El calcio tiene importantes funciones en la fisiología celular: participa en la contracción de la fibra muscular y en

los sistemas de transporte en el interior del citoplasma, también actua como segundo mensajero y cofactor en
muchas reacciones enzimáticas. En situación normal, la concentración de calcio libre en el interior del
citoplasma es muy baja, de tal manera, que cuando se necesita su acción, se producen pequeños incrementos
transitorios, perfectamente regulados en función del equilibrio entre los sistemas de liberación y depuración.
Sin embargo, cuando se alteran los mecanismos de homeostasis y se acumula en concentración excesiva en el
citosol, puede llegar a tener efecto toxico y de hecho estar implicado como mediador en procesos patológicos
como es el daño celular causado por isquemia-reperfusion. Ademas, por su papel en la contracción de la fibra
muscular participa en la producción de vasodilatador y constricción

CANALES DE CALCIO
Para atravesar la membrana celular, que es una capa hidrofobica lipídica, el calcio (Ca++) debe ser transportado
a través de:
a) poros hidrofÌlicos denominados canales iónicos
b) proteínas transportadoras
c) bombas iónicas
, que son proteínas que facilitan el transporte iónico activo contra gradientes de concentración. Los dos
primeros mecanismos son pasivos y no gastan energía, mientras que el transporte activo consume energia
Existen diferentes tipos de canales de calcio en la membrana celular: canales de calcio dependientes de
receptor activados por agonistas, y canales de calcio dependientes de voltaje que se abren como consecuencia
de cambios en el potencial de membrana

 Dependientes de receptor: Estos se clasifican dependiendo de su afinidad por agonistas. Se conocen los
receptores NMDA, llamados asÌ por su afinidad por N-Metil-D-Aspartato, y los receptores AMPA, con
afinidad por ·cido amino-3- hidroxi-5-metil-4-isoxasol propionico.

 Dependientes de voltaje: Este tipo de canales aumentan la permeabilidad de la membrana a los iones
de calcio en respuesta a la despolarización. Están presentes en diferentes tipos celulares y en función
de datos electrofisiologicos y farmacológicos se han definido diferentes clases de canales de calcio
dependientes de voltaje, tipo T, L, N, P, Q, R

FISIOLOGIA VASCULAR DE LA CONTRACCION VASCULAR

La contracción en el músculo liso vascular (MLV) depende de la formación de los puentes cruzados entre la
actina y la miosina. Para comprender la relajación y contracción del músculo liso vascular es necesario conocer
el mecanismo que determina la fosforilación y defosforilación de las cadenas de miosina. La fosforilación de las
cadenas de miosina es el paso principal en la regulación de la contracción en el músculo liso vascular . La forma
fosforilada de las cadenas de miosina interaccionan con la actina para formar los puentes cruzados y generar la
contracción

La actividad de la cinasa de las cadenas de miosina esta regulada principalmente por el complejo
calciocalmodulina. La adaptación de la actividad de la fosfatasa de cadenas de miosina pueden ser uno de los
mecanismos responsables de la sensibilización al calcio inducida por agonistas en el mÚculo liso vascular. El
calcio se combina con la calmodulina para formar el complejo calcio-calmodulina (Ca-calmodulina). Esto activa
la cinasa de las cadenas de miosina convirtiéndola de la forma inactiva en activa. La actividad de Ca calmodulina
se determina por la concentración intracelular de calcio [Ca++]i . La concentración del calcio citosolico en
reposo es 0.1 mm/L pero se aumenta 100 veces durante la contracción.
Ca + calmodulina → Ca-Calmodulina → Activación de la cinasa de la miosina → fosforilación de la cadena de
miosina → actina
La concentración de calcio citosolico puede aumentar ya sea por entrada a través del sarcolema liberaciÛn del
retÌculo sarcoplasmico (RS). En general la contribución del calcio extracelular y del retÌculo sarcopl·smico para
aumentar la concentración de calcio intracelular en el músculo liso vascular puede variar dependiendo del
estÌmulo especÌfico y del agonista que active la contracción en el musculo liso vascular. La entrada de calcio a
travÈs del sarcolema desde el medio extracelular puede ocurrir por; 1) Canales de calcio dependientes de
voltaje. 2) Canales cationes no selectivos, también denominados canales activados por receptores. 3)
Intercambio-sodio-calcio. La despolarización de la membrana de las células del músculo liso vascular produce
entrada de calcio, que activa y abre los canales tipo L que persisten abiertos durante toda la fase 2 del potencial
de acción cardiaco y vascular, produciendo la contracción. La densidad de los canales tipo L aumenta en
diversas situaciones fisiológicas (con la edad) y patológicas (hipertensión arterial, cardiomiopatÌas) y tras la
ingesta de sal. Por el contrario, su densidad disminuye con la administración de bloqueadores de los canales de
calcio y durante la isquemia miocardica. Y por el contrario la hiperpolarización disminuye la entrada de calcio
inhibiendo la contracción y causa relajación

Aunque se ha determinado que las células musculares lisas de los vasos contienen ambos tipos de canales de
calcio voltajedependientes, los ICaT y los ICaL, el rol de los canales tipo L (receptores de dihidropiridinas) parece
ser predominante. Gran parte del Ca2+ activador de las proteínas contráctiles entra a través de estos canales
durante la despolarización del potencial de membrana. Ha sido demostrado que ICaL puede ser activado por
noradrenalina. De este modo el influjo de calcio a través de ICaL es necesario para la contracción tónica de las
arterias in vitro y decisivo para mantener el nivel de presión arterial in vivo.12 ICaL y ICaT de músculo liso
vascular son complejos proteicos compuestos por una subunidad α1c central que forma el poro y una
subunidad β y una α2 adicionales. La subunidad α1c posee alto peso molecular y le confiere al canal la mayor
parte de las propiedades funcionales del canal, incluyendo el sensor de voltaje, la permeabilidad al Ca2+, la
inactivación dependiente de Ca2+ y la inhibición por las dihidropiridinas (nifedipina, nicardipina, etc.)

NIMODIPINA
El nimodipino es un antagonista del calcio perteneciente al grupo de las 1,4 - dihidropiridinas. Los procesos
contráctiles de las células musculares lisas dependen de los iones calcio que penetran en estas células durante
las despolarizaciones como corrientes iónicas transmembranales lentas. El nimodipino inhibe el transporte de
iones calcio a estas células y, por lo tanto, inhibe las contracciones del músculo liso vascular. En experimentos
animales, el nimodipino ejerció un efecto mayor sobre las arterias cerebrales que sobre las arterias de otras
partes del organismo. Por su gran lipofilia, que le permite atravesar la barrera hematoencefálica se han
detectado concentraciones elevadas de nimodipino de hasta 12,5 ng/ml en el líquido cefalorraquídeo de
pacientes con hemorragia subaracnoidea (HSA) tratados con nimodipino. El bloqueo selectivo de los canales de
Ca2+ de las neuronas de determinadas áreas cerebrales, como el hipocampo y la corteza, puede explicar
posiblemente el efecto positivo del nimodipino sobre los déficits de aprendizaje y memoria observados en
varios modelos animales. El mismo mecanismo farmacológico subyace probablemente al efecto estimulante del
flujo sanguíneo y antivasoconstrictor cerebral del nimodipino observado en animales y en el hombre.

El nimodipino disminuye significativamente la lesión neurológica isquémica en pacientes con vasospasmo

secundario a hemorragia subaracnoidea, mejora la sintomatología clínica y disminuye la mortalidad.

Estudios farmacológicos han confirmado la existencia de canales de calcio sensibles a las dihidropiridinas en las
neuronas y han proporcionado evidencia adicional de los efectos neuronales directos del nimodipino. El
nimodipino bloquea los canales lentos de calcio dependientes del voltaje de tipo L, y como consecuencia
protege a la neurona de la sobrecarga de calcio que se observa en situaciones de isquemia y en procesos
degenerativos neuronales.

-Indicaciones:

1. Prevención del deterioro neurológico ocasionado por vasospasmo cerebral secundario a hemorragia
subaracnoidea por rotura de aneurisma: El tratamiento se inicia con la administración intravenosa de
nimodipino seguida de su administración oral, tal y como se especifica a continuación: El tratamiento se inicia
con la infusión intravenosa continua de 1 mg/h., de nimodipino durante 2 horas (aproximadamente 15 g/kg/h.).
Si se tolera bien, y no se observan descensos pronunciados de la presión arterial, al cabo de 2 horas se aumenta
la dosis a 2 mg/h. de nimodipino (aproximadamente 30 g/kg/h.). En pacientes con peso corporal <70 kg o
presión arterial inestable, debería iniciarse el tratamiento con dosis de 0,5 mg/h. de nimodipino , o menos si se
considera necesario. En la prevención del deterioro neurológico secundario a hemorragia subaracnoidea por
rotura de aneurisma el procedimiento recomendado es administrar nimodipino durante 5-14 días, seguido de
una administración de 2 comprimidos de 30 mg, 6 veces al día (6x60 mg de nimodipino) durante otros 7 días
aproximadamente.

Nota : El tratamiento intravenoso de la hemorragia subaracnoidea por rotura de aneurisma debe iniciarse
cuanto antes y como máximo 4 días después de la hemorragia y se continuará durante el periodo de máximo
riesgo de aparición de vasospasmo, es decir, durante un periodo de entre 5-14 días después de la hemorragia
subaracnoidea. Si durante la administración de Nimotop, el origen de la hemorragia es tratado
quirúrgicamente, se continuará el tratamiento IV con Nimotop en el periodo postoperatorio durante al menos 5
días. Después de finalizar la infusión, se recomienda continuar con la administración oral de nimodipino
durante 7 días aproximadamente. El tratamiento intravenoso de la hemorragia subaracnoidea de origen
traumático debe iniciarse como máximo 24 horas después del trauma, inmediatamente después de que se haya
diagnosticado sangre en el espacio subaracnoideo, y continuar durante 7-10 días. Después de finalizar la
infusión, se recomienda continuar con la administración de nimodipino oral a intervalos de 4 horas durante
otros 11-14 días hasta una duración total del tratamiento (IV + oral) de 21 días.

2. En la prevención del deterioro neurológico secundario a hemorragia subaracnoidea de origen traumático: El

tratamiento debe administrarse lo antes posible después de establecer el diagnóstico, en general al efectuar
una TC craneal en el momento del ingreso, dentro de las primeras 24 horas después del traumatismo y durante
7-10 días. Al finalizar la terapia de infusión, se recomienda continuar con la administración oral de 60 mg (2x30
mg), en forma de comprimidos orales, cada cuatro horas durante 11-14 días, hasta sumar 21 días de
tratamiento. En pacientes que desarrollen reacciones adversas, si es necesario, se reducirá la dosis o se
interrumpirá el tratamiento. Una función hepática alterada, puede aumentar la biodisponibilidad del
nimodipino debido a una disminución del metabolismo de primer paso y a una reducción del aclaramiento
metabólico. Por ello, pueden ser más marcadas tanto su acción farmacológica como las reacciones adversas (p.
ej., disminución de la presión arterial). En estos casos, se realizará un ajuste adecuado de la dosis, si se
considera procedente, en función de la presión arterial y si es necesario, se considerará la suspensión del
tratamiento.

El nimodipino no se administrará a pacientes con insuficiencia hepática grave (p. ej., cirrosis hepática). En
pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular <20 ml/min.) deberá evaluarse
cuidadosamente la necesidad del tratamiento y se realizarán exploraciones de seguimiento de la función renal a
intervalos regulares.

Este medicamento se administra en forma de infusión intravenosa continua a través de un catéter central
conectado a una bomba de infusión empleando una llave de tres vías junto con alguna de las siguientes
soluciones: Glucosa al 5%, Cloruro de sodio al 0,9%, Ringer lactato, Ringer lactato con magnesio o Dextrano 40
o HAES® poli(O-2- hidroxietil) almidón al 6 % en una relación de aprox. 1:4 (nimodipino: co-infusión). También,
el manitol o la albúmina o la sangre humana son adecuados para la infusión simultánea.

Nimodipino no se añadirá a una bolsa o frasco de infusión y no se mezclará con otros medicamentos . La
solución debe extraerse del frasco mediante una jeringa. A continuación colocar la jeringa sin aguja en una
bomba de infusión a jeringa y conectar ésta con la llave de tres vías mediante un tubo de polietileno. No utilizar
tubos de PVC estándar (ver sección 6.2). A su vez conectar en la llave de tres vías, el tubo de la co-infusión y el
catéter central. Nimodipino se puede utilizar durante la anestesia, cirugía y angiografía cerebral.

-Interacciones:

1. Inductores potentes (carbamazepina, fenitoína, rifampicina) están contraindicados debido al riesgo de

fracaso terapéutico.

2. Inhibidores potentes (antifúngicos azólicos, macrólidos inhibidores de la proteasa) podrían incrementar

sus niveles, al reducir su primer paso hepático y posterior eliminación, con riesgo de aumento de
reacciones adversas. Se recomienda monitorizar la respuesta clínica del paciente midiendo la presión
arterial y, en caso necesario, reducir la dosis de nimodipino.
 3. Antihipertensivos. Mayor riesgo de hipotensión al asociarse a fármacos como diuréticos,
vasodilatadores periféricos (alprostadilo, metildopa), betabloqueantes, otros antagonistas del calcio,
inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina o antagonistas del receptor de la angiotensina II.

4. Fármacos nefrotóxicos. La administración de nimodipino por vía parenteral podría favorecer la

nefrotoxicidad cuando se asocia a fármacos nefrotóxicos (antiinflamatorios no esteroideos,
aminoglucósidos, anfotericina B, ciertas cefalosporinas, ciclosporina, cisplatino, glicopéptidos como la
vancomicina, o polimixinas como derivados de la colistina).

5. Ácido valproico: inhibe el primer paso hepático del nimodipino, incrementando su biodisponibilidad
oral. Vigilar el incremento de efectos del nimodipino.

6. Cimetidina: riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de nimodipino. Monitorización

clínica o evitar combinación.

Síntomas de intoxicación: Los síntomas previsibles de una sobredosificación aguda son una
disminución marcada de la presión arterial, taquicardia o bradicardia, molestias gastrointestinales
y náuseas.

Tratamiento de la intoxicación: En caso de sobredosificación aguda, se interrumpirá

inmediatamente el tratamiento con Nimotop. Las medidas de urgencia se orientarán por los
síntomas. Si la sustancia se ingirió por vía oral, se debe considerar el lavado gástrico con adición
de carbón activado como medida terapéutica de urgencia. En caso de hipotensión marcada se
puede administrar dopamina o noradrenalina por vía intravenosa. Dado que no se conoce un
antídoto específico, el tratamiento posterior de otros efectos secundarios se orientará por los
síntomas más llamativos.