Tipos y componentes de los radiofármacos disponibles para uso en medicina nuclear

Los Rf pueden clasificarse, según su estructura química, en radionúclidos (Rn) primarios y

compuestos marcados.

●​ Los Rn primarios son soluciones de compuestos inorgánicos del Ri.

●​ Los compuestos marcados son esencialmente una asociación entre dos
componentes: un Rn y una molécula que funciona como “vehículo”. Esta última
dirige al Rf selectivamente a un tejido específico en respuesta a condiciones
fisiológicas o patrones de expresión genética específicos.
​ ​ ​ ​ ​

​ ​ ​ ​ ⬈ Rn primarios
​ ​ Radiofármacos
​ ​ ​ ​ ⬊ Rn + trazador

❖​ Un Rn primario es aquel capaz por sí mismo de emitir radiaciones y desplazarse al

órgano diana, sin necesidad de unirse a un trazador.

2.1. LOS RADIOFÁRMACOS

​ Los radiofármacos son considerados legalmente medicamentos y son de gran

importancia en la práctica médica debido a sus aplicaciones diagnósticas y terapéuticas.
A pesar de contener el principio activo, las cantidades son tan pequeñas que se consideran
trazas y no tienen ningún efecto farmacológico ni alteran ningún proceso metabólico, por
esta razón se les denomina trazadores o radiofármacos cuando se les une el componente o
precursor radiactivo.

​ La finalidad de los radiofármacos es seguir un proceso metabólico a su paso por el

organismo para que puedan ser visualizados y cuantificados desde el exterior mediante
el uso de equipos diagnósticos de imagen, o para actuar como tratamiento de determinadas
afecciones. La biodistribución de los radiofármacos no solo corresponderá a un mecanismo
de localización concreto, sino también a la interacción de diferentes mecanismos.

​ Podemos valorar en conjunto los procesos farmacocinéticos específicos de cada

radiofármaco, desde el momento de su administración hasta su eliminación y excreción.
Entre estos procesos se incluyen la incorporación a la circulación sanguínea, la posible
unión a proteínas plasmáticas, el transporte transmembrana por difusión simple o con
consumo de energía, el bloqueo capilar o la localización compartimental, así como la
localización por acción química a receptores específicos o a través de reacciones
específicas antígeno-anticuerpo, entre otros.

​ Durante su recorrido, también es posible que el radiofármaco se degrade debido a

una falta de estabilidad en el marcaje o a que experimente interacciones farmacológicas
que lo redirijan por una ruta de distribución diferente a la del compuesto marcado
inicialmente.
​ La posología y la forma de administración son también formas de diferenciar entre
los tipos de radiofármacos, que pueden ser administrados al paciente por diversas vías
dependiendo de la función o la morfología del órgano que se desee evaluar.

​ Es importante conocer estos factores que pueden alterar la biodistribución de un

radiofármaco, entre los que encontramos los factores físicos y químicos.

Factores físicos Factores químicos

●​ Vía de administración Interacciones farmacológicas del

●​ Posición radiofármaco con otros compuestos con los
●​ Temperatura que reacciona:
●​ Ph ●​ De naturaleza farmacocinética
●​ De naturaleza farmacodinámica

●​ Las interacciones farmacocinéticas pueden alterar la absorción, distribución,

metabolismo o excreción de un radiofármaco, modificando la respuesta del
organismo al mismo sin llegar a modificar su naturaleza. Esto puede deberse, por
ejemplo, al efecto de otro fármaco administrado previamente.

●​ Las interacciones farmacodinámicas se producen cuando el efecto de un fármaco

es modificado directamente por el efecto de otro fármaco, modificando su
sensibilidad o su respuesta tisular con efecto agonista o antagonista.

​ Toda la información relativa a cada radiofármaco comercializado en España se

incluye en su ficha técnica, junto con las especificaciones autorizadas de uso. Este
documento es aprobado por las autoridades sanitarias competentes: la Agencia Española
de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) o la Agencia Europa del Medicamento
(EMA)

[Link] de radiofármacos disponibles para su uso en medicina nuclear

Entre los tipos de radiofármacos podemos encontrar aquellos que tienen una
indicación exclusiva para uso diagnóstico,para uso terapéutico o para ambas
aplicaciones. Dentro de las indicaciones se encuentran los usos para los que están
autorizados en la práctica clínica, como podría ser un grupo de edad concreto o grupos de
población para los que existen restricciones.

La composición química de los radiofármacos puede ser muy diversa, pudiendo ser
simples átomos radiactivos, moléculas inorgánicas o complejos radiofármacos. En el caso
del pertecnetato eluido, este puede utilizarse para el marcaje de productos farmacéuticos o
para su administración directa (Rn primarios).

Es importante determinar si el radiofármaco que queremos utilizar cuenta con una

autorización condicionada para su uso en investigación o ensayos clínicos, la cual requiere
una mayor evidencia en sus resultados antes de obtener una autorización definitiva. El
radiofármaco también puede haber sido autorizado para su uso compasivo en
circunstancias excepcionales, según lo establecido en el RD 1015 /2009, de medicamentos
de usos especiales. El uso compasivo se refiere a la utilización de un medicamento antes
de su autorización en España en pacientes con enfermedades crónicas o gravemente
debilitantes que ponen en peligro su vida y que no pueden ser tratados satisfactoriamente
con un medicamento autorizado. El medicamento en cuestión debe estar sujeto a una
solicitud de autorización de comercialización o estar siendo sometido a ensayos clínicos.

En la práctica encontramos esta clasificación, que depende del tipo de marcaje y de

la finalidad para la que han sido diseñados.

Clasificación de los radiofármacos Características

Radiofármacos preparados a partir de Tiempo de vida corto, marcaje de kits fríos

equipos reactivos, “kit fríos” con radionúclidos producto de generadores.

Radiofármacos listos para su uso Tiempo de vida medio que permite su

distribución. Son fabricados por laboratorios
autorizados que los distribuyen ya
preparados para su uso a las unidades de
radiofarmacia

Radiofármacos producidos a partir de Células del propio paciente marcadas con

muestras autólogas del propio paciente radionúclidos.

Radiofármacos producidos Tiempo de vida muy corto, pues son

inmediatamente antes de su radiofármacos PET (producidos en
administración ciclotrón)

Radiofármacos de tratamiento Tipo de emisión radiactiva beta negativa o

alfa. Tiempos de vida media alta, necesario
para conseguir el efecto buscado basado
en la destrucción de las células de tejido
patológico.

Básicamente, podemos considerar dos grandes tipos de radiofármacos:

Radiofármacos tecneciados Radiofármacos no tecneciados

De uso diagnóstico De uso diagnóstico y terapéutico

​
 ★​ Radiofármacos tecneciados: Son aquellos radiofármacos que incluyen en
su estructura el isótopo radiactivo Tc99m. El tecnecio es el radionúclido ideal
para uso diagnóstico por las siguientes características:
○​ T ½ de 6 horas
○​ Emisor puro de radiación gamma (decae por transición isomérica)
○​ Energía del fotón emitido de 140 KeV
○​ Facilidad de coordinación
○​ Gran disponibilidad

★​ Radiofármacos no tecneciados: Son aquellos que tienen en su estructura

radionúclidos distintos al tecnecio; pueden tener aplicaciones tanto
diagnósticas como terapéuticas.

​ 2.1.2. Formas físicas de los radiofármacos

​ Es muy importante tener en cuenta la forma fisicoquímica y la forma farmacéutica de

los radiofármacos a la hora de su administración. Así, podemos encontrarnos radiofármacos
muy diversos:

Forma fisicoquímica Forma farmacéutica

●​ Moléculas de pequeño tamaño ●​ Cápsula de gelatina

●​ Moléculas de gran tamaño ●​ Soluciones orales
●​ Soluciones verdaderas ●​ Disoluciones verdaderas
●​ Soluciones coloidales ●​ Soluciones coloidales
●​ Suspensiones ●​ Suspensiones
●​ Gases ●​ Elementos celulares de la sangre
●​ Aerosoles ●​ Gases o aerosoles

2.1.3.Vías de administración de los radiofármacos

Las vías de administración de los radiofármacos son principalmente la vía

intravenosa y la vía oral, aunque su administración puede hacerse por:

➢​ Vía intravenosa (inyectables)

➢​ Vía oral (cápsulas, soluciones , suspensiones)
➢​ Administración inhalatoria (gases y aerosoles)
➢​ Administración intratecal (soluciones verdaderas)
➢​ Administración subdérmica e intradérmica (nanocoloides)
➢​ Administración intracavitaria (soluciones verdaderas y coloidales)
​ 2.1.4. Biodistribución de los radiofármacos

​ Un radiofármaco no se dirige estrictamente a un “órgano blanco”. Puede marcar un

órgano, o un tejido, o un evento metabólico, o un territorio constituido por varios de los
anteriores; a eso le llamamos espacio de distribución.
​ Cuando se administra un Rf, este ocupa un determinado “espacio de distribución”.
Detectando y graficando esa distribución, se intenta obtener datos sobre un órgano, sobre
una función, entre otros. Dependiendo del Rf empleado y de la forma de administración,
será la distribución que se obtenga y las conclusiones que sacaremos. Pueden presentarse
tres situaciones:

1.​ Si el Rf utilizado es, por ejemplo, un marcador tumoral, la actividad que detectemos
será un foco patológico. Lo “activo” o “caliente” será lo anormal que intentamos
detectar. Un foco activo o “caliente” en un tumor se debe a una mayor concentración
de Rf en la zona.
2.​ Si el Rf es un marcador que se concentra en un tejido u órgano normal, la
distribución que se obtiene detectará radiactividad en los tejidos normales y mostrará
una lesión o un tejido patológico como sin actividad o “frío”.
3.​ Si la intención del estudio de Ri fue detectar la ubicación precisa de un elemento
(por ejemplo, un “ganglio centinela”), la actividad nos marcará ese ganglio,
independientemente de que sea normal o patológico.

​ La presencia o ausencia de actividad, o sea, la distribución del Rf, no indica siempre

lo mismo. Siempre dependerá del Rf empleado y de la forma de administración.
​ Los Rf exhiben un amplio rango de propiedades químicas y físicas que son las que
determinarán finalmente su biodistribución en el organismo. Es importante tener en mente
que la biodistribución observada en un Rf no puede ser explicada en términos de un solo
mecanismo, sino más bien como la resultante de la interacción entre diferentes mecanismos
que incluyen las siguientes fases de distribución:

●​ la dilución inicial en el torrente sanguíneo,

●​ la posible unión a proteínas plasmáticas,
●​ el transporte transmembrana activo o pasivo,
●​ la posible metabolización del compuesto
●​ y su eliminación y excreción.

​ El Rf también puede experimentar degradación no biológica debido a una falta de

estabilidad química o radioquímica, lo que deriva en que la biodistribución observada del
compuesto radiomarcado no es necesariamente la del compuesto intacto.

[Link] de localización de los radiofármacos

​ [Link]ón simple.
La difusión es el proceso mediante el cual se produce un flujo neto de moléculas a
través de una membrana permeable desde un medio donde se encuentran en mayor
concentración, hacia otro donde se encuentran en menor concentración. Dado que el
gradiente de concentración a ambos lados de la membrana es la fuerza impulsora de la
reacción, este tipo de transporte no requiere de un aporte externo de energía para ocurrir.
​ Dado que las membranas biológicas son de naturaleza lipídica y que la difusión
simple supone atravesarlas sin mediar la existencia de ningún canal transportador, es
necesario que los Rf que se localizan en por este mecanismo sean de naturaleza lipofílica y
de pequeño tamaño.
​
​ Como ejemplos pueden mencionarse los Rf utilizados:
●​ Estudios de perfusión cerebral: 99mTc-HMPAO, 99mTc-ECD,
99mTc-DTPA
●​ Estudio de perfusión cardíaca 99mTc-MIBI que atraviesan por este
mecanismo la membrana plasmática del cardiomiocito.
●​ Infecciones con citrato de 67Ga.

Se utiliza el proceso de difusión simple para las gammagrafías de perfusión cerebral,

perfusión cardiaca y en la gammagrafía ósea (rastreo corporal total).

​ Posteriormente a la difusión, los Rf pueden sufrir modificaciones que impiden

difundir nuevamente.

​ 2. Difusión facilitada.

​ La difusión facilitada es el proceso mediante el cual se produce un flujo neto de

moléculas a través de proteínas específicas (“canales transportadores”) ancladas en una
membrana permeable, desde un medio donde se encuentran en mayor concentración hacia
otro donde se encuentran en menor concentración. Este tipo de transporte, al igual que la
difusión simple, no requiere de un aporte externo de energía para ocurrir.
​ Dado que los canales transportadores son específicos para ciertas moléculas
endógenas, para que un Rf se localice por este mecanismo es necesario que su estructura
química sea igual al de la molécula o muy parecida a ella.

​ El ejemplo típico es la 18F-2-fluoro-2desoxi-D-glucosa (18F-FDG), un análogo de

la glucosa, que ingresa a la mayoría de las células del organismo por difusión facilitada a
través de los canales de glucosa.
​ Para la realización de una tomografía por emisión de positrones (PET) se usa como
Rf el 18F-FDG.

​ [Link] activo.

El transporte activo es aquel que requiere energía (ATP) para permitir que el Rf atraviese la
membrana celular ya que se lleva a cabo en contra de gradiente. Ejemplo: captación de
yodo por el tiroides.
​

4.​ Obstrucción o bloqueo capilar.

Los capilares tienen un diámetro luminal promedio de solo 10 um. El bloqueo capilar es una
microembolización intencional del lecho capilar, con partículas en suspensión. Se produce
con radiofármacos particulados de tamaño de partícula entre 10 y 90 um de diámetro, que
producen una microembolización de los capilares.
Los Rf que se encuentran formando partículas de diámetros entre 20 y 80 um son capaces
de quedarse atrapados en el lecho precapilar.
​ En las gammagrafías de perfusión pulmonar el número de partículas inyectadas (200
000- 700000) producen la obstrucción pasajera, lo cual carece de repercusiones
hemodinámicas, incluso en condiciones extremas de hipoperfusión.
​ Además, a las 2-8 horas de promedio, las partículas se disgregan, atraviesan la
barrera capilar, alcanzan la circulación sistémica y son retiradas por fagocitosis de las
células de Kupffer del hígado.
​ La distribución de la radiactividad es proporcional a la perfusión regional, lo que da
lugar a regiones hipofotónicas o fotopénicas en las zonas donde la perfusión está
bloqueada por embolismo pulmonar.

​ [Link] celular o atrapamiento celular.

El radiofármaco queda atrapado (“secuestrado”) en el órgano. Este mecanismo se produce

en el bazo, el cual elimina de la sangre las células sanguíneas dañadas y las partículas
extrañas, y es asiento de las reacciones inmunológicas frente a antígenos transportados por
la sangre.
​ La administración de glóbulos rojos autólogos radiomarcados y alterados por
calentamiento a 50º durante 20 minutos, se usan para obtener gammagrafías esplénicas sin
interferencia hepática, debido a que el bazo funcionante extrae de la circulación sanguínea
aquellos hematíes que están alterados.
​
​ [Link].

Los Rf que forman “suspensiones coloidales”, es decir, que se encuentran formando

partículas de diámetro menor a 1 um, pueden circular libremente por el lecho vascular y ser
captadas por células fagocíticas del sistema reticuloendotelial. El sistema reticuloendotelial
es un conjunto de elementos celulares de origen mesenquimatoso, difundidos por todo el
cuerpo, pero principalmente en el hígado (células de Kupffer), en el bazo, sistema linfático y
médula ósea.
​ Las suspensiones coloidales radiomarcadas que circulan por los vasos sanguíneos
son captadas principalmente por los macrófagos del hígado y en menor medida por los
macrófagos del bazo y de la médula ósea roja, tal como sucede con 99mTc-azufre coloidal y
99mTc-albúmina coloidal.

​ Merece comentarse como particular el caso de las suspensiones coloidales que son
atrapadas en el ganglio centinela. En esta técnica el Rf es administrado localmente, por
ejemplo por una inyección subdérmica, en una mama con un tumor. En ese caso, el coloide
no circula por sangre, sino que es captado por los capilares linfáticos del lugar y drenado
hacia un ganglio de la estación linfática más próxima ( en el ejemplo, habitualmente es la
axila). En esta forma de administración, el coloide no es captado por el sistema
reticuloendotelial, sino por ganglio próximo al sitio de inyección.

​ 7. Localización compartimental.

​ Este mecanismo de localización se propone para aquellos Rf que, una vez

introducidos en un compartimento orgánico ( el más común es la sangre, también el líquido
cefalorraquídeo,...), no son capaces de difundir fuera de dicho compartimento ni sufren
transporte activo para salir de este.

​ [Link]ón.

​ Es el mecanismo de acción de los radiofármacos fosfatados (pirofosfato, fosfonatos).

​ [Link]ón antígeno-cuerpo.

​ El Rf es un anticuerpo o un fragmento de este que reconocerá y se unirá a un

antígeno celular con alta especificidad. Este tipo de interacción es la base de muchas
estrategias de diagnóstico y terapia que buscan aumentar la especificidad. Involucra la
utilización de anticuerpos monoclonales radiomarcados, que se unen específicamente a una
molécula de superficie del órgano blanco/ lesión/ tejido que se busca alcanzar.

​ [Link]ón ligando-receptor.

​ El radiofármaco es un ligando que se unirá específicamente a un determinado

receptor/ enzima (receptores celulares específicos).
La interacción entre un receptor de la superficie celular y su ligando (Rf en este caso)
“dispara” una serie de reacciones bioquímicas en el interior de la célula. Esta interacción se
utiliza como base del diseño de Rf de alta especificidad.
Ejemplo 68Ga-dotatato (análogo de somatostatina) para imagen de tumores
neuroendocrinos.

​ 2.1.6.Vías de eliminación de los radiofármacos

​ Los radiofármacos se eliminan fundamentalmente por vía urinaria, pero hay que
tener en cuenta que algunos pueden ser eliminados por otras vías. Especialmente hay que
tener en cuenta la eliminación por via mamaria (leche materna) en el caso de que la
paciente esté dando lactancia.

Las vías de eliminación son:

➢​ Via urinaria
➢​ Vía biliar
➢​ Vía intestinal-fecal
➢​ Vía mamaria-leche
➢​ Vía salival

[Link]ón de los radiofármacos

​ A la hora de realizar la preparación de los radiofármacos en la unidad de

radiofarmacia debemos considerar que, debido a su corto período de desintegración, deben
manipularse inmediatamente antes de su administración al paciente. Es lo que se denomina
“preparación extemporánea de radiofármacos”.

En la preparación de radiofármacos deben tenerse en cuenta las normas de correcta

fabricación, como en cualquier fabricación de medicamentos. Pero, además, no podemos
olvidarnos, dado que son productos radiactivos, de las normas de protección radiológica.
Ambas normas se reúnen en las denominadas Normas de Buena Práctica
Radiofarmacéutica (BPR), que engloban todas aquellas normas y procedimientos que nos
permiten asegurar una adecuada y correcta fabricación de este tipo de fármacos.

En la preparación extemporánea de radiofármacos, podemos considerar tres tipos de

situaciones:

1.​ Preparación de dosis individuales de radiofármacos listos para su uso.

2.​ Preparación de radiofármacos a partir de generadores y equipos reactivos, solo en el

caso de radiofármacos tecneciados.
 3.​ Preparación de radiofármacos a partir de muestras autólogas. También denominado
“marcaje celular” de elementos formes de la sangre (eritrocitos, leucocitos y
plaquetas).

★​ Radiofármacos listos para su uso. Dosis individuales.

Se denominan radiofármacos listos para su uso aquellos radiofármacos que son fabricados
por los distintos laboratorios autorizados y que se reciben en las unidades de
radiofarmacia preparados para su uso. Todos ellos son radiofármacos no tecneciados.

En las unidades de radiofarmacia no se pueden preparar, pues la producción de los

radionúclidos integrantes de esos radiofármacos requiere una instrumentación compleja y
costosa, no alcanzable para un servicio de medicina nuclear. La preparación de este tipo de
radiofármacos que se realiza en una unidad de radiofarmacia va dirigida a la preparación de
dosis individuales, mediante dos operaciones simples:

●​ Fraccionamiento. Extracción del vial del radiofármaco de un

determinado volumen con la actividad prescrita. Por ejemplo, al
preparar dosis individualizadas de citrato de 67 Ga o de cloruro de
201Tl.
●​ Dilución o reconstitución. Se procede a la dilución o reconstitución
del producto liofilizado siguiendo las instrucciones del fabricante, y a
la incorporación posterior del radionúclido. Como ocurre, por ejemplo,
al preparar una dosis de 111In octreótido.

AEMPS_Procedimientos generales para preparación de radiofármacos

2.2. GESTIÓN DE EXISTENCIAS Y CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

​ Dada la naturaleza de la atención prestada por los servicios de MN, la puesta en

marcha de una radiofarmacia externa centralizada no suple todas las necesidades de
aprovisionamiento necesarias para un correcto desempeño de las funciones de los
servicios. A este respecto, los propios servicios deben adecuarse a los requerimientos
legales para la realización de algunas actividades de radiofarmacia.

​ Se precisará de un sistema informático para la gestión de la radiofarmacia, por el

que se realiza la petición de los Rf en monodosis, este funciona de tal manera que la
citación informática genera automáticamente la petición de Rf monodosis. De igual manera,
este sistema informático permite a los servicios de MN identificar los sobres de la
monodosis y su control.

​ En la gestión de existencias de los reactivos empleados en la preparación de Rf es

importante el control y registro diario de la temperatura para evitar la rotura de la cadena de
frío, así como un exhaustivo control de las caducidades, con el fin de evitar el
desabastecimiento del stock.

​ Los Rf, al igual que cualquier compuesto no radiactivo, pueden verse alterados por
diversos factores por medio de reacciones químicas, tales como hidrólisis, oxidaciones,etc.
Pero por la misma naturaleza radiactiva del Rf, además de las reacciones normales de
degradación, actúan mecanismos de radiólisis y pierden su eficacia por decaer la
radiactividad del Rn que los marca en función de su periodo de semidesintegración. La
radiación emitida por un Rn, al interaccionar con las moléculas del medio, es capaz de
romperlas induciendo reacciones de oxidación-reducción.
​ Un factor muy importante para la conservación de los Rf y sus precursores es la
temperatura. Los componentes de los viales de los kits fríos, así como las preparaciones
radiofarmaceuticas, requieren a veces condiciones de conservación adecuadas. En general
los equipos reactivos, cuyos componentes normalmente se presentan liofilizados, se deben
de conservar a unos 8ºC. Sin embargo, algunos kits se pueden almacenar a temperatura
ambiente, mientras que algunos Rf, tales como la MIBG o proteínas, deben conservarse
muy por debajo de los 0ºC. Otras veces requieren condiciones de oscuridad para
compuestos sensibles a la luz.
​ El área de almacenamiento general debe permitir un almacenamiento ordenado,
separado e identificado de los materiales. Dado que la mayoría de los Rf utilizados son
emisores gamma, emplearemos para su almacenamiento blindajes de plomo, distinguiendo
las diferentes áreas en:

●​ Almacenamiento de Rf
●​ Almacenamiento de otros materiales radiactivos (generadores).
●​ Almacenamiento de residuos radiactivos, producto de la preparación y el manejo de
Rf.

​ Las zonas de almacenamiento deben tener la suficiente capacidad para permitir el

almacenamiento ordenado de las diversas categorías de materiales y productos: materiales
de partida y acondicionamiento, terminados, productos en cuarentena, aprobados,
rechazados, devueltos o retirados. Cuando la cuarentena se haga mediante
almacenamiento en una zona separada, esta zona debe estar indicada claramente y su
acceso debe quedar restringido al personal autorizado.
El almacenamiento de los Rf debe incluir:

●​ Condiciones que minimicen su deterioro, contaminación y rotura.

●​ Condiciones especiales cuando corresponda.
●​ Control regular de orden y limpieza.
●​ La luz, temperatura, humedad y protección radiológica.
●​ Identificación del material.
●​ Debe disponerse de zonas separadas para el almacenamiento de materias o
productos rechazados, retirados o devueltos.

​
2.3. MARCAJE DE RADIOFÁRMACOS
​ [Link] y tipos de radiomarcaje
​
El proceso de “radiomarcar” una molécula para obtener un componente radiomarcado
consiste en sustituir un átomo o un grupo de átomos de la molécula por otros átomos
que sean radiactivos y de similares características o mediante quelación de algunos
cationes con alguna molécula portadora.

El método de radiomarcaje utilizado para la obtención de un radiofármaco viene dictado

principalmente por la elección del radionúclido, ya que algunos radionúclidos permiten el
marcaje directo de la molécula vectorial, mientras que con otros solo es posible el marcaje
directo.

​ [Link] de equipos reactivos o kits fríos

​ En el marcaje de los radiofármacos se encuentran los procesos de unión de los

radionúclidos (átomos radiactivos) a moléculas químicas o compuestos farmacéuticos
preparados.

La mayoría de los radiofármacos pueden ser preparados a partir de un equipo reactivo, kit
frío, que contiene la molécula que se desea marcar, sin radionúclido. No son radiactivos,
de ahí que se califiquen como “fríos”. El procedimiento habitual de marcaje en los servicios
de medicina nuclear es la introducción de un marcador radiactivo ( 99mTc) en la molécula
(kit frío) mediante la formación de enlaces covalentes.

Un kit frío es un vial de vidrio incoloro de unos 10-15 ml, cerrado con una tapa de goma y
con una cápsula de aluminio que lo protege. En su interior la solución esta liofilizada y tiene
un pH ligeramente ácido (5-7), y se encuentra al vacío para mantener la integridad de sus
componentes. Los kits pueden almacenarse durante largos períodos de tiempo sin
precauciones especiales (Tª 2-8ºC).

Se trata de soluciones estériles y apirógenas que se marcan frecuentemente con 99mTc y

facilitan las prácticas radiofarmacéuticas de marcaje.

Cada equipo reactivo contiene:

 ●​ La molécula a marcar, que se elige por su afinidad por el órgano diana.

●​ Un agente reductor, el cloruro de estaño (SnCl2), el cual reduce la valencia del

tecnecio, aumenta su reactividad química y permite el marcaje.

●​ Aditivos estabilizadores. A estos compuestos se le añaden diferentes

estabilizadores para aumentar la estabilidad del marcaje frente a los agentes que
puedan degradarlos. Los más utilizados son:
​ ​ -Agentes antioxidantes como el ácido gestítico y el ácido ascórbico.
​ ​ -Agentes bacteriostáticos como el alcohol bencílico, a una concentración de
0,9%, que además reduce la radiolisis de los radicales libres.
​ ​ -Agentes tensoactivos, como el Tween 80.

Todos estos componentes aditivos deben actuar como moléculas inertes, sin provocar
ninguna acción ni sobre el radiofármaco ni sobre el paciente, y deben formar parte del kit a
marcar, para procurar que el marcaje sea estable.

La actividad radiactiva se obtiene del tecnecio eluido del generador como pertecnetato. Este
tiene valencia 7+, lo que hace ser muy estable y poco reactivo y, por tanto, inútil para el
marcaje. Para que el marcaje sea posible hay que reducirlo previamente hasta el estado de
valencia 3+, 4+ o 5+ mediante el cloruro de tecnecio. Una vez reducido el tecnecio es
reactivo y puede combinarse con una variedad de compuesto químicos.

RECUERDA: Actualmente casi el 80% de los radiofármacos utilizados en medicina nuclear

están marcados con 99mTc.

Proceso de marcaje del kit frío

El marcaje se realiza en el mismo momento en el que se va a adquirir el estudio, añadiendo

al vial el radionúclido adecuado. Para realizar el marcaje se inyecta en el vial del kit la
cantidad necesaria de pertecnetato eluido del generador, manteniendo las condiciones de
esterilidad que requiere el proceso. Para realizar el correcto marcaje del kit se realiza un
procedimiento cerrado siguiendo diferentes pasos:

Al introducir la aguja de la jeringa con el volumen elegido, se genera un aumento de la

presión en el interior del vial. Es por eso por lo que antes de retirar la jeringa debemos
extraer un volumen de aire similar al añadido, para evitar así la salida de solución radiactiva
debido a la diferencia de presión entre el interior y el exterior. Este paso es esencial para
evitar la contaminación radiactiva por la liberación de aerosoles o gotas radiactivas y la
posible oxidación del marcaje. Si se retira demasiado volumen de aire, puede provocar la
entrada de aire exterior debido a la menor presión en el interior del vial.
Para evitar en lo posible la contaminación bacteriológica del proceso se deben usar agujas
con el mínimo diámetro posible y limpiar con solución bactericida los tapones de goma
previamente a su punción. A continuación se realiza una suave agitación hasta obtener una
disolución completa del producto liofilizado del vial, y se deja reposar (incubar) unos
minutos para favorecer la formación del complejo (marcaje).
Ciertos radiofármacos requieren de unas condiciones de temperatura para favorecer la
incubación y el marcaje, por lo que se introducen al baño maria en agua hirviendo el tiempo
indicado en su procedimiento de preparación, incluido en su ficha técnica.

En el complejo resultante del marcaje con 99mTc pertecnetato eluido del generador
podemos encontrar tipos de especies radioquímicas:

Tipo de especie radioquímica Descripción

Tecnecio unido a la molécula a marcar Forma deseada y útil para la exploración

médica.

Tecnecio libre Resultado de no haber sido reducido por el

estaño durante el proceso de marcaje.
Genera artefactos en la imagen diagnóstica
(glándulas salivares, tiroides y mucosa
gástrica)

Tecnecio hidrolizado Se comporta o da lugar a coloides que son

retenidos por las células del SRE del
hígado y bazo, lo que puede provocar su
visualización indeseada en la imagen
gammagráfica.

Las impurezas radioquímicas de los radiofármacos tecneciados, tecnecio libre o coloides,

pueden dar lugar a una mala calidad de las imágenes gammagráficas por seguir
localizaciones diferentes al órgano de estudio.

IMPORTANTE
Debe seguirse con exactitud el procedimiento de preparación y el marcaje de los
radiofármacos, incluidos en la ficha técnica que acompaña a los kits fríos.
[Link] celular

Dentro de las exploraciones de medicina nuclear encontramos aquellas en las que como
radiofármaco se utilizaban muestras autólogas del propio paciente al que se quiere
realizar el estudio. Estas células sanguíneas (glóbulos rojos, blancos y plaquetas)
marcadas con diversos radioisótopos son de gran valor en el diagnóstico de patologías
hemorrágicas, inflamatorias e infecciosas, entre otras.

La utilización de componentes sanguíneos como los radiofármacos es un método muy

eficaz y no invasivo, que aprovecha la biodistribución cinética específica de cada uno para
obtener resultados diagnósticos.

Entre las técnicas de marcaje celular que encontramos están:

 1.​ Técnicas in vitro: donde se manipulan las células sanguíneas para conseguir una
fracción celular concreta. Esto se consigue siguiendo un proceso de separación
celular hasta obtener el botón celular y trabajar en exclusiva con él, lo cual
proporcionará mayores eficiencias de marcaje.

2.​ Técnicas in vivo: no se manipulan las células sanguíneas. El marcaje se produce

dentro del paciente.

3.​ Técnicas in-vi-vitro (in vivo-vitro): es una combinación de ambas técnicas, en las
que extraemos la muestra del paciente previamente pero no llegamos a manipularla
ni a separar los componentes sanguíneos

Para marcar un tipo celular determinado in vitro hace falta separarlo previamente y proceder
después al marcaje. Las técnicas de separación celular van encaminadas a obtener una
fracción celular lo más pura posible, y puede realizarse mediante:

●​ Sedimentación espontánea
●​ Inducida por agentes químicos
●​ Centrifugación

Una vez separadas las células, después de obtener el concentrado celular (botón celular),
estas deben ser resuspendidas e incubadas durante unos minutos, con la cantidad
adecuada del radiofármaco marcador.

Tipos de marcaje celular

La preparación de radiofármacos a partir de muestras autólogas del propio paciente

requiere el marcaje celular de sus componentes sanguíneos, que pueden ser hematíes,
leucocitos y plaquetas.
Tipo de marcaje Radioisótopo utilizado Técnica

Marcaje con hematíes Tc99m No es necesario separar previamente

las células, in vivo, ya que la unión del
tecnecio a las proteínas del plasma es
escasa y los hematíes representan el
95% del total de células circulantes.

Marcaje con leucocitos 111In o 99mTc-HMPAO Son liposolubles y logran difundir a

través de la membrana celular.

Marcaje con plaquetas 111In La técnica incluye una primera fase de

separación celular y una segunda de
marcaje.
Cualquier marcaje celular realizado in vitro (procedimiento abierto), requiere de unas
condiciones asépticas de trabajo que garanticen la calidad y eficiencia del marcaje. Es
necesario utilizar cabinas de flujo laminar estéril y personal bien adiestrado en la realización
de la técnica, prestando especial cuidado a la manipulación de las agujas y que el material
biológico esté correctamente identificado.

Una vez finalizado el marcaje celular y efectuados los controles de calidad, la muestra es
reinsertada al paciente y se estudiará la biodistribución en función del tipo de célula y de la
patología del paciente.

A.​ MARCAJE DE HEMATÍES

Los hematíes se suelen marcar Tc99m y no requieren la separación previa de estos, ya que
los hematíes representan el 95% del total de las células y la unión del tecnecio a las
proteínas del plasma es escasa.

Es un marcaje muy estable, de elección en estudios de varios días, como el de la

eritrocinética.

Tipos de marcaje de glóbulos rojos

Tipo de marcaje Procedimiento

In vivo Inyectar al paciente la solución reconstituida de

pirofosfato de sodio, seguida de la inyección de
pertecnetato de (Tc99m) 30 minutos después.

In vitro Se extrae una muestra de sangre total del paciente y

se separan sus eritrocitos o se incuba in vitro con la
solución reconstituida de pirofosfato. A continuación se
añade el pertecnetato de sodio (Tc99m) y se incuba
por segunda vez para la reinyección posterior a los 30
minutos.

In-vi-vitro Se inyecta al paciente la solución reconstituida de

pirofosfato para la carga estañosa in vivo de los
eritrocitos. Después se le extrae una muestra de
sangre para marcar los eritrocitos in vivo con
pertecnetato de sodio (Tc99m). Reinyectar la muestra
después de la incubación.

Hematíes desnaturalizados Los hematíes autólogos marcados con Tc99m y

dañadas mediante calor se usan para obtener
imágenes diagnósticas del bazo, por ser quien extrae
de la circulación aquellos que están alterados.

El marcaje radiactivo in vivo de los eritrocitos es

seguido por la desnaturalización por calentamiento a
49-50ºC de temperatura durante 25 minutos. A
continuación, se reinyectan los hematíes marcados y
desnaturalizados al paciente.

B.​ MARCAJE DE LEUCOCITOS

El marcaje de leucocitos se realiza con quelatos liposolubles sin carga, que atraviesan
rápidamente la membrana celular por difusión pasiva. También se pueden usar anticuerpos
monoclanes (AcM) como marcador específico.

Este marcaje involucra la sedimentación de los componentes sanguíneos durante una hora
para adquirir los leucocitos, evitando la contaminación con hematíes y plaquetas. Luego se
marcan agregando el 99mTc-HMPAO, el cual entrará al glóbulo blanco, se incuban y
centrifugan antes de reinyectar la muestra al paciente por vía intravenosa.

Es importante que los leucocitos, conserven su viabilidad durante el proceso de marcaje in

vitro para que puedan funcionar en la localización de la infección o inflamación sin
anomalías en su distribución.

C.​ MARCAJE DE PLAQUETAS

Las plaquetas desempeñan un papel fundamental en la hemostasia y la formación de

trombos y coágulos de sangre, y son producidas en la médula ósea y destruidas
principalmente en el bazo por el sistema reticuloendotelial.

Para el marcaje de las plaquetas con quelatos de 111In se realiza una separación previa
mediante centrifugación en dos fases, que permite obtener un volumen concentrado de
plaquetas.

Es importante señalar que la fase de separación es crítica, ya que la velocidad con la que
se realiza la centrifugación condiciona una separación mayor o menor de las plaquetas en
función de su tamaño, lo que puede provocar degranulación y pérdida de sus características
funcionales. Además, para que las plaquetas conserven su funcionalidad es esencial que
se mantengan en un ambiente adecuado con un pH óptimo.

Una vez obtenido el botón plaquetario se pueden marcar con los quelatos del 111In, como el
111In-Oxina, y también pueden usarse anticuerpos monoclonales (AcM), como los
antigranulocitos, que se unen específicamente a ciertos antígenos presentes en la
membrana celular.

RADIOFÁRMACOS PET

Los radiofármacos PET son un grupo especial de radiofármacos que en su estructura

contienen radioisótopo emisores de positrones (11C, 18F,13N, 15O), de periodo de
semidesintegración muy corto.

Son combinaciones de radionúclidos con componentes orgánicos como glucosa, ácidos

grasos, proteínas o aminoácidos. Esto les confiere la particularidad de actuar como
componentes de las rutas metabólicas, como ligandos de receptores específicos o como
una medida del flujo sanguíneo regional.

La producción de los radiofármacos PET se realiza en laboratorios radiofarmacéuticos que

disponen de ciclotrón y de módulos de síntesis, ya sea en el mismo centro donde se ubica
el equipo PET o en unidades externas próximas que distribuyen a los centros diagnósticos.
Este último caso solo sucede con radiofármacos marcados con 18F, ya que su uso es apto
para su distribución. En cambio, el uso de 11C, 13N y 15O estará limitado a los centros de
producción, dado su muy corto periodo de semidesintegración.

El marcaje de los radiofármacos PET implica técnicas complejas, que se suelen ser
reacciones químicas monitorizadas dentro de los llamados “módulos de síntesis”. Esto
requiere de laboratorios y de personal altamente especializado, por lo que habitualmente los
radiofármacos PET se reciben ya marcados desde estos centros externos, listos para
fraccionarse en dosis individuales.

2.4. DISPENSACIÓN DEL RADIOFÁRMACO

​ La preparación de dosis individuales para la dispensación y administración al

paciente se realiza mediante el fraccionamiento de los radiofármacos listos para su uso y de
las preparaciones radiomarcadas.

El fraccionamiento corresponde a la extracción de dosis individuales del vial del

radiofármaco con la actividad y volumen prescritos.

Un vez preparada la dosis individual, o monodosis, deberá identificarse y plomarse

mediante blindaje, para su correcto transporte dentro de la instalación, de tal manera que se
evite el riesgo de irradiación y contaminación. Para ello se utilizarán contenedores como
jeringas o maletines de transporte blindado.

Cada jeringa, para administración inmediata, que contenga el radiofármaco, deberá estar
etiquetada con todos los datos que informen de su contenido: (Tema 1)

●​ nombre de la preparación
●​ actividad calibrada
●​ día y hora de calibración de la actividad
●​ volumen
●​ símbolo de radiactividad
●​ etc.
2.5. CONTROL DE CALIDAD DE LOS RADIOFÁRMACOS

Los radiofármacos para uso humano, deben cumplir unas condiciones de calidad
adecuadas: por un lado, todos los requisitos exigidos a cualquier fármaco y, por otro lado,
los requisitos especiales referentes al Rn y al producto químico utilizado.
​ El control de calidad incluye el mantenimiento y calibrado de los aparatos y equipos
de detección y medida, limpieza de material y locales, revisión periódica de los protocolos,
control analítico de los medicamentos radiofármacos, etc.
Cada Rf debe tener su propio plan de control de calidad, según su naturaleza.

Los radiofármacos se suministran o producen en las unidades de radiofarmacia para su

posterior administración y realización de las exploraciones correspondientes. Después de la
preparación de un radiofármaco y antes de su uso, se requiere verificar su composición
mediante una serie de controles que comprueben su calidad y así asegurar que su
comportamiento sea el correcto, obteniendo los beneficios que justifiquen su utilización. Por
tanto, el aseguramiento de la calidad es una parte integral de la práctica de la radiofarmacia.

Los métodos de control de calidad de los radiofármacos se basan en ensayos

fisicoquímicos, biológicos y radiológicos de la preparación radiofarmacéutica. Entre los
compuestos tecneciados, se prestará especial atención a los controles de calidad obtenidos
del eluido y a las diferentes formas químicas que puede presentar el 99mTc, como son el
propio pertecnetato o tecnecio libre, el tecnecio hidrolizado que forma coloides, así como
sus formas reducidas aptas para el marcaje de radiofármacos.

​ 2.6.1. Controles fisicoquímicos

Los métodos de controles fisicoquímicos constan de los siguientes análisis:

●​ Pureza radionúclida. Se define como la fracción de la actividad total presente en el

radiofármaco que se encuentra en forma del radionúclido específico. Esta impureza
puede suponer una dosis de radiación extra innecesaria y, por tanto, su
determinación es importante en cuanto a la seguridad radiológica del paciente. Se
puede determinar basándonos en las propiedades físicas o químicas de cada uno de
los radionúclidos presentes y, por tanto, medirse en el activímetro.

●​ Pureza química. Correspondería a la presencia de moléculas presentes en la forma

química deseada, marcada o no. La presencia de impurezas químicas como el
aluminio, en compuestos tecneciados, puede interferir con el marcaje y en la
finalidad de la prueba, o suponer una toxicidad. Se detecta utilizando tiras
colorimétricas.

●​ Pureza radioquímica. Se refiere a la proporción de actividad total que está presente

en la forma química deseada (la del radiofármaco). En el caso de los radiofármacos
tecneciados, las formas químicas del tecnecio libre o coloides son consideradas
como impurezas. También puede ocurrir que factores como la temperatura, el tiempo
de incubación, el contacto con el oxígeno del aire o la radiolisis alteren la
preparación extemporánea.
 El límite de impurezas radioquímicas en los radiofármacos tecneciados debe
contener menos del 5% de tecnecio libre y menos de un 5% de tecnecio reducido.
Estas impurezas pueden detectarse con diferentes procedimientos, tales como la
precipitación, la cromatografía en capa fina (TLC) o papel, la electroforesis,etc.

●​ Estado físico. Corresponde a su estado sólido, líquido o gaseoso, que será

determinante para su comportamiento biológico. Así, de ser una solución líquida,
como nos encontramos habitualmente a los radiofármacos, habrá que comprobar el
aspecto, la transparencia, la viscosidad y el color.

●​ pH. El pH ideal de todo inyectable es de 7,4, aunque varía en función de la

preparación radiofarmacéutica. Se determina con ayuda de un pHmetro o con tiras
colorimétricas.
●​ Tamaño y número de partículas. Esta particularidad es concreta de la suspensión
de partículas, como es el caso de los macroagregados y las microesferas de
albúmina. En estos casos se aconseja su control, que se realizará mediante
microscopia óptica o electrónica, filtración por membranas o ultracentrifugación.

​ 2.6.2. Controles biológicos

Los métodos de controles biológicos constan de los siguientes análisis:

●​ Esterilidad. La esterilidad indica la ausencia de gérmenes patógenos, tales como

bacterias, hongos y otros microorganismos. Es un requisito indispensable en las
preparaciones de administración intravenosa. Los métodos habituales para
esterilizar los preparados son la esterilización en autoclave y la filtración por
membrana, según sea termoestable o termolábil el producto a esterilizar. La
preparación y el marcaje de los radiofármacos extemporáneos debe realizarse
usando materiales y productos esterilizados y trabajando en condiciones asépticas.
Para demostrar que el preparado radiofarmacéutico carece de microorganismos se
deben realizar una serie de test microbiológicos o un test rápido (método de la
14C-glucosa).
Autoclave y filtros de membrana

●​ Pirogenicidad. La apirogenicidad es la falta de capacidad del radiofármaco para

producir fiebre. La fiebre seria producida por productos procedentes de los
microorganismos, tales como endotoxinas, polisacáridos y proteínas, que son de un
tamaño menor de 1 micra, estables al calor y solubles en agua. La reacción de
pirogenicidad tiene lugar de 30 minutos a 2 horas después de la administración del
radiofármaco y persiste durante unas 10-12 horas. Para conocer la pirogenicidad de
un preparado se deben hacer estudios en animales o utilizar un test. El test de
Limulus (LAL) es un método in vitro que detecta la presencia de endotoxinas
bacterianas.

●​ Toxicidad. Antes de utilizar cualquier fármaco en humanos se debe establecer su

toxicidad. Se determina la dosis tóxica tanto de forma aguda como crónica. Estos
test se realizan en animales y permiten conocer las alteraciones tóxicas que pueden
aparecer, así como calcular la dosis letal,50 (DL50).