Inflamación

Citocinas proinflamatorias
Las citocinas proinflamatorias, llamadas a veces citocinas de fase aguda, son la IL-1, el
TNF-a y la IL-6 (tabla 8-3). Estas citocinas las producen los macrófagos activados y otras
células. La IL-1 y el TNF-a comparten propiedades. Ambas citocinas son pirógenos
endógenos capaces de estimular la fiebre; promueven reacciones inflamatorias locales y la
síntesis de proteínas de fase aguda.
El TNF-a es el último mediador de la inflamación y los efectos sistémicos de la infección.
El TNF-a estimula a las células endoteliales para que expresen moléculas de adhesión y
quimiocinas para atraer leucocitos a la zona de infección, activar a los neutrófilos y los
macrófagos y promover la apoptosis de ciertos tipos de células. A nivel sistémico, el TNF
actúa sobre el hipotálamo para inducir fiebre, puede producir cambios metabólicos
sistémicos, pérdida de peso (caquexia) y pérdida de apetito y aumentar la producción de
IL-1, IL-6 y quimiocinas y promueve la síntesis hepática de proteínas de fase aguda.
La IL-1 la producen sobre todo los macrófagos activados y también los neutrófilos, las
células epiteliales y las endoteliales. Al contrario que el TNF-a, la IL-1 no puede inducir la
apoptosis y promoverá, aunque de forma insuficiente, el shock séptico. La IL-6 la
producen muchos tipos de células, promueve la síntesis hepática de proteínas de fase aguda,
la producción de neutrófilos en la médula ósea y la activación de los linfocitos T y B.
La IL-23 y la IL-12 son citocinas que establecen un puente entre las respuestas innatas
e inmunitarias. La IL-23 promueve las respuestas TH17 a partir de linfocitos T memoria,
lo que aumenta la acción del neutrófilo. La IL-12 promueve la función del linfocito NK y
es necesaria para promover una respuesta inmunitaria TH1, que potencia las funciones de
los macrófagos y de otras células mielocíticas. La IL-18 la producen los macrófagos, debe
ser escindida por el inflamasoma a una forma activa y promueve la función de los linfocitos
NK y T.
Inflamación aguda
La inflamación aguda es un mecanismo de defensa temprano que contiene la infección,
impide su propagación desde el foco inicial y activa las respuestas inmunitarias
consiguientes. Al principio, la inflamación puede desencadenarse por la respuesta a señales
de peligro resultado de la infección y el daño tisular y después puede mantenerse o
potenciarse con citocina y el estímulo por el linfocito T de respuestas celulares adicionales.
Los tres principales acontecimientos en la inflamación aguda son 1) expansión de capilares
para incrementar el flujo sanguíneo (lo que provoca enrojecimiento o exantema y libera
calor); 2) incremento de la permeabilidad de la estructura microvascular para permitir que
escape líquido, proteínas plasmáticas y leucocitos de la circulación (tumefacción o edema);
y 3) reclutamiento de neutrófilos y su acumulación y respuesta a la infección en la zona de
la lesión. Las respuestas inflamatorias son beneficiosas, pero se asocian a dolor,
enrojecimiento, calor y tumefacción y también pueden provocar daño tisular.
El daño tisular se debe hasta cierto punto al complemento y los macrófagos, pero sobre
todo a los neutrófilos. Los neutrófilos muertos son el principal componente del pus. Las
cininas y los factores de la coagulación inducidos por el daño tisular (p. ej., el factor XII
[factor de Hageman], la bradicinina, los fibrinopéptidos) también participan en la
inflamación. Los productos del metabolismo del ácido araquidónico también influyen en la
inflamación.
La ciclooxigenasa 2 (COX-2) y la 5-lipoxigenasa convierten el ácido araquidónico en
prostaglandinas y leucotrienos, respectivamente, que pueden mediar casi cualquier aspecto
de la inflamación aguda. El curso de la inflamación puede seguirse de incrementos rápidos
de proteínas de fase aguda, en especial de la proteína C-reactiva (que puede aumentar
varios miles de veces en 24-48 horas).
Respuesta de fase aguda
La respuesta de fase aguda la desencadenan la infección, la lesión tisular, la prostaglandina
E2, los interferones asociados a la infección vírica, las citocinas de fase aguda (IL-1, IL-6,
TNF-a) y la inflamación.
La respuesta de fase aguda promueve cambios que apoyan las defensas del hospedador y
comprenden la fiebre, la anorexia, la somnolencia, los cambios metabólicos y la
producción de proteínas. La IL-1 y el TNF-a también son pirógenos endógenos porque
promueven la fiebre. La proteína C-reactiva se une a los polisacáridos de numerosas
bacterias y hongos y activa la vía del complemento, facilitando la retirada de estos
microorganismos del cuerpo por un aumento de la fagocitosis. Las proteínas de fase aguda
refuerzan las defensas innatas contra la infección, pero su producción excesiva durante la
septicemia (inducida por endotoxina) puede causar graves problemas, como el shock.
Puente hasta las respuestas inmunitarias específicas frente antígenos
La respuesta innata a menudo es suficiente para controlar una infección, pero también inicia
la inmunidad específica del antígeno. Primero, los componentes del complemento, las
citocinas, las quimiocinas y los interferones producidos durante la respuesta de fase aguda
preparan a los linfocitos, después las CD transportan el antígeno e inician la respuesta
del linfocito T en el ganglio linfático. Las CD son clave para la transición y determinan la
naturaleza de la consiguiente respuesta.
Las CDi están adquiriendo constantemente material antigénico mediante la
macropinocitosis, la pinocitosis o la fagocitosis de células apoptósicas, restos y proteínas de
tejidos normales y en la zona de infección o tumor. Tras la activación de las CDi mediante
los PAMPR en respuesta a la infección se liberan citocinas de fase aguda (IL-1, IL-6 y
TNF-a), la CDi madura en una CD y su función cambia. La CD pierde su capacidad de
fagocitar, lo que impide que adquiera material antigénico irrelevante diferente a restos
microbianos y progresa hasta el ganglio linfático. La CD madura se mueve a las zonas
del linfocito T de los ganglios linfáticos y aumenta la expresión de moléculas de superficie
para presentar el antígeno (MHC de la clase II y moléculas B7-1 y B7-2 [coestimuladoras]).
Las CD maduras activadas por el microbio liberan citocinas (p. ej., IL-12), que activan las
respuestas para reforzar las defensas locales del hospedador (respuestas TH1). Las CD
presentan el material antigénico unido a moléculas del MHC de la clase I y CD1 a los
linfocitos T CD8 y NKT y en moléculas del MHC de la clase II a los linfocitos T CD4.
Las CD son tan eficaces presentando el antígeno que 10 células cargadas con el antígeno
son suficientes para iniciar la inmunidad protectora a un desafío bacteriano mortal en un
ratón. Las respuestas del linfocito T se describirán en el siguiente capítulo.
Respuesta adaptativa
Las respuestas inmunitarias específicas frente a antígenos proporcionadas por los linfocitos
T y los anticuerpos expanden las protecciones del hospedador ofrecidas por las respuestas
innatas. El sistema inmunitario específico frente al antígeno es un sistema que se genera de
manera aleatoria, se regula de forma coordinada y es inducible y activable e ignora las
proteínas propias, pero responde de forma específica a la infección y protege frente a ella.
Cuando no actúa adecuadamente, la respuesta inmunitaria puede quedarse sin regulación,
estimularse en exceso, descontrolarse, reaccionar frente a proteínas propias, no responder o
responder de modo insuficiente a las infecciones y llegar a convertirse en causa de
patogenia y enfermedad. Casi cualquier molécula puede iniciar una respuesta inmunitaria.
En el caso de las proteínas se produce una memoria inmunitaria que permite recordar con
mayor rapidez ante un nuevo desafío. Las moléculas del anticuerpo y del receptor del
linfocito T (TCR, del inglés T-cell receptor) análogas al anticuerpo reconocen antígenos y
actúan como receptores para activar el crecimiento y las funciones de las células que
expresan esa molécula.
Los linfocitos T son importantes para activar y regular las respuestas innatas e
inmunitarias y para provocar directamente la muerte de las células que expresan antígenos
inapropiados. El desarrollo de una respuesta inmunitaria específica frente a un antígeno
progresa desde las respuestas innatas a través de las células dendríticas (CD), que dirigen a
los linfocitos T para que digan a otros linfocitos T, linfocitos B y otras células que crezcan y
activen las respuestas necesarias (fig. 9-1). Las interacciones receptor-célula y receptor-
citocina proporcionan las señales necesarias para activar el crecimiento celular y responder
al desafío. Los linfocitos T les dicen a los linfocitos B qué tipo de anticuerpo producir
(IgG, IgE, IgA) y promueven el desarrollo de células memoria.
Inmunógenos, antígenos y epítopos
Casi todas las proteínas y los glúcidos asociados a un microorganismo infeccioso, ya sea
una bacteria, un hongo, un virus o un parásito, se consideran ajenos al hospedador humano
y pueden inducir una respuesta inmunitaria. A una proteína o un glúcido que es suficiente
para iniciar una respuesta inmunitaria se le llama inmunógeno (cuadro 9-1). Los
inmunógenos pueden contener más de un antígeno (p. ej., bacterias). Un antígeno es una
molécula reconocida por un anticuerpo específico o por el TCR de los linfocitos T. Un
epítopo (determinante antigénico) es la estructura molecular real que interactúa con
una sola molécula de anticuerpo o un TCR. Dentro de una proteína, un epítopo puede
estar formado por una secuencia específica (epítopo lineal) o una estructura tridimensional
(epítopo tridimensional).
El TCR puede reconocer sólo epítopos lineales. Los antígenos y los inmunógenos suelen
contener varios epítopos, cada uno capaz de unirse a una molécula de anticuerpos o TCR
distinta. No todas las moléculas son inmunógenas. En general, las proteínas son los
mejores inmunógenos, los glúcidos son inmunógenos más débiles y los lípidos y los
ácidos nucleicos son malos inmunógenos. Los haptenos (inmunógenos incompletos) a
menudo son demasiado pequeños para inmunizar (es decir, iniciar una respuesta) a una
persona, pero pueden ser reconocidos por un anticuerpo. Los haptenos pueden hacerse
inmunógenos uniéndose a una molécula transportadora, como una proteína. Por
ejemplo, el dinitrofenol conjugado con albúmina sérica bovina es un inmunógeno respecto
al hapteno dinitrofenol.
Durante la inmunización artificial (p. ej., vacunas), se utiliza un adyuvante para potenciar la
respuesta al antígeno. Los adyuvantes suelen prolongar la presencia del antígeno en el
tejido, promover la captación del inmunógeno o activar a las CD, los macrófagos y los
linfocitos. Algunos adyuvantes simulan ser activadores (p. ej., ligandos microbianos para
receptores del tipo toll) presentes en una inmunización natural.
El tipo de respuesta inmunitaria iniciado por un inmunógeno depende de su estructura
molecular. Puede iniciarse una respuesta de anticuerpos primitiva pero rápida contra los
polisacáridos (cápsula), el peptidoglucano o la flagelina bacterianos. Estas moléculas,
denominadas antígenos independientes de T, tienen una estructura grande repetitiva que es
suficiente para activar directamente a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos sin la
colaboración de los linfocitos T.
En estos casos, la respuesta se limita a la producción de anticuerpos IgM y no estimula una
respuesta anamnésica (de recuerdo). La transición de una respuesta IgM a una IgG, IgE o
IgA es el resultado de un gran cambio en el linfocito B y es equivalente a la diferenciación
de la célula. Esto exige la ayuda proporcionada por interacciones con el linfocito T y las
citocinas. El antígeno, por tanto, debe ser reconocido y estimular a los linfocitos T y B.
Linfocitos T
Los linfocitos T se distinguieron en un principio de los linfocitos B por su capacidad de
unirse a hematíes de cordero a través de la molécula CD2 y formar rosetas. Estas células se
comunican a través de interacciones intercelulares directas y con citocinas. Los
linfocitos T se definen por el uso de anticuerpos que distinguen las moléculas de su
superficie celular. Las proteínas de la superficie del linfocito T son 1) el TCR, 2) los
correceptores CD4 y CD8, 3) las proteínas accesorias que promueven el reconocimiento y
la activación, 4) los receptores para citocinas y 5) las proteínas de adhesión.
Todas estas proteínas determinan los tipos de interacciones intercelulares en el linfocito T y,
por tanto, sus funciones.
Desarrollo de los linfocitos T
Los precursores del linfocito T dan lugar continuamente a linfocitos T en el timo (fig. 9-2).
El contacto con el epitelio y las hormonas del timo, como la timosina, la timulina y la
timopoyetina II, promueve una proliferación y diferenciación extensas de la población de
linfocitos T del sujeto durante el desarrollo fetal. Mientras los precursores del linfocito T
están en el timo las secuencias de sus genes del TCR sufren recombinaciones que
generan un TCR único en cada célula. Las células epiteliales del timo tienen una
capacidad única de expresar la mayoría de las proteínas del genoma humano de modo
que los linfocitos T en desarrollo pueden exponerse al repertorio normal de proteínas
humanas. Los linfocitos T portadores de TCR que no son funcionales, TCR que no pueden
interaccionar con moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) o
aquellas que reaccionan con demasiada fuerza frente a péptidos de proteínas propias
(autorreactivos) se ven forzados al suicidio (apoptosis). Los linfocitos T que sobreviven se
diferencian en subpoblaciones de linfocitos T (cuadro 9-2). Los linfocitos T pueden
distinguirse por el tipo de receptor para el antígeno del linfocito T, que consta de
cadenas g y d o a y b y en el caso de los linfocitos T a/b, por la presencia de los
correceptores CD4 o CD8. Los linfocitos T pueden distinguirse por las citocinas que
producen.
Los linfocitos Los linfocitos T que expresan el TCR g/d están en la sangre, el epitelio de
las mucosas y otras localizaciones tisulares y son importantes para estimular la
inmunidad innata y mucosa. Estas células suponen el 5% de los linfocitos circulantes,
pero se expanden hasta entre el 20% y el 60% de los linfocitos T durante ciertas infecciones
bacterianas o de otros tipos. El TCR g/d detecta metabolitos microbianos inusuales e inicia
respuestas inmunitarias mediadas por citocinas.
El TCR a/b se expresa en la mayoría de los linfocitos T y estas células son las principales
responsables de las respuestas inmunitarias activadas por el antígeno. Los linfocitos T con
el TCR a/b se distinguen además por la expresión de las moléculas CD4 o CD8. Los
linfocitos T cooperadores (CD4) activan y controlan las respuestas inmunitarias e
inflamatorias mediante interacciones intercelulares específicas y mediante la liberación de
citocinas (mensajeros solubles). Los linfocitos T cooperadores interactúan con antígenos
peptídicos presentados en moléculas de la clase II del MHC expresadas en células
presentadoras de antígeno (APC, del inglés antigen-presenting cells) (CD, macrófagos y
linfocitos B) (v. fig. 9-1). El repertorio de citocinas secretadas por un linfocito T CD4
específico en respuesta al desafío antigénico define el tipo de linfocito T CD4. Los
linfocitos TH1 producen interferón g (IFN-g) para activar a los macrófagos y las CD y
promueven respuestas que son especialmente importantes para controlar las infecciones
intracelulares (micobacterianas y víricas) y micóticas y promover la producción de ciertos
subtipos de anticuerpos IgG. Los linfocitos TCD4, controlan la respuesta inflamatoria.
Los linfocitos TH2 promueven las respuestas de anticuerpos. Los linfocitos TH17
secretan interleucina (IL) 17 para activar a los neutrófilos y promover las respuestas
antibacterianas y antimicóticas y la inflamación. Los linfocitos T reguladores (Treg)
expresan CD4 y CD25, impiden la activación espuria de los linfocitos T y controlan la
respuesta inmunitaria.
Los linfocitos T CD8 se clasifican como linfocitos T citolíticos y supresores, pero también
pueden producir citocinas similares a los linfocitos CD4. Los linfocitos T CD8 activados
«patrullan» por el cuerpo en busca de células infectadas por virus o tumorales, a las que
identifican por los péptidos antigénicos que presentan las moléculas de la clase I del MHC.
Se encuentran moléculas de la clase I del MHC en todas las células nucleadas.
Receptores de superficie de los linfocitos T
El complejo TCR es una combinación de la estructura que reconoce el antígeno (TCR) y la
maquinaria de activación de la célula (CD3) (fig. 9-3). La especificidad del TCR determina
la respuesta antigénica del linfocito T. Cada molécula de TCR se compone de dos cadenas
polipeptídicas diferentes. Como en los anticuerpos, cada cadena del TCR tiene una
región constante y una región variable. El repertorio de TCR es muy grande y puede
identificar un número enorme de especificidades antigénicas.
El gen del TCR se compone de múltiples segmentos V (V1V2V3 … Vn), D y J. Sólo las
células con TCR funcionales sobrevivirán. Cada clon de linfocitos T expresa un TCR
único. Al contrario que las moléculas de anticuerpo, el TCR reconoce un epítopo lineal de
un péptido contenido dentro de una hendidura de la superficie de las moléculas del MHC I
o II.
El complejo CD3 se encuentra en todos los linfocitos T y consta de las cadenas
polipeptídicas g, d, ε y . El complejo CD3 es la unidad de transducción de la señal para el
TCR.
Las proteínas CD4 y CD8 son correceptores para el TCR porque facilitan la
interacción del TCR con la molécula de MHC presentadora del antígeno y pueden
aumentar la respuesta.
El CD4 se une a las moléculas de la clase II del MHC situadas en la superficie de las APC.
El CD8 se une a las moléculas de la clase I del MHC situadas en la superficie de las APC y
las células diana.
Otros receptores: CD45RA, CD28, CD154. FasL, que inicia la apoptosis en una célula
diana que expresa Fas en su superficie celular.
Inicio de las respuestas del linfocito T
Las CD constituyen un puente entre las respuestas innatas e inmunitarias y las citocinas
que producen determinan la naturaleza de la respuesta del linfocito T. Las CD son las
únicas células presentadoras de antígeno que pueden iniciar una respuesta del
linfocito T específica frente a un antígeno (v. cuadro 9-2). Las CD tienen brazos como de
pulpo con una gran superficie (dendritas), producen citocinas y tienen MHC para presentar
el antígeno a los linfocitos T. Los macrófagos y los linfocitos B pueden presentar antígenos
a los linfocitos T, pero no pueden activar a un linfocito T virgen para iniciar una nueva
respuesta inmunitaria.
La activación de una respuesta de linfocito T específica frente a un antígeno requiere una
combinación de citocinas e interacciones intercelulares por medio de receptores (tabla 9-2)
iniciada por la interacción del TCR con los péptidos antigénicos situados en el MHC.
Las moléculas de la clase I y II del MHC proporcionan una cuna molecular al péptido. La
molécula CD8 situada en los linfocitos T citolíticos o supresores se une a las moléculas de
la clase I del MHC situadas en las células diana y promueve su interacción
La molécula CD4 situada en los linfocitos T cooperadores o de la hipersensibilidad de tipo
retardado (HTR) se une a las moléculas de la clase II del MHC situadas en las APC y
promueve su interacción.
Las moléculas de la clase I del MHC se encuentran en todas las células nucleadas y son
el principal determinante de lo «propio». La molécula de la clase I del MHC presenta
péptidos antigénicos procedentes del interior de la célula (endógenos) a los linfocitos T que
expresan el CD8. El aumento de la expresión de las moléculas de la clase I del MHC
convierte a la célula en una mejor diana para la acción del linfocito T. Las moléculas de la
clase II del MHC se expresan normalmente en las células presentadoras de antígeno, células
que interactúan con los linfocitos T CD4 (p. ej., macrófagos, CD, linfocitos B).
Las cadenas de la molécula de la clase II del MHC forman una hendidura de unión al
péptido con los extremos abiertos que se parece a un perrito caliente y mantiene un
péptido de 11 a 12 aminoácidos. La molécula de la clase II del MHC presenta péptidos
antigénicos ingeridos (exógenos) a los linfocitos T que expresan el CD4.
Presentación del péptido por moléculas de las clases I y II del MHC
Al contrario que los anticuerpos que pueden reconocer epítopos tridimensionales, los
péptidos antigénicos del linfocito T deben ser epítopos lineales. Un antígeno de linfocito
T debe ser un péptido de 8 a 12 aminoácidos con un esqueleto hidrofóbico que se una a la
base de la hendidura molecular de la molécula de las clases I o II del MHC y exponga
un epítopo de linfocito T al TCR. Debido a estas limitaciones, puede haber sólo un
péptido antigénico para el linfocito T en una proteína. Todas las células nucleadas procesan
mediante proteólisis un grupo de proteínas intracelulares y muestran los péptidos a los
linfocitos T CD8 (vía endógena de presentación del antígeno) para distinguir lo «propio»,
lo «ajeno», la expresión inadecuada de proteínas (célula tumoral) o la presencia de
infecciones intracelulares, mientras que las APC procesan y presentan péptidos de proteínas
fagocitadas a los linfocitos T CD4 (vía exógena de presentación del antígeno) (fig. 9-8).
Las CD pueden cambiar estas vías (presentación cruzada) para presentar antígeno exógeno
a los linfocitos T CD8 e iniciar respuestas antivíricas y antitumorales. Durante una
infección vírica se producen grandes cantidades de proteínas víricas que se degradan
en péptidos y se convierten en la fuente predominante de péptidos que ocupan las
moléculas de la clase I del MHC para ser presentados a los linfocitos T CD8.
Durante una infección vírica se producen grandes cantidades de proteínas víricas que se
degradan en péptidos y se convierten en la fuente predominante de péptidos que ocupan las
moléculas de la clase I del MHC para ser presentados a los linfocitos T CD8. La
presentación cruzada del antígeno la utilizan las células dendríticas para presentar
antígenos a los linfocitos T CD8 vírgenes con el fin de comenzar la respuesta a los virus y
las células tumorales. Tras captar el antígeno (incluidos restos de células apoptósicas) en la
periferia, la proteína se degrada, sus péptidos entran en el citoplasma y pasan a través de las
TAP al RE para unirse a las moléculas del MHC I.
Todas las células degradan sus proteínas «basura» y después las presentan en la superficie
en cubos de basura de la clase I del MHC. Los linfocitos T CD8 que «patrullan» por el
barrio no se alarman si ven en la basura los péptidos normales diarios. Un intruso vírico
produciría grandes cantidades de basura de péptidos víricos (p. ej., latas de cerveza, cajas
de pizza) que se mostrarían en los cubos de basuras moleculares de la clase I del MHC, lo
que alertaría a los linfocitos T CD8 que realizan la vigilancia. Las APC (CD, macrófagos y
linfocitos B) son parecidos a basureros o trabajadores del alcantarillado; recogen la basura
del vecindario o el alcantarillado linfático, lo degradan, se lo enseñan a las moléculas de la
clase II del MHC y después pasan al ganglio linfático para presentar los péptidos
antigénicos a los linfocitos T CD4 en la «comisaría». Los antígenos extraños alertarán a los
linfocitos T CD4 para que liberen citocinas y activen una respuesta inmunitaria.
Activación de los linfocitos T CD4 y su respuesta al antígeno
La activación de las respuestas de linfocitos T vírgenes la inician las CD y después las
expanden otras APC. Los linfocitos T cooperadores CD4 se activan por la interacción del
TCR con el péptido antigénico presentado por las moléculas de la clase II del MHC en la
APC (fig. 9-9A). La interacción se ve fortalecida por la unión del CD4 a la molécula de la
clase II del MHC y la unión de las proteínas de adhesión del linfocito T y la APC. También
son necesarias señales de las citocinas (p. ej., IL-1, IL-2, IL-6) para iniciar el crecimiento y
superar la supresión reguladora de la célula. Por un sistema de retroalimentación positivo,
la interlucina II, es también secretada por el TCD4, lo que permite la activación de nuevos
linfocitos. Una vez activada, la IL-2 mantiene el crecimiento de la célula y otras citocinas
influyen en si el linfocito T cooperador madura en un linfocito cooperador TH1, TH17 o
TH2 (v. siguiente apartado).
Funciones del linfocito T CD4 cooperador
Los linfocitos T CD4 promueven la expansión de la respuesta inmunitaria con citocinas
promotoras del crecimiento celular y definen la naturaleza de la respuesta con otras
citocinas. Los linfocitos T CD4 empiezan como un linfocito TH0 que puede evolucionar a
linfocitos TH1, TH2, TH17 y otros linfocitos TH con diferentes funciones, determinado
por la CD inicial y las interacciones con las citocinas.
La principal función de los linfocitos TH0 es expandir la respuesta inmunitaria
mediante la producción de citocinas que promuevan el crecimiento del linfocito y activar
a las CD, incluidos la IL-2, el IFN-g y la IL-4. Una vez activados, los linfocitos TH1 y
TH2 producen citocinas que expanden las respuestas innatas e inmunitarias (factor
estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF], factor de necrosis
tumoral a [TNF-a] e IL-3) y citocinas que definen la respuesta (autocrina), pero inhiben el
desarrollo de otros tipos de linfocitos T CD4.
La activación de las respuestas TH1 exige IL-12 producida por las CD y los macrófagos
y la presentación del antígeno a los linfocitos T CD4. Los linfocitos TH1 se
caracterizan por la secreción de IL-2, IFN-g y TNF-b (linfotoxina [LT]). Estas citocinas
estimulan respuestas inflamatorias y la producción de una subclase específica de IgG que se
une a receptores para el Fc situados en los neutrófilos y los linfocitos NK y que puede
fijar el complemento. El IFN-g, también conocido como factor activador del macrófago,
refuerza las respuestas TH1 al favorecer la producción de más IL-12, lo que crea un ciclo
que se mantiene a sí mismo.
El TNF-b puede activar a los neutrófilos. Los linfocitos TH1 son inhibidos por la IL-4 La
respuesta TH1 (1 significa temprana) suele producirse pronto en la respuesta a una
infección y activa las respuestas celulares y de anticuerpos. Las respuestas TH1
amplifican las reacciones inflamatorias locales y las reacciones de HTR al activar a los
macrófagos, los linfocitos NK y los linfocitos T CD8 citotóxicos, y también expanden la
respuesta inmunitaria al estimular el crecimiento de los linfocitos B y T con la IL-2. Las
respuestas inflamatorias y de anticuerpos estimuladas por las respuestas TH1 son
importantes para eliminar las infecciones intracelulares (p. ej., virus, bacterias y parásitos) y
por hongos, pero también se asocian a enfermedades inflamatorias autoinmunitarios
celulares (p. ej., esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn).
Las respuestas antibacterianas y antimicóticas iniciales están mediadas por los linfocitos
TH17. Éstos son linfocitos T CD4 cooperadores estimulados por la IL-6 más el factor de
crecimiento transformador (TGF) b o la IL-23 en lugar de la IL-12. Los linfocitos TH17
producen citocinas, como la IL-17, la IL-22, la IL-6 y el TNF-a, y quimiocinas
proinflamatorias, que activan a los neutrófilos y promueven las respuestas
inflamatorias. Las respuestas TH17 también proporcionarían protección en lugares con
privilegio inmunitario, como el ojo, donde hay mucho TGF-b. Las respuestas TH17 se
asocian a enfermedades inflamatorias celulares autoinmunitarios como la artritis
reumatoide. Las respuestas TH2 (2 significa secundaria) se producen más tarde en
respuesta a la infección y actúan a nivel sistémico mediante respuestas mediadas por
anticuerpos. La respuesta TH2 se produce sin la señal IL-12/IFN-g de las respuestas innatas
y después la IL-4 refuerza la continuación de las respuestas TH2. El IFN-g inhibe el
desarrollo del linfocito TH2.
Los linfocitos B que expresan anticuerpos específicos en su superficie pueden
capturar, procesar y presentar el antígeno a los linfocitos TH2 con el fin de establecer
un circuito específico del antígeno, lo que estimula el crecimiento y la expansión clonal de
los linfocitos T cooperadores y de los linfocitos B que reconocen el mismo antígeno. Los
linfocitos TH2 liberan las citocinas IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 que promueven las
respuestas humorales (sistémicas). Estas citocinas estimulan al linfocito B para que
produzca recombinaciones dentro del gen de las inmunoglobulinas para cambiar de la
producción de IgM e IgD a la de subtipos específicos de IgG, IgE o IgA. Las respuestas
TH2 se asocian a la producción de IgE, que es útil en las respuestas contra los helmintos
pero que media la alergia.
Las respuestas TH2 pueden exacerbar una infección intracelular (p. ej., Mycobacterium
leprae, Leishmania) por una disminución prematura de las respuestas TH1 protectoras. Los
linfocitos Treg que expresan CD4+CD25+ son linfocitos supresores específicos frente a
un antígeno. Estas células impiden el desarrollo de respuestas autoinmunitarias al
producir TGF-b e IL-10, ayudan a mantener las respuestas de los linfocitos T controladas
y promueven el desarrollo de linfocitos memoria.
Linfocitos T CD8
Los linfocitos T CD8 incluyen los linfocitos T citotóxicos (CTL) y los linfocitos
supresores. Los CTL forman parte de la respuesta TH1 y son importantes para
eliminar células infectadas por virus y células tumorales. Los linfocitos T CD8 también
pueden secretar citocinas del tipo TH1. Se sabe menos sobre los linfocitos supresores. La
respuesta CTL se inicia cuando los linfocitos T CD8 vírgenes en el ganglio linfático son
activados por las CD presentadoras de antígeno y por citocinas producidas por los
linfocitos T CD4 TH1, incluida la IL-2 (similar a la activación de los linfocitos T CD4
como en la fig. 9-9). La presentación del antígeno en el MHC I puede ser el resultado de
una infección vírica o de una presentación cruzada de un antígeno adquirido en el lugar de
infección o tumor por una CD. Los linfocitos tos T CD8 activados se dividen y diferencian
en CTL maduros.
Cuando los CTL activados encuentran una célula diana, se unen fuertemente a través de
interacciones del TCR con proteínas de la clase I del MHC portadoras del antígeno y
moléculas de adhesión en ambas células (similar al cierre de una cremallera). Los gránulos
que contienen moléculas tóxicas, granzimas (esterasas) y una proteína formadora de
poros (perforina) se mueven hacia la zona de la interacción y liberan su contenido en el
hueco (sinapsis inmunitaria) formado entre el linfocito T y la célula diana.
La perforina genera agujeros en la membrana celular diana que permiten la entrada
del contenido e inducen la apoptosis (muerte celular programada) en la célula diana. Los
linfocitos T CD8 pueden iniciar también la apoptosis en las células diana a través de la
interacción del FasL situado en el linfocito T con la proteína Fas situada en la superficie de
la célula diana. FasL, es un miembro de la familia de proteínas del TNF y Fas es un
miembro de la familia de proteínas del receptor para el TNF. La apoptosis se caracteriza por
la degradación del ADN de la célula diana en fragmentos separados de unos 200 pares de
bases y la ruptura de las membranas internas. Las células se encogen en cuerpos
apoptósicos, que son fagocitados fácilmente por los macrófagos y las CD. La apoptosis es
un método limpio de muerte celular, al contrario que la necrosis, que lanza señales al
neutrófilo que provoca mayor lesión tisular.
Linfocitos Natural Killer T
Los linfocitos NKT son como un híbrido entre los linfocitos NK y los linfocitos T.
Expresan un marcador del linfocito NK, NK1.1 y un TCR a/b. Al contrario que otros
linfocitos T, el repertorio de TCR es muy limitado. Pueden expresar CD4, pero la mayoría
carece de moléculas CD4 y CD8 (CD4−CD8−). El TCR de la mayoría de los linfocitos
NKT reacciona con moléculas CD1, que presentan glucolípidos y glucopéptidos
microbianos. Tras su activación, los linfocitos NKT liberan grandes cantidades de IL-4 e
IFN-g. Los linfocitos NKT ayudan en las respuestas iniciales a la infección y son muy
importantes para la defensa frente a infecciones micobacterianas.
Linfocitos B e inmunidad humoral
El componente molecular primario de la respuesta inmunitaria humoral es el anticuerpo.
Los linfocitos B y las células plasmáticas sintetizan moléculas de anticuerpo en respuesta
a la provocación con el antígeno. Los anticuerpos proporcionan protección ante una nueva
provocación de un microorganismo infeccioso, bloquean la propagación del
microorganismo en la sangre y facilitan la eliminación del microorganismo infeccioso.
Además de la interacción específica con estructuras extrañas, las moléculas de anticuerpo
también deben interaccionar con sistemas y células del hospedador (p. ej., complemento,
macrófagos) para promover la eliminación del antígeno y la activación de las consiguientes
respuestas inmunitarias (cuadro 9-3).
Tipos y estructuras de las inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas están compuestas por al menos dos cadenas pesadas y dos cadenas
ligeras, un dímero de dímeros. Se subdividen en clases y subclases en función de la
estructura y distinción del antígeno de sus cadenas pesadas. La IgG, la IgM y la IgA son
las principales formas de anticuerpos, mientras que la IgD y la IgE suponen menos del
1% de todas las inmunoglobulinas. Las clases IgA e IgG de inmunoglobulinas se dividen
a su vez en subclases en función de diferencias en la porción Fc. Hay cuatro subclases
de IgG, designadas IgG1 a IgG4, y dos subclases de IgA (IgA1 e IgA2) (fig. 9-11). Las
moléculas de anticuerpo son moléculas en forma de Y con dos regiones estructurales
importantes que median las dos principales funciones de la molécula (v. fig. 9-11; tabla 9-
4). La región variable o lugar de combinación con el antígeno debe ser capaz de
identificar e interactuar de forma específica con un epítopo situado en un antígeno.
Cada inmunoglobulina posee una porción variable única para cada antígeno diferente. La
porción Fc (tallo del anticuerpo Y) interacciona con los sistemas del hospedador y las
células para promover la eliminación del antígeno y la activación de las consiguientes
respuestas inmunitarias.
La porción Fc es responsable de la fijación del complemento y de la unión de la
molécula a los receptores para las inmunoglobulinas (FcR) de la superficie celular
situados en los macrófagos, los linfocitos NK, los linfocitos T y otras células. Los
segmentos de la inmunoglonulna son conocidos como dos segmentos fab y un fc. A
nivel molecular, cada molécula de anticuerpo está formada por cadenas pesadas y ligeras
codificadas por genes separados. La unidad básica de la inmunoglobulina consiste en
dos cadenas pesadas (H, del inglés heavy) y dos ligeras (L, del inglés light). Las
cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulinas se unen entre sí mediante enlaces
disulfuro intercatenarios. Hay dos tipos de cadenas ligeras (k y l) en las cinco clases de
inmunoglobulinas, aunque sólo hay un tipo en una molécula individual. Alrededor del 60%
de las moléculas de inmunoglobulinas humanas tiene cadenas ligeras k y el 40% cadenas
ligeras l. Hay cinco tipos de cadenas pesadas, una para cada isotipo de anticuerpo (IgM, m;
IgG, g; IgD, d; IgA, a; e IgE, ε). Las cadenas ligeras tienen un dominio variable y uno
constante.
Las cadenas pesadas tienen un dominio variable y tres (IgG, IgA) o cuatro (IgM, IgE)
constantes. Los dominios variables de las cadenas pesadas y ligeras interactúan para
formar la zona de unión al antígeno. Los dominios constantes de cada cadena forman la
porción Fc, proporcionan la estructura molecular de la inmunoglobulina y definen la
interacción de la molécula de anticuerpo con los sistemas del hospedador.
Inmunoglobulina D
Supone menos del 1% de las inmunoglobulinas séricas. La IgD existe sobre todo como IgD
de membrana, que sirve con la IgM de receptor para el antígeno en los primeros
estadios del linfocito B para ayudar a iniciar las respuestas de anticuerpo mediante la
activación del crecimiento del linfocito B. La IgD y la IgM son los únicos isotipos que
pueden expresarse juntos en la misma célula.
Inmunoglobulina M
La IgM es el primer anticuerpo producido en respuesta a la provocación antigénica y
puede producirse con independencia de la ayuda del linfocito T. La IgM supone hasta
entre el 5% y el 10% de todas las inmunoglobulinas en los adultos y tiene una semivida de
5 días. Es una molécula pentamérica con cinco unidades de inmunoglobulina unidas por
enlaces disulfuro. En teoría, esta inmunoglobulina tiene 10 lugares de unión al antígeno.
La IgM es la inmunoglobulina más eficiente para fijar (unir) el complemento. Un solo
pentámero de IgM puede activar la vía clásica del complemento. La IgM monomérica
se encuentra con la IgD en la superficie del linfocito B, donde sirve de receptor para el
antígeno. La IgM es particularmente importante para la inmunidad frente a antígenos
polisacáridos situados en el exterior de los microorganismos patógenos. También
promueve la fagocitosis y la bacteriólisis al activar el complemento a través de su
porción Fc. La IgM también es un componente importante de los factores reumatoides
(autoanticuerpos).
Inmunoglobulina G
La IgG supone alrededor del 85% de las inmunoglobulinas en los adultos. Tiene una
masa molecular de 154 kDa. Las cuatro subclases de IgG difieren en su estructura (v.
fig. 9-11), concentración relativa y función. La producción de IgG requiere la ayuda del
linfocito T. La IgG, como una clase de molécula de anticuerpo, tiene la semivida más
larga (23 días) de las cinco clases de inmunoglobulinas, atraviesa la placenta y es el
principal anticuerpo en la respuesta anamnésica (de recuerdo). La IgG muestra una alta
avidez (capacidad de unión) por los antígenos, fija el complemento, estimula la quimiotaxis
y actúa como opsonina para facilitar la fagocitosis.
Inmunoglobulina A
La IgA supone entre el 5 y el 15% de las inmunoglobulinas séricas y tiene una semivida de
6 días. Además de la IgA sérica, aparece una IgA secretoria en las secreciones corporales
que proporciona una inmunidad localizada. La producción de IgA requiere la ayuda
especializada del linfocito T y un estímulo mucoso. La IgA se une al receptor para poli-Ig
situado en las células epiteliales para el transporte a través de la célula. El receptor para
poli-Ig permanece unido a la IgA y éste se escinde para convertirse en el componente
secretorio cuando se secreta la IgA secretoria desde la célula. Un adulto, secreta alrededor
de 2 g de IgA al día. La IgA secretoria aparece en el calostro, las secreciones intestinales
y respiratorias, la saliva, las lágrimas y otras secreciones. Los sujetos con deficiencias de
IgA tienen una mayor incidencia de infecciones respiratorias.
Inmunoglobulina E
La IgE supone menos del 1% de todas las inmunoglobulinas y tiene una semivida de
aproximadamente 2,5 días. La mayor parte de la IgE está unida a receptores para el Fc
situados en los mastocitos, sobre los cuales sirve de receptor para alérgenos y antígenos
de parásitos. Cuando suficiente antígeno se une a la IgE situada en el mastocito, éste
libera histamina, prostaglandinas, factor activador de las plaquetas y citocinas. La IgE
es importante en la protección frente a la infección por parásitos y es responsable de la
hipersensibilidad anafiláctica (tipo 1) (reacciones alérgicas rápidas). Respuesta de
anticuerpos. En los linfocitos pre-B se genera un repertorio inicial de inmunoglobulinas
IgM e IgD mediante los acontecimientos génicos descritos antes. La expresión de la IgM y
la IgD en la superficie celular acompaña a la diferenciación del linfocito pre-B en linfocito
B. El anticuerpo de superficie actúa como un receptor para el antígeno que desencadena la
activación del linfocito B por medio de sus receptores asociados de transducción de la
señal.
Una cascada de cinasas de tirosinas de proteínas, fosfolipasa C y flujos de calcio activa la
transcripción y el crecimiento celular para mediar la señal activadora. Otras moléculas de
superficie, como el receptor CR2 (CD21) para el complemento (C3d), amplifican la señal
de activación. La combinación de estas señales desencadena el crecimiento y aumenta el
número de células que producen anticuerpos frente a ese antígeno. De esta forma se
seleccionan los linfocitos B que mejor reconocen los diferentes epítopos de ese antígeno
para que aumente su número en un proceso llamado expansión clonal. La expansión clonal
de los linfocitos B específicos frente al antígeno aumenta el número de factorías de
anticuerpos que producen el relevante y así aumenta la fuerza de la respuesta del
anticuerpo. La unión del componente C3d del complemento a su receptor (CR2, CD21)
facilita la activación de la respuesta de anticuerpo. Las respuestas de los linfocitos TH1
cooperadores (IFN-g) promueven la producción de IgG. Las respuestas de los linfocitos T
cooperadores TH2 (IL-4, IL-5, IL-6) promueven la producción de IgG, IgE e IgA. La
producción de IgA la promueven especialmente la IL-5 y el TGF-b (fig. 9-14).
Los linfocitos memoria se desarrollan con la ayuda del linfocito T. El anticuerpo específico
es una mezcla de muchas moléculas de inmunoglobulinas diferentes producidas por
muchos linfocitos B diferentes (anticuerpo policlonal), y cada molécula de
inmunoglobulina difiere en el epítopo que reconoce y en la fuerza de la interacción. Las
moléculas de anticuerpo que reconocen al mismo antígeno pueden unirse con diferente
fuerza (afinidad, unión monovalente a un epítopo; avidez, unión multivalente del
anticuerpo al antígeno).
Evolución temporal de la respuesta de anticuerpos
La respuesta primaria de anticuerpos se caracteriza por la producción inicial de IgM. Los
anticuerpos IgM aparecen en la sangre a los 3 días a 2 semanas de la exposición a un nuevo
inmunógeno. Éste es el único tipo de anticuerpo desencadenado contra los glúcidos
(cápsula bacteriana).
La producción de IgG, IgA o IgE requiere el desarrollo de una respuesta suficiente de
linfocitos T cooperadores para promover el cambio de clase y requiere unos 8 días. Una
nueva exposición a un inmunógeno, una respuesta secundaria, induce una respuesta de
anticuerpos reforzada (también denominada respuesta anamnésica). La activación de
linfocitos memoria preformados da lugar a una producción mucho más rápida de
anticuerpos, que dura más y alcanza un título más alto. Los anticuerpos en una respuesta
secundaria son sobre todo de la clase IgG.
Respuestas fagocíticas
El C3a, el C5a, los productos bacterianos (p. ej., formilmetionil-leucil-fenilalanina [f-met-
leu-fe]) y las quimiocinas producidas por las células epiteliales, las células de Langerhans y
otras células en la piel y el epitelio de la mucosa son poderosos factores quimiotácticos para
los neutrófilos, los macrófagos y, más adelante en la respuesta, para los linfocitos. Las
quimiocinas y el factor de necrosis tumoral a (TNF-a) hacen que las células endoteliales
que recubren los capilares (cerca de la inflamación) se separen y que pasen los leucocitos
mediante la expresión de moléculas complementarias de adhesión («velcro» molecular)
para promover la diapédesis (v. fig. 8-7). Los neutrófilos polimorfonucleares (PMN), los
monocitos y en ocasiones los eosinófilos son las primeras células que llegan a la zona en
respuesta a la infección; a continuación, les siguen los macrófagos. Las bacterias se unen a
los neutrófilos y los macrófagos mediante receptores para los glúcidos bacterianos (lectinas
[proteínas que se unen a azúcares específicos]), receptores para la fibronectina
(específicamente para Staphylococcus aureus) y receptores para opsoninas, incluidos el
complemento (C3b), la proteína C-reactiva, la proteína ligadora de manosa y la porción Fc
del anticuerpo. Los microbios se interiorizan en una vacuola fagocítica que se fusiona con
los lisosomas primarios (macrófagos) o gránulos (PMN) para permitir la inactivación y la
digestión del contenido de la vacuola.
La destrucción fagocítica puede ser dependiente o independiente del oxígeno, según las
sustancias químicas antimicrobianas producidas por los gránulos (v. fig. 8-8 y cuadro 8-5).
En el neutrófilo, el peróxido de hidrógeno y el ión superóxido destruyen a los
microorganismos. El óxido nítrico producido por los neutrófilos y los macrófagos activados
tiene actividad antimicrobiana y es además la segunda molécula mensajera más importante.
La destrucción independiente del oxígeno en los neutrófilos tiene lugar en el momento de la
fusión del fagosoma con los gránulos azurófilos que contienen proteínas catiónicas (p. ej.,
catepsina G) y los gránulos específicos que contienen lisozima y lactoferrina. Estas
proteínas destruyen a las bacterias gramnegativas interrumpiendo la integridad de su
membrana celular, pero son bastante menos eficaces frente a las bacterias grampositivas, a
las que se destruye sobre todo a través de mecanismos dependientes del oxígeno. Los
neutrófilos contribuyen a la inflamación de diferentes formas. Liberan prostaglandinas y
leucotrienos y aumentan la permeabilidad vascular, provocan tumefacción (edema) y
estimulan los receptores del dolor. Además, durante la fagocitosis, los gránulos pueden
derramar su contenido y dañar el tejido.
Respuestas autoinmunitarias
Normalmente una persona se hace tolerante a sus propios antígenos durante el desarrollo de
los linfocitos T y los linfocitos B y gracias a los linfocitos Treg. Sin embargo, la
desregulación de la respuesta inmunitaria puede iniciarse por reactividad cruzada con
antígenos microbianos (p. ej., la infección por estreptococos del grupo A, la fiebre
reumática), la activación policlonal de los linfocitos inducida por tumores o infecciones (p.
ej., el paludismo, la infección por el virus. de Epstein-Barr), la producción excesiva de
citocinas (p. ej., interferones del tipo 1 y lupus eritematoso sistémico) o una predisposición
génica a la expresión de péptidos autoantigénicos (asociación al MHC) o la falta de
tolerancia frente a antígenos específicos. Las enfermedades autoinmunitarias se producen
por la presencia de autoanticuerpos, de linfocitos T activados y de reacciones de
hipersensibilidad. Las personas con ciertos antígenos del MHC tienen un riesgo mayor de
sufrir respuestas autoinmunitarias (p. ej., HLA-B27: artritis reumatoide juvenil, espondilitis
anquilosante). Una vez iniciadas, se establece un ciclo entre las células presentadoras de
antígenos y los linfocitos T, que producen citocinas para promover la inflamación y el daño
tisular y más antígenos propios. Las respuestas TH17 son responsables de la artritis
reumatoide y otras enfermedades.
Inmunodeficiencia
La inmunodeficiencia puede producirse por deficiencias génicas, inanición,
inmunodepresión inducida por fármacos (p. ej., tratamientos con esteroides, quimioterapia
oncológica, supresión quimioterapéutica del rechazo de un injerto tisular), cáncer
(especialmente de células inmunitarias) o enfermedades (p. ej., SIDA) y ocurre de forma
natural en los recién nacidos y en las mujeres embarazadas. Las deficiencias en las
respuestas protectoras específicas ponen al paciente en riesgo alto de sufrir una enfermedad
grave provocada por microorganismos infecciosos que deberían controlarse con esa
respuesta (tabla 10-7).
Inmunodepresión
El tratamiento inmunodepresor es importante para reducir las respuestas inflamatorias o
inmunitarias excesivas o para evitar el rechazo de los trasplantes tisulares en los linfocitos
T. El tratamiento aborda los síntomas, el activador o el mediador de la respuesta. El ácido
acetilsalicílico y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se dirigen contra la
ciclooxigenasa que genera las prostaglandinas inflamatorias (p. ej., PGD2) y el dolor. Otros
tratamientos antiinflamatorios se dirigen contra la producción y la acción del TNF-a, la IL-
12 y la IL-1. Los corticoides evitan su producción por los macrófagos y pueden ser tóxicos
para los linfocitos T. Las formas solubles del receptor para el TNF-a y el anticuerpo contra
el TNF-a pueden usarse para bloquear la unión del TNF-a a su ligando y evitar su acción.
Los anticuerpos contra otras citocinas, las proteínas de adhesión en los linfocitos T o las
células presentadoras de antígenos y los antagonistas del CD28 pueden bloquear la
activación del linfocito T de las respuestas inflamatorias, contra el tejido injertado y otros
tipos de respuestas. El tratamiento inmunodepresor para los trasplantes inhibe generalmente
la acción o provoca la lisis de los linfocitos T. La ciclosporina, el tacrolimús (FK-506) y la
rapamicina evitan la activación de los linfocitos T (v. fig. 9-5).
Los anticuerpos contra el ligando del CD40 y la IL-2 evitan la activación de los linfocitos
T, mientras que el anti-CD3 promueve la lisis de los linfocitos T para suprimir las
respuestas del linfocito T. Los tratamientos contra el TNF-a incrementan el riesgo de
enfermedad por M. tuberculosis y los anticuerpos contra la molécula de adhesión celular
integrina a4 incrementan el riesgo de reactivar la enfermedad por el virus JC
(leucoencefalopatía multifocal progresiva).