TEMA 4. BÚSQUEDA DE NUEVOS FÁRMACOS.
Introducción.
Según E. J. Ariëns, el diseño completo de un medicamento consta de cuatro etapas principales:
1. Búsqueda de un modelo o cabeza de serie
2. Manipulación molecular del modelo con el fin de explorar la serie
3. Diseño de formas farmacéuticas para la adecuada administración
4. Búsqueda de un régimen de dosificación adecuado
Fases de desarrollo de un nuevo fármaco.
Investigational New Drug (IND) Application / New Drug Application (NDA)
Figura: Drug-development cycle and the 'valley of death'. The drug-development life cycle, duration of each one of
the stages, capitalized costs, and the probability of failure, which is highlighted as an 'attrition funnel' diagram in the
figure. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America's estimates indicate a significantly larger attrition
during preclinical development, with only one of every 250 compounds entering preclinical development ever
receiving regulatory approval. Zurdo, Jesus. (2013). Developability assessment as an early de-risking tool for
biopharmaceutical development. Pharmaceutical Bioprocessing. 1. 29-50. 10.4155/pbp.13.3. disponible en:
https://www.researchgate.net/publication/266969130_Developability_assessment_as_an_early_de-
risking_tool_for_biopharmaceutical_development
Desarrollo preclínico: se hacen ensayos biológicos con células y animales vivos para
determinar la tolerancia y la efectividad de las moléculas ensayadas.
Desarrollo clínico: se estudia con voluntarios sanos la seguridad de las sustancias, la tolerancia
y su influencia en el metabolismo (Fase I); se hacen ensayos para establecer las dosis
adecuadas, los efectos secundarios y las primeras pruebas de eficacia con pacientes (Fase II);
se usa en enfermos y se compara con otros medicamentos u otras sustancias placebos (Fase
III).
Registro: Los datos recopilados deben presentarse a las autoridades sanitarias para que sean
evaluados por un comité de expertos desde el punto de vista de eficacia, calidad y seguridad.
1
En Europa el organismo es la European Medicines Agency (EMA), y en U. S. la Food and Drug
Administration (FDA):
https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/laboratory-patient-journey-centrally-authorised-
medicine_en.pdf
https://www.fda.gov/drugs/drug-information-consumers/fdas-drug-review-process-ensuring-
drugs-are-safe-and-effective
Farmacovigilancia: para detectar los efectos secundarios que puedan aparecer cuando el
fármaco ya se está usando.
Dado la enorme inversión económica y de tiempo que se requiere para alcanzar la fase de
comercialización, es fácil comprender la importancia de las etapas iniciales: identificación de un
“hit”, que se desarrollará para poder conseguir un lead, proceso de ‘hit to lead’, y finalmente se
optimizará el lead, proceso de ‘lead optimization’ para obtener un candidato a fármaco.
Los puntos de partida del proceso de descubrimiento de nuevos fármacos pueden ser muy
variados. Por ejemplo, se pueden testar varios miles de moléculas (high throughput screening,
HTS) para seleccionar aquellas que sean farmacológicamente activas. Otra posibilidad es que,
cuando la diana terapéutica está bien caracterizada, se diseñan moléculas nuevas simulando las
interacciones que se pueden establecer con esas dianas, y se hacen ensayos de simulación por
ordenador. En estas moléculas se hacen modificaciones para encontrar las interacciones
óptimas, aunque muchas veces se combinan a la vez los estudios experimentales con los
computacionales. En este tema se tratarán las distintas estrategias que se han empleado para
el descubrimiento de nuevos compuestos farmacológicamente activos (cabezas de serie).
4.1 Principales procedimientos para el descubrimiento de nuevos fármacos.
Pueden distinguirse cuatro estrategias fundamentales:
a) Estudio u observación fortuita de los efectos biológicos de productos de origen natural o
sintético.
b) Cribado sistemático de familias de compuestos, generalmente elegidas al azar, en
determinados ensayos biológicos o bioquímicos. (High Throughput Screening, HTS)
c) Mejora de los fármacos ya existentes.
d) Diseño racional, basado en la analogía estructural con un ligando endógeno o en la generación
de colecciones de compuestos a partir de una diana terapéutica determinada.
4.1.1 Como consecuencia del estudio de productos naturales.
La observación, ya sea intencionada o fortuita sobre humanos, animales, y microorganismos de
los efectos de determinados compuestos de origen natural ha representado una de las
estrategias más fructíferas en el diseño de nuevos fármacos.
Origen vegetal
De los fármacos disponibles en la actualidad, se estima que alrededor de un 50% proceden de
algún producto natural, especialmente de origen vegetal.
La morfina, aislada del opio (Friedrich Sertürner, 1803) extraído de la adormidera (Papaver
sommiferum).
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La cocaína, anestésico local extraído de la Erythroxylon coca, a partir de la cual se han diseñado
otros anestésicos locales.
La quinina aislada de la corteza de la Cinchona Calisaya, activa contra la malaria y de la que
derivan los antimaláricos.
La salicina extraída de la corteza del sauce, utilizada para el tratamiento de la fiebre reumática
(1874). Su metabolito, el ácido salicílico, ha dado lugar a muchos derivados, entre ellos la
aspirina.
Origen animal
Además del descubrimiento de vitaminas, hormonas y neurotransmisores, con las repercusiones
que ello ha tenido en el descubrimiento de nuevos fármacos, las tendencias actuales van
encaminadas al estudio de los venenos y toxinas de peces y reptiles. Por ejemplo, la
tetrodotoxina, aislada del pez globo, bloquea los canales de sodio.
Aislados de microorganismos.
Los microorganismos constituyen una fuente muy importante. Basta recordar el papel decisivo
que ha representado para el desarrollo de la medicina el descubrimiento de los antibióticos.
3
4.1.2 Como consecuencia del descubrimiento de actividad en compuestos de síntesis.
De manera accidental
A veces, accidentalmente, se encuentra que los compuestos sintetizados tienen actividad
biológica. Un ejemplo clásico son los anestésicos locales desarrollados como resultado de la
síntesis de la isogramina, la cual se obtuvo cuando se intentaba sintetizar la gramina (pesticida).
Las benzodiacepinas fueron descubiertas también de manera accidental por L. Sternbachen.
http://www.rocheusa.com/newsroom/current/2005/pr2005092901.html
Cribado sistemático (High-throughput screening, HTS)
Se entiende por cribado o screening el conjunto de ensayos biológicos que permiten explorar de
modo preliminar el perfil farmacológico de una molécula o de un conjunto de moléculas, tanto de
origen natural como sintético.
En la actualidad, los procesos de cribado a gran escala suelen llevarse a cabo a partir de amplias
bibliotecas de cientos o miles de compuestos (quimiotecas). Estas bibliotecas se someten a
ensayos bioquímicos, generalmente automatizados, frente a una amplia batería de dianas
terapéuticas. Este procedimiento de cribado se conoce como “cribado de alta eficacia” o High-
throughput screening (HTS) y constituye uno de los métodos más empleados en la actualidad
por las grandes compañías farmacéuticas para la búsqueda de nuevos cabezas de serie.
Por otra parte, con el conocimiento del código genético y el avance de las técnicas de clonación
y expresión de genes, este tipo de cribado puede llevarse a cabo sobre nuevas dianas
moleculares, lo que permitiría el tratamiento de patologías para las que todavía se carece de
terapias adecuadas.
4
Más información en:
http://www.ddw-online.com/screening/p218110-industrial-scale-screening-accelerates-
discovery-of-novel-drug-combination-therapies.html o
http://biotech-spain.com/es/articles/cribado-de-alto-rendimiento-hts-en-microplacas/
4.1.3. Estudio de efectos secundarios o metabolitos del fármaco
También pueden descubrirse nuevos fármacos como consecuencia del descubrimiento de
efectos inesperados en la aplicación terapéutica de fármacos conocidos y/o estudio de sus
metabolitos. SOSA: (selective optimization of side activities).
Ejemplo: 1,4-benzodiazepinas
4.1.4. Diseño racional.
El diseño racional de nuevos fármacos puede llevarse a cabo a partir de diversos planteamientos.
Este incluye:
Estrategias bioquímicas.
Consiste en la obtención de nuevos fármacos a partir del conocimiento de los procesos
bioquímicos relacionados con la patología que se pretende combatir.
Modificación molecular de cabezas de serie.
Consiste en la manipulación estructural de los prototipos, con objeto de diseñar series de
compuestos y conseguir optimizar la acción farmacológica principal, disminuir su toxicidad y
mejorar las propiedades farmacocinéticas o de formulación.
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Diseño asistido por ordenador (CAD).
Constituye una de las estrategias de más reciente desarrollo para la obtención de nuevos
fármacos. Puede llevarse a cabo a través de una aproximación directa que solo es posible
cuando se dispone de datos de la estructura tridimensional de la macromolécula diana sobre la
que se pretende diseñar algún ligando selectivo. Con la ayuda de programas de ordenador
adecuados se colocan fragmentos moleculares en diversas zonas del centro activo de manera
que se consiga el máximo número de interacciones favorables (enlaces por puente de H,
transferencia de carga, etc.)
Cuando no se disponen de datos de la estructura tridimensional puede llevarse a cabo una
aproximación indirecta. En este caso, de la superposición gráfica de un conjunto de ligandos
selectivos frente a un determinado receptor, puede obtenerse una imagen del fragmento
estructural común a todas las moléculas utilizadas en el estudio. A partir de ahí se selecciona un
farmacóforo, definido como una región del espacio con determinadas características
electrónicas, estéreas o de lipofilia que deberá estar presente en las nuevas moléculas que se
diseñen para asegurar la interacción con el receptor considerado.
http://www.youtube.com/watch?v=TTtrk0Ue-Cg
4.1.5. Otras estrategias diferentes.
Estudiar si los fármacos que ya están comercializados o están en fases clínicas, pueden ser
útiles para nuevas aplicaciones: Repositioning
Novak N. Challenges and opportunities of drug repositioning. Trends Phar Sci. 2013 34 (5)
267-272. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016561471300045X?via%3Dihub
En conclusión, el gran avance actual de la ciencia, en todos los campos, permite acceder a
nuevos métodos de desarrollo de nuevos fármacos. Se trata pues, de un campo en continua
evolución.
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4.2 Modificación Molecular: FARMACOMODULACIÓN
A la modificación o manipulación de una molécula prototipo que conduce a nuevos fármacos se
le llama Farmacomodulación. También se le llama "variación estructural “.
4.2.1.- Objetivos
Optimizar la actividad farmacológica principal, es decir, conseguir un aumento de la
potencia, un aumento de la selectividad y una disminución de la toxicidad
Desarrollar fármacos con distinto espectro de acción.
Mejorar las propiedades farmacocinéticas o de formulación: Modular la distribución del
fármaco. Conseguir compuestos de acción prolongada, de acción rápida. Aumentar la
resistencia a la degradación.
4.2.2.- Estrategias
En general pueden considerarse tres tipos de estrategias a la hora de manipular la estructura de
un cabeza de serie:
1. Simplificación del modelo
Método conocido tradicionalmente como "variación estructural disyuntiva", se aplica
principalmente a productos naturales de estructura compleja, se van eliminando partes para
simplificar el compuesto. Por ejemplo, la morfina.
2. Asociación de dos moléculas. (variación estructural copulativa)
Consiste en la unión de dos estructuras con una determinada actividad con la idea de potenciarla.
La unión debe ser mediante enlace covalente. Generalmente se unen dos moléculas distintas lo
que genera un híbrido.
7
a) Las moléculas pueden tener el mismo tipo de actividad.
b) Las moléculas pueden tener distinto tipo de actividad y actuar sobre distintas dianas biológicas
Decker M. editor. Design of Hybrid Molecules for Drug Development. 1st edition. Elsevier; 2017.
3. Replicación moduladora o modulativa
Consiste en la sustitución de determinados grupos de la estructura modelo por otros. Es la más
utilizada.
4.2.3.- CRITERIOS (replicación moduladora)
4.2.3.1. APERTURA/CIERRE/CONTRACCIÓN o REORGANIZACIÓN DE ANILLOS.
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4.2.3.2. HOMOLOGACIÓN (cadenas y anillos)
Un homólogo de un determinado compuesto es el análogo de éste que resulta de la adición de
un carbono a una cadena o anillo. Un cambio de este tipo suele ir acompañado de un incremento
de la lipofilia.
Algunas de las características que se dan entre los miembros de una serie homóloga son:
La actividad crece al aumentar el número de átomos de carbono hasta alcanzar un
máximo a partir de cual vuelve a disminuir
En otros casos la actividad crece hasta alcanzar una meseta, manteniéndose más o
menos constante para varios términos y descendiendo después. Ej: bloqueantes
ganglionares
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La acción farmacológica cambia si la homologación afecta a una parte de la molécula
que interacciona con el receptor. Ej: Fenotiazinas
4.2.3.3. RAMIFICACIÓN
La introducción de ramificaciones puede interferir en el receptor. Si nos fijamos en el ejemplo de
los fenoles y esteres del ácido mandélico (Tabla anterior) vemos que con sustituyentes
ramificados disminuye la actividad.
Pueden combinarse distintos criterios por ejemplo ramificación y homologación. Ej: fenotiazinas
4.2.3.4 INTRODUCCIÓN DE GRUPOS VOLUMINOSOS
Se ha comprobado en muchas ocasiones que la introducción de un grupo voluminoso en una
estructura capaz de provocar una respuesta por unión a un determinado receptor puede conducir
a un antagonista de dicho receptor. Ej: acetilcolina-propantelina
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4.2.3.5 PRINCIPIO DE VINOLOGÍA.
Según este principio, dos sustituyentes X e Y unidos por una cadena vinilénica (agrupación vinilo,
CH=CH) se comportan desde el punto de vista de distribución electrónica como si estuvieran
unidos directamente. (X e Y dentro de un sistema , o al lado de un sistema )
Si la actividad farmacológica está relacionada con el efecto electrónico se mantendrá la actividad,
pero si es debido a otros efectos no tiene porqué mantenerse.
También hay ciclovinílogos y arenólogos. En este último caso es un aromático el que se pone
entre los dos grupos funcionales. Este posibilita cambios de posiciones. Ej. Procainamida.
Act. anestésica Act. antiarrítmica
procainamida 1 1
o-ciclovinílogo 0 0.17
m-ciclovinílogo 47 0
p-ciclovinílogo 35 0
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4.2.3.6 INVERSIÓN/INTERCAMBIO/ISOMERIZACIÓN DE GRUPOS FUNCIONALES
Se intercambian grupos funcionales o se hacen inversiones (sobretodo ésteres y amidas). En
caso de isómeros geométricos también se pueden hacer cambios E/Z.
4.2.3.7 (BIO)ISOSTERISMO
Constituye uno de los métodos más frecuentes de farmacomodulación modulativa.
Esencialmente, se refiere a la equivalencia entre átomos o grupos de átomos atendiendo a
criterios diversos, tales como el tamaño, distribución electrónica, efecto sobre las propiedades
físicoquímicas de la molécula, etc.
El término bioisosterismo deriva del isosterismo químico. El primero en definir el isosterismo fue
Irving Langmuir (1919) quien consideraba isósteros a los iones que tengan igual nº de electrones
de valencia, o, a las moléculas que contienen el mismo número de átomos.
En 1925 Grimm formuló la "Ley de desplazamiento de hidruro" para describir las analogías entre
grupos que tienen el mismo número de electrones de valencia, pero diferente número de átomos.
Según esta ley, un átomo es isóstero con la especie que resulta al añadir un hidruro al átomo
que la precede en el sistema periódico. O bien, la adición de un átomo de hidrógeno a un átamo
de número atómico n proporciona una especie con las propiedades del átomo de número atómico
superior n+1
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C N O F Ne
CH NH OH FH
CH2 NH2 OH2
CH3 NH3
CH4
Posteriormente Erlenmeyer (1932) redefinió como isósteros a los átomos, iones o moléculas
cuyas capas electrónicas externas pueden considerarse idénticas. Estas definiciones pueden
aplicarse también a ciclos.
nº electrones grupos
periféricos isósteros
4 N+, P+
5 N, P, As
6 O, S, Se
7 halógenos, SH
Ejemplos de Bioisostería clásica:
A los años 50, Friedman extendió aún más el concepto y consideró bioisósteros a aquellos
grupos o sustituyentes que poseen similitud física o química, lo que produce propiedades
biológicas similares. Aunque no tengan el mismo número de electrones de valencia, son átomos
o grupos de átomos que tienen propiedades biológicas parecidas. Los bioisósteros entendidos
en este sentido amplio reciben el nombre de “bioisosteros no clásico”. En la Bioisostería no
clásica se utilizan otros criterios:
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a. Acidez
b. Polaridad del grupo carbonilo
c. Tamaño similar
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Bioisostería “clásica” pero menos
Bioisoterismo carbono-silicio, según Erlenmeyer serían isósteros clásicos, pero son poco
comunes.
C-C=1,54Å ; C-Si=1,87Å cambios en las interacciones fármaco-receptor
Son más lipófilos
Si-H más débil y además ruptura fácil en agua dando silanos, Si-OH
Chemistry challenges in lead optimization: silicon isosters in drug discovery. DDT Vol.8 Nª 12
june 2003.
4.2.3.8. PEPTIDOMIMÉTICOS
Peptidomimético: una molécula que recuerda a un péptido de forma que como ligando de un
receptor/sitio activo puede imitar o inhibir el efecto del péptido natural.
No-peptidomimético: una molécula que NO recuerda a un péptido o a sus derivados isósteros
pero que puede imitar o inhibir el efecto del péptido natural.
Teniendo en cuenta la estructura primaria
Análogo de un péptido: un peptidomimético donde una o más cadenas laterales han sido
modificadas
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Pseudopéptido: un peptidomimético donde uno o más enlaces peptídicos se han reemplazado
por un isóstero.
Depsipéptido: un pseudopéptido donde el cambio isóstero es una agrupación éster.
Péptido Retro-inverso: un péptido lineal cuya secuencia de aminoácidos se ha invertido y la
quiralidad de los centros a es inversa.
La inversión en el sentido de la amida minimiza la degradación por peptidasas, aumentando por
tanto la vida “in vivo” del compuesto mimético.
La inversión de la configuración del estereocentro de L a D conserva la orientación 3-D de los
residuos de la cadena lateral del péptido original.
Al intercambiarse los términos amino y carboxilo terminales cambia la estructura de las cargas
del péptido y por ello en muchos casos poseen baja actividad biológica
El cambio en los grupos terminales aumenta la similitud entre el peptidomimético y el péptido
original y ha producido algunos compuestos muy activos. En una cadena peptídica puede
incluirse una sección de péptidos retro inversos
Peptoides: son poly- glicinas N-sustituidas, un tipo de peptidomiméticos cuyas cadenas laterales
están unidas al átomo de nitrógeno del esqueleto peptídico.
16
VENTAJAS DE LOS PEPTIDOMIMÉTICOS
Las estructuras conformacionalmente restringidas minimizan la unión a los receptores no
adecuados y aumentan la actividad en el receptor adecuado.
La adición de restos lipófilos y/o la sustitución de los enlaces tipo amida proporcionan mejores
propiedades para el paso a través de las membranas celulares.
Los isósteros, retro-inversos, péptido cíclicos y los no peptidomiméticos son degradados en
menor grado por peptidasas u otros enzimas.
4.2.3.9 “Late Stage Functionalization o Diverisification”:
La modificación química de fármacos existentes ha surgido como una herramienta poderosa
para desarrollar nuevos derivados farmacológicamente activos y está siendo utilizada con éxito
por la industria farmacéutica. Ejemplo: síntesis del irinotecan. Chem. Soc. Rev., 2016, 45, 546
17
4.3 Relaciones estructura-actividad (REA = SAR)
El objetivo de los estudios SAR
Como resultado de la manipulación de un cabeza de serie se obtienen series de compuestos
relacionados lo que permite el estudio de las relaciones estructura-actividad (REA-SAR). El
objetivo de los estudios SAR es identificar qué partes de la molécula son importantes para la
actividad biológica y cuáles no, y así determinar qué modificaciones en el compuesto cabeza de
serie pueden ir en detrimento o en beneficio de la actividad. Los estudios SAR se usan en el
proceso de optimización de un fármaco con el fin de buscar análogos con mejor actividad y
selectividad.
Una vez se han establecido qué grupos son importantes para la actividad del fármaco es posible
la identificación de un farmacóforo. El farmacóforo recoge los grupos que son importantes para
la actividad, así como sus posiciones relativas en el espacio en respecto uno del otro.
Así pues, el "grupo farmacóforo" es la estructura mínima responsable de la acción de una
molécula considerada, que debe ser común a todos los compuestos que ejerzan su acción
farmacológica a través de un mismo mecanismo de acción.
Los grupos farmacóforos se suelen representar mediante una figura geométrica sencilla con unas
distancias y ángulos dados. Ej.: antraciclinas.
(Glossary of terms used in Medicinal Chemistry. C.G. Wermuth* C.R. Ganellin, P. Lindberg and
L.A. Mitscher http://www.sbcs.qmul.ac.uk/iupac/medchem/)
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MAPA DE ACTIVIDAD MOLECULAR o SAR: Ejemplo
http://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2001/cc/b100070p
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