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NEOPLASIA III
No todas las neoplasias son por mutaciones → se dan por cambios
epigenéticos
Las células cancerosas tienen alteraciones genética, pero principalmente se dan en la línea
somática y no tanto en la línea germinal.
Epigenética
● Son alteraciones en los genes.
● Es la capacidad que tiene nuestro cuerpo de silenciar los genes. Estos cambios son
los que nos han hecho adaptarnos, pues ciertas condiciones permiten que nuestros
genes se expresen o no se expresen.
● NO son debidos a mutaciones.
● Cambio en el patrón de la expresión genética heredable por las células hijas
● Está mediado por mecanismos diferentes a las alteraciones en la secuencia primaria
de nucleótidos de un gen.
Cambios epigenéticos:
1. Se pueden silenciar genes por medio de hipermetilación del DNA que hace
que el gen se enrolle y al enrollarse no puede ser leído. Si la cromatina está
condensada no puede ser leído y se silencia
2. Acetilación de histonas. Provoca que se desenrollan y se pueda leer la
cadenas y permite que unos se expresen y otros no.
3. Interferencia de MicroRNA ⇒ se unen al DNA después de la
transcripción y puede impedir que se exprese por ejemplo un gen
supresor
a. Teoría de doble hit de knudson — Doble alteración que se necesita
en los genes supresores como el RB para que se manifieste “doble
freno”
i. Ej: Retinoblastoma va a tener sus dos alelos mutados, el
segundo alelo puede tener un cambio epigenético.
● El cáncer puede ser genético o Epigenético
● También hay sustancias que consumimos diariamente que nos producen estos
cambios epigenéticos, al igual que muchas sustancias como el Níquel, cobre, etc.
Existen factores geográficos y de alimentación que son influyentes para el desarrollo de
cáncer
● Se ve que ciertas poblaciones tienen mayor prevalencia a ciertos tipos de cáncer; sin
embargo se ha visto que la migración de las personas a otros países les evita tener
el tipo de cáncer al que tenían mayor predisposición donde vivían, por esta razón
llevar un gen no significa que se vaya a tener la enfermedad, pues lo factores
ambientales también influyen. Ej: la población japonesa es más propensa a sufrir
cánceres gástricos.
● Factor medioambiental es muy importante en el desarrollo de este tipo de cáncer.
● El comportamiento de las personas.
Carcinogénesis
● Factores iniciadores (Produce un daño permanente del ADN - mutación, es un
proceso rápido, irreversible y tiene memoria).
➔ Es el que induce el cambio, son los agentes carcinógenos.
➔ Si promueven el cáncer
➔ Causan mutaciones
● Factores promotores No afectan directamente al ADN y son reversibles
➔ No son carcinógenos de por sí pero promueven la proliferación celular
➔ Promueven la proliferación de la célula iniciadora
● Ambos factores son necesarios para generar la neoplasia.
● Ningún factor puede causar cáncer sin el otro.
● ¿que causa cáncer? 🡪 químicos, radiación e infecciones patógenas
Hay carcinógenos de acción directa (no requiere su conversión metabólica para actuar, la
mayoría son carcinógenos débiles, algunos son importantes pues se usan como
quimioterápicos entonces son terapia para un cáncer pero aumentan el riesgo de otro) y hay
otros indirectos en los que el metabolismo propio de nuestro cuerpo se encarga de volver
estas sustancias en carcinógenos
● Eventos carcinógenos químicos
➔ Ciclofosfamida y clorambucil (drogas antineoplásicas)
■ utilizados en artritis reumatoide
➔ Benzopireno en el cigarrillo 🡪 metilo carburo poli cíclico
■ se necesita que el tabaco se queme para q se active
■ cáncer de vejiga, páncreas
➔ Radiaciones ionizantes/U.V
■ carcinomas (melanomas), linfomas, carcinomas basocelulares
■ ionizantes 🡪 causan rupturas del DNA 🡪 mutaciones
■ UV causan dímeros de pirimetaminas
➔ Carcinógenos virales / infecciones patógenas
▪ HPV — carcinoma de las células escamosas
● encoda las proteínas de la cápside E6 Y E7 (hace que el gen
RB libere el E2F) que bloquean genes supresores (RB y
p53 respectivamente)
▪ EBV — Linfoma de Burkitt, de células grandes, linfomas después del
trasplante
▪ HBV — Hepatoma
▪ HTLV-1 (paraparesia espástica tropical) — linfoma de las células T
tropismo especialmente por los LT CD4 por la proteína tax, por lo que
causa linfomas de células T. Primero se da una proliferación
policlonal y luego es monoclonal.
▪ KSHV (HV8) 8 — Sarcoma de Kaposi. familias del herpes
➔ Helicobacter Pylori
▪ Ejemplo de inflamación produciendo tumor
▪ Puede ser causante de ERO (especies reactivas de oxigeno).
▪ induce la producción de ROS, por lo que se encuentra implicado en
los carcinomas gástricos y activa la proliferación de LB lo que lo
implica en los linfomas gástricos
▪ involucrado en el 100% de linfoma de bajo grado de MALT a nivel
de las mucosas.
● Defensas del huésped
➔ Los individuos inmunes por los LT CD8, NK, macrófagos y anticuerpos
➔ Una de las terapias es estimular al SI para que sea el mismo el que acabe
con el cáncer
➔ a través de las moléculas del MHC I se presentan los antígenos
¿Quiénes son los agentes sospechosos?
● Inflamación
● teratogénesis
● inmunosupresión
● Neoplasia
● Mutacion/cambio epigenetico
Los más relacionados con el cáncer son:
1. Químicos→ No tenemos límites permitidos de sustancias químicas, además
depende de la cantidad y la regularidad con la que consumamos.
○ Nitritos en las carnes frias.
○ Vinilos.
○ Fungicidas.
○ Aflatoxina B1 que se encuentra en granos
○ Sustancias en el humo del cigarrillo
2. Radiación → Radiaciones ionizantes causan puntos de ruptura puntual que
alteran el ADN y procesos como la mitosis. La luz ultravioleta causa
dímeros de pirimetamina que son nocivos para el DNA y que afecta las
secuencias de nuestros genes.
Pueden generar puntos específicos de mutación.
3. Infecciones patógenas
○ Htlv1- Troismo especial por las células TCD4. Quienes tienen esta
enfermedad del 3-5% desarrollan una infección después de 20 años de tener
el virus y la expresión de los linfocitos se vuelve laucemia .Este bicho está en
la costa colombiana.Tiene una proteína que induce proliferación policlonal de
linfocitos y depsues monoclonal. Causa paraparesia esbastica tropial
○ EBV- linfoma de burkitt
○
Bacterias como H.Pilori puede inducir cáncer por una inflamación crónica constante.
También estimula la proliferación de las células gástricas y de linfocitos B. El 100% de
linfoma de gastricos (MALT) están causadas por la pilori
Las células cancerígenas liberan muchas citoquinas.
● Efectos de tumor/cáncer en el huésped
➔ Invasión anatómica
➔ Producción de hormonas
➔ Hipoxia 🡪 angiogénesis mal formada 🡪 sangrado e infección
➔ Síntomas agudos como infarto, ruptura, etc. 🡪 estado de caquexia (La
liberación de citoquinas, además de que hay anorexia y debilidad, lo que
lleva a que se de la caquexia)
➔ Metástasis
Síndromes paraneoplásicos
● Series de signos y síntomas que se dan al tener una neoplasia maligna y no pueden
ser explicados por el efecto del tumor como tal ni con la invasión del tumor o el
crecimiento del tumor local o a distancia. Son importantes ya que es la 1
manifestación del cáncer y pueden enmascarar la presencia de una neoplasia
Síndrome musculares y nerviosos (miastenia gravis). Timomas
➔ Desórdenes dermatológicos 🡪 pigmentación exagerada en carcinoma
gástrico, como acantosis nigricans por ejemplo en los carcinomas gástricos.
➔ Endocrinos → Cushing enmascara un cáncer secretor de ACTH, por
ejemplo tumores de mama y de páncreas. Otros tumores pueden provocar
hipercalemia
➔ Cambios óseos articulares y de tejidos blandos
▪ Dedos en palillo de tambor 🡪 carcinoma broncogénico inducido por la
hipoxia.
➔ Cambios vasculares y hematológicos (tumor de mucina que pueden
convertirse en émbolos que pueden taponar pequeños vasos, y se dan
necrosis a nivel de las falanges o mini infartos a nivel cerebral)
➔ Síndrome nefrótico (excreción muy alta de proteínas en la orina).
(manifestaciones como edema periférico y pérdida de albúmina, se van a ver
nefropatía y tiene glomerulopatia membranosa que son depósitos de
complejos inmunes a nivel epitelial del glomérulo, pero este enmascara la
presencia de un carcinoma que causa el depósito de estos)
Prevención del cáncer
1. Primaria: evitar los factores de riesgo → métodos de barrera, vacuna (HPV) →
es el mas efectivo, bloqueador, uso de condón.
2. Secundaria: tamizaje y detección precoz → tamizaje como la que se hace en la
citología cervicovaginal, este es secundario porque se le hace a todas las
mujeres
3. Terciaria: Es casi que un método diagnóstico: se le toma una citología a un nodo 🡪
método de dx, ya cuando tiene el cancer y los sintomas de la enfermedad y por eso en
este paso se le da tratamiento.
Colposcopia: se introduce un aparato al cérvix uterino y se pone ácido acético y las partes
donde se ve de color blanco son las zonas donde hay daño
Tamizaje con prueba de ADN-VPH
Mujeres de 30-65 años
Positivo
● se realiza citología negativa 🡪 se repite la prueba del VPH a los 12 meses
● citología con ascus pero VPH negativa 🡪 se repite la prueba del VPH a los 12 meses
● si tiene citología de ASCUS 🡪 colposcopia biopsia y manejo
Negativo
● Tipificación del VPH cada 5 años
Para las mujeres mayores de 69 años de edad si ya se ha cumplido adecuadamente el
programa ya no se hace más los exámenes
Técnicas diagnósticas
● HC minuciosa
● Imagenología
● Laboratorio (antígeno prostático específico, pcr, gonadotropina corionica)
● Citología cervico/vaginal o aspirativa (screening y diagnóstica)
● Patología
● Técnicas auxiliares
o Inmunohistoquímica
■ Mediante una reacción antígeno anticuerpo se puede saber si hay
una sobreexpresión de ciertas proteínas de los tejidos.
■ Se puede decir que tipo es y en donde está
■ Se usan marcadores que me ayudan a ver el origen
■ Sirve para saber que terapia es la que voy a usar
■ Categorización de los tumores indiferenciados
■ Leucemias / Linfomas
■ Para saber si tiene receptores : RE
o Citogenética
■ Se pueden ver las alteraciones como tal translocaciones y deleciones,
se hace a través del cariotipo para evaluar número y estructura.
Biología molecular
■ El cariotipo espectral 🡪 se marcan los cromosomas
o Hibridación genómica
■ Comparó el gen normal con el alterado y se ve q ganancias o
pérdidas hay
o Fish, PCR
o PCR en tiempo real o sobre geles de agarosa.
■ Translocaciones, mutaciones
o OncoType
■ Se expone a múltiples alteraciones 🡪 para saber a qué es sensible el
gen mutado y como se puede salvar al paciente
■ Se hace por medio de Microarrays, donde se expone el tejido
mutado para saber qué aceleración tiene
o Citometría de flujo
■ La célula se marca y da las características de tamaño y granularidad
■ Se expone el tejido a radiación láser, y voy a ver que tamaño es, si es
grande y granular va a encontrarse en el extremo derecho y si es
pequeña en el extremo izquierdo. en estas coordenadas voy a tener
expuestos estos linfocitos a unos anticuerpos fluorescentes, para de
esta forma ver a qué anticuerpos se les une y poder caracterizar la
leucemia
■ Se utiliza mucho en la parte de biologia vegetal.
● La diferencia de estos métodos radica en el número de genes que chequea.
Marcadores Proteínas y antígenos tisulares
● Antígeno prostático elevado PSA
● carcinoembriónico 🡪 seguimiento de los tumores → carcinoma de vías
digestivas
● alfafetoproteína 🡪 se utiliza en los tumores que causan alfafetoproteina, saber si la
quimioterapia está siendo efectiva. Para hepatocarcinoma y tumores del saco
vitelino
● Subunidad beta gonadotropina coriónica (beta-hgc) para coriocarcinomas
● Ca-125 para tumores de mama ovario y tambien pa cirrosis}
Tambien marcadores celulares
Los marcadores tumorales sirven para 🡪 sugerir o apoyar el dx de malignidad, predecir
una recaída (CEA)y valorar respuesta a terapia (beta-HCG,CA-125)
● Tipo de dónde deriva.
● Grado 🡪 que tan diferenciadas son las células
● Estadificación 🡪 que tan extendido está
● Estadio→ Qué tan extendido está el cáncer→ el el más importante.
Eventos del cáncer:
● Histogénesis
● Estados precursores
● Crecimiento y progresión
● Diferenciación
● Metástasis
Gradificación del carcinoma escamoso
● Bien, moderadamente, pobremente
Estadificación
● Está dado por el tamaño del tumor y las metástasis a distancia.
● Todos los TNM son diferentes para los diferentes cánceres.
● El T me dice el tamaño (tis 🡪 tumor in situ)
● T1,2,3 depende del grupo y es individual, si es un tumor menor a 4 cm.
○ T4 si esta invadiendo a órganos vecinos.
● N 🡪 compromiso/presencia de ganglio linfáticos
○ N0 si no tiene metástasis.
○ NX🡪 no se cómo están los ganglios
● M🡪 metástasis a distancia
○ M0 🡪 no hay metástasis a distancia
○ MX 🡪 no conozco que tanta metástasis hay
▪ Inundación de la célula con señales de replicación
▪ Estimulación incontrolada de vías intermedias
▪ Crecimiento celular excesivo
o Las mutaciones serán por deleciones, amplificación (se repiten las mismas
bases), rearreglo cromosómico o diferentes translocaciones 🡪 se producen
proteínas la que podrá ser producida en mayor cantidad o en la misma
cantidad, pero con una actividad mucho más aumentada 🡪 esto da las
manifestaciones clínicas de la neoplasia y será la que podrá ser detectada
por métodos muy sencillos
Tratamiento
● Se tiene que utilizar un medicamento que bloquee la angiogénesis y con esto se
bloquea el crecimiento del tumor.
○ Ej: en la Leucemia mieloide crónica tengo que dar un medicamento que
bloquee la vía de la tirosina quinasa.
● De acuerdo a la línea que esté afectada voy a poder usar diferentes medicamentos
para inhibir el crecimiento de estas células.
● Nos vamos a basar en los hallmarks del cáncer, a cada uno de ellos es al que
vamos a atacar.
● Medicina personalizada.
