Fisiopatología
Las alteraciones genéticas
alteraciones genéticas primarias que, en algunos casos, pueden tener una
predisposición germinal.
La leucemia se origina en un precursor hematopoyético que, tras adquirir
alteraciones en genes implicados en los procesos de diferenciación,
maduración y/o regulación de la apoptosis, se transforma en una célula maligna
inmadura.
En algunos casos, se ha evidenciado una predisposición genética a la leucemia
aguda, como en el síndrome de Down (con más riesgo de LAM y LAL B con
reordenamiento CRLF2),
Mutaciones en genes supresores de tumores
(LiFraumeni),
síndromes de fallo medular congénito (anemia de Fanconi, síndrome de
Shwachman-Diamond, anemia de Blackfan-Diamond o disqueratosis
congénita) e
inmunodeficiencias (Wiskott-Aldrich, Agammglobulinemia de Bruton).
La predisposición familiar es rara pero, en estos casos, se han identificado
variantes genéticas que predisponen a la leucemia y que también se observan
en casos esporádicos (sin predisposición familiar) de leucemia, como las
mutaciones en TP53 germinal en el síndrome de Li Fraumeni, que conlleva alto
riesgo familiar de desarrollar distintos tumores, y que también se encuentra con
frecuencia como mutación somática (en los blastos) en los casos de LAL con
baja hipodiploidía.
Además de la influencia genética, hay otros factores, como los ambientales o
las infecciones virales. Se ha observado que la incidencia de LAL infantil ha
aumentado con la industrialización de los países, lo que probablemente sea
consecuencia de la exposición a diferentes agentes químicos o radiación,
aunque el grado de contribución al desarrollo de LAL es controvertido.
El hecho de que el pico de incidencia de LAL se sitúe entre los 1 y 4 años, la
época en la que madura el sistema inmune, ha generado la hipótesis de que
algunos casos de LAL podrían ser consecuencia de una respuesta inmune
aberrante a infecciones comunes.
Además, algunos virus, como es el caso de la infección por el virus de Epstein-
Barr (VEB) en casos de linfoma de Burkitt y LAL B madura.
Los propios tratamientos de quimioterapia o radioterapia pueden ser la causa
de leucemia, siendo la LAM el tipo de neoplasia secundaria más frecuente en
pacientes pediátricos tratados con estas terapias.
Tratamiento
LAL
poliquimioterapia durante 2 años.
LAL/SEHOP-PETHEMA 2013
3 fases:
• Inducción: con la combinación de prednisona, vincristina, daunorrubicina y
asparaginasa, en la primera fase, y mercaptopurina, ciclofosfamida y citarabina,
en la segunda fase de la inducción, se busca inducir a la remisión completa de
la enfermedad. Para tratar o prevenir la enfermedad en SNC, se realizarán
punciones lumbares con instilación de quimioterapia intratecal (IT), lo que ha
conseguido resultados similares a la radioterapia con menor toxicidad.
• Consolidación: con la administración de metotrexate a altas dosis,
mercaptopurina e IT, se consigue consolidar la respuesta, especialmente en
tejidos extrahematopoyéticos, como el SNC.
• Reinducción: se repite un esquema similar a la inducción, con dexametasona
en lugar de prednisona, para disminuir el riesgo de recaída.
• Mantenimiento: tras 6-10 meses de poliquimioterapia con los ciclos anteriores
(en función del grupo de riesgo del paciente, la duración y la intensidad es
mayor), los pacientes comienzan un tratamiento con quimioterapia de baja
intensidad hasta completar 2 años de tratamiento.
El tratamiento diario con mercaptopurina oral y metotrexate oral semanal, junto
a un periodo inicial en el que se añaden IT y asparaginasa, según el grupo de
riesgo, ha demostrado tener un gran impacto en la incidencia de la recaída,
aumentando esta en 2,7 veces en casos en los que la adherencia sea menor
de un 95%.
En el caso de lactantes con LAL menores de 1 año de vida, se tratan según el
protocolo Interfant-06, que incluye fármacos dirigidos a LAM por la inmadurez
propia de los blastos leucémicos de esta enfermedad con características de
diferenciación linfoide y mieloide. Pese a ello, el pronóstico en estos pacientes
continúa siendo malo, con una supervivencia libre de enfermedad a los 6 años
del 46%.
Tratamiento de soporte
El tratamiento de soporte en estos pacientes ha contribuido, en gran medida, a
mejorar la supervivencia en la última década. Debido a la quimioterapia
intensiva en el tratamiento de la LAM, es esperable el desarrollo de una aplasia
profunda y prolongada (7 días). Es por ello, que estos pacientes se encuentran
particularmente en riesgo de desarrollo de bacteriemias, principalmente por
bacterias Gramnegativas y estreptococos del grupo viridans, así como
infecciones fúngicas invasivas(20).
El uso de tratamiento antibiótico profiláctico es controvertido por el riesgo de
resistencias bacterianas, sin embargo, la profilaxis antifúngica está
recomendada, así como la profilaxis frente al Pneumocystis jirovecii con
cotrimoxazol.
Leucemia mieloblástica aguda
Factores pronósticos y estratificación del riesgo
La estratificación del riesgo en los pacientes pediátricos con LAM, se basa
principalmente en características citogenéticas y moleculares de la
enfermedad, así como en la respuesta obtenida tras el tratamiento de
inducción.
Citogenética y genética molecular
La tabla II recoge las principales alteraciones genéticas observadas en la LAM
pediátrica, su frecuencia y su pronóstico, según la mayoría de grupos
cooperativos.
Tratamiento
Este tratamiento se fundamenta en, al menos, 4-5 ciclos de quimioterapia
intensiva basada en antraciclinas y citarabina.
Inducción: uno o dos ciclos de inducción. El régimen estándar de tratamiento
de inducción incluye lo que se denomina “3 + 7” o “3 + 10” (3 días de un
antraciclínico: daunorrubicina, idarrubicina o mitoxantrona; y 7-10 días de
citarabina) durante la inducción, la intensificación en las dosis de citarabina o la
incorporación de otros agentes, como el etopósido, con resultados bastante
similares en cuanto a supervivencia general entre las distintas ramas de
tratamiento.
La dosis acumulada de antraciclinas debe tenerse en consideración por el
riesgo de cardiotoxicidad aguda y a largo plazo.
Consolidación No está claro el número de ciclos necesario durante la
consolidación, pero la mayoría de grupos administran entre y 3 ciclos de
consolidación. Estos ciclos consisten en combinaciones de citarabina a altas
dosis con otros agentes.
Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)
El papel del TPH alogénico, como tratamiento de consolidación tras la
adquisición de la 1ª remisión completa, es controvertido. Aunque varios
estudios aportan evidencia sobre su eficacia antileucemia, se debe sopesar el
beneficio con la mortalidad relacionada con el procedimiento y el beneficio
sobre la supervivencia general.
El beneficio del TPH alogénico parece mayor en los pacientes pediátricos con
LAM de alto riesgo por sus características citogenéticas/moleculares y en
aquellos que tienen EMR positiva tras la inducción(3), así como hay consenso
en ofrecer el TPH a los pacientes pediátricos con LAM en 2ª remisión completa.
Profilaxis y tratamiento dirigido al SNC
La terapia dirigida al SNC se administra a todos los pacientes pediátricos con
LAM, incluyendo aquellos sin afectación de SNC al debut, ya que la terapia
sistémica tiene una eficacia limitada para erradicar los blastos ocultos en el
compartimento del SNC. Se utiliza quimioterapia intratecal con un fármaco
(citarabina o metotrexate) o triple terapia (citarabina, metotrexate e
hidrocortisona) en función de los diferentes protocolos.
