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1 1035. EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS

2 La seguridad, eficacia y calidad de los productos 54 Alternativas farmacéuticas
3 multifuente se sustenta fundamentalmente sobre dos 55 Dos productos farmacéuticos son alternativas
4 pilares: las Buenas Prácticas de Fabricación y los 56 farmacéuticas si contienen la misma cantidad molar
5 estudios de equivalencia in vivo y/o in vitro. 57 de IFA, pero difieren en la forma farmacéutica (por
6 Los estudios de equivalencia permiten 58 ejemplo comprimidos, cápsulas) o en la forma
7 caracterizar el comportamiento de un producto 59 química (por ejemplo sal, éster). Las alternativas
8 multifuente con respecto a uno de referencia de 60 farmacéuticas proveen la misma cantidad de
9 manera de obtener una predicción confiable de sus 61 porción activa por la misma vía de administración,
10 efectos y garantizar su equivalencia terapéutica. 62 pero no son equivalentes farmacéuticos, aunque
11 Los estudios de equivalencia in vivo involucran 63 pueden o no ser equivalentes terapéuticos.
12 estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos o
64 Equivalentes farmacéuticos
13 ensayos clínicos comparativos, mientras que los 65 Dos productos farmacéuticos son equivalentes
14 estudios de equivalencia in vitro se llevan a cabo
66 farmacéuticos si contienen la misma cantidad de
15 en función de la forma farmacéutica mediante la
67 IFA en la misma forma farmacéutica, están
16 comparación de los perfiles de disolución entre el
68 destinados a ser administrados por la misma vía y
17 producto multifuente y el producto de referencia,
69 cumplen con los requisitos establecidos en las
18 para formas farmacéuticas sólidas orales. 70 Farmacopeas en cuanto a identidad, potencia,
19 Para otros productos, por ejemplo las 71 calidad y pureza y, si es aplicable, uniformidad de
20 formulaciones parenterales de compuestos solubles
72 contenido y tiempo de desintegración y/o
21 en agua, la seguridad y eficacia es adecuadamente
73 disolución. Sin embargo, la equivalencia
22 garantizada por la implementación de las Buenas
74 farmacéutica no necesariamente implica
23 Prácticas de Fabricación, por el cumplimiento de 75 equivalencia terapéutica ya que diferencias en los
24 los estándares de calidad y por las especificaciones 76 excipientes, en el proceso de elaboración, u otras
25 de la Farmacopea.
77 pueden determinar disparidades en el
26 Para los productos de origen biológico, tales
78 comportamiento de los productos.
27 como vacunas, sueros animales, productos
28 derivados de sangre y plasma humano y 79 Productos bioequivalentes
29 biotecnológicos, se plantean otras consideraciones 80 Dos productos farmacéuticos son
30 que no están incluidas en este capítulo. 81 bioequivalentes si son equivalentes farmacéuticos o
31 Por último, resulta de fundamental importancia 82 alternativas farmacéuticas y sus biodisponibilidades
32 considerar que los productos de referencia 83 (velocidad y magnitud de absorción), cuando se
33 empleados en los estudios comparativos (in vivo e 84 administran en la misma dosis molar, bajo
34 in vitro) sean válidos y confiables, sustentando 85 condiciones experimentales similares, se encuentran
35 dichas cualidades con el aporte de datos que 86 dentro de límites predefinidos aceptables. Dichos
36 garanticen la calidad, seguridad y eficacia del 87 límites se establecen para asegurar
37 producto seleccionado. 88 comportamientos comparables in vivo en términos
89 de seguridad y eficacia.
38 DEFINICIONES
90 Equivalentes terapéuticos
39 Alto riesgo sanitario 91 Dos productos son terapéuticamente
40 Es la probabilidad de aparición de
92 equivalentes si ellos son equivalentes farmacéuticos
41 complicaciones amenazantes para la vida o para la
93 o alternativas farmacéuticas y después de la
42 integridad psicofísica de la persona y/o de 94 administración en la misma dosis molar, sus
43 reacciones adversas graves (muerte, hospitalización 95 efectos, con respecto a eficacia y seguridad, son
44 del paciente, prolongación de la hospitalización,
96 esencialmente los mismos cuando se administran a
45 discapacidad significativa o persistente, incapacidad
97 pacientes por la misma vía de administración, bajo
46 o amenaza de muerte), cuando la concentración
98 las condiciones especificadas en el prospecto.
47 sanguínea del Ingrediente Farmacéutico Activo
48 (IFA) se encuentra fuera del rango terapéutico. 99 Principios activos de estrecho rango
100 terapéutico
49 Biodisponibilidad 101 Son aquellos que presentan alguna de las
50 Es la velocidad y cantidad con la cual el IFA es
102 siguientes características:
51 absorbido desde la forma farmacéutica y se
52 encuentra disponible en forma inalterada en la 103 a) La relación entre la dosis letal media DL50 y
53 circulación sistémica. 104 la dosis efectiva media DE50 es menor de 2.
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105 b) La relación entre la mínima concentración 156 permeabilidad y velocidad de disolución del
106 tóxica y la mínima concentración efectiva es menor 157 medicamento, el Sistema de Clasificación
107 de 2. 158 Biofarmacéutica (aplicable sólo a la forma
108 c) Requieren una cuidadosa dosificación y 159 farmacéutica sólida oral de liberación inmediata),
109 monitoreo del paciente. 160 puede ser usado como una herramienta para
161 justificar la demostración de equivalencia mediante
110 Estudios de equivalencia 162 estudios in vitro (bioexenciones).
111 Son estudios que permiten inferir la 163 Los estudios de equivalencia in vitro son
112 equivalencia terapéutica entre el producto 164 estudios de disolución para verificar la similaridad
113 multifuente y el producto de referencia, empleando 165 de los perfiles de disolución entre el producto
114 metodología in vivo o in vitro. 166 multifuente y el producto de referencia en
115 Producto innovador 167 diferentes medios.
116 Es aquel que fue autorizado por primera vez en 168 BIOEXENCIONES
117 su país de origen, sobre la base de documentación
118 acerca de calidad, seguridad y eficacia. 169 BIOEXENCIONES BASADAS EN EL
170 SISTEMA DE CLASIFICACIÓN
119 Producto de referencia 171 BIOFARMACÉUTICA
120 Es el producto innovador para el cual la
121 seguridad, eficacia y calidad han sido establecidas. 172 1. Introducción
122 Cuando el producto innovador no se encuentre 173 El surgimiento en el año 1995 del Sistema de
123 disponible localmente, el líder del mercado puede 174 Clasificación Biofarmacéutica (SCB), que clasifica
124 ser utilizado como producto de referencia cuando su 175 a los fármacos o ingredientes farmacéuticos activos
125 eficacia, seguridad y calidad hayan sido 176 (IFA) sobre la base de su solubilidad en medio
126 establecidas y documentadas. 177 acuoso y permeabilidad a través de la membrana
127 La autoridad sanitaria nacional determinará cual 178 gastrointestinal, establecio un modelo matemático
128 es el producto de referencia para cada caso. 179 que interpreta la cinética y la dinámica de la
180 evolución temporal del IFA en el tracto
129 Productos multifuente 181 gastrointestinal (TGI). Desde que se introdujo el
130 Productos farmacéuticos de diferentes 182 SCB, las agencias regulatorias de medicamentos y
131 productores, que son equivalentes farmacéuticos o 183 organizaciones de salud lo han utilizado como una
132 alternativas farmacéuticas que pueden o no haber 184 herramienta regulatoria para el reemplazo de ciertos
133 demostrado equivalencia terapéutica. Los 185 estudios de bioequivalencia in vivo por pruebas de
134 productos farmacéuticos de fuentes múltiples, que 186 disolución in vitro de formas farmacéuticas sólidas
135 hayan demostrado equivalencia in vivo o in vitro 187 de administración oral y liberación inmediata
136 según corresponda, se consideran terapéuticamente 188 (FFSO-LI). Ello ha contribuido a la reducción del
137 equivalentes al producto de referencia. 189 tiempo de desarrollo de un producto farmacéutico
138 Producto comparador 190 en forma directa o indirecta, y la disminución de
139 Producto farmacéutico que ha demostrado 191 estudios en sujetos sanos, población comúnmente
140 equivalencia in vivo o in vitro con el producto de 192 utilizada en los estudios de bioequivalencia in vivo.
141 referencia y el cual puede utilizarse para la solicitud 193 Cuando la clasificación del IFA de acuerdo al
142 de bioexenciones basadas en formulaciones 194 SCB se combina con la disolución del producto
143 proporcionalmente similares para las diferentes 195 farmacéutico, el SCB toma en cuenta tres factores
144 dosis de dicho producto multifuente. 196 principales que gobiernan la velocidad y la
145 Profármaco
197 cantidad de absorción del IFA liberado desde una
146 Compuesto inactivo o poco activo, que luego de
198 FFSO-LI: la disolución, la solubilidad, y la
147 su administración es metabolizado para ser
199 permeabilidad intestinal.
148 transformado en un compuesto farmacologicamente
200 De acuerdo al SCB, los IFA se clasifican de la
149 activo.
201 siguiente manera:

150 Sistema de clasificación biofarmacéutica

202 Tabla 1. Clasificación de los IFA de acuerdo al
151 (SCB)
203 SCB.
152 Es un marco científico para clasificar los IFA Paso limitante de
Solubili Permeab
153 sobre la base de su solubilidad en medio acuoso y Clase la absorción
dad ilidad
154 su permeabilidad intestinal. Cuando se cumplen intestinal humana
155 determinados criterios de solubilidad,
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Velocidad de 248 Por otra parte, las FFSO-LI pueden clasificarse

1 Alta Alta vaciamiento 249 de acuerdo a que presenten velocidad de disolución
gástrico 250 muy rápida o rápida. Cuando se cumplen
251 determinados criterios de solubilidad y
2 Baja Alta Disolución in vivo 252 permeabilidad junto con estudios de disolución in
253 vitro, el SCB puede ser utilizado como una
3 Alta Baja Permeabilidad 254 herramienta para justificar la exención de los
255 estudios de bioequivalencia in vivo
Disolución in vivo 256 (bioexenciones).
4 Baja Baja 257 El SCB, que es aplicable sólo a las FFSO-LI,
/Permeabilidad
204 258 parte de la siguiente premisa: si dos productos
205 IFA Clase 1 del SCB: Alta Permeabilidad – Alta
259 farmacéuticos tienen el mismo perfil de disolución
206 Solubilidad
260 in vivo a lo largo de su tránsito gastrointestinal,
207 Para productos farmacéuticos de administración
261 tendrán el mismo perfil de concentración/tiempo en
208 oral que contengan IFA de la clase 1 del SCB, el
262 la superficie de la membrana intestinal, lo que
209 factor clave que determinará el perfil plasmático del
263 implica que ambos productos tendrán similar
210 IFA será la velocidad de vaciamiento gástrico; por
264 cantidad y velocidad de absorción del IFA, o lo que
211 lo tanto, dicho perfil estará controlado por variables
265 es lo mismo similar biodisponibilidad.
212 fisiológicas y no determinado por la forma
266 Se supone que cuando la disolución in vivo de
213 farmacéutica. No se espera que sea posible una
267 una FFSO-LI es rápida en relación a su vaciamiento
214 correlación in vivo - in vitro para los IFA de clase 1
268 gástrico y el IFA tiene alta permeabilidad, es poco
215 del SCB, ya que la liberación del IFA desde su
269 probable que la velocidad y la magnitud de
216 forma farmacéutica es más rápida que el
270 absorción intestinal del IFA dependan de su
217 vaciamiento gástrico.
271 disolución y/o de su tiempo de tránsito
218 IFA Clase 2 del SCB: Alta Permeabilidad – Baja
272 gastrointestinal.
219 Solubilidad
273 Bajo ciertas condiciones, la demostración de
220 La disolución in vivo de los IFA pertenecientes
274 bioequivalencia in vivo puede no ser necesaria para
221 a la clase 2 del SCB es el paso limitante de la
275 productos farmacéuticos que contengan IFA de la
222 absorción, la que será más lenta que para los IFA de
276 clase 1 del SCB y los mismos no presenten estrecho
223 la clase 1 del SCB. El perfil de disolución
277 rango terapéutico, en tanto que los ingredientes
224 determinará el perfil de concentración a lo largo del
278 inactivos utilizados no afecten significativamente la
225 lumen intestinal, por lo que la absorción se
279 absorción del IFA. En estos casos, la demostración
226 producirá durante un período prolongado de tiempo.
280 de equivalencia entre el producto multifuente y el
227 Para esta clase de IFA será posible hallar una
281 producto de referencia, que demostraron ser
228 correlación in vivo - in vitro mediante la utilización
282 equivalentes farmacéuticos, se basa solamente en
229 de un ensayo de disolución adecuado.
283 un estudio de disolución in vitro.
230 IFA Clase 3 del SCB: Alta Solubilidad - Baja
284 El SCB se basa en el siguiente razonamiento: si
231 Permeabilidad
285 la mayor dosis de un IFA, contenido en una FFSO-
232 Para esta clase de IFA, la permeabilidad a través
286 LI, es soluble en un volumen igual o menor a 250
233 de la membrana intestinal es el paso limitante que
287 ml de un medio acuoso en un intervalo de pH
234 controla la absorción del IFA. Para las FFSO-LI
288 comprendido entre 1,2 y 6,8 a 37 ± 1 °C y la
235 que se disuelven muy rápidamente, la llegada del
289 fracción de la dosis absorbida es mayor o igual al
236 IFA al intestino estará controlada por la velocidad
290 85 %, entonces la comparación de los perfiles de
237 de vaciamiento gástrico. Para estos IFA, la
291 disolución in vitro de los productos farmacéuticos
238 velocidad de absorción es el factor que en general
292 que contengan el mismo IFA permitirá establecer la
239 limita la posibilidad de obtener correlaciones in
293 equivalencia entre las de diferentes formulaciones.
240 vivo - in vitro.
294 Sobre esta base, los datos de disolución in vitro se
241 IFA Clase 4 del SCB: Baja Solubilidad - Baja
295 podrán utilizar como una alternativa a los datos
242 Permeabilidad
296 farmacocinéticos para demostrar la bioequivalencia
297 de dos productos farmacéuticos.
243 Estos IFA, que tienen propiedades de disolución
244 y de permeabilidad desfavorables, presentarán in
298 2. Definición de IFA de alta solubilidad, alta
245 vivo una biodisponibilidad variable y errática por lo
299 permeabilidad y FFSO-LI de rápida y muy
246 que resultará difícil obtener correlaciones in vivo-in
300 rápida disolución
247 vitro. 301 2.1 Alta Solubilidad
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302 Un IFA se considera altamente soluble cuando 355 reguladora. La concentración del IFA disuelto, en
303 la dosis más elevada en el producto farmacéutico 356 las diferentes condiciones de pH, se determinará
304 para la vía oral es soluble en un volumen de 250 ml 357 mediante un método de análisis cuantitativo
305 o menos (dosis / solubilidad ≤ 250 ml) en un medio 358 validado que indique la estabilidad y que pueda
306 acuoso y en un intervalo de pH comprendido entre 359 diferenciar al IFA de sus productos de degradación.
307 1,2 y 6,8 a 37  1 ºC. El volumen de 250 ml deriva 360 3.2 Determinación de la permeabilidad
308 de los protocolos típicos de los estudios de 361 La determinación de permeabilidad se basa
309 bioequivalencia in vivo que prescriben la 362 indirectamente en la medición de la magnitud de la
310 administración del producto farmacéutico a sujetos 363 absorción intestinal (fracción de la dosis absorbida)
311 humanos en ayunas con un vaso de agua de 364 de un IFA en sujetos humanos, o directamente, en
312 aproximadamente 250 ml. 365 mediciones de la velocidad de transferencia de
313 2.2 Alta Permeabilidad 366 masa a través de la membrana intestinal humana.
314 En ausencia de evidencias que sugieran 367 La permeabilidad de un IFA puede determinarse
315 inestabilidad en el TGI, un IFA se considera 368 en sujetos humanos o en animales de
316 altamente permeable cuando la fracción absorbida 369 experimentación (por ejemplo: ratas) o bien,
317 de la dosis administrada en sujetos humanos es del 370 mediante ensayos in vitro en cultivo de líneas
318 85 % o más, basándose en una determinación de 371 celulares del epitelio intestinal. Cuando la
319 balance de masa o en la comparación con una dosis 372 utilización de un único método resulta insuficiente
320 de referencia intravenosa. 373 para la clasificación de la permeabilidad, deberán
374 utilizarse dos métodos diferentes.
321 2.3 Disolución muy rápida y rápida
322 Un producto farmacéutico en su FFSO-LI es 375 Estudios para determinación de
323 considerado de muy rápida o rápida disolución 376 permeabilidad
324 cuando 85 % o más de la cantidad declarada del 377 a) Estudios farmacocinéticos en sujetos
325 IFA se disuelve dentro de los 15 ó 30 min, 378 humanos
326 respectivamente, en medios acuosos de pH 1,2; 4,5 379  Estudios de balance de masas
327 y 6,8 a 37 ± 0,5 ºC, en un volumen de 900 ml o 380 utilizando IFA marcado con isótopos
328 menos, utilizando el Aparato 2 a 75 rpm, o 381 estables.
329 alternativamente el Aparato 1 a 100 rpm. (Ver 3.3) 382  Estudios de biodisponibilidad
330 3. Metodología para clasificar un IFA de 383 absoluta utilizando una administración
331 acuerdo a su solubilidad, permeabilidad y 384 intravenosa como referencia. Para clasificar
332 características de disolución de una FFSO-LI 385 a un IFA como de alta permeabilidad, resulta
386 demostrativo y suficiente que la
333 3.1 Determinación de la solubilidad 387 biodisponibilidad absoluta sea ≥ 85%, o que
334 El perfil de solubilidad del IFA en función del 388 la recuperación en orina sea ≥ 85 % de la
335 pH se determina a 37 ± 1 ºC en medios acuosos en 389 dosis administrada.
336 un intervalo de pH entre 1,2 y 6,8. La 390 b) Estudios de permeabilidad in vivo/in vitro
337 determinación del equilibrio de solubilidad debe 391  Estudios de perfusión intestinal in
338 realizarse utilizando el método de agitación en 392 vivo en sujetos humanos.
339 matraz u otros tales como la titulación ácido-base 393  Estudios de perfusión intestinal in
340 cuando su capacidad de predecir el equilibrio de 394 vivo o in situ en modelos animales
341 solubilidad está justificada. Debe evaluarse un 395 apropiados.
342 número suficiente de condiciones de pH para 396  Estudios de permeabilidad in vitro en
343 definir con exactitud el perfil pH-solubilidad del 397 tejidos intestinales extirpados de humanos o
344 IFA. La demostración de alta solubilidad requiere la 398 animales.
345 investigación en al menos tres soluciones
399  Estudios de permeabilidad in vitro en
346 reguladoras dentro del intervalo mencionado
400 monocapas de células epiteliales.
347 (preferiblemente a pH 1,2, 4,5 y 6,8) y además, si
401 Los modelos animales in vivo o in situ, o los in
348 corresponde, al pH igual al del pKa, si éste está
402 vitro (cultivo de líneas celulares) son considerados
349 dentro del intervalo de pH especificado. Es
403 apropiados para IFA que tienen un transporte
350 necesario realizar al menos tres replicados en cada
404 pasivo a través de la membrana intestinal.
351 condición de pH para que la clasificación de
405 Para la aplicación del SCB, se asume que un
352 solubilidad tenga validez estadística.
406 IFA es absorbido mediante un mecanismo de
353 El pH de la solución se debe verificar antes y
354 después del agregado del IFA a la solución
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407 transporte pasivo aparente si alguna de las 431 ejemplo: IFA en el rango de baja (< 50 %),
408 siguientes condiciones se satisface: 432 moderada (50 a 85 %) y alta (> 85 %) absorción.
409  Farmacocinética lineal en sujetos 433 Para los métodos que determinan la
410 humanos en el rango de dosis terapéuticas. 434 permeabilidad basándose en la pérdida del IFA en
411  En un modelo animal, la 435 el líquido de perfusión es necesario documentar la
412 permeabilidad no depende de la 436 estabilidad del IFA en el sistema gastrointestinal
413 concentración inicial del IFA en el líquido 437 usando fluidos gastrointestinales de modelos
414 de perfusión. 438 animales apropiados y/o fluidos simulados. Para
415  En un método de cultivo celular in 439 descartar que la pérdida del IFA en el líquido de
416 vitro, la permeabilidad no depende de la 440 perfusión sea debido a la permeabilidad a través de
417 concentración inicial del IFA en el fluido 441 la membrana y no a su degradación en el fluido
418 donante ni de la dirección del transporte 442 intestinal, se debe incubar el IFA en estos fluidos a
419 cuando en el sistema se expresan 443 37 ± 1ºC durante un período que sea representativo
420 transportadores de eflujo (por ej.: la 444 del contacto del IFA in vivo con estos fluidos; por
421 glicoproteína P). 445 ejemplo, 1 hora en fluido gástrico y 3 horas en
422 446 fluido intestinal. Una degradación mayor al 5 %
447 sugiere potencial inestabilidad en el TGI.
423 448 En el caso de profármacos, la permeabilidad se
449 determina de acuerdo al lugar en que se produce la
IFA en orden decreciente de permeabilidad 450 conversión. Así, cuando la conversión del
Alta 451 profármaco a fármaco ocurre antes del pasaje a
Antipirina 452 través de la membrana intestinal, se determina la
Cafeína 453 permeabilidad del IFA, pero si la misma ocurre
Carbamazepina 454 después del pasaje de la membrana intestinal, se
Fluvastatina 455 determina la permeabilidad del profármaco.
Ketoprofeno 456 Tabla 2. Compuestos recomendados como
Metoprolol 457 estándares internos para la determinación de
Naproxeno 458 permeabilidad.
Propranolol 459 3.3 Determinación de las características de
Teofilina 460 disolución y de la similitud de los perfiles de
Verapamilo* 461 disolución de una FFSO-LI (factor de similitud
462 f2)
Moderada 463 Los ensayos de disolución se realizan en el
Amoxicilina 464 Aparato 1 a 100 rpm o en el Aparato 2 a 75 rpm a
Atenolol 465 37,0 ± 0,5ºC, usando 900 ml de las siguientes
Ranitidina 466 soluciones reguladoras: ácido clorhídrico pH 1,2,
Furosemida 467 acetato pH 4,5 y fosfato pH 6,8 (o fluido intestinal
Hidroclorotiazida 468 simulado sin enzimas). Para cápsulas de gelatina se
469 puede emplear fluido gástrico simulado con
Baja 470 enzimas. En general, se prefiere el Aparato 1 para
Manitol 471 cápsulas y productos que tienden a flotar o para
α-Metildopa 472 aquellos que dan lugar a la formación de cono, y el
Polietilenglicol (400) 473 Aparato 2 para comprimidos.
Polietilenglicol (1000) 474 Se debe evaluar un mínimo de 12 unidades del
Polietilenglicol (4000)** 475 producto farmacéutico en estudio y el de referencia.
424 * Sustrato del sistema de eflujo. 476 Se deben tomar suficientes muestras durante un
425 ** Marcador de permeabilidad cero 477 intervalo de tiempo adecuado, de manera de
478 caracterizar completamente el perfil de disolución
426 Con el objeto de demostrar que el método 479 (por ejemplo, se pueden tomar muestras a los 10,
427 utilizado para la determinación de la permeabilidad 480 15, 20, 30 y 45 min).
428 es adecuado, es conveniente utilizar estándares 481 La comparación del perfil de disolución del
429 internos que cubran todo el rango de absorción 482 producto en estudio con el del comparador o
430 durante el desarrollo del estudio (ver Tabla 2), por 483 referencia se efectúa mediante el factor de similitud
484 (f2). Este factor proporciona una estimación de la
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485 similitud en las cinéticas de disolución entre ambos 532 1,2; 4,5 y 6,8), utilizando el Aparato 1 a
486 productos y se calcula mediante la siguiente 533 100 rpm o el Aparato 2 a 75 rpm.
487 fórmula: 534 ii) Tanto el producto multifuente como el
488 f  50  log 1   1  n R  T 2  100
0 , 5
535 de referencia presentan muy rápida
2

 
 n  t 1

 536 disolución (85 % o más de la cantidad
   537 declarada de IFA se disuelve en 15 min o
489 donde R y T corresponden al porcentaje 538 menos) en los tres medios antes
490 acumulado de IFA disuelto desde el producto de 539 mencionados. En este caso, no es necesaria
491 referencia o comparador (R) y en estudio (T) a 540 la comparación f2.
492 cada tiempo n. 541 Los excipientes incluidos en la composición de
493 Un valor de f2 igual a 50 o mayor indica la 542 las FFSO-LI no deben afectar la motilidad
494 similitud entre los perfiles de disolución 543 gastrointestinal u otros procesos que alteren la
495 comparados. 544 absorción del IFA y no deben interactuar con éste
496 Para su cálculo deben cumplirse las siguientes 545 de manera que modifiquen su farmacocinética.
497 condiciones: 546 Aquellos productos que contengan IFA de
498 a) Los tiempos de toma de muestra deben ser los 547 estrecho rango terapéutico o que se absorban a
499 mismos para las dos formulaciones. Se deben 548 través de la mucosa en la cavidad bucal, no aplican
500 analizar 12 unidades de cada producto y tener 12 549 para la bioexención y deben demostrar
501 valores de cantidad disuelta o porcentaje disuelto de 550 bioequivalencia in vivo.
502 IFA para cada tiempo de muestreo.
503 b) El coeficiente de variación de cada 551 4.2 Bioexenciones basadas en formulaciones
504 determinación debe ser inferior al 20 % en los 552 proporcionalmente similares
505 puntos de muestreo temporales más tempranos de la 553 Cuando la dosis más alta de un producto
506 curva (por ejemplo: 10 min) e inferior al 10 % en 554 multifuente hubiera demostrado equivalencia in
507 los restantes. 555 vivo o in vitro con el producto de referencia, los
508 c) Solo se deberá considerar un tiempo de 556 productos de menor dosis no requerirán estudios
509 muestreo luego de que ambos productos alcanzan el 557 comparativos con el producto de referencia si
510 85% de disolución. Como mínimo disponer de tres 558 cumplen con las siguientes condiciones:
511 tiempos de muestreo, excluido el tiempo cero. 559 a) La composición de las distintas dosis
512 560 es proporcionalmente similar al producto
513 Cuando el 85% o más de la cantidad declarada 561 que hubiera demostrado equivalencia in
514 del producto se disuelva en 15 min usando los tres 562 vivo o in vitro con el producto de
515 medios recomendados, no es necesario realizar la 563 referencia (producto comparador).
516 comparación de los perfiles. 564 b) Los perfiles de disolución
565 demuestren ser similares entre las distintas
517 4. Bioexenciones para las FFSO-LI 566 dosis.
518 4.1 Bioexenciones basada en el SCB 567 Dos formulaciones se consideran
519 Una bioexención basada en el SCB considera la 568 proporcionalmente similares si se cumple una de las
520 solubilidad, la permeabilidad y la similitud de los 569 siguientes condiciones:
521 perfiles de disolución en diferentes medios. 570 a) Todos los ingredientes activos e
522 Los productos farmacéuticos que contienen IFA 571 inactivos de dos dosis distintas, están en la
523 clase I del SCB están exceptuados de la 572 misma proporción.
524 demostración de estudios de bioequivalencia in vivo 573 b) Todos los ingredientes inactivos de
525 si aseguran alguna de las siguientes condiciones: 574 dos dosis distintas son los mismos y se
526 i) Presentan rápida disolución (85 % o más 575 encuentran en la misma cantidad y el peso
527 de la cantidad declarada de IFA se disuelve 576 de la forma farmacéutica total es casi el
528 en 30 min o menos) y el perfil de 577 mismo.
529 disolución del producto multifuente es 578
530 similar al del producto de referencia (f2 ≥ 579
531 50) en los tres medios de disolución (pH
580
581
582