©The Author 2019. Published by Sociedad Española de Quimioterapia.

This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0
International (CC BY-NC 4.0)([Link]

Aspectos actuales en fosfomicina

Francisco Javier Candel1

Mayra Matesanz David2
Nuevas perspectivas para la reevaluación de la
José Barberán López3 fosfomicina: aplicabilidad en la práctica clínica
actual
1
Enfermedades Infecciosas. Microbiología Clínica. Instituto de Investigación sanitaria San Carlos (IdIISC). Hospital Clínico
San Carlos. Universidad Complutense. Madrid
2
Medicina Interna. Hospital Clínico San Carlos. Universidad Complutense. Madrid
3
Medicina Interna y Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario HM Montepríncipe. Universidad San Pablo CEU.
Madrid.

RESUMEN CMI. Sin embargo, se podría optimizar el cociente PK/PD en

la práctica diaria en la función del patógeno, el perfil clínico
Fosfomicina es un antibiótico bactericida que interfiere en del paciente o el modelo de infección. Fosfomicina es el tra-
la síntesis de la pared celular. Tiene por tanto un amplio espec- tamiento de la elección en cistitis en inmunocompetentes, en
tro de actividad contra una amplia gama de bacterias grampo- trasplantados, en gestantes y en el ámbito pediátrico. Resulta
sitivas y gramnegativas. Tanto la EMA como la FDA han inicia- especialmente útil para su actividad microbiológica y por su
do trámites de revisión de la información acumulada sobre su posología oral en cistitis producidas por bacterias BLEE. Admi-
uso y los nuevos ensayos clínicos. La intención es establecer los nistrar por vía endovenosa a altas dosis y en combinación con
términos de uso en Europa y autorizar su comercialización en otros antimicrobianos. Se ha encontrado útil en el tratamiento
los EEUU. El presente monográfico trata de revisar los aspectos de las infecciones por gramnegativos, multirresistentes, como
más actuales de la molécula. Desde el punto de vista micro- enterobacterias, portadoras de carbapenemasas y P. aerugino-
biológico, su mecanismo de acción único puede proporcionar sa, extensivamente o Panrresistentes en infecciones urinarias
un efecto sinérgico a otras clases de antibióticos, incluidos los y en piel y partes blandas. También se ha mostrado activo en
ß-lactámicos, aminoglucósidos y fluoroquinolonas. Entre los combinación con daptomicina o imipenem en infección os-
mecanismos de resistencia se encuentran la disminución del teoarticular por Staphylococcus aureus resistente a meticilina.
transporte intracelular del antibiótico, la alteración en la diana Estamos ante un antibiótico antiguo que queda aún por des-
y la inactivación directa del antibiótico por metaloenzimas o cubrir.
cinasas, sin embargo, la repercusión en la clínica de algunos de
Palabras clave: Fosfomicina, resistencia, farmacodinámica, tratamiento,
estos mecanismos no está aún contrastada. La falta de acuer- microorganismos multirresistentes
do para determinar los puntos de corte de sensibilidad entre
CLSI (≤64 mg/L) y EUCAST (≤32 mg/Ll), el hecho de que algu- INTRODUCCIÓN
nos microorganismos exijan una CMI superior (Klebsiella spp,
Enterobacter spp, Serratia spp, Pseudomonas aeruginosa) y la Fosfomicina fue descubierta y sintetizada en España en
diferente concentración efectiva del fármaco ante gramposi- la fundación Medina en Granada a partir de Streptomyces
tivos o gramnegativos hace que la recomendación posológica fradiae y Pseudomonas syringae. Actúa inhibiendo la UDP-
en el tratamiento de las infecciones por microorganismos mul- N-acetilglucosamina-enolpiruvil transferasa (MurA), enzima
tirresistentes pueda fluctuar entre 8 y 12 g/día frente a gram- responsable de catalizar la formación de N-acetilmuránico,
positivos y 16 y 24 g/día frente a gramnegativos. Fosfomicina precursor del peptidoglucano, a través de la unión de N-ace-
tiene tres presentaciones (endovenosa en sal disódica, oral en tilglucosamina y fosfoenolpiruvato, provocando como con-
sal cálcica o asociada a trometamina) tiene buena distribución secuencia la lisis bacteriana (figura 1). El hecho de que tanto
en tejidos y abscesos y es bien tolerada. El cociente farmacodi- las bacterias grampositivas como las gramnegativas necesiten
námico de la producción posológica para fosfomicina es AUC/ la formación del N-acetilmuránico para la síntesis del pepti-
doglucano, hace que el espectro de acción de la fosfomicina
Correspondencia: sea muy amplio, presentando actividad frente a los principa-
Francisco Javier Candel González.
Enfermedades Infecciosas. Microbiología Clínica. Instituto de Investigación sanitaria San les géneros de la práctica clínica tales como Staphylococcus
Carlos (IdIISC). Instituto de Medicina de Laboratorio (IML). Hospital Clínico San Carlos. Univer-
sidad Complutense. Madrid
spp, Enterococcus spp, Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp
E-mail: [Link]@[Link] y Acinetobacter spp. Es hidrosoluble, tiene un peso molecular

Rev Esp Quimioter 2019;32 (Suppl. 1): 01-07 1

F. J. Candel, et al. Nuevas perspectivas para la reevaluación de la fosfomicina: aplicabilidad en la práctica clínica actual

Figura 1 Mecanismo de acción de fosfomicina. Efecto en la síntesis de la pared bacteriana.

bajo (138 g/mol) y una fijación proteica también baja, lo que le suficientemente contrastada. En algunos casos, la resistencia
permite una elevada difusión tisular (volumen de distribución reduce el fitness de la bacteria y otros su carácter virulento
de 0.3 L/Kg). Además, difunde en modelos experimentales de (capacidad de adherencia a las células epiteliales o a materia-
biofilm en concentraciones iguales o incluso superiores a ci- les sintéticos como los catéteres) [7,8]. Mas limitante resulta el
profloxacino o cotrimoxazol [1]. mecanismo de inactivación directa del antibiótico por meta-
Tanto la EMA como la FDA han iniciado trámites de re- loenzimas (FosA, FosB y FosX), transmisible y frecuentemente
visión tanto de la información acumulada sobre su uso como encontrado en enterobacterias BLEE o portadoras de carbape-
la procedente de los nuevos ensayos clínicos. La intención es nemasas, especialmente Escherichia coli [9].
establecer criterios comunes de utilización en Europa y auto- Recientemente se ha comunicado la presencia de mu-
rizar su comercialización en los EEUU [2, 3]. En sus diferentes tantes con pérdida de la expresión de uhpT, que ocasionan fe-
formulaciones, tanto intravenosa (sal disódica), como oral (sal notípicamente el crecimiento de colonias de E. coli en el halo
cálcica o trometamol), su prescripción ha aumentado de ma- de inhibición, sin existir correlación con la clínica [10]. Dado
nera espectacular, debido a la gran incidencia de microorga- que la frecuencia de concentración de mutantes depende de
nismos multirresistentes en los que constituye, sola o en com- la concentración de fosfomicina por encima de la CMI del mi-
binación, una alternativa terapéutica [4, 5]. croorganismo (una de cada 5,5x105 con concentraciones 5 x
CMI y 1,2 x109 con concentraciones de 256 x CMI), se evitaría
NUEVOS DATOS MICROBIOLÓGICOS esta ventana de selección de mutantes resistentes con dosis al-
tas del fármaco, especialmente si se prescribe en monoterapia
Entre los mecanismos de resistencia a la fosfomicina se [11]. Un metaanálisis reciente [12] encontró un 3,4% (95% CI
incluyen la disminución del transporte intracelular del anti- 1,8%-5,1%) de resistencias en los tratamientos con fosfomi-
biótico (mutación en genes transportadores, reguladores o del cina en monoterapia. Esto unido a la actividad sinérgica con
ampC para glpT), la alteración en la diana por alteraciones en otros antimicrobianos, nos plantearía atractivos escenarios de
la expresión de murA y por último la inactivación directa del prescripción, como la combinación terapéutica frente a mi-
antibiótico por metaloenzimas (fosA, fosB y fosX) o por quina- croorganismos multirresistentes.
sas (formA y formB) [6]. El citado metaanálisis plantea el beneficio de la utilización
A pesar de la gran facilidad para la selección de mutan- de fosfomicina en combinación con cualquier otro antibióti-
tes resistentes a la fosfomicina su repercusión clínica no está co respecto a la monoterapia. En este sentido, Falagas et al.

Rev Esp Quimioter 2019;32 (Suppl. 1): 01-07 2

F. J. Candel, et al. Nuevas perspectivas para la reevaluación de la fosfomicina: aplicabilidad en la práctica clínica actual

recogen, en una revisión extensa, el efecto sinérgico in vitro Fosfomicina es un antimicrobiano bastante seguro. Ex-
de fosfomicina, asociado a cualquier antimicrobiano, frente cepcionalmente se comunican casos de intolerancia por la so-
microorganismos grampositivos y gramnegativos, sensibles y brecarga salina que genera. Un gramo de fosfomicina sódica
resistentes [4]. La combinación de fosfomicina y meropenem aporta 0,33 g (14,4 meq) de sodio [20], de modo que un trata-
es sinérgica y evita la aparición de resistencia farmacológica miento de entre 12 a 24 g de fosfomicina aporta entre 4 y 8 g
en infecciones graves causadas por cepas de Enterobacterias de sal al compartimento extracelular, y se han descrito casos
productoras de BLEE y P. aeruginosa [13]. Recientemente se ha de disnea e intolerancia al decúbito en pacientes en tratamien-
estudiado la combinación de fosfomicina con tobramicina en to con fosfomicina, incluso con fracción de eyección normal,
modelos de biofilm de P. aeruginosa observando una reduc- que han requerido la retirada del fármaco [21-23]. Monitorizar
ción significativa de la biopelícula a las 24 h en comparación la respuesta del compartimento extracelular ante la sobrecarga
con la monoterapia [14]. salina durante tratamientos a dosis altas (16-24 g/día), podría
La falta de acuerdo para determinar los puntos de corte ser útil en pacientes comórbidos con discrasias hídricas (cirro-
de sensibilidad entre CLSI (≤ 64 mg/L) y EUCAST (≤ 32 mg/L), sis hepática, insuficiencia cardiaca o renal) para evitar precipi-
el hecho de que algunos microorganismos exijan una CMI su- tar un episodio de insuficiencia cardiaca clínica [24]. La estabi-
perior (Klebsiella spp, Enterobacter spp, Serratia spp, P. aeru- lidad molecular de fosfomicina a temperatura ambiente podría
ginosa) y la diferente concentración efectiva del fármaco ante propiciar su empleo en infusión continua en modelos comple-
grampositivos o gramnegativos hace que la recomendación jos de infección o frente a microorganismos multirresistentes,
posológica en el tratamiento de infecciones por microorganis- asociada a otro fármaco. Con esto se podrían prescribir dosis
mos multirresistentes pueda fluctuar entre 8 y 12 g/día frente no tan altas (12-16 g/día), que garanticen concentraciones
a grampositivos y 16 y 24 g/día frente a gramnegativos [5,15]. plasmáticas por encima de 32 mg/l, disminuyendo la sobrecar-
ga salina total a la que obligaría una dosis fraccionada. Esto
podría ser especialmente beneficioso en pacientes con las dis-
APROXIMACIÓN PK/PD crasias antes referidas.
Existen tres formulaciones de fosfomicina, una disodica pa- En una reciente revisión de Falagas et al [4] se revisa la ci-
ra infusión endovenosa y dos presentaciones orales, una cálcica nética de las distintitas formulaciones de fosfomicina. La bio-
y una trometamol. La primera consiste en 1 a 8 g de polvo de disponibilidad oral de fosfomicina trometamol varía entre 34 y
fosfomicina disódica con ácido succínico como único excipien- 58%. La absorción se produce en el intestino delgado. Aunque la
te. La segunda es la fosfomicina en sal cálcica, comercializada evidencia sugiere que la administración conjunta con alimentos
en pocos países como cápsulas de 500 mg de gelatina dura. La retrasa la absorción, la recuperación renal del fármaco no varía
tercera, fosfomicina trometamol, es un derivado del ácido fos- (del 50 al 60%), ni tampoco se afecta por la edad. Respecto a
fónico, disponible como (1R,2S)-(1,2-epoxipropil) fosfónico con las diferencias entre el grado de absorción de las presentaciones
2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol. Se presenta en un orales de fosfomicina, la formulación de trometamol se absorbe
sobre de 3 g con granulos blancos de fosfomicina-trometamol. unas 6 veces más que la cálcica durante las primeras 2 h después
de la dosis y aproximadamente de 3 a 4 veces más que la cálcica
El cociente farmacodinámico de efectividad posológica
durante el período posterior a la dosis de 12 h. Las concentra-
para fosfomicina es AUC/CMI. Sin embargo, se podría optimi-
ciones de una dosis única de 2 g de fosfomicina trometamol son
zar el cociente PK/PD en la práctica diaria en función del pa-
de 2 a 4 veces más altas que una dosis de 3 gramos de cálcica.
tógeno, el perfil clínico del paciente o el modelo de infección.
La explicación radica en que la fosfomicina cálcica se hidroliza e
Fosfomicina exhibe actividad bactericida dependiente de la
inactiva por el jugo gástrico [4].
concentración frente a cepas de E. coli, P. mirabilis y Strep-
tococcus pneumonie y actividad bactericida dependiente del La vida media de eliminación sérica (t1/ 2) de fosfomicina
tiempo frente a S. aureus y P. aeruginosa [16,17]. Al optimizar trometamol se encuentra en torno a las 5 horas. Un estudio en
fosfomicina en simulaciones de Monte Carlo, los índices de PK/ voluntarios sanos demostró una concentración sérica de fos-
PD con los que se podría alcanzar un objetivo terapéutico efi- fomicina disodica administrada a una dosis de 40 mg/kg de 10
caz (PTA > 90%) frente a enterobacterias son T> MIC> 70% mg/L a las 4 horas y 4 mg/L a las 8 horas. La misma dosis de
y AUC/MIC> 23 [18]. La estabilidad molecular a temperatura fosfomicina administrada por vía oral (trometamol) presentó
ambiente de fosfomicina podría permitir infusiones continuas concentraciones séricas similares [25]. Son necesarios más es-
en modelos complejos de infección, sola o asociada a otros an- tudios farmacocinéticos dada la potencial utilidad en terapia
timicrobianos. Como ejemplo, Asuphon et al. aportan los resul- secuencial de este medicamento por vía oral en distintos mo-
tados de la infusión continua de fosfomicina 16 g combinada delos de infección, sobre todo en el tracto urinario, donde la
con una infusión prolongada de meropenem (1-2 g de infusión concentración del fármaco es alta [4].
durante 3 horas cada 8 horas) frente a aislamientos clínicos de
P. aeruginosa multirresistente logrando una fracción de res- APROXIMACIÓN A LA PRÁCTICA CLÍNICA
puesta acumulativa (CFR) superior al 88% [19]. PTA y CFR ≥ HABITUAL
90% se consideran óptimos frente a una población bacteriana,
mientras que un CFR o PTA entre 80% y 90% se asocian con Fosfomicina se ha empleado en el tratamiento de infec-
probabilidades moderadas de éxito. ciones urinarias, respiratorias, en meningitis, otitis, e infeccio-

Rev Esp Quimioter 2019;32 (Suppl. 1): 01-07 3

F. J. Candel, et al. Nuevas perspectivas para la reevaluación de la fosfomicina: aplicabilidad en la práctica clínica actual

nes neuroquirurgicas, en endocarditis y bacteriemias, cirugía por SARM [39]. En España se encuentra recomendada la com-
cardiaca, en infecciones nosocomiales por P. aeruginosa o Aci- binación de fosfomicina y daptomicina en el tratamiento de la
netobacter baumannii extensamente resistentes y enterobac- infección persistente o complicada por SARM en la guías de
terias portadoras de carbapenemasas. También en infecciones manejo de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas
ginecológicas, infecciones relacionadas con dispositivos y os- y Microbiología Clínica [40]. También en el ámbito pediátrico,
teoarticulares por S. aureus sensible y resistente a meticilina, podría plantearse una alternativa a los pacientes con osteomie-
entre otras. litis aguda hematógena producida por SARM. o en alérgicos a
Respecto a las infecciones urinarias, fosfomicina se excre- betalactámicos [41].
ta de forma inalterada en orina en torno al 93 a 99% y apenas El beneficio de las terapias de combinación en el caso de
se une a proteínas plasmáticas, distribuyéndose ampliamente bacterias gramnegativas multirresistentes se ha visto también
al parénquima renal, vejiga o próstata no inflamadas [6]. Así, reforzado con los recientes resultados del estudio INCREMENT,
por ejemplo, a las 2 horas de administrar una dosis de fosfo- que demostró tener menor impacto sobre la mortalidad en los
micina trometamol de 3 g por vía oral se alcanzan concentra- pacientes más graves (scores mayores de 7) con bacteriemia
ciones máximas en orina que oscilan entre 1.053 mg/l y 3.749 causada por enterobacterias productoras de carbapenemasas
mg/l, manteniéndose con una concentración media por enci- [42]. Fosfomicina por vía endovenosa a altas dosis y en combi-
ma de 128 mg/l. nación con otros antimicrobianos se ha mostrado útil en el tra-
Una revisión sistemática demostró que fosfomicina tro- tamiento de las infecciones por gramnegativos multirresistentes
metamol vía oral conseguía erradicación microbiológica en como enterobacterias portadoras de carbapenemasas y P. aeru-
cistitis del 80% de los pacientes tratados con una curación clí- ginosa extensamente resistentes o panrresistentes, especialmen-
nica que supera el 90%, incluyendo aquellas infecciones pro- te en infección del tracto urinario, aunque también en infección
ducidas por cepas BLEE [26]. Fosfomicina-trometamol 3 g los abdominal y de piel y partes blandas [43-45] y se encuentra re-
días 1, 3, 5 fue activo en cistitis no complicadas, aun produci- comendada como alternativa terapéutica en combinación frente
das por cepas BLEE, con éxitos clínicos del 78-91% [26, 27], Sin a infecciones del tracto urinario producidas por enterobacterias
embargo, en inmunosuprimidos (trasplante), o cateterizados portadoras de carbapenemasas con CMI superior a 8 mg/L [46], y
(stent uretral, doble J) el porcentaje de erradicación descendió en inmunosuprimidos trasplantados de órgano solido [47].
al 59% [28]. Por ultimo, en marzo de 2019 se han presentado los pri-
Fosfomicina está recomendada en cistitis en pacientes in- meros resultados del estudio ZEUS, que comparaba fosfomicina
munocompetentes, según las guías de la IDSA [29], incluso en contra piperacilina-tazobactan en el tratamiento de la infec-
los entornos con BLEE, como lo están nitrofurantoína o cotri- ción urinaria complicada, incluida la pielonefritis. Se trataba de
moxazol [30]. En España representa tratamiento empírico de un estudio aleatorizado de 465 pacientes, 233 de ellos tratados
elección en cistitis aguda, en el paciente inmunocompetente con fosfomicina y 231 con piperacilina-tazobactam. En la po-
y en el paciente trasplantado, según recomendaciones la So- blación microbiológicamente elegible fosfomicina cumplió con
ciedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología el objetivo principal de no inferioridad respecto a piperacilina-
clínica [31,32]. También se emplea fosfomicina oral en la bac- tazobactam con tasas de éxito generales del 64,7% (119/184
teriuria asintomática y la cistitis de la gestante [33]. En el ám- pacientes) versus 54,5% (97/178 pacientes), respectivamente.
bito pediátrico, fosfomicina presenta múltiples ventajas para Las tasas de curación clínica en el test de curación (TOC) en los
su uso en Infección del tracto urinario: es fácil de dosificar, días 19 a 21 fueron altas y similares entre ambos tratamientos
alcanza concentraciones elevadas en orina, los efectos adver- (90,8% en fosfomicina [167/184] versus 91,6% en piperacilina-
sos son poco frecuentes y no afecta a la flora intestinal. Ade- tazobactam [163/178], respectivamente). En el análisis post-hoc
más, debido al excelente patrón de sensibilidad frente a E. coli con patógenos tipificados a través de electroforesis en gel de
y otras enterobacterias, se considera uno de los tratamientos campo pulsado, las tasas de éxito globales en TOC por intención
de elección para la cistitis pediátrica afebril, especialmente en de tratar modificada fueron 69,0% (127/184) para fosfomicina
su forma trometamol [34]. versus 57,3% (102/178) para piperacilina-tazobactam (diferen-
Fosfomicina tiene un efecto sinérgico en combinación con cia 11,7% IC 95%: 1,3, 22,1) [48].
otros antimicrobianos, especialmente daptomicina e imipenem, Entre los nuevos retos que la fosfomicina debe afrontar
frente a cepas de grampositivos multirresistentes [35] y ha de- para su implementación en la práctica clínica se encuentra la
mostrado una difusión superior a otros antibióticos a través de terapia secuencial a la vía oral, una vez controlado el foco in-
biopeliculas [36, 37]. Esta doble circunstancia, podría ser útil en feccioso y aclarado la bacteriemia, o incluso la optimización
el tratamiento de la infección osteoarticular. de la dosis y formulación galénica oral para conseguir estos
Clínicamente existe evidencia del beneficio clínico en aso- objetivos desde el punto de vista farmacodinámico (concen-
ciación con daptomicina e imipenem en bacteriemia y endo- tración en el foco y en sangre de manera efectiva) con la mí-
carditis causada por S. aureus resistente a meticilina (SARM) nima intolerancia digestiva. Poder incluir la fosfomicina en la
[22,38] y en la actualidad hay un estudio en marcha que com- secuencial oral en la terapia secuencial de otros modelos de
para la actividad de fosfomicina en monoterapia frente a la infección, más allá del urinario, se acogería con ilusión en los
combinación con daptomicina en el tratamiento de la infección programas stewardship.

Rev Esp Quimioter 2019;32 (Suppl. 1): 01-07 4

F. J. Candel, et al. Nuevas perspectivas para la reevaluación de la fosfomicina: aplicabilidad en la práctica clínica actual

Estamos por tanto ante una molécula, que siendo anti- 13. Docobo-Pérez F, Drusano GL, Johnson A et al. Pharmacodynamics
gua, está aún por descubrir, y que cuanto más conocemos de of fosfomycin: Insights into clinical use for antimicrobial resistance.
ella, más beneficios potenciales encontramos. Probablemente Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 5602-10. DOI: 10.1128/
el modelo terapéutico más atractivo en la actualidad, dada su AAC.00752-15
seguridad y actividad, sea el de la infección del tracto urinario. 14. Díez-Aguilar M, Morisini MI, Köksal E et al. Use of Calgary and mi-
Sin embargo, cada vez existe más evidencia in vitro e in vivo de crofluidic BioFlux systems to test the activity of fosfomycin and to-
su utilidad en combinación sinérgica con otros antimicrobia- bramycin alone and in combination against cystic fibrosis Pseudo-
nos para el tratamiento de infecciones complejas por microor- monas aeruginosa biofilms. Antimicrob Agents Chemother 2017;
ganismos resistentes. 62(1). DOI: 10.1128/AAC.01650-17
15. Rodríguez-Baño J, Cisneros JM, Cobos-Trigueros N, Fresco G, Nava-
BIBLIOGRAFÍA rro-San Francisco C, Gudiol C, et al on behave of Study Group of No-
socomial Infections (GEIH) of the Spanish Society of Infectious Disea-
1. Rodríguez-Martínez JM, Ballesta S, Pascual A. Activity and pene- ses, Infectious Diseases (SEIMC). Executive summary of the diagnosis
tration of fosfomycin, ciprofloxacin, amoxicillin/clavulanic acid and antimicrobial treatment of invasive infections due to multidrug-
and co-trimoxazole in Escherichia coli and Pseudomonas aeru- resistant Enterobacteriaceae. Guidelines of the Spanish Society of
ginosa biofilms. Int J Antimicrob Agents 2007; 30: 366-368. DOI: Infectious Diseases and Clinical Microbiology (SEIMC). Enferm Infecc
10.1016/[Link].2007.05.005 Microbiol Clin. 2015; 33: 338-41. DOI: 10.1016/[Link].2014.11.015
2. [Link] 16. Walsh CC, McIntosh MP, Peleg AY, Kirkpatrick CM, Bergen PJ. In
fomycin-containing-medicinal-products vitro pharmacodynamics of fosfomycin against clinical isolates
3. [Link] of Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 2015; 70:
3042-50. DOI: 10.1093/jac/dkv221
4. Falagas ME, Vouloumanou EK, Samonis G, Vardakas KZ. Fosfomycin.
Clin Microbiol Rev 2016; 29: 321–47. doi:10.1128/CMR.00068-15. 17. Roussos N, Karageorgopoulos DE, Samonis G, Falagas ME. Clinical
DOI: 10.1128/CMR.00068-15 significance of the pharmacokinetic and pharmacodynamic cha-
racteristics of fosfomycin for the treatment of patients with sys-
5. Candel FJ, Cantón R. Current approach to fosfomycin: From bench
temic infections. Int J Antimicrob Agents 2009; 34: 506-15. DOI:
to bedside. Enferm Infecc Microbiol Clin 2018. doi:10.1016/j.
10.1016/[Link].2009.08.013
ijggc.2010.08.005
18. Lepak AJ, Zhao M, VanScoy B, Taylor DS, Ellis-Grosse E, Ambrose
6. Dijkmans AC, Zacarías NVO, Burggraaf J et al. Fosfomycin: pharma-
PG et al. In vivo pharmacokinetics and pharmacodynamics of ZTI-
cological, clinical and future perspectives. Antibiotics 2017; 6: 24.
01 (Fosfomycin for Injection) in the neutropenic murine thigh in-
DOI: 10.3390/antibiotics6040024
fection model against Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, and
7. Nilsson AI, Otto B, Aspevall O, Kahlmeter G, Andersson DI. Biologi- Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2017;61.
cal Costs and Mechanisms of Fosfomycin Resistance in Escherichia pii: e00476-17. doi: 10.1128/AAC.00476-17
coli. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:2850–8. doi:10.1128/
19. Asuphon O, Montakantikul P, Houngsaitong J, Kiratisin P, Sonthi-
AAC.47.9.2850.
sombat P. Optimizing intravenous fosfomycin dosing in combina-
8. Falagas ME, Athanasaki F, Voulgaris GL, Triarides NA, Vardakas KZ. tion with carbapenems for treatment of Pseudomonas aeruginosa
Resistance to fosfomycin: Mechanisms, Frequency and Clinical infections in critically ill patients based on pharmacokinetic/phar-
Consequences. Int J Antimicrob Agents 2018. doi:10.1103/PhysRe- macodynamic (PK/PD) simulation. Int J Infect Dis 2016;50: 23-9.
vB.83.075123 DOI: 10.1016/[Link].2016.06.017
9. Benzerara Y, Gallah S, Hommeril B, Genel N, Decré D, Rottman M, 20. Spanish agency for medicines and health products. Available at:
et al. Emergence of plasmid-mediated fosfomycin-resistance genes [Link]
among Escherichia coli isolates, France. Emerg Infect Dis 2017; 23: [Link]. [accessed 29.01.2019].
1564–7. doi:10.3201/eid2309.170560. 21. Coronado-Alvarez MN, Parra D, Parra-Ruiz J. Clinical efficacy of
10. Lucas A, Ito R, Mustapha MM et al. Frequency and mechanisms fosfomycin combinations against a variety of gram-positive coc-
of spontaneous fosfomycin non-susceptibility observed upon disk ci. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2019; 37(1):4-10. DOI: 10.1016/j.
diffusion testing of Escherichia coli. J Clin Microbiol. 2017; 56. pii: eimc.2018.05.009
e01368-17. DOI: 10.1128/JCM.01368-17 22. Del Rio A, Gasch O, Moreno A, et al. Efficacy and safety of fos-
11. Van Scoy BD, Mc Cauley J, Ellis-Grosse EJ et al. Exploration of the fomycin plus imipenem as rescue therapy for complicated bacte-
pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships for fosfomycin remia and endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococ-
efficacy using an in vitro infection model. Antimicrob Agents Che- cus aureus: a multicenter clinical trial. Clin Infect Dis. 2014; 59:
mother 2015; 59:7170-7. DOI: 10.1128/AAC.04955-14 1105–1112. DOI: 10.1093/cid/ciu580
12. Grabein B, Graninger W, Rodríguez Baño J. Intravenous fos- 23. Cañamares-Orbis I, Silva JT, López-Medrano F, Aguado JM. Is high-
fomycin-back to the future. Systematic review and meta-analysis dose intravenous fosfomycin safe for the treatment of patients
of the clinical literature. Clin Microbiol Infect 2017; 23:363-372. prone to heart failure?. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015; 33: 294.
DOI: 10.1016/[Link].2016.12.005 DOI: 10.1016/[Link].2014.07.005

Rev Esp Quimioter 2019;32 (Suppl. 1): 01-07 5

F. J. Candel, et al. Nuevas perspectivas para la reevaluación de la fosfomicina: aplicabilidad en la práctica clínica actual

24. Candel FJ, Matesanz M, Martín-Sánchez FJ, González Del Castillo of fosfomycin combinations against a variety of gram-positive
JM. Monitoring of high-dose fosfomycin guided by NT-proBNP. Int cocci. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2018 Jun 12. pii: S0213-
J Cardiol. 2016; 209: 131-132. DOI: 10.1016/[Link].2016.02.037 005X(18)30196-4. doi: 10.1016/[Link].2018.05.009
25. Goto M, Sugiyama M, Nakajima S, Yamashina H. Fosfomycin ki- 36. Monzón M, Oteiza C, Leiva J et al. Biofilm testing of Staphylococ-
netics after intravenous and oral administration to human volun- cus epidermidis clinical isolates: low performance of vancomycin in
teers. Antimicrob Agents Chemother 1981; 20: 393–397. PMCID: relation to other antibiotics. Diagn Microbiol Infect Dis. 2002; 44:
PMC181707 319-324. PMID: 12543535
26. Falagas ME, Kastoris AC, Kapaskelis AM, Karageorgopoulos DE. 37. Rodríguez-Martínez JM, Ballesta S, Pascual A. Activity and pene-
Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant, including tration of fosfomycin, ciprofloxacin, amoxicillin/clavulanic acid
extended-spectrum beta-lactamase producing, Enterobacteriaceae and co-trimoxazole in Escherichia coli and Pseudomonas aeru-
infections: a systematic review. Lancet Infect Dis. 2010; 10: 43-50. ginosa biofilms. Int J Antimicrob Agents 2007; 30: 366-368. DOI:
DOI: 10.1016/S1473-3099(09)70325-1 10.1016/[Link].2007.05.005
27. Qiao LD, Zheng B, Chen S, et al. Evaluation of three-dose fos- 38. Miró JM, Entenza JM, Del Río A, Velasco M, Castañeda X, Garcia
fomycin tromethamine in the treatment of patients with urinary de la Mària C, et al. High-dose daptomycin plus fosfomycin is safe
tract infections: an uncontrolled, open-label, multicentre study. and effective in treating methicillin-susceptible and methicillin-
BMJ Open 2013; 3:e004157. DOI: 10.1136/bmjopen-2013-004157 resistant Staphylococcus aureus endocarditis. Antimicrob Agents
Chemother. 2012; 56 (8): 4511-4515. DOI: 10.1128/AAC.06449-11
28. Neuner EA, Sekeres J, Hall GS, van Duin D. Experience with fos-
fomycin for treatment of urinary tract infections due to multi- 39. Shaw E, Miró JM, Puig-Asensio M, Pigrau C, Barcenilla F, Murillas J,
drug-resistant organisms. Antimicrob Agents Chemother 2012; et al. Daptomycin plus fosfomycin versus daptomycin monothera-
56:5744–8. DOI: 10.1128/AAC.00402-12 py in treating MRSA: protocol of a multicentre, randomised, pha-
se III trial. BMJ Open. 2015; 5 (3): e006723. DOI: 10.1136/bmjo-
29. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, et al. International clinical practice
pen-2014-006723
guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and
pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Disea- 40. Gudiol F, Aguado JM, Almirante B, Bouza E, Cercenado E, Domín-
ses Society of America and the European Society for Microbiology guez MA, et al. Diagnosis and treatment of bacteremia and endo-
and Infectious Diseases. Clin Infect Dis. 2011; 52:e103-20. DOI: carditis due to Staphylococcus aureus. A clinical guideline from the
10.1093/cid/ciq257 Spanish Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases
(SEIMC). Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015; 33(9): 625.e1-625.e23.
30. Walker E, Lyman A, Gupta K, Mahoney MV, Snyder GM, Hirsch EB. doi: 10.1016/[Link].2015.03.015.
Clinical Management of an Increasing Threat: Outpatient Urinary
41. Corti N, Sennhauser FH, Stauffer UG, Nadal D. Fosfomycin for the
Tract Infections Due to Multidrug-Resistant Uropathogens. Clin In-
initial treatment of acute haematogenous osteomyelitis. Arch Dis
fect Dis. 2016; 63: 960-965. DOI: 10.1093/cid/ciw396
Child 2003; 88: 512–516. PMID: 12765918
31. de Cueto M, Aliaga L, Alós JI, Canut A, Los-Arcos I, Martínez JA et al
42. Gutiérrez-Gutiérrez B, Salamanca E, de Cueto M, Hsueh PR, Viale
Executive summary of the diagnosis and treatment of urinary tract
P, Paño-Pardo JR, et al., REIPI/ESGBIS/INCREMENT Investigators.
infection: Guidelines of the Spanish Society of Clinical Microbiolo-
Effect of appropriate combination therapy on mortality of pa-
gy and Infectious Diseases (SEIMC). Enferm Infecc Microbiol Clin.
tients with bloodstream infections due to carbapenemase-pro-
2017; 35: 314-320. DOI: 10.1016/[Link].2016.11.005
ducing Enterobacteriaceae (INCREMENT): a retrospective cohort
32. Vidal E, Cervera C, Cordero E, Armiñanzas C, Carratalá J, Cisneros study. Lancet Infect Dis 2017; 17:726 –734. DOI: 10.1016/S1473-
JM, et al. “Management of urinary tract infection in solid organ 3099(17)30228-1
transplant recipients: Consensus statement of the Group for the
43. Pontikis K, Karaiskos I, Bastani S et al Outcomes of critically ill in-
Study of Infection in Transplant Recipients (GESITRA) of the Spa-
tensive care unit patients treated with fosfomycin for infections
nish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology (SEI-
due to pandrug-resistant and extensively drug-resistant carbape-
MC) and the Spanish Network for Research in Infectious Diseases
nemase-producing Gram-negative bacteria. Intern J Antimicrob
(REIPI)”. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015 Dec;33(10): 679.e1-
Agents 2014; 43: 52-59. DOI: 10.1016/[Link].2013.09.010
679.e21. doi: 10.1016/[Link].2015.03.020
44. Papst L, Beović B, Pulcini C, Durante-Mangoni E, Rodríguez-Baño
33. Keating GM. Fosfomycin trometamol: a review of its use as a single-
J, Kaye KS, et al.; ESGAP, ESGBIS, ESGIE and the CRGNB treatment
dose oral treatment for patients with acute lower urinary tract infec-
survey study group. Antibiotic treatment of infections caused by
tions and pregnant women with asymptomatic bacteriuria. Drugs.
carbapenem-resistant Gram-negative bacilli: an international
2013 Nov;73(17):1951-66. DOI: 10.1007/s40265-013-0143-y ESCMID cross-sectional survey among infectious diseases spe-
34. Rodríguez-Lozano J, de Malet A, Cano ME, de la Rubia L, Wallmann cialists practicing in large hospitals. Clin Microbiol Infect. 2018;
R, Martínez-Martínez L, et al. Antimicrobial susceptibility of mi- 24(10):1070-1076. doi: 10.1016/[Link].2018.01.015.
croorganisms that cause urinary tract infections in pediatric pa- 45. Apisarnthanarak A, Mundy LM. Carbapenem-resistant Pseudomo-
tients. Enferm Infecc Microbiol Clin 2018;36:417–22. doi:10.1016/j. nas aeruginosa pneumonia with intermediate minimum inhibitory
eimc.2017.08.003 concentrations to doripenem: combination therapy with high-do-
35. Coronado-Alvarez MN, Parra D, Parra-Ruiz J. Clinical efficacy se, 4-h infusion of doripenem plus fosfomycin versus intravenous

Rev Esp Quimioter 2019;32 (Suppl. 1): 01-07 6

F. J. Candel, et al. Nuevas perspectivas para la reevaluación de la fosfomicina: aplicabilidad en la práctica clínica actual

colistin plus fosfomycin. Int J Antimicrob Agents. 2012; 39: 271-2.

DOI: 10.1016/[Link].2011.11.012
46. Bassetti M, Peghin M, Pecori D. The management of multidrug-re-
sistant Enterobacteriaceae. Curr Opin Infect Dis 2016, 29:583–594.
DOI: 10.1097/QCO.0000000000000314
47. Silva JT, Fernández-Ruiz M, Aguado JM. Multidrug-resistant Gram-
negative infection in solid organ transplant recipients: implications
for outcome and treatment. Curr Opin Infect Dis. 2018; 31(6):499-
505. doi:10.1097/QCO.0000000000000488.
48. Kaye KS, Rice LB, Dane A, Stu V, Sagan O, Fedosiuk E, et al. Fos-
fomycin for injection (ZTI-01) vs Piperacillin-Tazobactam (PIP-TAZ)
for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infection (cUTI) In-
cluding Acute Pyelonephritis (AP): ZEUS, A Phase 2/3 Randomized
Trial. Clin Infect Dis 2019. doi: 10.1093/cid/ciz181/5370034.

Rev Esp Quimioter 2019;32 (Suppl. 1): 01-07 7