
La exposición a H. influenzae no tipificable empieza después del nacimiento. La de la EPOC, sinusitis invasivas en lactantes
colonización de las vías respiratorias es un proceso dinámico con la adquisi- y niños
ción y la eliminación frecuentes desde las vías respiratorias de nuevas cepas
de H. influenzae no tipificable14. En los 2 primeros años de vida pueden Antecedentes Diversidad genética Clonal
evolutivos
apreciarse patrones de colonización variables: colonización breve con una
cepa, colonización prolongada con una cepa y colonización recurrente Vacuna No disponible; Vacunas de conjugados
con cepas diferentes14-17. Los niños que acuden a guarderías se colonizan con en desarrollo de PRP sumamente
eficaces
mucha mayor frecuencia que los niños control15,18. La colonización nasofa-
ríngea por H. influenzae en el primer año de vida se asocia con un aumento EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; PRP, polirribitol ribosa fosfato.

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antibióticos, comparadas con las bacterias planctónicas59. Las biopelículas de
TABLA 225.2 Adhesinas de Haemophilus influenzae
H. influenzae no tipificables se asocian a otitis media recurrente y crónica53.
MASA
MOLECULAR Exacerbaciones de la enfermedad pulmonar

Capítulo 225 Especies de Haemophilus, incluidos H. influenzae y H. ducreyi (chancroide)

ADHESINA (kDa) OBSERVACIÓN obstructiva crónica
Pili (fimbrias) 20-25 Agrupación génica hifA-hifE Las vías respiratorias bajas de los adultos con EPOC presentan una coloniza-
ción crónica por H. influenzae no tipificable. El curso de la EPOC se carac-
Pilus tipo 4 ≈14 Agrupación génica pilABCD; mediador
de la movilidad por fasciculaciones teriza por exacerbaciones intermitentes de la enfermedad. Varias líneas de
investigación implican a H. influenzae como la causa bacteriana más frecuen-
HMW1 y HMW2 120-125 Homóloga de la hemaglutinina te de exacerbaciones, incluyendo la toma de muestras broncoscópicas de las
filamentosa de Bordetella pertussis
vías respiratorias bajas durante las exacerbaciones, el análisis de la respuesta
Hap 155 Homóloga de la IgA proteasa inmunitaria a H. influenzae de pacientes que presentan exacerbaciones, la
Hsf ≈240 Fibrillas de superficie; presente en las correlación de la inflamación de las vías respiratorias con la bacteriología
cepas de tipo b; homóloga de Hia del esputo y el análisis molecular de las colonias obtenidas de manera pros-
pectiva29,30,60. Las diferencias en el potencial patogénico entre las cepas en el
Hia 115 Ausente de cepas que expresan
HMW1, HMW2; presente
contexto de la EPOC se basan en el contenido genómico61,62. Lo más probable
en cepas no tipificables es que una compleja interacción huésped-patógeno determine el resultado
de la adquisición de una nueva cepa de H. influenzae no tipificable; los deter-
OMP P5 ≈35 Se une a mucina; también denominado minantes son la virulencia de la cepa, el grado de deterioro de la inmunidad
fimbrina; homóloga de la OMP A de
Escherichia coli innata y de la función pulmonar del huésped, la respuesta inflamatoria del
huésped, la inmunidad preexistente, la percepción de los síntomas y otros
OMP P2 36-42 Se une a mucina y laminina factores30. Las cepas de H. influenzae no tipificable que persisten en las vías
Adhesina de 46 Se une a fosfatidiletanolamina respiratorias de los pacientes con EPOC regulan la expresión de funciones
unión a PE de virulencia cruciales con errores de emparejamiento por desplazamiento de
Proteína F ≈30 Se une a laminina y a las células
hebra mediados por cambios en repeticiones de secuencias simples en varios
epiteliales respiratorias genes como uno de los mecanismos principales de la supervivencia en el
entorno hostil de las vías respiratorias del ser humano63.
Proteína E 16 Se une a la IgD del mieloma, la
laminina, la vitronectina y a las
células alveolares de tipo 2 Infecciones invasivas causadas
Lipooligosacárido 2,5-3,3 Adhesina para las células epiteliales
por Haemophilus influenzae tipo b
respiratorias La importancia de la cápsula tipo b como un factor esencial de virulencia
en la patogenia de la enfermedad invasiva se ha establecido bien mediante
Hap, adhesina y penetración de Haemophilus; Hia, adhesina de H. influenza; HMW, alto el uso de técnicas genéticas y un modelo de bacteriemia y meningitis en
peso molecular; Hsf, fibrillas de superficie de Haemophilus; IgA, inmunoglobulina A;
IgD, inmunoglobulina D; OMP, proteína de la membrana externa.
rata lactante64. Los mutantes que carecen de la cápsula de polirribitol ribosa
fosfato (PRP) no causan enfermedad invasiva, mientras que las cepas ori-
ginales isogénicas son sumamente virulentas en el modelo de rata lactante.
de adhesinas (tabla 225.2), cada una de las cuales con su propia especifici- El polisacárido capsular tipo b se compone de PRP. La cápsula permite al
dad por receptores del huésped38-44. La prevalencia y la distribución de las microorganismo invadir la circulación sanguínea tras la colonización de las
adhesinas varían entre las cepas no tipificables42,45. A diferencia de las cepas vías respiratorias (v. más adelante).
de tipo b que acceden a la circulación sanguínea, las cepas no tipificables
causan enfermedad mediante la invasión local de las superficies mucosas. La Inmunidad
patogenia de la otitis media implica la extensión directa de las bacterias desde Haemophilus influenzae no tipificable
la nasofaringe hasta el oído medio a través de la trompa de Eustaquio46. La La inmunidad a la infección por H. influenzae no tipificable es compleja y
liberación de lipooligosacárido, lipoproteínas, fragmentos de peptidoglucano no se comprende del todo. Una característica distintiva de las infecciones no
y otros antígenos induce inflamación en el huésped. invasivas causadas por H. influenzae no tipificable es su tendencia a la reci-
Las cepas de H. influenzae no tipificables muestran diferencias en su diva. La respuesta inmunitaria frente a antígenos superficiales de cepas no
potencial patogénico. Un subgrupo de cepas que colonizan la nasofaringe es tipificables está estrechamente implicada en la patogenia de la infección recu-
capaz de causar otitis media y tiene diferentes grupos de genes respecto a las rrente. Los estudios en modelos animales, en adultos con EPOC y en niños
cepas responsables de la colonización asintomática. Por ejemplo, las cepas con otitis media demuestran que la respuesta de anticuerpos predominante
que ocasionan la otitis media tienen más probabilidades de presentar el gen está dirigida contra determinantes específicos de la cepa65-67. La observación
lic2B de la síntesis de lipooligosacáridos, el operón de histidina y el operón clínica de infecciones recurrentes en huéspedes inmunocompetentes (otitis
de ureasa que las cepas responsables de la colonización asintomática47-49. media recurrente en niños y exacerbaciones recurrentes de la EPOC) sugiere
H. influenzae no tipificable regula rápida y reversiblemente la expresión de que las respuestas inmunitarias específicas de las cepas dejan al huésped con
numerosos genes de virulencia a través de la variación de fase de las proteínas susceptibilidad a padecer infecciones recurrentes por cepas diferentes de
de la metiltransferasa, que metilan el ADN en localizaciones específicas de H. influenzae. Hay una variedad de determinantes asociados a la membrana
la secuencia, conduciendo a cambios en la expresión de numerosos genes. y expuestos en la superficie que son inmunogénicos y posibles objetivos de
Esta variación de fase desempeña un papel importante en la patogenia de la las respuestas inmunitarias protectoras del huésped. Por ejemplo, la OMP
otitis media por H. influenzae no tipificable en un modelo de chinchilla50. P2, la principal porina proteica, contiene determinantes inmunodominantes
específicos de la cepa sobre la superficie bacteriana. Tras la infección, los
Otitis media con derrame
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adultos con EPOC producen anticuerpos potencialmente protectores frente

H. influenzae no tipificable también se ha implicado como causa de otitis a determinantes de P2 específicos de la cepa. Los pacientes siguen siendo
media con derrame, un término que se refiere a la presencia de líquido en el susceptibles a infecciones recurrentes por otras cepas. Además, los genes de
oído medio en ausencia de signos clínicos de otitis media aguda. Además de P2 de cepas que colonizan a adultos con EPOC sufren mutaciones puntuales
los cultivos positivos de algunos líquidos del oído medio, el análisis mediante en las vías respiratorias humanas68,69. Las mutaciones producen cambios en
PCR revela la presencia de ADN y ARN mensajero (ARNm) microbianos, los aminoácidos en las asas expuestas en la superficie de la molécula de P2. Se
lo que sugiere que H. influenzae está presente en una forma viable, pero ha observado un fenómeno similar con la OMP P570. Estas variantes tienen
que no puede cultivarse en algunos casos de otitis media con derrame51,52. una ventaja selectiva y pueden evitar las respuestas del huésped y causar
infección recurrente o persistente.
Biopelículas La presencia de anticuerpos séricos bactericidas se asocia a protección
H. influenzae en forma de biopelícula está presente en el oído medio en frente a la otitis media causada por H. influenzae no tipificable, ya que
modelos de animales y en los oídos medios de niños con otitis media53-58. son anticuerpos séricos frente a la proteína D66,71. Como H. influenzae no
Una biopelícula es una comunidad de bacterias revestida por una matriz y tipificable causa infección de las mucosas, la inmunidad de la mucosa desem-
unida a una superficie. Las bacterias en la biopelícula son más resistentes peña, probablemente, un papel en la defensa del huésped; sin embargo, la
a los mecanismos de eliminación del huésped y son más resistentes a los respuesta inmunitaria de la mucosa a H. influenzae no se entiende del todo.
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Finalmente, observaciones recientes sugieren que las respuestas inmunitarias Neumonía extrahospitalaria
mediadas por células, incluyendo las respuestas de Th17, desempeñan un H. influenzae no tipificable es una etiología importante de neumonía en
papel en la protección frente a la infección72-74. adultos, en particular en los ancianos y aquellos con EPOC y síndrome
de inmunodeficiencia adquirida89,90. Las características clínicas no pueden
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

Haemophilus influenzae tipo b distinguirse de las de la neumonía causada por otras bacterias e incluyen
La protección frente a las infecciones invasivas por H. influenzae tipo b fiebre, tos y esputo purulento, normalmente de varios días de duración. La
está mediada por anticuerpos frente al polisacárido capsular tipo b, el PRP. radiografía de tórax revela infiltrados que pueden estar parcheados o mostrar
Los anticuerpos séricos anti-PRP activan la actividad bactericida y opsóni­ una distribución lobular. Un frotis del esputo con tinción de Gram muestra
ca mediada por el complemento in vitro y actúan como mediadores de un predominio de cocobacilos pequeños gramnegativos.
la inmunidad protectora frente a infecciones sistémicas en seres humanos. La
concentración de anticuerpos séricos adquiridos a partir de la madre frente Infecciones respiratorias agudas en niños
al PRP disminuye después del nacimiento y alcanza el punto más bajo apro- de países en vías de desarrollo
ximadamente a los 18-24 meses de vida, edad a la que se detecta la incidencia En países en los que prevalecen circunstancias socioeconómicas adversas,
máxima de las meningitis causadas por H. influenzae tipo b en un niño no la neumonía aguda en lactantes es una causa importante de morbimorta-
inmunizado. La concentración de anticuerpos frente a PRP aumenta después lidad. Es probable que H. influenzae no tipificable sea responsable de una
gradualmente, aparentemente como resultado de la exposición a H. influenzae proporción significativa de estos casos de neumonía, pero hacen falta más
tipo b o a antígenos de reacción cruzada. La enfermedad sistémica es infre- estudios para establecer los agentes causales. La importancia de la infección
cuente después de los 6 años, incluso en ausencia de inmunización, debido, al aguda de las vías respiratorias como un problema esencial de salud global ha
menos en parte, a los anticuerpos adquiridos de manera natural frente al PRP. conducido al establecimiento de programas internacionales, cuya finalidad
La inmunización con vacunas que se componen del PRP conjugado a es fomentar la detección, el tratamiento adecuado y la prevención de las
proteínas transportadoras proporciona protección induciendo la formación de infecciones de las vías respiratorias.
anticuerpos frente al PRP. En la actualidad, estas vacunas se utilizan de manera
generalizada y son muy eficaces para prevenir la enfermedad invasiva causada Sinusitis
por H. influenzae tipo b en lactantes y niños75-77. Además, estas vacunas Los estudios que han utilizado cultivos de aspirados directos de los senos han
previenen la colonización de la nasofaringe; este efecto es responsable de la demostrado que H. influenzae no tipificable es una causa común de sinusitis
inmunidad de las camadas al disminuir la circulación de las cepas de tipo b. maxilar aguda91,92. Los pacientes experimentan obstrucción nasal, secreción
nasal purulenta, cefalea y dolor facial. Al igual que en la otitis media, se
Manifestaciones clínicas de Haemophilus requiere una intervención invasiva (aspiración del seno) para establecer un
influenzae no tipificable diagnóstico etiológico.
Otitis media
H. influenzae no tipificable es el responsable de, aproximadamente, el 25-35% Sepsis neonatal y materna
de todos los casos de otitis media aguda. En Estados Unidos se producen La sepsis neonatal secundaria a H. influenzae no tipificable se asocia a una
alrededor de 16 millones de episodios de otitis media cada año. Aunque mortalidad global del 50% y una mortalidad del 90% en lactantes prematu-
estos episodios aparecen a cualquier edad, son más frecuentes en niños ros. Muchas cepas que causan sepsis neonatal son del biotipo IV y comparten
con edades comprendidas entre los 6 meses y los 5 años. La presentación varias características genotípicas y fenotípicas entre ellas93. De hecho, los
clínica habitual de la otitis media aguda en lactantes es fiebre e irritabilidad; estudios de relaciones genéticas de estas cepas con potencial invasivo y otras
los niños mayores también refieren dolor de oídos. El antecedente de un cepas no tipificables han sugerido que las cepas invasivas del biotipo IV están
episodio de otitis media suele ser una infección viral previa de las vías res- íntimamente relacionadas con H. haemolyticus4.
piratorias. El diagnóstico se establece mediante otoscopia neumática. Para Estas mismas cepas del biotipo IV también causan sepsis posparto aso-
un diagnóstico etiológico preciso es necesario realizar una timpanocentesis, ciada a endometritis. H. influenzae no tipificable es una causa bien documen-
pero no suele realizarse de rutina. tada de absceso tuboovárico o salpingitis crónica. El diagnóstico se establece
Aunque resulta imposible determinar el agente etiológico de la otitis mediante cultivos de la trompa obtenidos mediante laparoscopia o cultivos
media en un niño concreto basándose en las manifestaciones clínicas, ciertas del líquido peritoneal obtenidos mediante culdocentesis.
características se asocian a la otitis media secundaria a H. influenzae no
tipificable en comparación con S. pneumoniae. La otitis media secundaria Bacteriemia e infecciones invasivas
a H. influenzae no tipificable es menos probable que genere fiebre y suele Aunque las manifestaciones clínicas más frecuentes de las infecciones por
asociarse menos a otorrea que la otitis media neumocócica, lo que sugiere H. influenzae no tipificable son otitis media e infecciones no bacteriémicas
que H. influenzae desencadena una forma de la enfermedad menos virulenta, de las vías respiratorias en adultos, el microorganismo también causa, en
si bien suele haber un solapamiento sustancial78,79. No obstante, las caracterís- ocasiones, bacteriemia. La mayoría de las infecciones por H. influenzae
ticas asociadas a la otitis media por H. influenzae no tipificable constan de no tipificable en países en los que se usan vacunas de H. influenzae tipo b
antecedentes de episodios recurrentes, fracaso terapéutico, conjuntivi­ se deben a cepas no tipificables94-100. Aunque estas vacunas han cambiado
tis simultánea, tratamiento previo con amoxicilina, otitis media bilateral y otitis la proporción de cepas no tipificables que causan enfermedad invasiva al
media aguda en las 2 semanas posteriores a la finalización de un ciclo com- prevenir la enfermedad por cepas de tipo b, no hay pruebas convincentes
pleto de cualquier antibiótico80-83. Desde el año 2000, los lactantes de muchos de que se haya producido una mayor incidencia de enfermedad invasi-
países han sido inmunizados con la vacuna conjugada neumocócica hepta- va por cepas no tipificables101. Sin embargo, sería importante realizar
valente y, desde 2010, con las vacunas 10-valente y 13-valente. Estas vacunas una estrecha monitorización. Los estudios basados en la población han
parecen haber logrado una disminución global en la otitis media y de sus calculado una incidencia de 1,7 casos de infección invasiva causada
complicaciones derivadas en poblaciones ampliamente inmunizadas84-86. Sin por H. influenzae por cada 100.000 adultos y, en conjunto, los ancianos
embargo, se ha producido un incremento en la proporción de otitis media presentan la mayor incidencia98,102. La mayoría de los adultos con bacte-
aguda secundaria a H. influenzae no tipificable en niños en los que fracasó el riemia tienen enfermedades subyacentes como alcoholismo, enfermedad
tratamiento antimicrobiano inicial o en aquellos con episodios recurrentes, cardiopulmonar, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
coincidiendo con la generalización de estas vacunas87,88. La monitorización (VIH) o cáncer. Las vías respiratorias son la fuente habitual de infección
continua de la incidencia y la etiología de la otitis son cruciales. cuando la bacteriemia está presente. Las cepas invasivas de H. influenzae
no tipificable muestran diversidad genética y fenotípica103. Las infecciones
Exacerbaciones de la enfermedad pulmonar bacteriémicas causadas por H. influenzae no tipificable se asocian a una
obstructiva crónica mortalidad significativa.
La evolución de la EPOC se caracteriza por exacerbaciones intermitentes de la H. influenzae no tipificable también es una causa infrecuente de una
enfermedad. Se calcula que alrededor de la mitad de las exacerbaciones variedad de infecciones invasivas que se han documentado en forma de casos
son bacterianas y que H. influenzae no tipificable es la etiología bacteriana clínicos y series pequeñas. De hecho, todas las enfermedades invasivas que
más frecuente4,29. Los tres signos cardinales de una exacerbación son un han sido causadas comúnmente por H. influenzae tipo b están, en ocasiones,
aumento de la producción basal de esputo, un esputo purulento (cambio causadas por cepas no tipificables y por los tipos a, c, d, e y f. Entre estas
del color del esputo) y disnea. La fiebre suele estar ausente o es de grado infecciones se incluyen epiglotitis del adulto, empiema, artritis séptica,
bajo y los infiltrados no se observan en las radiografías de tórax. La tinción celulitis, osteomielitis, pericarditis, colecistitis, infección intraabdominal e
de Gram del esputo suele revelar abundantes cocobacilos gramnegativos. infección del injerto vascular.
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Conjuntivitis dioso. La aparición de disnea grave, taquicardia y datos de insuficiencia
H. influenzae no tipificable es la etiología bacteriana más frecuente cardiovascular sugiere pericarditis, una complicación infrecuente pero
de conjuntivitis en los niños104,105. A diferencia de la naturaleza esporádica de importante.
otras infecciones por Haemophilus, la conjuntivitis puede producirse en

Capítulo 225 Especies de Haemophilus, incluidos H. influenzae y H. ducreyi (chancroide)

brotes, especialmente en guarderías. Las características clínicas consisten Celulitis
en hiperemia conjuntival y secreción purulenta. En ocasiones, H. influenzae La celulitis se observa sobre todo en niños pequeños. Las características
no tipificable causa conjuntivitis grave que se caracteriza por secreción clínicas son fiebre y un área elevada, caliente y sensible a la palpación, de
purulenta abundante, edema palpebral, quemosis y queratitis. coloración azul rojiza característica, la mayoría de las veces localizada en
una mejilla o en la región periorbitaria. El color característico, su localiza-
Manifestaciones clínicas de Haemophilus ción y la edad del niño deberían sugerir la causa. La afectación de partes
influenzae tipo b blandas progresa rápidamente en un plazo de unas pocas horas. Algunos
de estos niños tienen o desarrollan signos de otros focos sépticos (p. ej.,
Meningitis
meningitis), ya que es extremadamente frecuente que se acompañe de
La meningitis es la manifestación aguda más grave de la infección sistémica
bacteriemia.
causada por H. influenzae. Son frecuentes los síntomas previos de infección
de las vías respiratorias. Es prudente preguntar de manera específica sobre
la aparición de enfermedad en los contactos (hogar, guarderías). Ninguna Bacteriemia sin enfermedad localizada
de las características clínicas de meningitis causada por H. influenzae la Los niños, en especial los que tienen una edad comprendida entre los 6 y
distingue de otras formas de meningitis purulenta. La incidencia máxima los 36 meses, pueden adquirir bacteriemia sin pruebas de enfermedad
por edad varía ligeramente entre las poblaciones, en parte por el uso de local; S. pneumoniae es la causa más frecuente de este síndrome, aunque
la vacuna, pero actualmente esta infección se produce, la mayoría de las también puede verse H. Influenzae. Normalmente, la fiebre, la anorexia
veces, en individuos con inmunización incompleta. Los casos en adultos y la letargia obligan a acudir al médico; la exploración no es diagnóstica.
son infrecuentes y a menudo hay antecedentes de traumatismo craneoen- Este cuadro destaca más en las personas con una temperatura superior a
cefálico reciente o antiguo, neurocirugía previa, sinusitis paranasal, otitis 39 °C y un aumento del recuento de neutrófilos periféricos. Los niños con
o pérdida de líquido cefalorraquídeo (LCR). También es rara la meningi­ anemia falciforme o con esplenectomía previa son especialmente suscepti-
tis por H. influenzae en recién nacidos, pero estos casos pueden parecerse a bles. El diagnóstico y el tratamiento precoces son esenciales, ya que estos
la infección por estreptococos del grupo B de inicio temprano. Los signos individuos pueden empeorar rápidamente y desarrollar shock séptico o un
más frecuentes son fiebre y alteración de la función del sistema nervioso foco purulento localizado.
central, pero el niño pequeño puede presentar pocos signos específicos y
la rigidez de nuca suele estar ausente. Manifestaciones más obvias, como Artritis séptica
convulsiones o coma, se desarrollan con frecuencia a medida que progresa H. influenzae es una causa frecuente de artritis séptica en niños menores
la enfermedad. Los derrames subdurales son una complicación frecuente. de 2 años de edad. Normalmente, hay afectación de una única articulación de
Debe sospecharse clínicamente en especial cuando, tras 2 o 3 días de carga grande (sin osteomielitis), con reducción de la movilidad, dolor con el
tratamiento adecuado, sigue habiendo una fontanela anterior abombada, movimiento e inflamación. Es habitual que los hemocultivos y los cultivos del
convulsiones (en especial si son focales), hemiparesia o deterioro neuroló- líquido articular sean positivos. Sin embargo, los signos y síntomas pueden
gico. En niños mayores, el clínico busca si hay edema de papila y alteración ser más sutiles; por ejemplo, la artritis séptica es una causa importante
del estado mental. de fiebre prolongada e irritabilidad (o antigenemia prolongada) durante el
Con el tratamiento adecuado, la tasa global de mortalidad de meningitis tratamiento de otras enfermedades sistémicas por H. influenzae (p. ej.,
por H. influenzae es inferior al 5%, pero aparentemente se producen secuelas meningitis).
permanentes en muchos de los supervivientes. La respuesta a los antibióticos sistémicos es drástica y a menudo curativa,
pero es importante el seguimiento a largo plazo, ya que la disfunción articular
Epiglotitis residual se produce en un porcentaje importante de niños.
La obstrucción respiratoria aguda causada por celulitis de los tejidos La artritis séptica por H. influenzae también aparece en adultos. En
supraglóticos es una enfermedad potencialmente mortal con un inicio una revisión de 29 adultos con artritis por H. influenzae se observó que
fulminante característico. Es típica la inflamación de la epiglotis y de 14 tenían enfermedad poliarticular y 15 enfermedad monoarticular, y en
los pliegues aritenoepiglóticos, con obliteración completa de la vallécula 6 casos solo estaba afectada la rodilla 107. Diecinueve pacientes también
y de los senos piriformes. Normalmente, el paciente es un niño (con presentaban infección extraarticular, con meningitis, neumonía, sinusitis
edad comprendida entre los 2 y los 7 años), pero también se observa en y celulitis. 22 pacientes tenían factores predisponentes como consumo de
adultos. El inicio suele ser brusco, y las características iniciales son dolor de alcohol, traumatismo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico,
garganta, fiebre y disnea que progresa rápidamente a disfagia, acúmulo diabetes mellitus, esplenectomía, mieloma múltiple, linfoma o hipogamma-
de secreciones orales y exceso de saliva que sale de la boca. El niño está globulinemia variable común.
inquieto y ansioso y adopta una posición sentada, con el cuello extendido y
la barbilla prominente para reducir la obstrucción de las vías respiratorias. Manifestaciones clínicas de Haemophilus
El deterioro brusco suele producirse en el plazo de unas pocas horas y influenzae encapsulado diferente al tipo b
acaba en muerte en ausencia de un tratamiento adecuado. Los hallazgos Aunque las cepas de H. influenzae encapsulado diferentes al tipo b (tipos
característicos se observan por encima de la laringe. La epiglotis está roja e a, c, d, e y f) son causas infrecuentes de infección invasiva que se mani-
inflamada y tiene un gran parecido a una cereza de color rojo brillante que fiesta predominantemente con bacteriemia y neumonía, la incidencia
obstruye la faringe en la base de la lengua. La tráquea parece normal. La de las infecciones por los tipos a, e y f ha mostrado incrementos recientes.
laringe solamente debería explorarse en el caso en el que pueda colocarse Las infecciones invasivas por H. influenzae de tipo a se observan con una
una cánula respiratoria, ya que esta exploración puede conducir a obs- frecuencia creciente en poblaciones indígenas de Norteamérica. Las cepas
de tipo a que causan enfermedad invasiva son clonales. La mayoría de las
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trucción respiratoria mortal si se realiza de manera imprudente. Una

radiografía lateral de la orofaringe puede ser de gran ayuda para visualizar infecciones debidas a cepas encapsuladas diferentes al tipo b ocurren en el
la epiglotis inflamada. contexto de cuadros subyacentes108–110.

Neumonía y empiema Diagnóstico

La verdadera frecuencia de las infecciones pulmonares primarias causadas Haemophilus influenzae no tipificable
por H. Influenzae tipo b en niños es difícil de determinar con precisión. Como H. influenzae no tipificable suele estar presente en las vías respiratorias
Normalmente, el paciente tiene entre 4 meses y 4 años de vida, enferma altas de los seres humanos en ausencia de enfermedad clínica, es un desafío
en invierno o primavera y debuta con neumonía de consolidación (a determinar el patógeno etiológico en pacientes individuales. El diagnóstico
menudo con afectación pleural), que es lo suficientemente grave como de otitis media se establece mediante otoscopia neumática. Para determinar
para precisar hospitalización. En una serie de Inglaterra y Gales, el 52% la etiología microbiana se requieren cultivos del líquido del oído medio
de 214 niños bacteriémicos con H. Influenzae no tipificable eran menores de obtenido mediante timpanocentesis. Sin embargo, como la timpanocentesis
2 años y el 52% presenta una comorbilidad106. La única característica clí- es un procedimiento relativamente invasivo, se inicia el tratamiento empírico
nica que suele distinguir la neumonía por H. influenzae de las neumonías con antibióticos basándose en los patógenos más probables, S. pneumoniae,
bacterianas secundarias a S. aureus o S. pneumoniae es un inicio más insi- H. influenzae no tipificable y M. catarrhalis, determinados por estudios que
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han usado cultivos de líquido del oído medio obtenido mediante timpa- Haemophilus influenzae tipo b
nocentesis. La prudencia en la realización de la timpanocentesis en niños Sin tratamiento, la infección causada por H. influenzae tipo b puede ser
con otitis media recurrente o resistente al tratamiento puede estar indicada rápidamente mortal. Esto ocurre especialmente en la meningitis y la epi-
para identificar con precisión al patógeno en los casos difíciles, pero este glotitis. La pauta terapéutica más favorable consiste en cefotaxima o cef-
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

procedimiento no se utiliza rutinariamente111. triaxona. En los niños, la cefotaxima se administra a una dosis de 200 mg/
La causa de las exacerbaciones de la EPOC y de neumonía extrahos- kg/día, fraccionada en dosis cada 6 horas. La dosis pediátrica de ceftriaxona
pitalaria en pacientes individuales es difícil de determinar. La presencia es de 75-100 mg/kg, fraccionada en dosis cada 12 horas. Las dosis de adultos
de H. influenzae no tipificable en el esputo de pacientes que presentan son 2 g de ceftriaxona cada 12 horas o 2 g de cefotaxima cada 4-6 horas.
una exacerbación de la EPOC o neumonía sugiere el diagnóstico, pero El tratamiento se mantiene hasta que el paciente esté afebril y sin signos
no establece que el microorganismo sea el patógeno porque puede estar clínicos o de laboratorio de infección durante 3-5 días. La duración habitual
presente en las vías respiratorias en ausencia de enfermedad. H. influenzae del tratamiento es de 7-10 días. Los pacientes con complicaciones como
no tipificable es la causa bacteriana más común de exacerbaciones de la endoftalmitis, endocarditis, pericarditis y osteomielitis pueden precisar 3-6 se­
EPOC y causa una menor proporción de casos de neumonía extrahos- manas de tratamiento.
pitalaria. La administración de corticoides a pacientes con meningitis por
El aislamiento del microorganismo a partir de un hemocultivo establece H. influenzae tipo b disminuye la incidencia de sordera y, quizás, de otras
de manera inequívoca el diagnóstico etiológico. Aunque los hemocultivos secuelas neurológicas (v. cap. 87). El supuesto mecanismo es la reducción
son de enorme valor cuando son positivos, la mayoría de las infecciones de la inflamación que se produce por la liberación de fragmentos de la
por H. influenzae no tipificable no se asocian a bacteriemia, por lo que los pared celular bacteriana cuando los antibióticos destruyen las bacterias.
hemocultivos son relativamente poco útiles. El tratamiento con dexametasona (0,6 mg/kg/día i.v. en cuatro dosis divi-
didas durante 4 días) debería administrarse a niños mayores de 2 meses
Haemophilus influenzae tipo b de edad.
La anamnesis y los hallazgos clínicos pueden sugerir un diagnóstico provi- El tratamiento antibiótico es solo una faceta del tratamiento de los niños
sional de meningitis, epiglotitis, celulitis facial o artritis séptica. La confir- con infección por H. influenzae; también debe prestarse una atención espe-
mación requiere estudios microbiológicos. Los hemocultivos, los cultivos cial al tratamiento de soporte, manteniendo una oxigenación y una perfusión
de LCR y de otros líquidos normalmente estériles (p. ej., articular o pleural, adecuada de los tejidos.
subdural o de los espacios pericárdicos) son diagnósticos. Incluso si el
tratamiento antibiótico se ha iniciado, el rendimiento es lo suficientemente
alto como para recomendar que se lleven a cabo. Los cultivos de la epiglotis Quimioprofilaxis para Haemophilus influenzae
inflamada suelen ser positivos, pero las muestras solo deberían obtenerse tipo b
cuando pueda garantizarse una vía respiratoria funcional. Cuando sea posi- En ausencia de inmunización previa, los contactos familiares de los menores
ble realizarlo, las muestras obtenidas para cultivo también deberían teñirse de 4 años con infección invasiva por H. influenzae tipo b tienen una inciden-
con tinción de Gram; en alrededor del 70% de los casos de meningitis, los cia importante de enfermedad. La profilaxis con 20 mg/kg de rifampicina
frotis de LCR revelan microorganismos típicos. La detección de antígeno una vez al día (600 mg máximo) durante 4 días ha erradicado el estado de
capsular en el suero, el LCR o la orina concentrada con inmunoelectrofo- portador en alrededor del 95% de los portadores y ha reducido notablemente
resis, aglutinación en látex o análisis de inmunoabsorción ligada a enzimas, la incidencia de casos secundarios en los miembros de las familias. La
puede ser diagnóstica, y el diagnóstico puede establecerse hasta en el 90% rifampicina puede adquirirse en cápsulas de 150 y 300 mg. La dosis puede
de los casos de meningitis demostrada mediante cultivo. También suele administrarse convenientemente a niños pequeños en compota de manzana.
detectarse antígeno en el líquido pleural, pericárdico o articular infectado Se recomienda la profilaxis con rifampicina para todos los miembros de
y puede facilitar el diagnóstico, ya que persiste después del tratamiento la familia, incluidos los adultos (excepto las mujeres embarazadas), cuando
antibiótico. se ha producido un contacto con un caso índice de H. influenzae tipo b
de uno de los miembros de la familia menor de 48 meses y cuyo estado de
Tratamiento inmunización con la vacuna conjugada sea incompleto o cuando se trate
Haemophilus influenzae no tipificable de un niño inmunodeprimido de cualquier edad. Un contacto se define
Muchas infecciones causadas por H. influenzae no tipificable, como la otitis como el niño que es miembro de la familia o que ha pasado 4 o más horas
media y las exacerbaciones de la EPOC, pueden tratarse con antimicro- cada día con el paciente índice durante al menos 5 de los 7 días previos al
bianos por vía oral. En términos generales, alrededor del 30% de las cepas día en el que se hospitalizó al paciente índice. Basándose en la eficacia de
no tipificables producen β-lactamasa, pero se observa una variabilidad la vacuna para H. influenzae tipo b, no se recomienda la quimioprofilaxis
geográfica notable en esta tasa. Por tanto, la ampicilina y la amoxicilina cuando todos los contactos de la familia menores de 48 meses de edad hayan
deberían utilizarse solo si se conoce la sensibilidad de la cepa infectante. Las completado su serie de inmunización. Es posible que los niños que estaban
mutaciones en el gen fts1, que codifica a la proteína 3 de unión a penicilina, inmunodeprimidos en el momento de la vacunación no hayan respondido,
es un mecanismo de resistencia reconocido más recientemente en cepas de por lo que deberían considerarse no vacunados. Para que la rifampicina sea
H. influenzae y H. haemolyticus10,112. Este mecanismo es común en Japón eficaz para prevenir los casos secundarios, debería administrarse durante los
y está aumentando su prevalencia en Europa. Aunque aún es infrecuente en 7 días posteriores al ingreso del paciente índice. El paciente índice también
Estados Unidos, será importante ejercer una cuidadosa vigilancia. El médico debería recibir rifampicina si se le ha tratado con pautas terapéuticas dis-
que trata a los pacientes con otitis media y exacerbaciones de la EPOC elige tintas de cefotaxima o ceftriaxona. La quimioprofilaxis suele administrarse
con frecuencia un antimicrobiano de manera empírica. En este caso, el justo antes del alta del hospital.
antimicrobiano debería ser activo frente a S. pneumoniae y M. catarrhalis, La profilaxis con rifampicina está indicada para todos los asistentes y todo
así como frente a H. influenzae. el personal de una guardería o jardín de infancia cuando han aparecido dos
Entre los antibióticos orales que son activos frente a H. influenzae no o más casos de enfermedad invasiva por H. influenzae tipo b en un plazo de
tipificable se incluyen la amoxicilina-ácido clavulánico, las fluoroquinolonas, 60 días si acuden al centro niños con inmunización incompleta. La duración
los macrólidos (p. ej., azitromicina, claritromicina) y varias cefalosporinas y la dosis de rifampicina son las mismas que para los contactos familiares.
de espectro extendido (p. ej., cefixima, cefpodoxima, cefprozilo, cefaclor o La quimioprofilaxis no está indicada para un caso único en una guardería
cefuroxima, entre otras). o jardín de infancia.
La antibioterapia parenteral está indicada en infecciones más graves.
Entre los agentes activos se encuentran las cefalosporinas (p. ej., ceftria- Inmunización activa frente a Haemophilus
xona, cefuroxima, ceftazidima, cefotaxima), la ampicilina-sulbactam y las influenzae tipo b
fluoroquinolonas. Las vacunas conjugadas para las infecciones invasivas por H. influenzae
Los pacientes con ciertas inmunodeficiencias, en especial aquellos con tipo b en lactantes y niños son muy eficaces. Las vacunas inducen la forma-
una deficiencia primaria de la síntesis de anticuerpos, tienen mayor pro- ción de anticuerpos séricos contra la cápsula del PRP, y este anticuerpo es
pensión a infectarse, especialmente por H. influenzae no tipificable. Estos bactericida para el microorganismo. Se ha calculado que la concentración
individuos pueden beneficiarse de la infusión pasiva de preparados de protectora de anticuerpo sérico contra el PRP es de alrededor de 0,15 µg/ml,
inmunoglobulinas por vía intramuscular o intravenosa. Esta modalidad aunque este cálculo debe interpretarse con precaución. La vacunación reduce
de reposición de inmunoglobulinas disminuye la incidencia de infecciones o elimina el estado de portador de cepas de H. influenzae tipo b y este efecto
sistémicas en estas personas y el número de episodios de infecciones res- ha desempeñado un papel importante en la eficacia de la vacuna. Con la
piratorias de vías altas y bajas por H. influenzae no tipificable. generalización de las vacunas conjugadas se ha erradicado prácticamente
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TABLA 225.3 Vacunas conjugadas para Haemophilus influenzae tipo b

NOMBRE DOSIS DE HIDRATO
NOMBRE COMERCIAL HIDRATO PROTEÍNA PROPORCIÓN DE CARBONO

Capítulo 225 Especies de Haemophilus, incluidos H. influenzae y H. ducreyi (chancroide)

CIENTÍFICO (FABRICANTE) DE CARBONO TRANSPORTADORA POLISACÁRIDO-PROTEÍNA RECOMENDADA (µg)
PRP-Ta ActHIB (Sanofi Pasteur) PRP nativo Toxoide tetánico 0,33 10
HIBERIX (GlaxoSmithKline)
PRP-OMPCa PedvaxHIB (Merck) PRP nativo OMPC 0,05-0,1 15
a
Estas dos vacunas también están disponibles como una combinación de vacunas con otras vacunas infantiles. Véase el Calendario vacunal recomendado para niños
y adolescentes de 18 años o menos, Estados Unidos, 2017 ([Link]/vaccines/acip).
HIB, H. influenzae b; OMPC, complejo de proteínas de la membrana externa; PRP, polirribitol ribosa fosfato.

la enfermedad invasiva en niños menores de 5 años en países con programas será importante para comprender la fiebre purpúrica brasileña. Desde una
de vacunación universal. Estas vacunas representan un gran éxito en la perspectiva más amplia, la caracterización de los mecanismos moleculares,
prevención de la enfermedad y en el ahorro de costes sanitarios. que son responsables del potencial invasivo en una bacteria por lo demás
Determinadas poblaciones, como los niños nativos americanos y de Alaska, no invasiva (H. influenzae no tipificable), tiene gran importancia para com-
muestran una tasa de infección elevada de forma persistente, incluso con prender la patogenia de las infecciones bacterianas invasivas.
una vacunación generalizada. Además, poblaciones localizadas con tasas bajas
de vacunación contribuyen a la circulación continua de cepas de H. influenzae HAEMOPHILUS DUCREYI
tipo b, a pesar de una tasa de vacunación nacional superior al 90%. Por tanto, Descripción del patógeno
será importante una vigilancia continua, en especial en estas poblaciones de H. ducreyi es el agente etiológico del chancroide, una infección caracteri-
alto riesgo. La determinación de los serotipos de las cepas patológicas dis- zada por úlcera genital y linfadenitis inguinal. H. ducreyi es un cocobacilo
tinguirá la enfermedad secundaria a la falta de vacunación o al fracaso de la gramnegativo sumamente exigente. Su aspecto microscópico y su necesidad
vacuna de la enfermedad invasiva causada por cepas distintas al tipo b. En los nutricional de hemina son importantes para la clasificación de la bacteria
países en los que las vacunas conjugadas se han generalizado se ha observado en el género Haemophilus. A pesar de su nombre, H. ducreyi no se relaciona
una fuerte reducción de la incidencia de infecciones invasivas causadas por estrechamente con otros miembros del género Haemophilus y, probablemen-
H. influenzae tipo b. A través del esfuerzo global combinado entre entidades te, volverá a ser reclasificado en un futuro; este aspecto está a la espera de
públicas y privadas, la Vaccine Alliance, establecida en el año 2000, la vacuna nuevos estudios124. El microorganismo es un patógeno humano estricto y
frente a H. influenzae b (Hib) ha llegado a un número cada vez mayor de no se conocen reservorios animales o medioambientales.
países con pocos recursos, salvando millones de vidas en todo el mundo.
En la actualidad, dos vacunas conjugadas están autorizadas y disponibles Epidemiología
en Estados Unidos (tabla 225.3). Todos los niños deberían inmunizarse con La prevalencia del chancroide ha disminuido en Estados Unidos; se notifica-
una vacuna conjugada empezando a los 2 meses de edad. Se recomienda una ron siete casos a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades
serie primaria que consiste en 3 dosis administradas a los 2, 4 y 6 meses de (CDC, Centers for Disease Control and Prevention) en 2016. Globalmente,
edad (PRP-T) o 2 dosis administradas a los 2 y 4 meses (PRP-OMPC), en parece que el chancroide ha disminuido también, aunque la infección puede
función del producto de la vacuna. Los títulos de anticuerpos disminuyen estar produciéndose en algunas regiones de África y del Caribe125,126. Sin
tras la administración de la serie primaria, de modo que debería admi­ embargo, el clínico ha de mostrarse cauteloso en la interpretación de los
nistrarse una dosis de recuerdo adicional entre los 12 y los 15 meses de edad. datos sobre la prevalencia por la dificultad para establecer un diagnóstico.
Las vacunas pueden administrarse durante las visitas, cuando se realizan las Como otras enfermedades de úlcera genital, el chancroide facilita la trans-
otras vacunaciones. Las reacciones adversas son escasas; las más comunes misión del VIH. Esta asociación entre VIH y chancroide ha generado un
son dolor, enrojecimiento e inflamación en el lugar de la inyección. creciente interés por comprender la patogenia de la infección por H. ducreyi
En la actualidad, no hay ninguna vacuna aprobada para H. influenzae y por mejorar las pruebas diagnósticas de la enfermedad ulcerosa genital.
no tipificable. Sin embargo, en un ensayo aleatorizado prospectivo con- La transmisión es sobre todo heterosexual y, en la mayoría de los estudios,
trolado con placebo de una vacuna neumocócica conjugada que contenía los varones superan en número a las mujeres. Una elevada proporción de
proteína D, una proteína de superficie conservada de H. influenzae como varones infectados refiere contactos sexuales con prostitutas. Se ha determi-
portador, mostró una eficacia parcial en la prevención de la otitis media por nado una fuerte asociación entre chancroide y consumo de drogas ilegales.
H. influenzae no tipificable113. Esta vacuna se utiliza en la actualidad por todo La dinámica de transmisión del microorganismo sugiere que la enfermedad
el mundo. A tenor de las investigaciones activas en este campo, es de prever se perpetúa, probablemente, en las poblaciones con gran actividad sexual,
que se logren avances adicionales en el desarrollo de vacunas para prevenir como los trabajadores del sexo127.
las infecciones provocadas por H. influenzae no tipificable114-118. Más recientemente se ha reconocido a H. ducreyi como una causa impor-
tante de úlceras cutáneas sin transmisión sexual, particularmente en el sur del
Haemophilus influenzae biogrupo aegyptius Pacífico y en África128. Las cepas que se aíslan de las úlceras cutáneas tienen
Hace tiempo que se sabe que H. influenzae biogrupo aegyptius (bacilo de secuencias genómicas que son prácticamente idénticas a las cepas de la clase I
Koch-Weeks) causa conjuntivitis. En 1984 se describió una enfermedad (de las dos clases relacionadas) de H. ducreyi que causan las úlceras genitales129.
sistémica fulminante en una pequeña ciudad brasileña caracterizada por
púrpura, necrosis periférica, colapso vascular y bacteriemia por H. influenzae Patogenia y respuesta inmunitaria
biogrupo aegyptius119. La mortalidad fue del 70%, pero informes posteriores La infección se produce por una inoculación de las bacterias a través de
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describieron formas más leves de la enfermedad. La enfermedad, deno- interrupciones del epitelio. Los estudios en un modelo humano con infección
minada fiebre purpúrica brasileña, se describió en varias ciudades rurales experimental por H. ducreyi han conducido a la identificación de genes o
brasileñas; también se dieron dos casos en Australia. La enfermedad clínica grupos de genes seleccionados imprescindibles para una virulencia com-
no se ha descrito desde comienzos de la década de 1990. pleta130-132. La bacteria se localiza junto a neutrófilos y macrófagos, pero
H. influenzae biogrupo aegyptius destaca porque el microorganismo no es fagocitada, lo que sugiere que la evasión de la destrucción fagocítica
adquirió la capacidad de causar una enfermedad invasiva fulminante a pesar es importante en la patogenia. Las úlceras contienen predominantemente
de la ausencia de cápsula, lo que suele asociarse con infecciones invasivas. Las linfocitos T, con recuentos bajos de linfocitos B. Los pacientes que han tenido
cepas de H. influenzae biogrupo aegyptius son de origen clonal y comparten chancroide pueden tener infecciones repetidas, lo que indica que la infección
varias características, incluyendo un plásmido único y un tipo de secuencia natural no confiere inmunidad protectora; en el modelo de voluntarios
multilocus entre las cepas120,121. El análisis de la secuencia genómica ha humanos se ha comprobado un fenómeno similar133.
identificado varias adhesinas originales, singulares de las cepas clonales de
los casos, lo que sugiere que estas adhesinas pueden desempeñar un papel Manifestaciones clínicas
en la patogenia de la fiebre purpúrica brasileña122,123. La característica principal del chancroide es la ulceración genital. La lesión
La identificación de los factores de virulencia que proporcionan a las suele empezar como una pápula y evoluciona a úlcera. Las úlceras típicas son
cepas clonales de los casos la capacidad para causar enfermedad invasiva dolorosas, están bien circunscritas con bordes irregulares y no induradas.
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La base de la úlcera está cubierta por material necrótico y sangra fácilmente al tratamiento del chancroide, el incumplimiento de la pauta terapéutica y,
cuando se rasca. La inflamación de la piel circundante es escasa o nula. Apro- finalmente, la resistencia de la cepa de H. ducreyi al antimicrobiano prescrito.
ximadamente la mitad de los pacientes con chancroide tiene linfadenopatía Se debería determinar la sensibilidad antimicrobiana de las cepas aisladas
inguinal. A veces, los ganglios linfáticos se vuelven fluctuantes y se rompen de pacientes que no responden rápidamente al tratamiento.
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

espontáneamente. Deberían identificarse los contactos de los pacientes con chancroide y

El chancroide puede manifestarse con formas atípicas. Las úlceras múlti- tratarse si hubieran tenido contacto sexual con ellos durante los 10 días pre-
ples pueden unirse hasta formar una úlcera gigante. La ulceración puede vios al inicio de los síntomas en el paciente, incluso en ausencia de síntomas
curarse antes de que aparezca la adenopatía inguinal y la supuración, de clínicos en el contacto.
modo que se produce la presentación de adenitis inguinal supurativa en
ausencia de úlcera genital activa. Las úlceras pequeñas múltiples pueden OTRAS ESPECIES DE HAEMOPHILUS
asemejarse a la foliculitis. En el diagnóstico diferencial, las principales con- Descripción de los patógenos
sideraciones consisten en sífilis primaria (chancro), herpes genital, linfo- Las especies de Haemophilus distintas de H. influenzae y H. ducreyi son
granuloma venéreo, donovanosis y condilomas planos de la sífilis secundaria. causa infrecuente de enfermedad en seres humanos. Sin embargo, gracias
En presencia de infección por VIH, el número de úlceras en el momento de a una concienciación creciente de la posibilidad de estas bacterias como
la presentación inicial puede ser mayor y la duración de la ulceración puede patógenos potenciales y a las mejoras para aislar las bacterias en cultivo, se
ser más prolongada. sabe que en la actualidad otras especies de Haemophilus causan infecciones en
Las úlceras cutáneas no transmitidas sexualmente causadas por H. ducreyi los seres humanos con más frecuencia de la que se creía anteriormente,
exhiben rasgos clínicos similares a los del pian, causado por Treponema en particular en el caso de la endocarditis infecciosa. Las especies de Hae­
pallidum subespecie pertenue, que es endémico donde se ven las úlceras mophilus forman parte de la flora normal bacteriana de las vías respiratorias
cutáneas por H. ducreyi. Las úlceras causadas por H. ducreyi tienen menos altas del ser humano. Haemophilus parainfluenzae es la especie predominante
probabilidades que el pian de exhibir tejido de granulación central y de y representa alrededor de tres cuartas partes de la flora de Haemophilus de
presentar bordes indurados, aunque existe un solapamiento sustancial en las vías respiratorias altas de los seres humanos.
las características clínicas. Los miembros del género Haemophilus son cocobacilos pequeños gram-
negativos con requerimientos exigentes de crecimiento. Los requerimientos
Diagnóstico de crecimiento se utilizan para distinguir las diferentes especies. Haemo­
Como un diagnóstico clínico de chancroide suele ser impreciso, debería bus­ philus requiere el factor X (hemina) y/o el factor V (dinucleótido de adenina
carse la confirmación del diagnóstico por el laboratorio. El aislamiento y nicotinamida) para el crecimiento. Los eritrocitos aportan estos factores,
de H. ducreyi a partir de una muestra de la lesión o a partir de un aspirado de pero deben lisarse para liberar factor V. En el laboratorio de microbiología,
ganglios linfáticos supurativos confirma el diagnóstico. Como el crecimiento este requerimiento de crecimiento se logra haciendo crecer las especies de
del microorganismo es difícil, se requiere el uso de medios selectivos y Haemophilus en agar chocolate. La tabla 225.4 muestra las características
enriquecidos. En Estados Unidos no se dispone de un ensayo por PCR diferenciales del género Haemophilus, y de géneros relacionados, esta-
aprobado por la Food and Drug Administration (FDA). Tal prueba puede blecidas como causa de infección en seres humanos. Las especies se dis-
llevarse a cabo en laboratorios clínicos que hayan desarrollado sus propias tinguen por sus diferentes requerimientos de crecimiento de factor V o X,
pruebas y realizado un estudio de verificación siguiendo las normas del la activación del crecimiento por el dióxido de carbono (CO2), la expresión
Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA). Sin embargo, parece de catalasa y la capacidad para causar hemólisis. El análisis de la PCR en
que el análisis mediante PCR es más sensible que el cultivo125. tiempo real puede ir reemplazando a los métodos de identificación más
Se puede establecer un diagnóstico probable de chancroide transmitido lentos y laboriosos2. Las especies designadas como Aggregatibacter paraphro­
sexualmente con fines clínicos y de vigilancia en función de los criterios philus (antiguamente Haemophilus paraphrophilus), H. parainfluenzae y
siguientes: 1) una o más úlceras genitales dolorosas; 2) ausencia de infección Haemophilus parahaemolyticus requieren factor V, pero no factor X, para
por T. pallidum en el examen en campo oscuro del exudado de la úlcera o el crecimiento, mientras que Aggregatibacter aphrophilus y H. haemolyticus
con un resultado negativo de una prueba serológica para sífilis realizada al requieren X y V o solo X.
menos 7 días después del comienzo de la úlcera; 3) presentación clínica típica
de chancroide; y 4) resultado negativo de una prueba para el virus Herpes Manifestaciones clínicas
simplex en el exudado de la úlcera. Las especies de Haemophilus, en especial H. parainfluenzae, y dos especies
desplazadas desde Haemophilus al género Aggregatibacter, A. aphrophilus y
Tratamiento A. paraphrophilus, cada vez se diagnostican más como causa de endocardi-
La recomendación de los CDC es de una única dosis de 1 g de azitromicina tis infecciosa y causan hasta el 5% de los casos de endocarditis. El género
por vía oral. Las pautas alternativas incluyen ceftriaxona (250 mg por vía Haemophilus se encuadra en el grupo de bacterias denominado HACEK
intramuscular en una dosis única), ciprofloxacino (500 mg v.o., dos veces (Haemophilus spp., Aggregatibacter spp. [que incluye Aggregatibacter
al día, durante 3 días) o eritromicina base (500 mg v.o., tres veces al día, actinomycetemcomitans, antes denominado Actinobacillus actinomyce­
durante 7 días). La azitromicina y la ceftriaxona tienen la ventaja de que son temcomitans], Cardiobacterium spp., Eikenella spp. y Kingella spp.), que
tratamientos de dosis única. son bacterias de crecimiento lento que causan endocarditis. La presencia
Las úlceras suelen mejorar desde el punto de vista sintomático a los 3 días de especies de Haemophilus (y otras del grupo HACEK) debería sos-
y en la evaluación objetiva a los 7 días tras el inicio del tratamiento. La falta pecharse en pacientes con una fuerte sospecha clínica de endocarditis y
de mejoría debería hacer pensar en varias posibilidades, como la coinfección con hemocultivos negativos. Como son bacterias de crecimiento lento, se
con otro patógeno (en especial el herpes genital o la sífilis primaria), la recomienda incubar los hemocultivos durante 2 semanas. Sin embargo,
coexistencia de una infección por VIH, que se asocia con una respuesta tardía estudios recientes señalaban que la ampliación del periodo de incubación

TABLA 225.4 Características diferenciales de las especies de Haemophilus y Aggregatibacter

FACTOR DE CRECIMIENTO REQUERIDO
MICROORGANISMO X V DEPENDENCIA DE CO2 HEMÓLISIS CATALASA
A. aphrophilus + – + – –
A. paraphrophilus – + + – ±
H. parainfluenzae – + – – +
H. haemolyticus + + – ± +
H. parahaemolyticus – + – + +
H. ducreyi + – ± ± –
–, ausente; +, presente; CO2, dióxido de carbono.

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no incrementa la recuperación en comparación con los hemocultivos Tratamiento
automatizados convencionales 134,135. La mayoría de los pacientes con El tratamiento debe guiarse por la sensibilidad antimicrobiana de la cepa
endocarditis por Haemophilus y Aggregatibacter presentan una enfer- aislada. Las características de sensibilidad a los antimicrobianos de otras
medad cardiaca valvular subyacente. La ecocardiografía, especialmente especies de Haemophilus y de géneros relacionados son similares a las

Capítulo 225 Especies de Haemophilus, incluidos H. influenzae y H. ducreyi (chancroide)

la transesofágica, es útil para identificar las vegetaciones y caracterizar la de H. influenzae, aunque hay menos datos disponibles sobre otras especies de
enfermedad valvular subyacente. La evolución clínica de la endocarditis Haemophilus. Algunas cepas producen β-lactamasa y son, por tanto, resis-
por Haemophilus y Aggregatibacter tiende a ser subaguda y la embolia es tentes a la ampicilina. Los fármacos que tienen, generalmente, una buena
frecuente136,137. actividad son la trimetoprima-sulfametoxazol, las cefalosporinas de tercera
Otras especies de Haemophilus son patógenos humanos relativamente generación, las fluoroquinolonas y el aztreonam.
raros, probablemente debido a su bajo potencial patogénico. Se han docu- Debido a la creciente incidencia de la producción de β-lactamasa en las
mentado como causas infrecuentes de una variedad de infecciones sistémicas cepas de Haemophilus, el tratamiento de elección para la endocarditis por el
y locales de las vías respiratorias altas, como sinusitis, otitis media, conjun- género Haemophilus consiste ahora en cefalosporinas de tercera generación
tivitis, absceso dental, infección de las vías respiratorias bajas, peritonitis, (ceftriaxona o cefotaxima) o una fluoroquinolona138. El tratamiento de la
infección de las vías biliares, absceso cerebral, osteomielitis e infecciones de endocarditis de válvulas nativas debería administrarse durante 4 semanas y
las heridas. La mayoría de estas se han observado en series pequeñas y en el tratamiento de la endocarditis de válvulas protésicas debería mantenerse
forma de casos aislados. durante 6 semanas.

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