TEMA 13: ETAPA DE DISOLUCIÓN: CONCEPTO E INTERÉS

BIOFARMACÉUTICO.
En la etapa de liberación siempre vamos a encontrar disolución. La disgregación puede
o no estar presente, mientras que la disolución SIEMPRE lo está.

ETAPA DE DISOLUCIÓN.
Algunas cinéticas de disolución se fundamentan en la teoría Modelo de la “capa de
difusión” (explicado en TFI, hay que repasarlo).
Disolución del fármaco administrado desde su forma de dosificación en nuestro
organismo.

La capa de difusión es el líquido que está en directo contacto con el sólido y lo rodea.
Se forma porque el fármaco pasa de estado sólido a estado molecular en el líquido
(durante la etapa interfacial, que es la primera etapa de la disolución) y el líquido está
altamente concentrado en el fármaco.
1. Etapa interfacial: formación de una capa altamente concentrada de fármacos
alrededor del sólido. Se conoce como capa de difusión. Hay un gradiente de
concentración.

2. Desplazamiento de las moléculas de fármaco a través de la capa de difusión. Se

conoce como capa estática.

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La teoría de la capa de difusión explica el proceso de disolución de un sólido en un
líquido a través de dos etapas consecutivas:

1. Etapa interfacial: tiene lugar en la interfase entre sólido y líquido. Consiste en la

formación de una capa de medio de disolución donde la concentración de
fármaco disuelto es elevada. Esta capa altamente concentrada se llama capa de
difusión. Es la zona de líquido más cercana a la superficie sólida y a la interfase.

En esta fase tenemos una elevada concentración por que es una zona restringida
del medio de disolución. Está en contacto directo con la superficie sólida y con
todo lo que tiene que disolver. La capa de difusión es una zona con ELEVADA
concentración de fármaco, la concentración del fármaco disuelto es la máxima
posible. Es la solubilidad del fármaco en el medio, Cs ( concentración a saturación).

Conforme me muevo a lo largo de la capa de difusión, y me alejo de la interfase,

la concentración del fármaco administrador desde su forma de dosificación va
disminuyendo poco a poco. Ya no será la Cs, cada vez será algo menor.

Se dice que existe en la capa de difusión un gradiente de concentración de

fármaco.

Llega un momento en el cual no disminuye más, que corresponde a la zona más

externa de la capa de difusión, concentración C, que es la que vamos a encontrar
donde termina la capa de difusión como en el resto de la disolución.

2. Desplazamiento por difusión de las moléculas de fármaco disueltas en el medio:

La difusión de moléculas de fármaco administrado desde su forma de dosificación
a través de la capa de difusión es la etapa limitante de la difusión (la más lenta) y
por tanto, de la liberación.

El desplazamiento de las moléculas se ve perturbado por la presencia de sólido en

contacto directo con esta capa, y al ser en esta capa la difusión más lenta, la capa
de difusión se conoce como capa estática. La difusión en el resto del medio no es
un problema, ya que es rápida.

Si la difusión en la etapa de difusión es la etapa limitante, significa que el proceso

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 de disolución está controlado por la difusión (difusión a través de la capa de
difusión).

La velocidad de disolución depende de la difusión en la capa de difusión.

Como bien hemos dicho, la etapa limitante de la disolución es la difusión,

(concretamente dentro de la capa de difusión), por tanto si queremos una ley
que sea capaz de describirme la velocidad de disolución, se denomina ley de la
difusión, es decir, la Ley de Fick.

La velocidad de disolución es proporcional al gradiente de concentración. Para poder

explicarlo se desarrolló el modelo de la capa de difusión (evidencia experimental por Noyes-
Whitney.). Esta es la primera ecuación usada para expresar la velocidad de disolución.

Vdis (Cs-C)
A partir de esta la ecuación de la velocidad de difusión se ha ido modificando hasta la
ecuacion de Nerst y Bruner:

● h: espesor de la capa de difusión. Es inversamente proporcional a la velocidad de disolución.

● D: Coeficiente de difusión del fármaco en disolución.
● A: área superficial de sólido expuesta al medio de disolución.
● Cs: solubilidad del fármaco en el medio de disolución a la temperatura considerada.

Mayor espesor de la capa de difusión (h): Disminuye la velocidad de disolución.

Mayor coeficiente de difusión (D): Aumenta la velocidad de disolución.
Mayor área superficial expuesta (A): Aumenta la velocidad de disolución.
Mayor gradiente de concentración : Aumenta la velocidad de disolución

Si no hay gradiente de concentración, no tendremos velocidad de disolución. En nuestro

organismo siempre vamos a tener el gradiente de concentración.

Esto se debe a que en nuestro organismo todo está conectado, y el fármaco administrado

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desde su forma de dosificación conforme se disuelve se va absorbiendo, abandonando el medio
de disolución, teniéndolo ahora en plasma.

Por lo tanto, aunque en el tiempo cada vez se vaya disolviendo más, en el organismo la
concentración nunca va a alcanzar la solubilidad, va a ser siempre inferior a la solubilidad (Cs).

Si el estudio se hace fuera del organismo el gradiente si se puede anular.

La disolución se estudia in vitro con un ensayo de laboratorio, el ensayo de disolución,

En un vaso de disolución que simula nuestro organismo, en el interior va a contener el
medio que va a simular el jugo gástrico o intestinal y la forma farmacéutica.

Conforme tiene lugar la disolución vamos a tener en el vaso concentración C, y alrededor

del sólido tendremos Cs. A lo largo del tiempo C va aumentando. En el ensayo de disoluci-
ón puede que C llegue a igualar a Cs, y si esto ocurre se corta el proceso de disolución.

Hay que plantear el ensayo de manera que no se anule el gradiente, simulando las
condiciones de nuestro organismo. Esto se hace en unas condiciones llamadas SINK.

CONDICIONES SINK (pregunta de examen)

Las condiciones “sink” o condiciones sumidero: son condiciones experimentales del ensayo de
disolución in vitro que permite evitar que se anule el gradiente de concentración en la capa de
difusión y por tanto que se paralice el proceso de disolución. Con estas condiciones
experimentales vamos a simular la acción de sumidero que ejerce la circulación sanguínea en
nuestro organismo.
Se consigue teniendo en cuenta que C=Q/V .

La concentración del fármaco en el medio de disolución será siempre una relación entre
la cantidad de fármaco que disuelve en el medio, dividido el volumen del medio de
disolución. Para conseguir que el valor de C no aumente excesivamente, es decir, se
mantenga lo más bajo posible, lo que podemos hacer es aumentar el volumen del medio
de disolución. Cuanto mayor sea el volumen de disolución, menor será la concentración
en el medio.

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Se calcula una velocidad de medio de disolución que me asegure que durante todo el ensayo
de disolución la C sea despreciable frente Cs. Se ha decidido cuantitativamente que se
considera despreciable cuando C < 10% de Cs.
Por tanto, al final las condiciones sink nos garantizan que durante todo el ensayo de disolución
la concentración en el medio se mantenga por debajo del 10% de la concentración de
solubilidad en el medio.

En estas condiciones la ecuación de Nerst y Bruner se convierte en: dC/dt= DACs/h.

Se desprecia C porque trabajamos en condiciones experimentales que nos permite

despreciarlo. De manera que, en la ecuación de Nerst y Bruner, llegamos a la expresión que se
conoce como Ecuación de Nerst y Bruner en condiciones sink, que son las condiciones de un
ensayo de disolución in vitro. El ensayo de disolución in vitro, siempre se tiene que realizar en
condiciones sink para asegurar que exista siempre un gradiente de concentración.

En nuestro organismo, en vivo, siempre se cumplen.

PARÁMETROS DE DISOLUCIÓN.
-No funcionales o amodelísticos (puntuales, eficiencia de disolución,
momentos estadísticos)

-Funcionales o modelisticos: pueden ser modelos con fundamento teórico

o ecuaciones empíricas.

No es fácil y no siempre se puede calcular la velocidad de disolución, pero podemos

tener una idea de si es rápida o lenta.

La velocidad de disolución se puede medir mediante parámetros;

● No funcionales o amodelisticos:

○ Parámetros puntuales: t 50%, t 10%.. tmax. M(Q)10, M(Q)50..

Son puntos de la curva de disolución, que dan una información muy básica. Los
parámetros puntuales no nos indican la velocidad de disolución, si no un tiempo
correspondiente a un determinado porcentaje disuelto. Nos da una idea de si el
proceso de disolución es lento o rápido.
En un ensayo de disolución, medimos siempre la cantidad de fármaco disuelta
(expresado en porcentaje), frente al tiempo (es decir medimos la velocidad de
disolución). Si representamos ambos valores, se obtiene una curva de disolución.
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 Con ayuda de la curva de disolución, podemos determinar unos parámetros
puntuales (t50%, t10%, t90%).

El t10% es el tiempo necesario para que se disuelva el 10% de la dosis incorporada

en la FF. El t50% es el tiempo necesario para que se disuelva el 50% de la dosis
incorporada en la FF. Así para t90%..

Cuanto menor es el tiempo t10,t50.., más rápido será el proceso de disolución.

El tmax es el tiempo necesario para que disuelva la totalidad de la dosis

incorporada en la FF. Cuanto menor sea el tmax, más rápida será la disolución.

Si comparamos curvas de disolución, podemos saber cuál de las dos será más
rápida o más lenta, comparando estos valores.
Se puede también calcular la cantidad disuelta M(Q)10, M(Q)50, M(Q)90,
Por extrapolación, calculamos la cantidad disuelta transcurridos cincuenta minutos. De nuevo,
se hace usando la gráfica de manera que son cálculos muy rápidos de determinar. Nos
proporciona la misma información que el t10 y t50. En este caso, cuanto mayor sea el valor de
Q10 o Q50, más rápido será la disolución.

○ Eficiencia de disolución: parámetros que incluyen

todos los puntos de la curva de disolución. De manera
que aumentamos la información, Nos permite saber
si el proceso de disolución es rápido o lento.

Presenta ventajas respecto a los anteriores ya que al incluir todos los puntos de la curva, la
información es más exacta.

El primero de estos parámetros amodelísticos

que incluyen todos los puntos de la curva es la
Eficiencia de disolución E y se expresa en tanto
por ciento.

Se define como la relación entre AUC 0t, siendo t, el tiempo donde se disuelve la cantidad Q
máxima, entre la cantidad máxima disuelta Q∞, por el tiempo. Se expresa en porcentaje.

● AUC0t: área bajo la curva entre 0 y t, donde t es el tiempo

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máximo de disolución.
● Q∞: cantidad máxima disuelta.
● t: tiempo máximo

Cuanto mayor es el valor de la eficiencia de disolución en porcentaje, más rápido será el

proceso de disolución. Cuanto mayor es la eficiencia de disolución, más alto será el valor del
área bajo la curva de disolución, lo cual quiere decir que el proceso de disolución será más
rápido porque alcanzamos antes la Qmax.

○ Momentos estadísticos: es otro parámetro que incluye todos los puntos de disolución es el
tiempo medio de disolución in vitro MDT. Es el parámetro amodelístico que se basa en la
teoría de momentos estadísticos.

AUC se refiere a la cantidad que queda por disolver.

● M∞ es lo mismo que Qmax, Q∞ etc.

Aquí la curva de disolución no es la que estamos viendo, porque no es la curva de la cantidad

disuelta en función del tiempo; si no la curva de la cantidad que queda por disolver en función
del tiempo. Es una curva descendente, porque si la cantidad que se disuelve aumenta en el
tiempo, la cantidad que queda por disolver va disminuyendo.

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Para la determinación de los momentos estadísticos aplicados a los estudios de velocidad de
disolución se utilizan las CURVAS ACUMULATIVAS representativas de las cantidades disueltas
en función del tiempo: cantidad de fármaco que queda por disolver en cada momento frente
al tiempo(M∞-Mt).

El parámetro más representativo, como se ha comentado anteriormente, es el tiempo medio

de residencia del fármaco en estado sólido en la forma de dosificación (tiempo medio de
disolución), MDT y se calcula como AUC de disolución(suma del área de los trapezoides) entre
la cantidad máxima de fármaco susceptible de disolverse.

El tiempo medio de disolución es algo que podemos asimilar al t50%, pero el t50% es un
parámetro puntual, es un punto de la curva; pero este es un parámetro que sale de incluir
todos los puntos de la curva; por tanto es mucho más exacto.

Lo que expresa sería lo que tarda de media la dosis para terminar el proceso de disolución. Y
también se pueden usar a efectos comparativos. Cuanto menor sea el tiempo medio de
disolución in vitro, más rápido será el proceso de disolución.

● Funcionales o modelisticos: se basan en modelo de disolución, que no son otra cosa que
ecuaciones cinéticas de disolución, es decir, leyes cinéticas. Las leyes cinéticas pueden tener un
fundamento teórico (por ejemplo la difusión del fármaco a través de la capa de difusión y por
tanto nos informa del mecanismo del proceso de disolución) y también existen leyes cinéticas,
con ecuaciones que son empíricas (permiten medir una velocidad de disolución, pero no nos
informa sobre el mecanismo que explica la disolución).

○ Modelos con fundamento teórico, concretamente la difusión del fármaco a través de la capa
de difusión. Por tanto, nos informan del mecanismo del proceso de disolución. Estas nos
permiten además de calcular la velocidad de disolución, conocer cuál es el mecanismo que
explica la disolución. Las que vamos a ver son las que se basan en el proceso de difusión.

La ley cinética que usaremos es la ecuación de Nerst y Bruner que explica la velocidad de
disolución como proceso gobernado por la difusión del fármaco a través de la capa. Aquí
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vemos la ecuación de Nerst y Bruner en condiciones Sink:

● A: Área superficial del sólido en contacto con el medio de disolución.

● D: Coeficiente de difusión.
● Cs: solubilidad del fármaco en el medio de disolución.
● H: espesor de la capa de difusión, es constante.

Se considera que el coeficiente de difusión del fármaco a través del medio de difusión es
constante para el mismo fármaco, en el mismo medio de disolución y misma temperatura.
h será también constante, si se trabaja a velocidad constante en el ensayo, por lo que se unen
en una misma constante, k.

Esta ecuación se puede modificar según las circunstancias que se puedan producir, lo que nos
permite conocer la cinética que vamos a poder encontrar.

Las situaciones que nos podemos encontrar son:

1. Durante el proceso de disolución, la superficie sólida, concretamente la superficie de la forma
farmacéutica sólida, va variando a lo largo del tiempo. Depende de la FF.
Hay formas farmacéuticas que conforme se produce el proceso de disolución la
superficie sólida va variando, por ejemplo en las formas farmacéuticas sólidas de
liberación inmediata. La cinética no siempre es de orden 1, por lo que se deben
usar muestras cinéticas y ver cuál se ajusta mejor.

Aquí la superficie sólida, se modifica, a lo largo del [Link] es el único caso,

existen también formas farmacéuticas de liberación prolongada donde se
modifica la superficie sólida.

Lo que puede ocurrir es que:

a. La superficie del sólido, conforme se produce el proceso de disolución, es
proporcional a la superficie sólida que queda por disolver. Se parte de la ecuación
de Nerst y Bruner en condiciones sink, pero aquí en lugar de expresarla en forma
de concentración, la expresamos en forma de masa. Además, de usar masa en
lugar de concentración, estamos usando la masa que queda por disolver, no la que

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se ha disuelto (∞-t).

Están escritas en condiciones Sink.

Falta el gradiente de concentración, porque estamos considerando C o Q

despreciable en comparación con la solubilidad por lo que no está expresado.
Puesto que la solubilidad (Cs) es constante si no cambiamos el fármaco, se puede
incluir en una constante k. Porque el coeficiente de difusión y el grosor de la capa
de difusión son constantes si no cambiamos el fármaco. La superficie de contacto
entre el sólido y el líquido se considera variable y, concretamente proporcional a
la cantidad de sólido que queda por disolver. Tenemos un signo negativo delante
de la constante, porque la cantidad que queda por disolver disminuye a lo largo
del tiempo.

Consideramos la situación donde la superficie

de contacto entre el sólido y el líquido es
proporcional al sólido que queda por disolver.
El área superficial es igual a una constante por
el sólido que queda por disolver. Se sustituye
en la ecuación.

Nos encontramos con una constante por otra

constante, lo cual nos da una constante k x k’ = k’’.

Ahora calculamos la integral a partir de la ecuación

diferencial. Separamos variables (masas y tiempo) y calculamos la integral entre el
tiempo 0 y el tiempo t. La integral nos da lugar a un logaritmo neperiano. En el
tiempo 0 la cantidad que queda por disolver es M∞ (todo).

De manera que al final llegamos a:

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Donde el producto de las dos constantes,
ahora se llama constante de disolución Kd e
incluye todas las constantes (difusión, espesor de
la capa y
la solubilidad).

Ecuación con una cinética de orden 1 en forma de recta. Donde los valores de Y son logaritmo
neperiano de la cantidad que queda por disolver y las X son los tiempos. La pendiente de la
recta, es la constante de velocidad de disolución.
Entonces, en un proceso de liberación, en general, a partir de una forma farmacéutica donde la
superficie sólida vaya variando a lo largo del tiempo, la cinética de disolución podría ser una
cinética de orden 1; si la superficie sólida varía proporcionalmente con la superficie de sólido
que queda por disolver.

Una vez que tenemos los datos de disolución, es

decir, el porcentaje disuelto frente al tiempo; calcularemos Q∞-Q frente al t; de ahí Ln de Q∞-
Q frente al tiempo. Una vez que tengamos esto, haciendo un ajuste lineal por mínimos
cuadrados, calculamos el coeficiente de correlación del ajuste (R). Cuanto más se aproxime el
coeficiente a 1, más probabilidad tenemos de que la cinética sea de orden 1. Tanto la R como la
gráfica nos deben decir si estamos en un ajuste lineal.

Si el coeficiente de correlación se aleja mucho de 1, evidentemente la cinética no será de orden

1, sino será otro tipo de cinética. Si se aproxima a 1, tampoco podemos estar seguros de que la
cinética sea de orden 1. Tenemos que probar otras cinéticas e ir comparando, y la que tenga el
r más alto, será la cinética que ajuste mejor los datos, ya que esta no es la única cinética que se

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puede producir.

b. Cuando la superficie sólida de la forma farmacéutica varía a lo largo del tiempo nos
podemos encontrar con otra situación. En esta situación la superficie sólida varía
proporcionalmente, no con la cantidad que queda por disolver como antes; sino que varía
proporcionalmente con la raíz cúbica del cuadrado del volumen del sólido.

En este caso, volvemos a escribir la ecuación de Nerst y Bruner, usando la cantidad que queda
por disolver y en condiciones Sink. Se considera el área superficial (A) proporcional a la raíz
cúbica del cuadrado del volumen del sólido que queda por disolver.

Para sustituir dentro de la ecuación, el volumen de sólido debemos pasarlo a masa. Para pasar
de volumen a masa usamos la densidad del sólido, de manera que el volumen se pasa a masa
usando la densidad del sólido (concretamente estamos dividiendo por la densidad del sólido).
Pero, si es el mismo fármaco la densidad del sólido se mantiene constante y no se expresa
porque está incluida en la constante. Vamos a usar la cantidad de sólido que queda por
disolver (Mmax-Mt). Sustituimos y obtenemos:

El producto de las dos constantes se sigue considerando constante y se denomina constante de

disolución. Posteriormente separamos variables y calculamos la integral. Al calcular la integral
llegamos a la ecuación final, que se conoce como ecuación de la raíz cúbica del sólido. Esta
ecuación está expresada en su forma lineal (recta). Se conoce, como ecuación de Hixson-
Crowell.

También representa una recta. Se hace regresión lineal de mínimos cuadrados, y se comprueba
si los datos se ajustan a esta cinética, apuntando el r o r cuadrado. Cuanto más próximo sea a 1,
más probabilidad hay de que la cinética sea de la raíz cúbica.

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Finalmente podrá tener cinética orden 1 o la de la raíz cúbica (será la que mayor r nos dé). Para
calcular la constante de disolución usaremos la cinética con el r más alto. Si obtenemos un
coeficiente de correlación adecuado, es decir, próximo a 1, podemos conocer la velocidad de
disolución y además sabremos cual es el mecanismo de la disolución.

Se aplica sobre todo en FF esféricas, como los pellets.

2. La superficie sólida se mantiene constante. Existe el caso donde se mantiene la superficie

sólida constante de la forma farmacéutica durante la liberación, cuando tenemos formas
farmacéuticas de liberación prolongada (en caso de formas de liberación inmediata esto no
ocurre). La superficie variable la encontramos tanto en formas de liberación inmediata como
prolongada, en este caso, solo prolongada.

Sistemas reservorios: Además de mantener constante la superficie sólida durante la liberación,

se mantiene constante el camino de la difusión de las moléculas de fármaco disueltas.

Son FF que tienen un núcleo interno, que actúa como reservorio del fármaco en estado sólido
o de suspensión de partículas sólidas de este. Estas FF presentan en su superficie una cubierta
polimérica insoluble en agua, se mantiene inalterado durante el proceso de disolución. Pueden
ser también de administración parenteral o transdérmica, pero la estructura del reservorio es
siempre la misma, con la misma cinética.

Una vez que tenemos el sistema reservorio administrado por vía oral en nuestro
organismo, ocurre que el medio de disolución (jugo gástrico/intestinal) va a ir
penetrando en el interior del reservorio, a través de la cubierta polimérica, que es
insoluble en agua, pero es porosa (microporos).

Las partículas de fármaco que están dentro del núcleo del reservorio van a ir disolviendo,
habiendo moléculas de fármaco disueltas en el interior del núcleo del reservorio, dando
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lugar a los procesos de difusión, y difusión a través de la capa de difusión. Aquí no es
posible abandonar la FF porque seguimos dentro del reservorio.
Para abandonar la FF las moléculas tienen que difundir a través de la cubierta del
reservorio, que se mantiene en estado sólido. Esta difusión es más lenta, que la difusión a
través de la capa de difusión. Aquí la etapa limitante de la liberación es la difusión a
través de la membrana polimérica del reservorio.

En este caso es la FF la que controla la liberación. Dependiendo del polímero que usemos
y del peso molecular del polímero, como cubierta, la difusión podrá ser más rápida o más
lenta.
A mayor PM, mayor grosor de la cubierta y más lenta será la difusión.

La cubierta es homogénea en todo el reservorio, es decir el grosor es el mismo. Las

moléculas de fármaco para abandonar el reservorio recorren todas el mismo camino
difusional ( por esto decimos que el camino de difusión es constante).
El reservorio se irá vaciando de fármaco, lo demás se mantiene íntegro.

Las consecuencias en la ecuación de Nerst y Bruner van a ser las siguientes: la ecuación la
tenemos expresada en la cantidad que queda por resolver y en condiciones Sink, pero
aquí además la superficie sólida es constante y el camino de la difusión también es
constante. La superficie sólida en contacto con el medio, se incluye en la constante,
porque la superficie sólida del reservorio se mantiene constante. (A)

La cantidad disuelta es igual a una constante de disolución por el tiempo. Esta ecuación se
corresponde con una cinética de orden 0, porque la velocidad del proceso es constante en el
tiempo.
Si al poner la cantidad que disuelve frente al tiempo, y hacemos una regresión lineal, y
obtenemos un r próximo a 1, la curva de disolución tiene posiblemente una cinética de orden
0.

Los sistemas reservorio son de orden 0 siempre y cuando en el interior del núcleo quede
fármaco en estado sólido, y por tanto podemos decir que la concentración a saturación en el
núcleo es constante. Cuando no queda fármaco en estado sólido, y todas las partículas han

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disuelto no hablamos de concentración a saturación, si no de concentración en general.
Ya no será constante, la cinética de liberación, se va reduciendo en el tiempo, y no se mantiene
la cinética de orden 0.

Sistemas matriciales inertes: (camino de difusión tiempo dependiente).

La diferencia con los sistemas reservorios es que el polímero insoluble no es una cubierta, no se
encuentra solo en la superficie, si no en toda la estructura. Hay una mezcla homogénea de
fármaco sólido y polímero sólido.

Las matrices pueden ser de distintos tipos según el polímero: inertes, hinchables o erosionables.

Las matrices inertes, están formadas por un polímero insoluble en agua. El jugo gástrico o
intestinal va a penetrar en el interior del sistema matricial a través de los microporos de los
polímeros. Conforme va entrando el medio de disolución, las partículas de fármaco irán
disolviendo. Tendremos difusion, difusion a traves de la capa de difusión.

Ahora hay que difundir a través del polímero, que se encuentra en toda la estructura. La etapa
limitante sigue siendo la difusión a través del polímero. Pero ahora el camino no es el mismo
para todas las moléculas de fármaco. Las que están en la superficie van a recorrer más camino
a través del polímero, y la difusión es más rápida, en menos tiempo. En cambio, las que están en
el interior tienen más recorrido, la difusión será más lenta.

En los primeros minutos y horas, tendremos un recorrido de las moléculas de fármaco más
corto y conforme transcurre el tiempo el recorrido será más largo.

En este caso el camino de la difusión es tiempo dependiente.

El área superficial de la matriz es constante.

Quiere decir que en el caso de las matrices inertes, el camino de la difusión aumenta a lo largo
del tiempo, no se mantiene constante como en los reservorios, sino que depende del tiempo;
concretamente se demuestra que el camino de la difusión depende de la raíz cuadrada del
tiempo (tiempo dependiente). Esta es la razón por la cual a partir siempre de la ecuación de
Nerst y Bruner, en el caso de las matrices inertes llegamos a una ecuación final que se conoce
como cinética de la raíz cuadrada.

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● Co: concentración inicial de fármaco en la forma farmacéutica.
● Cs: solubilidad del fármaco en la forma farmacéutica.
● D: Coeficiente de difusión del fármaco en la forma farmacéutica.

La cinética de la raíz cuadrada la demostró Higuchi, de manera que también se conoce como
cinética o ecuación de Higuchi.

Co, Cs y D para el mismo fármaco y mismo polímero son constantes, de manera que la
ecuación se puede escribir como:

Por tanto, Kd (constante de disolución) es todo lo que hay dentro de la raíz cuadrada a
excepción del tiempo. Es ecuación de una línea recta, con ordenada en el origen 0. Son
tiempo dependientes, concretamente dependen de la raíz cuadrada del tiempo.
En este caso, la recta es la cantidad disuelta frente a la raíz cuadrada del tiempo
Si se obtiene una recta gráficamente, o un coeficiente de correlación próximo a 1,
significa que la cinética del proceso de disolución sería una cinética tipo Higuchi.
La pendiente de la recta será la constante de la velocidad de disolución.

CORRELACIONES IN VITRO-IN VIVO (IVIVC). (Pregunta de examen)

La definición de las correlaciones in vitro-in vivo son:
1. Modelo matemático predictivo para describir la relación entre una propiedad in
vitro de la forma farmacéutica y la respuesta in vivo (FDA).

2. Relación entre una propiedad biológica, o un parámetro derivado de una

propiedad biológica producido por una forma farmacéutica, y una propiedad
fisicoquímica o característica de la misma forma farmacéutica (USP).

Las dos definiciones son equivalentes. En cualquier caso, independientemente cual

usemos, por correlación in vitro-in vivo entendemos una correlación entre una
propiedad in vitro de la forma farmacéutica y una propiedad in vivo. In vitro, es la curva
de disolución que obtenemos a partir de un ensayo de disolución; y en vivo, es la
absorción del fármaco a partir de la FF.
El objetivo que conseguimos es que a partir de una cantidad disuelta in vitro,
transcurrido un determinado tiempo, poder predecir cuál sería la cantidad absorbida in
vivo, transcurrido el mismo tiempo. No siempre es posible encontrar las CIVIV.

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Para poder encontrar una CIVIV la curva de concentración plasmática se transforma
para que se parezca a la curva de disolución. Se hacen operaciones matemáticas que
transforman la curva Cp/t en %Absorbido/t.
Esta curva si tiene el mismo perfil que la curva obtenida a partir del ensayo de disolución
%D/t. Aumenta hasta alcanzar un máximo.

Con estas dos curvas se buscan las correlaciones, pero antes siempre hay que obtener la
curva de concentración plasmática.
El porcentaje de dosis disuelta se refiere a la propiedad in vitro y el porcentaje de dosis
absorbida a la propiedad in vivo. Lo más fácil para nosotros es poder encontrar una
relación lineal, es decir, la ecuación de una recta y=a-bx, donde los valores de y son
valores de porcentaje de dosis absorbida y la x son porcentajes de dosis disuelta.
Con esto se podrá obtener el porcentaje de absorción in vivo, a partir del porcentaje
disuelto in vitro. Si se logra se dice que el ensayo es predictivo a la cantidad absorbida.

Para poder encontrar una correlación, es necesario hacer los ensayos in vivo al menos
una vez.
En determinadas condiciones no es necesario realizar el ensayo in vivo, como en las
modificaciones en excipientes o proceso de fabricación. Estos cambios se pueden hacer
siempre que se demuestre que no modifican los valores de Cp. Esto se demuestra
haciendo un ensayo in vivo, o si se ha demostrado en algún momento que existe una
CIVIV, se puede aprovechar esa correlación para demostrar que la modificación
posterior a la puesta en el mercado no afecta al perfil de concentración plasmática, esto
va a permitir reducir mucho los costes.

Ahora habrá dos medicamentos: 1- de mercado, medicamento de referencia, y 2-

medicamento problema (modificado).
El medicamento de referencia da lugar a la CIVIV.

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Si la curva de disolución del medicamento P, es igual a la curva de disolución del
medicamento R, también existirá la misma correlación IVIV para el medicamento
problema. Es decir que para P , no habrá que realizar un ensayo in vivo para predecir el
porcentaje absorbido. Se calcula de manera teórica.

Comparación entre curvas de disolución. Factores.

Hay que demostrar matemáticamente que ambas curvas (curva de disolución de
referencia y curva de disolución prueba) son iguales: Hay dos posibilidades.
-Calcular la velocidad de disolución por métodos modelo dependientes. No siempre
hay una ecuación cinética capaz de representar nuestros datos.
-Se recomienda usar métodos modelo independientes. Nos permiten comparar
curvas de disolución de manera fiable.
Factor de diferencia f1, (0 y 15)
Factor de similitud, f2 (50 y 100)

Se calculan con las siguientes fórmulas:

Rt: es el % disuelto del medicamento de referencia transcurrido un tiempo t.

Tt: es el % disuelto del medicamento problema o test, transcurrido un tiempo t. ( t tienen que
ser iguales).

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● Factor de similitud o factor F2,Se sustituyen en la fórmula del F2, todos los puntos de la curva,
tanto para la formulación referencia como problema al mismo tiempo. Se obtiene un valor,
que si el valor de f2 se sitúa entre 50 y 100, se considera que las dos curvas de disolución son
iguales. Necesitamos un valor de F2 como mínimo igual a 50 para que las curvas sean iguales.
Cuanto más se acerque a 100, más similitud.

● Factor de diferencia o factor F1. Si el valor que se obtiene del factor F1, se encuentra entre 0
y 15, las dos curvas no son iguales.

Tipos de correlaciones in vitro-in vivo.

Las correlaciones in vitro-in vivo básicamente son encontrar una ecuación que nos permita, a
partir de un porcentaje disuelto, calcular un porcentaje absorbido.

Nivel In vitro In vivo

A Curva de disolución Curva de disolución

B Momentos estadísticos Momentos estadísticos

(MDT in vitro) (MRT, MDT in vivo,
MAT).

C y C múltiple Parámetros puntuales Cmax, tmax, Ka.

(t10%, t50%)

Existen 3 niveles de correlación.

● Nivel de correlación A. Es la más completa. En este nivel, cada punto de una curva de
disolución encuentra su correlación con el punto correspondiente en la curva de absorción al
mismo tiempo. Es decir, todos los puntos de una curva de disolución y de absorción van a estar
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alineados. Es el nivel más alto de correlación, y nos permite obviar ensayos in vivo. No siempre
es posible encontrar una correlación tipo A.

● Nivel B. En este caso, no se encuentra correlación entre cada punto de la curva de disolución
y cada punto de la curva de absorción, pero podemos encontrar una correlación entre la
totalidad de la curva de disolución y la totalidad de la curva de absorción. Se usan parámetros
basados en los momentos estadísticos.
In vitro, se usa MDT in vitro.
In vivo, se usa MDT in vivo, MAT, MRT.
Si se encuentra una correlación de tipo B, se admite para poder obviar ensayos in vivo.

● La correlación de nivel más bajo, es la correlación tipo C. Aquí podemos encontrar

correlación sólo entre algunos puntos de la curva de disolución y de la curva de absorción. En
el caso de la curva de disolución (in vitro) se usan parámetros puntuales. En la curva de
absorción (in vivo) se usan Cmax, tmax, ka. Este nivel no es suficiente para poder obviar los
ensayos in vivo, por lo que hay que hacerlos. Sirve para predecir lo que podría ocurrir in vivo.

C múltiple, en este caso se pueden encontrar correlaciones tanto con t10%, t50%, t90%, no
sólo con uno de los tres.

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