Neoplasia intraepitelial cervical (NIC)
Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC)
Concepto de neoplasia intraepitelial del cuello uterino.
La displasia es un concepto histológico, significa alteración del desarrollo del epitelio escamoso
o del metaplásico, que presentan modificaciones en la diferenciación de sus componentes
celulares sin alcanzar la alteración características del carcinoma in situ, incluyendo por tanto
todas aquellas alteraciones epiteliales que no pueden ser clasificadas como carcinoma in situ o
invasivo(diapositiva 2). Se han aportado pruebas convincentes de que las displasias y el
carcinoma in situ son una enfermedad única, y adoptaron el término genérico de neoplasia
intraepitelial del cervix (NIC). El concepto de neoplasia intraepitelial cervical define un espectro
de cambios intraepiteliales que empieza por la tradicional displasia leve, y termina en el
carcinoma in situ, la actividad mitótica está confinada a la capa basal y a las capas celulares por
encima de ella sin compromiso del estroma. Los investigadores consideran a las lesiones
preneoplásicas del cervix como un fenómeno unitario, continuo e ingravesente, con diversos
grados de anomalías de diferenciación y de maduración celular en el espesor del epitelio
cervical hasta el compromiso total de este, con la configuración morfológica del carcinoma in
situ; los cambios incluyen pleomorfismo nuclear, pérdida de la polaridad celular, mitosis
anormales y pérdida de la diferenciación celular conforme las células avanzan desde la
membrana basal hasta la superficie del epitelio celular, clasificandola en NIC I, II y
III(diapositiva 3).
Las alteraciones del epitelio metaplásico anormal han sido motivo de numerosas
clasificaciones y terminología. En 1932, Broders fue el primer investigador que sugirió el término
de carcinoma in situ. Una primera nomenclatura es la que se refiere a las displasia, que puede
dividirse en tres grados; leve, moderada o severa, se refiere a lesiones precancerosas o
premalignas según su grado de atípia celular y de la arquitectura epitelial y que pueden
conducir a un carcinoma in situ o invasor, el término fue introducido en 1953 por Reagan. Una
segunda nomenclatura para referirse a los mismos cambios se expresa como neoplasia
intraepitelial cervical(NIC): NIC I: displasia leve: NIC II: displasia moderada y NIC III: displasia
severa y que se incluye al carcinoma in situ, fue introducida por Richard en 1967. El NIC I es la
displasia que afecta el tercio inferior del epitelio; el NIC II afecta los dos tercios inferiores del
epitelio, y el NIC III es una lesión intraepitelial escamosa en la cual las anomalías nucleares
afectan a más de dos tercios de todo el grosor del epitelio. Una tercera nomenclatura es la que
se conoce como sistema de Bethesda(1988-1992): que establece los términos de ASCUS y lesión
intraepitelial escamosa. Que divide en lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado en
donde se incluyen las alteraciones celulares por el virus del papiloma humano (coilocitosis) y la
displasia leve(NIC I): LGSIL (Low grade squamous intraepitelial lesion), y las displasia moderadas
(NIC II) y las displasias severas y el carcinoma in situ (NIC III) el sistema de Bethesda lo cataloga
como lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado: HGSIL (High squamous intraepithelial
lesion) (diapositiva 4). Las anomalías que fundamentalmente comprometen el epitelio como
patrón histopatológico son: La presencia de coilocito y disqueratocitos, pérdida de
estratificación y polaridad, ausencia de diferenciación y maduración celular, alteración en la
relación núcleo-citoplasma, alteraciones nucleares (pleomorfismo, hipercromatismo, y
distribución anormal de la cromatina) y aumento de mitosis.
En los mecanismos posibles en la histogénesis de la neoplasia intraepitelial son: del
epitelio pavimentoso metaplásico, que tiene su origen en las células de reserva hiperplásica en
la metaplasia, se origina la displasia no queratinizante y después, el carcinoma in situ “de células
grandes no queratoblástico” que es la forma más frecuente. De las células de reserva por
proliferación de un clon atípico en el cuadro de una hiperplasia de células de reserva deriva la
displasia de las células de reserva y, consecuentemente, el carcinoma in situ “de células
pequeñas”. Por último, del epitelio pavimentoso nativo y pavimentoso metaplásico maduro
exocervical, que topográficamente, histológicamente y funcionalmente se vuelve similar al
epitelio pavimentoso nativo, la displasia queratinizante y después el carcinoma in situ “de
grandes células queratoblástico”, que es la forma altamente diferenciada, y muy rara
(diapositiva 5).
Patogenia e Historia natural
La historia natural convencional de la neoplasia cervical consideraba un agente desconocido,
que actuando sobre las células de reserva o sobre el epitelio metaplásico de la zona de
transformación, extremadamente receptivo para cualquier agente nocivo, y en presencia de
cofactores inmunológicos, hormonales, etc., determina modificaciones morfológicas que se
evidencian mediante la colposcopia en los diversos grados de la transformación anormal y que
corresponden histológicamente al NIC de grado progresivo, hasta el carcinoma invasor. La
reinterpretación del esquema convencional identifica al agente desconocido al VPH, que
determina una proliferación epitelial que puede mantenerse como tal, experimentar regresión o
progresión, o desviarse en sentido neoplásico(diapositiva 6).
En una exhaustiva revisión que resume la literatura sobre la historia natural del NIC
durante los últimos 40 años, Östor (1993) menciona una regresión de la NIC I del 57%, de la NIC
II del 43% y para la NIC III del 32%, la persistencia de la NIC I fue del 32%, de la NIC II del 35% y
para la NIC III mayor del 56%, la incidencia media global de progresión a carcinoma in situ es
del 11% para el NIC I y del 22% para el NIC II. La progresión a enfermedad invasiva fue del 1%
para el NIC I, del 5% para el NIC II y de más del 12% para el NIC III (diapositiva 7). El tiempo
necesario para la progresión es difícil de establecer, según la literatura reporta que el tiempo
para que una lesión preinvasora pase a invasiva se ha calculado entre 3 a 15 años según el
grado de neaplasia. Partiendo de datos citológicos aislados, Richart y Barron (1969) sugirieron
un tiempo de transición medio de aproximadamente 58 meses para pasar de displasia leve a
carcinoma in situ, de 38 meses en caso de displasia moderada, y de 12 meses en caso de
displasia grave. El tiempo de transición desde carcinoma in situ hasta enfermedad invasiva es
incluso más difícil, Mc Indoe y cols. (1984) constataron un tiempo de transición a enfermedad
invasiva de 1 a 8 años, con una media de 4 años. En otra literatura consultada se encontraron
los siguientes datos según el tiempo de progresión; en la historia natural del NIC se ha
estimado que se requieren 4 a 5 años para la transición de NIC I a NIC III, de 9 a 10 años de NIC
III a carcinoma invasor subclínico y de 2 a 5 años de CACU invasor subclínico a CACU invasor
sintomático, sin embargo, en el 10% de las pacientes las lesiones pueden progresar de CACU in
situ a invasor en periodos menores de un año.
Cofactores de riesgo en lesiones precancerosas.
En la actualidad se ha demostrado, a través de los estudios epidemiológicos, que el factor de
mayor riesgo para el desarrollo de displasia y carcinoma invasor del cervix es la infección por el
VPH, sobre todo los tipo 16, 18 y 31, pero que requieren de otros cofactores para la interacción
y origen de la displasia, ya que por si sólo no serían capaz de inducir la transformación
neoplásica, por lo que consideran a la NIC como una enfermedad de transmisión sexual.
Infección por el virus del papiloma humano: Existe una asociación causal entre el desarrollo de
lesiones intraepiteliales y el VPH. Los datos que apoyan la relación entre el VPH y el NIC son: a)
la presencia de DNA del VPH en el 95% del NIC; b) reproducción experimental de lesiones
similares al NIC tras una infección con VPH; el riesgo relativo de desarrollar cáncer cervical en la
población de mujeres VPH positivas es 11 a 16 veces mayor que la población control; y d) ciertos
tipos de VPH muestran tener in vitro capacidad oncogénica (diapositiva 8).
Inicio de relaciones sexuales a edad temprana: Se acepta actualmente como factor de riesgo
elevado de padecer lesiones premalignas y cáncer de cuello uterino el inicio de relaciones
sexuales antes de los 16 años.
Cigarrillo: Existen elevadas concentraciones de nicotina en moco cervical y disminución de las
células de Langerhans en tejido cervical en pacientes fumadoras, a su vez se incrementa el
riesgo de infección del VPH.
Promiscuidad sexual de alguno de los cónyuges: El individuo promiscuo está más expuesto a
adquirir infecciones de transmisión sexual, las que a su vez parecen jugar papel importante en
la transformación neoplásica cervical.
Primer embarazo a edad temprana: Aparentemente debido a inmadurez de las células del
cuello, durante el trauma obstétrico.
Factores inmunológicos: En un estudio en personas sometidas a transplante renal,
inmunocompetentes versus inmunodeficientes, resultó un riesgo 17 veces para la infección del
VPH y 9 veces mayor para el carcinoma cervical en las inmunodeficientes.
La infección por el virus herpes simple tipo 2 esta relacionado con el NIC como cofactor. Las
mujeres con anticuerpos VHS-2 desarrollan dos veces más NIC y ocho veces más carcinomas in
situ.
Ingesta de anticonceptivos orales: Algunos estudios epidemiológicos se ha encontrado un
riesgo mayor en quienes toman anticonceptivos orales, por más de 5 años (diapositiva 9).
Múltiples parejas sexuales de la mujer o de su pareja. Dos o más.
Multiparidad: Más de cuatro embarazos es un factor de riesgo que el resto de mujeres con
menor gestación.
La edad: mujer de 25 años y más. La prevalencia de las lesiones intraepiteliales ocurren en el
grupo entre los 20 a 40 años con un pico de incidencia a los 30 años. La edad promedio por
grado de displasia es: a) displasia leve entre 25 a 29 años, b)displasia moderada de 30 a 34
años y c)displasia severa entre 35 a 40 años de edad.
En la unión escamo-cilíndrica y en la zona de transformación es donde interactúan los
agentes con potencial efecto carcinogénico dando origen a la metaplasia atípica, lesiones
intraepiteliales y carcinoma invasor; de los agentes transmitidos sexualmente que se han
involucrado es el VPH, VHS-2, tricomonas y chlamydia.
Diagnóstico.
La displasia es una entidad sintomática que requiere de la citología, estudio colposcopico,
biopsia dirigida, legrado o cepillado endocervical y cono cervical diagnóstico(diapositiva 9).
Toda mujer con factores de riesgo elevado para una neoplasia intraepitelial cervical se debe
realizar un screening a través de la citología cervical que nos permita el diagnóstico precoz.
Pese a las tasas de falsos negativos reportadas por algunos estudios, que varían entre 20 a 50%,
la citología es aún el método de elección en el tamizaje de cáncer del cervix.
Toda paciente con citología cérvico-vaginal anormal exige del clínico un cuidadoso examen
ginecológico, encaminado a precisar el diagnóstico. En caso de confirmar una lesión
macroscópica “inequívoca” de tumor, el paso a seguir es la realización de una biopsia; si por el
contrario el aspecto del cuello es sano se practicará: colposcopia y biopsia dirigida.
Si la colposcopía es satisfactoria con o sin evidencia de lesión, es decir se observa bien
la unión escamocolumnar, la lesión no penetra en el canal endocervical, no hay estenosis del
orificio cervical externo y no existe atrofia severa se tomará la biopsia cervical dirigida
muestreando el sitio de mayor representatividad de acuerdo a los criterios colposcopicos para
estudio histológico, además del legrado o cepillado endocervical de acuerdo al flujograma de la
Norma Oficial Mexicana para el diagnóstico y tratamiento de displasia y cáncer cervicouterino;
si es no satisfactoria por atrofia severa se prescribe estrógenos conjugados naturales un mes
previo al estudio.
Son considerados patrones morfológicos de alteración o de anormalidad por
colposcopia después de aplicar el ácido acético al 5%(diapositiva 11):
1. Epitelio acetoblanco: se produce por deshidratación de las células y coagulación de las
proteinas, causando un incremento en el reflejo de la luz de las áreas de densidad aumentada.
2. Patrones vasculares: referidos a puntilleo y mosaico. El puntilleo se aprecia como un
punteado rojo que destaca generalmente sobre un fondo blanquecino. Existe puntilleo regula o
irregular, el puntilleo regular se presenta como zona plana poco extensa, con un punteado rojo
fino. El puntilleo irregular se observan puntos rojos gruesos sobre una lesión sobre elevada, con
una superficie irregular. La prueba de Schiller, revela una imagen yodo negativa.
3. La imagen en mosaico es causado por capilares alineados paralelamente a la superficie del
epitelio. Entre más blanca es la lesión mas avanzada es la neoplasia.
4. Vasos atípicos. Los vasos anormales en el exocérvix se caracterizan por irregularidades en su
tamaño, calibre, forma y disposición en el trayecto. Estos vasos están espaciados generalmente
a distancias mayores que las mostradas por los capilares normales del epitelio superficial. Los
vasos atípicos sugieren una lesión intraepitelial escamosa de alto grado, cáncer microinvasor o
invasor.
Las lesiones intraepitelial escamosa de bajo grado colposcópicamente se observa una zona
acetoblanca, delgada, con márgenes definidos, que hace poco relieve sobre la superficie del
cervix y que están en contacto con la unión escamo cilíndrica. Sobre estas lesiones acetoblancas
se pueden presentar, imágenes de mosaico y/o puntilleo fino. La captación de lugol (prueba de
Schiller), se manifiesta a través de la hipocaptación en la zona afectada. La imagen puede ser
yodo clara o inclusive yodo negativa (diapositiva 12 y 13).
Las lesiones intraepitelial escamosa de alto grado colposcópicamente se caracteriza por la
presencia de un epitelio blanco ostión o perlado con bordes bien definidos, de superficie
irregular, con gran relieve, originados a partir de la unión escamocolumnar, con un patrón en
mosaico y puntilleo grueso e irregular. Su descripción histológica habitual es la displasia severa
y el carcinoma in situ. La prueba de Schiller es yodo negativa (diapositiva 14 y 15).
Todos los informes con diagnósticos de adenocarcinoma cervical, carcinoma microinvasor del
cervix, legrado cepillado endocervical positivo, falta de correlación entre citología, colposcopia
y biopsia cervical dirigida en presencia de colposcopia no satisfactoria será indicación de cono
cervical diagnóstico y en algunos casos servirá como terapéutico(diapositiva 16). La
contraindicación para cono cervical es en cáncer cervical invasor.
Los casos informados por cono cervical como microinvasor (compromiso del estroma menor de
3 mm en profundidad y hasta 7 mm en extensión), con bordes libres de lesión, y a su vez la
paciente desee conservar su útero y sea fácil su seguimiento el cono es una medida terapéutica
adecuada con seguimiento citocolposcopicos.
Tratamiento.
En la actualidad hay una gran controversia en el manejo de la displasia leve, mientras que
algunos autores afirman que la mejor elección es el tratamiento conservador, otros
argumentan que debido a la alta tasa de regresión de estas lesiones y a las complicaciones
postratamiento es más conveniente vigilar la evolución con examen citológico y colposcópico
cada 6 meses. A juzgar por los conocimientos actuales sobre la historia natural de la NIC,
incluso el papel etiológico del VPH, el tratamiento debe limitarse a las mujeres con displasia
moderada, grave y al CACU in situ (NIC II y NIC III), puesto que el 60% de las displasias leve no
avanzan o desaparecen espontáneamente, sin tratamiento con un seguimiento garantizado a
intervalos apropiados. En la decisión deben tomarse en cuenta factores como, la accesibilidad a
la unidad, que la paciente sea confiable para seguimiento y la ansiedad que el diagnóstico
ocasiona; por otra parte, en pacientes jóvenes o nulíparas, deben valorarse las complicaciones
del tratamiento conservador (abortos, estenosis cervical, partos prematuros).
Criterios de selección para el tratamiento conservador de la displasia (diapositiva 17):
a) Colposcopía satisfactoria( UEC y lesión visible completamente)
b) Exclusión por biopsia de cáncer invasor
c) Correlación entre citología, colposcopía y biopsia dirigida.
d) Legrado o cepillado endocervical negativo
e) Sin patología agregada en el cuerpo uterino
f) Paridad no satisfecha
g) Riesgo quirúrgico elevado
h) Paciente confiable para seguimiento
i) Colposcopista experto.
La elección del tratamiento ideal de la NIC es aquel que satisface los siguientes requisitos:
resultados excelentes a largo plazo, escasa morbilidad y nula mortalidad, de bajo costo,
ausencia de alteraciones en la vida sexual, preservación de la capacidad reproductiva y que sea
de muy fácil ejecución (diapositiva 18). La elección del tratamiento depende de la localización y
extensión de la lesión, establecidas mediante diagnóstico, citológico, colposcópico e histológico.
Las lesiones que pueden identificarse por completo pueden tratarse mediante métodos
ablativos apropiados. Cuando se extienden en el canal endocervical y no pueden evaluarse
mediante colposcopía, es indispensable practicar una escisión. El único tratamiento eficaz es la
eliminación de la lesión precursora, que puede hacerse mediante conización cervical, ya sea con
bisturí frío, con asa diatérmica o láser, crioterapia y vaporización con láser.
De todos los métodos que existen para el tratamiento ambulatorio de la NIC, la crioterapia
y la excisión con asa diatérmica son los métodos de elección para países en desarrollo, debido a
su eficacia, a la casi ausencia de efectos secundarios y a su sencillez y bajo costo. Las tasas de
curación varían de 80 a 95%, según el método usado y la gravedad de las lesiones. El manejo o
tratamiento de estas lesiones dependerá: del grado de lesión que se va a tratar, del tamaño y
localización de la lesión, de los medicamentos citoquimicos y del equipo quirúrgico disponible
que se tenga. Si la lesión corresponde a un displasia leve asociada con IVPH y está focalizada al
exocervix se puede utilizar, ácido tricloroacético al 85% o crioterapia, y si la lesión es extensa y
diseminada a vagina se puede utilizar el 5 Fluoracilo en crema al 5%. De acuerdo con esto el
tratamiento será (diapositiva 19):
a) Expectante, con seguimiento citocolposcópico cada 6 meses
b) 5- Fluoracilo en crema al 5%
c) Ácido tricloroacético
d) Criocirugía
e) Cono cervical con bisturí frío, asa diatérmica o láser de CO2
f) Electrocoagulación diatérmica con electrodo de esfera o coagulación con laser
g) Histerectomía extrafacial respetando los ovarios
Después del tratamiento conservador se citará al paciente a los 6 meses para la realización de
una colposcopía y cepillado endocervical.
Paciente embarazada con neoplasia intraepitelial cervical.
La paciente embarazada con diagnóstico de infección por virus del papiloma humano, displasia
o cáncer in situ, debe ser manejada conjuntamente con el servicio de obstetricia para control
prenatal.
Idealmente el cribado citológico y la colposcopía debe llevarse a cabo en el primer
trimestre del embarazo, ya que después de las 12 semanas es difícil la valoración debido a los
cambios característicos del embarazo ( p. ej., deciduosis, aumento de la vascularidad, etc.).
No se recomienda el tratamiento de las lesiones precursoras durante el embarazo
incluyendo el CACU in situ, pero debe efectuarse control colposcópico y citológico cada 3
meses para excluir cáncer invasor, ya que el comportamiento de la neoplasia es similar a la
mujer no embarazada. La única indicación para cono cervical durante el embarazo es la
sospecha diagnóstica de cáncer microinvasor establecida por colposcopía y biopsia dirigida.
La valoración del tratamiento definitivo se hará 6 meses posteriores al parto.
En ausencia de complicaciones obstétricas, no hay contraindicación para parto normal
(diapositiva 20).
En la diapositiva 21 se presenta un esquema del diagnóstico y manejo de la displasia.
