Página: 1 de 28

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL
PROFESIONAL
Mesigyna * Instayect
Solución inyectable

Valerato de estradiol/Enantato de noretisterona

5 mg/50 mg solución oleosa para inyección I.M.

Versión 12
Basada en la decisión del GLC fechada: 18 ABR 2016

* Ejemplos para nombres comerciales nacionales (PTN): Mesigyna, Norigynon, Femi Ject
 Página: 2 de 28

Índice

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ......................................................................................... 3

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA ....................................................... 3
3. FORMA FARMACÉUTICA ................................................................................................... 3
4. DATOS CLÍNICOS ................................................................................................................. 3
4.1 Indicación(es) ................................................................................................................... 3
4.2 Posología y método de administración ............................................................................. 3
4.3 Contraindicaciones ........................................................................................................... 5
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.......................................................... 6
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción .............................. 11
4.6 Embarazo y lactancia ...................................................................................................... 12
4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maquinaria ........................................ 13
4.8 Eventos adversos ............................................................................................................ 13
4.9 Sobredosis ....................................................................................................................... 16
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS ............................................................................... 16
5.1 Propiedades farmacodinámicas ...................................................................................... 16
5.2 Propiedades farmacocinéticas......................................................................................... 17
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad ................................................................................. 17
6. DATOS FARMACÉUTICOS ................................................................................................ 18
6.1 Lista de excipientes ....................................................................................................... 18
6.2 Incompatibilidades.......................................................................................................... 18
6.3 Periodo de validez .......................................................................................................... 18
6.4 Precauciones especiales de almacenamiento .................................................................. 18
6.5 Naturaleza y contenido del envase ................................................................................. 18
6.6 Instrucciones de uso / manejo ......................................................................................... 18
7. Referencias ............................................................................................................................. 19

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 3 de 28

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Mesigyna 5 mg/50 mg solución oleosa para inyección intramuscular

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 mL de solución oleosa contiene 5 mg de valerato de estradiol y 50 mg de enantato de
noretisterona.1
Para la lista completa de excipiente(s) ver la sección ‘Lista de excipientes’.

3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución oleosa para inyección intramuscular (I.M.) 2

4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicación(es)
Anticoncepción hormonal

4.2 Posología y método de administración

4.2.1 Método de administración

Mesigyna tiene que administrarse siempre como inyección intramuscular profunda, preferentemente
intraglútea, y como alternativa en el brazo.

4.2.2 Pauta posológica

[Link] ¿Cómo utilizar Mesigyna?3

Mesigyna, si se utiliza correctamente, tiene una tasa de falla de aproximadamente 1% al año. La
tasa de falla puede aumentar si se prolongan los intervalos entre las inyecciones.
La inyección tiene que administrarse muy lentamente (ver las secciones “Advertencias y
precauciones especiales de empleo” y “Eventos adversos”). La solución oleosa tiene que inyectarse
inmediatamente después de haberse extraído a la jeringa. Es aconsejable poner un esparadrapo
sobre el lugar de la inyección después de la misma para impedir cualquier reflujo de la solución de
Mesigyna.

[Link] ¿Cómo comenzar el uso de Mesigyna?

 Sin uso previo de anticonceptivos hormonales 4
De ser posible, se debe administrar Mesigyna el primer día del ciclo natural de la mujer, es decir, el
primer día del sangrado menstrual. Se puede empezar en los días 2-5 del ciclo menstrual, pero se
recomienda utilizar adicionalmente un método de barrera durante los primeros 7 días después de la
inyección.

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 4 de 28

 Si antes ha usado un anticonceptivo hormonal combinado (anticonceptivo oral

combinado/AOC), anillo vaginal o parche transdérmico 5
Preferiblemente, la mujer debe empezar a usar Mesigyna inmediatamente después de haber tomado
píldoras AOC que contienen hormonas durante al menos 7 días o directamente después de la última
píldora del envase que contiene hormonas. En caso de haber usado un anillo vaginal o un parche
transdérmico, la mujer debe empezar a usar Mesigyna preferiblemente el día de retiro del último
anillo o parche de un envase de un ciclo, pero a más tardar cuando se debiera haber realizado la
siguiente aplicación.
 Si antes ha usado un método con sólo progestágeno (minipíldora, inyección, implante) o un
sistema intrauterino (SIU) liberador de progestágeno 6
La mujer puede cambiar en cualquier día de la minipíldora (de un implante o del SIU el día que se
retiren, de otro inyectable cuando hubiera correspondido la siguiente inyección), pero en todos los
casos se le debe aconsejar que use adicionalmente un método de barrera durante los primeros 7 días
después de la inyección.
 Después de un aborto en el primer trimestre 7 8
La mujer puede empezar en cualquier momento dentro de la primera semana después del aborto. En
tal caso, no se necesitan medidas anticonceptivas adicionales.
 Después de un parto o un aborto en el segundo trimestre 9 10

Para la mujer lactante ver la sección ‘Embarazo y lactancia’.

La inyección de Mesigyna debe realizarse entre los días 21 y 28 después del parto o de un aborto en
el segundo trimestre, o con la primera menstruación posparto. Si lo hace más tarde, se le debe
aconsejar a la mujer que utilice adicionalmente un método de barrera durante los 7 primeros días
siguientes a la inyección de Mesigyna. Sin embargo, si ya ha tenido relaciones sexuales, debe
excluirse el embarazo antes del inicio de Mesigyna, o bien la mujer tiene que esperar a su primer
periodo menstrual.

[Link] Manejo de las siguientes inyecciones 11 12

La segunda inyección y las siguientes se administran, independientemente del patrón de ciclo
menstrual, a intervalos de 30  3 días, es decir, como mínimo 27 días y como máximo 33 días.
Si se sobrepasa el intervalo de inyección más allá del máximo de 33 días, no se tendrá una
protección anticonceptiva adecuada a partir de esa fecha y se le debe aconsejar a la mujer que
utilice medidas anticonceptivas adicionales.
Si dentro de los 30 días siguientes a una inyección no se presentase la hemorragia por deprivación,
debe descartarse un embarazo mediante una prueba adecuada.

4.2.3 Información adicional sobre poblaciones especiales

[Link] Pacientes pediátricas

Mesigyna sólo está indicado después de la menarquia.

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 5 de 28

[Link] Pacientes geriátricas

No procede. Mesigyna no está indicado después de la menopausia.

[Link] Pacientes con insuficiencia hepática

Mesigyna está contraindicado en mujeres con enfermedades hepáticas severas. Ver también la
sección ‘Contraindicaciones’.

[Link] Pacientes con insuficiencia renal

Mesigyna no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia renal. Los datos
disponibles no sugieren un cambio en el tratamiento en esta población de pacientes.

4.3 Contraindicaciones
Debido a que Mesigyna contiene un estrógeno y un progestágeno, las precauciones relativas a su
empleo son similares a las de los anticonceptivos orales combinados. 13 14
No se debe usar Mesigyna en presencia de cualquiera de las condiciones expuestas a continuación.
Si cualquiera de estas condiciones apareciera por primera vez durante el uso, se debe interrumpir
Mesigyna inmediatamente.
 Presencia o antecedente de eventos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales ([Link].
trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, infarto de miocardio) o de un accidente
cerebrovascular 15 16 17 18
 Presencia o antecedente de pródromos de una trombosis (p. ej. evento isquémico transitorio,
angina de pecho) 19 20
 Un alto riesgo de trombosis arterial o venosa (ver ‘Advertencias y precauciones especiales de
empleo’) 21 22
 Antecedente de migraña con síntomas neurológicos focales 23
 Diabetes mellitus con síntomas vasculares 24 25
 Enfermedad hepática severa, siempre que los valores de la función hepática no se hayan
normalizado 26 27 28
 Presencia o antecedente de tumores hepáticos (benignos o malignos) 29 30
 Tumor maligno conocido o sospechado, influenciado por esteroides sexuales (p. ej., de los
órganos genitales o las mamas) 31 32 33 34
 Sangrado vaginal no diagnosticado 35 36
 Embarazo conocido o sospechado 37 38
 Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 6 de 28

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se han identificado estudios epidemiológicos para los anticonceptivos inyectables combinados
(AIC) que investiguen factores de riesgo para ser incluidos en esta sección. Como base para los AIC
se debe tener en cuenta la experiencia general obtenida con los AOC en relación con las
advertencias y precauciones especiales de empleo.
Advertencias
Si alguna de las condiciones/factores de riesgo que se mencionan a continuación está presente,
deben valorarse los beneficios de los anticonceptivos combinados frente a los posibles riesgos para
cada mujer en particular, y comentarlos con ella antes de que decida empezar a usarlos. En el caso
de agravación, exacerbación o aparición por primera vez de cualquiera de estas condiciones o
factores de riesgo, la mujer debe consultar a su médico. El médico entonces debe decidir si se deben
suspender los anticonceptivos combinados.
 Trastornos circulatorios
Estudios epidemiológicos han sugerido una asociación entre el uso de los AOC y un riesgo
aumentado de enfermedades trombóticas y tromboembólicas arteriales y venosas como infarto de
miocardio, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y accidentes cerebrovasculares. Estos
eventos ocurren raramente.
El riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso. Este aumento del riesgo está presente
poco después de comenzar un AOC o reanudar (después de un intervalo sin píldora de 4 semanas o
más) el mismo AOC o uno diferente. Los datos de un amplio estudio prospectivo de cohortes con 3
grupos sugieren que este aumento del riesgo está presente principalmente durante los primeros 3
meses.39
El riesgo global de tromboembolismo venoso (TEV) en las usuarias de AOC de baja dosis de
estrógenos (< 50 µg de etinilestradiol) es dos a tres veces mayor que para las no usuarias de AOC
que no están embarazadas y permanece menor que el riesgo asociado al embarazo y parto.40 No se
puede excluir un aumento adicional de riesgo de TEV en usuarias de AIC.41
El TEV puede poner en riesgo la vida o puede tener un desenlace fatal (en 1-2% de los casos).42 43
El tromboembolismo venoso (TEV), que se manifiesta como trombosis venosa profunda y/o
embolismo pulmonar, puede presentarse durante el uso de cualquier anticonceptivo hormonal
combinado.
Muy raramente, se ha informado de trombosis en otros vasos sanguíneos, por ejemplo en arterias y
venas hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas, en usuarias de AOC. 44
Los síntomas de la trombosis venosa profunda (TVP) pueden incluir:45 inflamación en una sola
pierna o a lo largo de una vena en la pierna; dolor o sensibilidad en la pierna que puede sentirse sólo
al ponerse de pie o caminar, aumento del calor en la pierna afectada; enrojecimiento o decoloración
de la piel en miembros inferiores.
Los síntomas de embolismo pulmonar (EP) pueden incluir:46 aparición súbita de disnea inexplicada
o respiración rápida; tos repentina con expectoración de sangre; dolor torácico agudo que puede
aumentar con la respiración profunda; sensación de ansiedad; mareo o aturdimiento severo; latido

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 7 de 28

cardiaco rápido o irregular. Algunos de estos síntomas (p. ej., "disnea", "tos") no son específicos y
pueden confundirse con eventos más frecuentes o menos severos (p. ej., infecciones del tracto
respiratorio).
Un evento tromboembólico arterial puede incluir accidente cerebrovascular, oclusión vascular o
infarto de miocardio (IM). Los síntomas de un accidente cerebrovascular pueden incluir: debilidad
o entumecimiento repentino de la cara, brazos o piernas, especialmente en un lado del cuerpo;
confusión repentina, dificultad para hablar o entender; problemas repentinos de visión en un ojo o
en ambos; dificultad repentina para caminar, mareo, pérdida del equilibrio o coordinación; cefalea
repentina, severa o prolongada sin causa conocida; pérdida de la consciencia o desmayo con o sin
convulsiones. Otros signos de oclusión vascular pueden incluir: dolor repentino, inflamación y
ligera decoloración azul de una extremidad; abdomen agudo.47
Los síntomas de IM pueden incluir:48 dolor, malestar, presión, pesadez, sensación de opresión o
llenura en el pecho, brazo o debajo del esternón; malestar que irradia a la espalda, mandíbula,
garganta, brazo, estómago; sensación de llenura, indigestión o asfixia; sudoración, náusea, vómito o
mareo; debilidad extrema, ansiedad o disnea; latidos cardiacos rápidos o irregulares.
Los eventos tromboembólicos arteriales pueden poner en riesgo la vida o pueden tener un desenlace
fatal. 49
En mujeres con una combinación de factores de riesgo o que presenten mayor severidad de un
factor de riesgo individual debe considerarse el potencial de que dichos factores actúen de una
manera sinérgica en el aumento de riesgo de trombosis. Este riesgo aumentado puede ser mayor que
un simple riesgo acumulado de los factores. Un AIC (anticonceptivo inyectable combinado) no
debe prescribirse en caso de una evaluación riesgo beneficio negativa. (ver ‘Contraindicaciones’).50
El riesgo de eventos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales o de un accidente
cerebrovascular aumenta con:
 la edad;
 obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m2); 51
 antecedentes familiares positivos (es decir, tromboembolismo arterial o venoso en un hermano
o un progenitor a una edad relativamente joven). Si se sospecha o conoce una predisposición
hereditaria, se deberá remitir a la mujer a un especialista para asesoramiento antes de decidir
sobre el uso de cualquier AIC; 52
 inmovilización prolongada, cirugía mayor, cualquier cirugía en las piernas o traumatismo
importante. En estas situaciones es recomendable suspender el uso del AIC (la última
inyección al menos ocho semanas antes en caso de cirugía programada) y no reanudarlo hasta
dos semanas después de volver a la movilidad completa.53
 tabaquismo (a mayor consumo y a mayor edad el riesgo aumenta más, especialmente en
mujeres mayores de 35 años);
 dislipoproteinemia; 54
 hipertensión arterial; 55

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 8 de 28

 migraña; 56
 enfermedad valvular cardiaca; 57
 fibrilación auricular; 58
No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en el
tromboembolismo venoso en las usuarias de anticonceptivos orales combinados.
Tiene que considerarse el riesgo aumentado de tromboembolismo en el puerperio (para información
sobre embarazo y lactancia ver la sección ‘Embarazo y lactancia’).
Otras entidades médicas que se han asociado con eventos circulatorios adversos en las usuarias de
anticonceptivos orales combinados incluyen diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico,
síndrome hemolítico urémico, enfermedad intestinal inflamatoria crónica (enfermedad de Crohn o
colitis ulcerosa). No hay datos disponibles sobre el uso de los AIC en mujeres que padecen anemia
de células falciformes, sin embargo, las mujeres con la forma homocigótica de la anemia de células
falciformes pueden tener un riesgo aumentado de trombosis. 59 60
Un aumento de la frecuencia o severidad de la migraña durante el uso de los AIC (que puede ser un
pródromo de un evento cerebrovascular) puede ser la razón para la interrupción inmediata.61
Los factores bioquímicos que pueden ser indicativos de predisposición adquirida o hereditaria para
trombosis venosa o arterial incluyen la resistencia a la Proteína C Activada (PCa),
hiperhomocisteinemia, deficiencia de antitrombina III, deficiencia de Proteína C, deficiencia de
Proteína S, anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).
Al considerar el riesgo/beneficio, el médico tiene que tener en cuenta que el tratamiento adecuado
de una entidad puede reducir el riesgo asociado de trombosis y que el riesgo asociado con el
embarazo es mayor que el asociado con el uso de anticonceptivos hormonales.
 Tumores
Existe poca evidencia empírica que permita una evaluación acerca de los posibles efectos de los
anticonceptivos inyectables combinados sobre el riesgo de neoplasia. Se puede tener cierta certeza
general a partir de la experiencia con los anticonceptivos orales combinados. 62 63
 Cáncer cervical
En un estudio epidemiológico realizado con mujeres latinoamericanas no se ha observado
asociación entre un anticonceptivo inyectable mensual (que contiene acetofénido de
dihidroxiprogesterona y un éster de estradiol) y el riesgo de cáncer cervical. 64 65 No se observó un
incremento en el riesgo de desarrollar lesiones intraepiteliales cervicales de tipo escamoso en
usuarias de anticonceptivos inyectables en los Estados Unidos de Norteamérica.66
El factor de riesgo más importante para cáncer del cuello uterino es la infección persistente por el
VPH. Algunos estudios epidemiológicos han indicado que el uso de los anticonceptivos orales
combinados a largo plazo puede contribuir más a este riesgo aumentado, pero sigue la controversia
sobre el grado en que este hallazgo es atribuible a efectos de confusión, p. ej. estudios de tamizaje
cervical y comportamiento sexual, incluyendo el uso de anticonceptivos de barrera.
 Cáncer de mama / cáncer de ovario

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 9 de 28

No se ha evaluado el efecto del estrógeno y del progestágeno que contiene Mesigyna sobre el riesgo
de cáncer de mama/ovario.
Para mujeres que están usando actualmente anticonceptivos orales combinados, una advertencia
sobre cáncer de mama se basa en un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos, en los que se
reportó que hay un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1.24) de que se diagnostique cáncer de
mama. El exceso de riesgo desaparece gradualmente durante el transcurso de los 10 años después de
la suspensión del empleo de los anticonceptivos orales. Ya que el cáncer de mama es raro en
mujeres menores de 40 años, el número adicional de diagnósticos de cáncer de mama en usuarias
recientes y actuales de anticonceptivos orales es pequeño en relación con el riesgo general de cáncer
de mama. Estos estudios no aportan evidencia sobre las causas. El patrón observado de aumento del
riesgo podría deberse a un diagnóstico más precoz de cáncer de mama en las usuarias de
anticonceptivos orales combinados, a los efectos biológicos de los anticonceptivos orales
combinados o a una combinación de ambos. Los cánceres de mama diagnosticados en usuarias de
anticonceptivos orales combinados tienden a estar menos avanzados desde el punto de vista clínico
que los cánceres diagnosticados en mujeres que nunca usaron anticonceptivos orales combinados.
 Tumores hepáticos
En casos raros se han reportado tumores hepáticos benignos y, aún más raramente, tumores
hepáticos malignos en usuarias de anticonceptivos orales combinados. En casos aislados, estos
tumores han ocasionado hemorragias intraabdominales potencialmente mortales. Debe considerarse
un tumor hepático en el diagnóstico diferencial en mujeres que emplean Mesigyna y presentan dolor
intenso en la parte superior del abdomen, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia
intraabdominal.
Los tumores malignos pueden poner en riesgo la vida o pueden tener un desenlace fatal. 67
 Otras condiciones
Aunque se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en muchas mujeres que toman
anticonceptivos orales combinados, son raros los incrementos con relevancia clínica. Si se
desarrolla una hipertensión arterial sostenida clínicamente significativa durante el uso de Mesigyna,
es prudente que el médico suspenda su empleo y trate la hipertensión. Cuando se considere
adecuado, puede reiniciar el empleo de Mesigyna si con el tratamiento antihipertensivo se alcanzan
valores de presión normales.
Se ha informado que las siguientes condiciones pueden aparecer o empeorar tanto durante el
embarazo como con el uso de anticonceptivos orales y pueden estar presentes en usuarias de AIC,
pero la evidencia de una asociación no es concluyente: ictericia y/o prurito relacionados con
colestasis; formación de cálculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome
hemolítico urémico; corea de Sydenham; herpes gravídico; pérdida de la audición relacionada con
otosclerosis.
En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los
síntomas del angioedema.68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81
Teniendo en cuenta que las hormonas esteroides que contienen los AIC son metabolizadas en el
hígado, éstas pueden en teoría ocasionar eventos adversos en mujeres cuya función hepática ya se

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 10 de 28

encuentre comprometida. Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden requerir la
interrupción de Mesigyna hasta que se normalicen los marcadores de la función hepática. La
recurrencia de una ictericia colestática que se presentó por primera vez durante el embarazo o con el
uso previo de esteroides sexuales requiere la interrupción de Mesigyna.
Aunque los AIC pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a
la glucosa 82 83 84 no existe evidencia de que sea necesario alterar el régimen terapéutico en
diabéticas. 85 Sin embargo, debe observarse cuidadosamente a las mujeres diabéticas durante el uso
de los AIC.
Las siguientes condiciones se han asociado con el empleo de anticonceptivos orales combinados y
pueden estar presentes en usuarias de AIC: enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; cloasma,
especialmente en mujeres con antecedente de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia a
cloasma deben evitar la exposición al sol o a los rayos ultravioleta mientras empleen
anticonceptivos hormonales.
Como con todas las soluciones oleosas, Mesigyna tiene que inyectarse exclusivamente por vía
intramuscular y muy despacio. La microembolia pulmonar de las soluciones oleosas puede causar
signos y síntomas como tos, disnea y dolor torácico. Pueden haber otros signos y síntomas que
incluyen reacciones vasovagales como malestar general, hiperhidrosis, mareo, parestesia o síncope.
Estas reacciones pueden ocurrir durante o inmediatamente después de la inyección y son
reversibles. El tratamiento es normalmente de apoyo, p. ej. con administración de oxígeno.

4.4.1 Exploración / consulta médica

Antes de iniciar o reanudar el uso de Mesigyna, es necesario realizar una historia médica y una
exploración clínica completas, orientadas por las contraindicaciones (sección "Contraindicaciones")
y advertencias (sección "Advertencias"), y deben repetirse periódicamente. También es de
importancia la evaluación médica periódica debido a que las contraindicaciones (p. ej. un evento
isquémico transitorio, etc.) o los factores de riesgo (p. ej. antecedente familiar de trombosis venosa
o arterial) pueden aparecer por primera vez durante el uso de los AIC. La frecuencia y la naturaleza
de estas evaluaciones deben basarse en las guías y normas establecidas y adaptarse a la situación
individual de cada mujer, pero deben incluir generalmente una atención especial a la presión
arterial, mamas, abdomen y órganos pélvicos, incluyendo citología del cuello uterino. 86
Se debe advertir a las mujeres que los AIC no protegen frente a las infecciones por VIH (SIDA) ni
frente a otras enfermedades de transmisión sexual.87

4.4.2 Disminución de la eficacia

La eficacia de Mesigyna puede reducirse en el caso de, por ejemplo, un intervalo prolongado entre
inyecciones (ver la sección ‘Posología y método de administración’) o medicación concomitante
(ver la sección ‘Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción’).

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 11 de 28

4.4.3 Reducción del control del ciclo

Todos los anticonceptivos hormonales pueden producir sangrado irregular (manchado o sangrado
intermenstrual), especialmente durante los primeros meses de uso. Por tanto, la valoración de
cualquier sangrado irregular es sólo significativa tras un intervalo de adaptación de unos tres ciclos.
Con Mesigyna se ha observado una frecuencia baja de sangrado irregular (< 8%) y amenorrea (< 3
%)88 y una baja tasa de suspensión (5.1 %)89 debida a sangrado irregular. Después de la primera
inyección de Mesigyna se observó una reducción en la duración del ciclo (11-15 días).90
Se producirá un episodio de sangrado vaginal una o dos semanas después de la primera inyección
de Mesigyna. Esto es normal y, si el tratamiento se continúa, los episodios hemorrágicos ocurrirán
generalmente a intervalos de 30 días. El día de la inyección mensual estará normalmente dentro del
intervalo libre de hemorragia.
Si las irregularidades del sangrado persisten o se producen tras ciclos previos regulares, habrá que
tener en cuenta posibles causas no hormonales y están indicadas las medidas diagnósticas
adecuadas para excluir un proceso maligno o un embarazo. Éstas pueden incluir el legrado.
En algunas mujeres puede no haber hemorragia por deprivación dentro de los 30 días después de
una inyección. En este caso debe descartarse un embarazo mediante una prueba adecuada. Sin
embargo, si Mesigyna se ha inyectado conforme a las instrucciones descritas en la sección
‘Posología y método de administración’, es poco probable que la mujer esté embarazada.

4.4.4 Retorno de la fertilidad

No se han observado efectos inhibitorios a largo plazo del eje hipófisis-ovario en mujeres que
usaron Mesigyna durante de 2-3 años 91 92. Después de suspender Mesigyna, el 19% de las mujeres
ovuló en el primer ciclo postratamiento y el 67% en el segundo ciclo postratamiento. 93

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción 94

Nota: Se debe consultar la información para prescribir medicamentos concomitantes para identificar
interacciones potenciales. 95
Se han reportado las siguientes interacciones para anticonceptivos orales combinados en la literatura
y pueden ser relevantes también para los AIC.
Efectos de otros productos medicinales sobre Mesigyna 96 97 98
Pueden ocurrir interacciones con otros fármacos inductores de enzimas microsomales que pueden
producir aumento de la depuración de las hormonas sexuales y que pueden producir sangrado
intermenstrual y/o falla anticonceptiva.
Ya se puede observar inducción enzimática después de pocos días de tratamiento. La inducción
enzimática máxima generalmente se observa dentro de unas cuantas semanas. Después de la
interrupción de la terapia con el fármaco, se puede mantener la inducción enzimática durante
aproximadamente 4 semanas. 99
Las mujeres tratadas con cualquiera de estos fármacos deben usar temporalmente un método de
barrera además de los anticonceptivos hormonales o elegir otro método de anticoncepción. El

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 12 de 28

método de barrera debe utilizarse durante el periodo de administración concomitante del fármaco y
durante 28 días después de su interrupción.
Sustancias que aumentan la depuración de los AIC (disminuyen la eficacia de los AIC por
inducción enzimática):
Fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina,100 y también posiblemente
oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina y productos que contienen la hierba de San
Juan.
Sustancias con efectos variables en la depuración de los AIC:
Cuando son co-administrados con anticonceptivos orales combinados, muchos inhibidores de la
transcriptasa inversa no nucleósidos y de la proteasa del VIH/HCV pueden aumentar o reducir las
concentraciones plasmáticas de estrógeno o progestina. Estos cambios pueden ser clínicamente
relevantes en algunos casos.
Sustancias que disminuyen la depuración de los AIC (inhibidores enzimáticos) 101
Inhibidores de CYP3A4 fuertes y moderados como los antimicóticos azoles ([Link]. fluconazol,
itraconazol, ketoconazol, voriconazol), verapamilo, macrólidos ([Link]. claritromicina, eritromicina),
diltiazem y jugo de toronja pueden incrementar las concentraciones plasmáticas del estrógeno o de
la progestina o de ambos.
Efectos de los AIC sobre otros productos medicinales
Los anticonceptivos hormonales pueden interferir con el metabolismo de otros fármacos. En
consecuencia, las concentraciones plasmáticas y tisulares pueden afectarse (p. ej., ciclosporina).

Otras formas de interacción

Pruebas de laboratorio 102
El uso de esteroides anticonceptivos puede influir en los resultados de ciertas pruebas de
laboratorio, incluyendo los parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroidea, suprarrenal y
renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras) p. ej.: globulina transportadora de
corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los
carbohidratos y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis. Las modificaciones generalmente
permanecen dentro del intervalo normal de laboratorio.
Nota: Debe consultarse la información para prescribir de los medicamentos concomitantes
para identificar interacciones potenciales.

4.6 Embarazo y lactancia

4.6.1 Embarazo
Mesigyna no está indicada durante el embarazo. Si quedara embarazada durante el tratamiento, se
suspenderá la administración de las inyecciones. Sin embargo, estudios epidemiológicos extensos
no han revelado ningún aumento del riesgo de defectos congénitos en hijos de mujeres que

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 13 de 28

utilizaron anticonceptivos hormonales antes del embarazo ni efectos teratogénicos cuando se

emplearon anticonceptivos hormonales inadvertidamente durante la fase inicial del embarazo.

4.6.2 Lactancia
La lactancia puede resultar afectada por los anticonceptivos hormonales, dado que éstos pueden
reducir la cantidad de leche y alterar su composición.
No hay datos suficientes sobre los efectos de los AIC en la cantidad y la calidad de la leche materna
ni en la duración de la lactancia.103 No se obtuvo evidencia acerca de la influencia de Mesigyna
sobre la producción de prolactina o leche materna. 104 No obstante, en general no se recomienda el
empleo de los AIC hasta seis meses después del parto o hasta que la madre no haya suspendido
completamente la lactancia. 105 Pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o de sus
metabolitos se pueden eliminar por la leche.106 107

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maquinaria

No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar
maquinaria. En las usuarias de AOC no se han observado efectos sobre su capacidad para conducir
y utilizar maquinaria.

4.8 Eventos adversos

4.8.1 Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más comúnmente reportadas con Mesigyna son náusea, dolor abdominal,
aumento de peso, cefalea, humor deprimido, humor alterado, dolor mamario, sensibilidad en las
mamas. Estas reacciones adversas pueden ocurrir en ≥ 1 % de las usuarias.

Reacciones adversas severas son el tromboembolismo venoso y arterial.108

4.8.2 Lista tabulada de reacciones adversas

Los efectos secundarios que se han comunicado en usuarias de anticonceptivos hormonales, pero
para los cuales la asociación no ha sido confirmada ni refutada son*:
Clase de órgano Frecuentes Poco Raros Desconocidos
o sistema ( 1/100) frecuentes (< 1/1000) (no se pueden
( 1/1000 y calcular a
< 1/100) partir de los
datos
disponibles)
Trastornos del Reacción de
sistema hipersensibilidad
inmunológico
Trastornos del Retención de
metabolismo y de líquidos
la nutrición

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 14 de 28

Clase de órgano Frecuentes Poco Raros Desconocidos

o sistema ( 1/100) frecuentes (< 1/1000) (no se pueden
( 1/1000 y calcular a
< 1/100) partir de los
datos
disponibles)
Trastornos Humor Disminución Aumento de la
psiquiátricos deprimido, de la libido libido
Humor
alterado
Trastornos del Cefalea Migraña
sistema nervioso
Trastornos Intolerancia a los
oculares lentes de
contacto
Trastornos Náusea Vómito
gastrointestinales Dolor Diarrea
abdominal
Trastornos de la Erupción Eritema nodoso,
piel y del tejido Urticaria eritema
subcutáneo multiforme
Trastornos del Dolor Aumento del Flujo vaginal
aparato mamario tamaño de Secreción
reproductor y de Hipersensibili las mamas mamaria
la mama dad mamaria
Trastornos Reacción en el
generales y lugar de la
alteraciones en el inyección
lugar de
administración
Exploraciones Aumento de Disminución de
complementarias peso peso
Trastornos Eventos
vasculares tromboembóli-
cos venosos y
arteriales**
* Se anota el término MedDRA (versión 12.0) más apropiado para describir determinada reacción
adversa. No se anotan sinónimos ni condiciones relacionadas, aunque también deberían ser tenidos
en cuenta.
** ‘Eventos tromboembólicos venosos y arteriales’ resume las siguientes Entidades Médicas:
Oclusión venosa profunda periférica, trombosis y embolismo / Oclusión vascular pulmonar, trombosis,
embolismo e infarto / Infarto de miocardio / Infarto cerebral y accidente cerebrovascular no especificado como
hemorrágico

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 15 de 28

4.8.3 Descripción de determinadas reacciones adversas

Las reacciones adversas con una frecuencia muy baja o con aparición tardía de síntomas que se
consideran que están relacionadas con el grupo de anticonceptivos orales combinados se enlistan a
continuación (ver también las secciones ‘Contraindicaciones’, ‘Advertencias y precauciones
especiales de empleo’):

Tumores
 La frecuencia de diagnóstico de cáncer de mama está muy ligeramente elevada entre usuarias
de AO. Debido a que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años de edad, la
cantidad adicional de casos es pequeña en relación con el riesgo global de cáncer de mama. Se
desconocen la relación etiológica con el uso de AOC.
 Tumores hepáticos (benignos y malignos)

Otras condiciones
 Riesgo aumentado de pancreatitis con el uso de AOC (mujeres con hipertrigliceridemia)
 Hipertensión arterial
 Ocurrencia o deterioro de condiciones para las que la asociación con el uso de AOC no es
conclusiva: ictericia y/o prurito relacionado con colestasis; formación de cálculos biliares;
porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome urémico hemolítico, corea de Sydenham;
herpes gestacional; pérdida auditiva relacionada con la otosclerosis
 En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar
los síntomas del angioedema
 Alteraciones de la función hepática
 Cambios en la tolerancia a la glucosa o efecto en la resistencia a la insulina periférica
 Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa
 Cloasma
 Cáncer cervical
 Las inyecciones de soluciones oleosas como Mesigyna se han relacionado con reacciones
sistemáticas: tos, disnea, dolor torácico. Puede haber otros signos y síntomas incluyendo
reacciones vasovagales como malestar general, hiperhidrosis, mareo, parestesia o síncope.

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 16 de 28

4.9 Sobredosis
La presentación de un inyectable de uso único y la administración por un médico minimizan el
riesgo de sobredosis. No se han notificado eventos adversos serios por sobredosis de
anticonceptivos combinados.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Mesigyna protege contra el embarazo principalmente al inhibir la ovulación y ocasionar cambios en
el moco cervical. El efecto que se ejerce sobre el endometrio es similar al de los anticonceptivos
orales combinados. Con el empleo de Mesigyna se obtiene un patrón normal de hemorragia similar
a la menstruación.
En los Estudios Clínicos de Seguridad Post Autorización (PASS) se ha demostrado que la
frecuencia de diagnóstico de TEV oscila entre 7 y 10 por 10,000 mujeres-año en las usuarias de
AOC de baja dosis de estrógenos (< 50 µg de etinilestradiol). Los datos más recientes sugieren que
la frecuencia de diagnóstico de TEV es aproximadamente 4 por 10,000 mujeres-año en las no
usuarias de AOC no embarazadas, 109 y oscila entre 20 y 30 por 10,000 mujeres embarazadas o en
posparto. 110 111 112 No se puede excluir un incremento adicional en el riesgo de TEV en usuarias de
AIC.113
Con respecto a la seguridad anticonceptiva, las inyecciones mensuales de Mesigyna se comparan
favorablemente con la eficacia de los anticonceptivos con solo progestágeno y los anticonceptivos
orales.
Debido a que Mesigyna contiene un estrógeno y un progestágeno, las precauciones relativas a su
empleo son similares a las de los anticonceptivos orales combinados.114 115 El componente
estrogénico contenido en Mesigyna es un estrógeno natural y los niveles circulantes de estrógenos
alcanzan máximos que están dentro del rango de la fase preovulatoria normal del ciclo menstrual.116
El componente progestágeno, el enantato de noretisterona, ejerce acciones características de los
progestágenos en la mujer, tales como efectos antigonadotrópicos, transformación secretora del
endometrio y engrosamiento del moco cervical.
Mesigyna tiene efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos. 117 118 119
Los anticonceptivos inyectables combinados, como Mesigyna, han mostrado ejercer un efecto
mínimo sobre la función hepática en mujeres sanas y no tienen un efecto de primer paso hepático.
Sin embargo, debido a que las hormonas esteroides que contienen los anticonceptivos inyectables
combinados son metabolizadas en el hígado, éstas pueden, en teoría, ocasionar efectos adversos en
mujeres cuya función hepática ya se encuentre comprometida.

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 17 de 28

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los componentes farmacológicamente activos noretisterona (NET) y estradiol (E2) son
completamente biodisponibles después de la inyección I.M. de enantato de noretisterona (NET-EN)
y valerato de estradiol (E2-V).120 121 122 Después de la inyección I.M. de 50 mg de NET-EN en
combinación con 5 mg de E2-V, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de E2 en un
rango entre 852 y 1570 pmol/L en promedio, en el término de 2 días y concentraciones plasmáticas
máximas de NET en el rango de 4.7 a 10.1 nmol/L aproximadamente 4.1 a 4.8 días después de la
inyección I.M.123 Debido a que la vida media terminal del estradiol es considerablemente más corta
que la de la noretisterona (que su vez se debe a diferentes velocidades de liberación de los ésteres
desde el depósito), la segunda parte del periodo de la inyección es dominada por el componente
progestágeno.124 125 126
Ambos componentes se metabolizan completamente.127 128 129
Una pequeña fracción de
noretisterona se transforma en etinilestradiol (EE) in vivo.
En un estudio con administración intramuscular de 200 mg de NET-EN, esta conversión dio como
resultado una exposición de EE sistémica que corresponde a una dosis equivalente oral de
aproximadamente 4 µg de EE por día en promedio durante 8 semanas y no excedió una dosis
equivalente oral máxima promedio de 20 µg de EE por día. Las dosis equivalentes orales promedio
por día fueron de aproximadamente 5 µg de EE en la tercera semana y de aproximadamente 2 µg de
EE a partir de la quinta semana.130
La biotransformación del estradiol sigue las mismas vías que la hormona endógena.131
Los metabolitos de la NET se excretan en proporciones aproximadamente iguales en la orina y las
heces.132 La excreción de los metabolitos del estradiol ocurre predominantemente en la orina.133 134
Aproximadamente el 85% de la dosis de ambas sustancias se excreta durante el intervalo de
inyección de 28 días.135 136
La administración repetida de Mesigyna a intervalos de 28 días ocasiona una ligera acumulación de
enantato de noretisterona; alcanzándose el estado de equilibrio ya después de la tercera inyección.
En lo que concierne a la farmacocinética y la biotransformación, no se espera una interacción del
enantato de noretisterona y el valerato de estradiol, ya que es improbable que ocurra una sobrecarga
metabólica debido a las bajas tasas de liberación de los principios activos desde el depósito I.M. y
las resultantes bajas concentraciones plasmáticas de NET y E2.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad 137

Para estimar el riesgo en humanos se realizaron estudios de toxicidad animal con ambos
componentes del preparado, valerato de estradiol y enantato de noretisterona.
El 17ß-estradiol y la noretisterona se liberan del valerato de estradiol y enantato de noretisterona
respectivamente, por hidrólisis de los ésteres. Por lo tanto, los estudios realizados con estradiol,
noretisterona y acetato de noretisterona, también un éster hidrolizable, también pueden ser
utilizados para evaluar el perfil toxicológico del preparado.
No se observaron efectos que pudieran indicar un riesgo inesperado para los humanos durante los
estudios de tolerancia sistémica después de la administración repetida de valerato de estradiol a

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 18 de 28

ratas (40 días - 90 semanas) y perros (52 - 65 semanas) y de enantato de noretisterona a ratones (78
semanas), ratas (2 años), perros (9 meses - 7 años) y monos (3 meses - 10 años).
Los estudios a largo plazo en animales no indicaron potencial tumorígeno en caso de uso
terapéutico de Mesigyna en humanos.
Se realizó la prueba de Ames con estradiol, noretisterona, enantato de noretisterona y acetato de
noretisterona y la noretisterona también se investigó en la prueba de la UDS. Estos estudios no
dieron indicios de potencial mutagénico o genotóxico de los compuestos.
Estudios de embriotoxicidad y teratogenicidad de valerato de estradiol en ratas, conejos y monos no
evidenciaron ningún riesgo de efectos adversos en humanos después del uso inadvertido durante el
embarazo.
Si bien no se observó actividad teratogénica generalizada después de la administración de enantato
de noretisterona a ratas, conejos y monos, la administración de altas dosis de enantato de
noretisterona o acetato de noretisterona durante el periodo de desarrollo fetal de los genitales
externos ocasionó signos de virilización de fetos femeninos (en ratas y monos).
La evaluación de la tolerancia local de la base oleosa de la formulación de Mesigyna (aceite de
ricino y benzoato de bencilo) en conejos indicó un ligero potencial irritante del vehículo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes 138
De acuerdo a la última fórmula aprobada en el registro sanitario.

6.2 Incompatibilidades
No se debe diluir con agua

6.3 Periodo de validez

Según lo registrado.

6.4 Precauciones especiales de almacenamiento

Según lo registrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Según lo registrado.

6.6 Instrucciones de uso / manejo

Ninguna

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 19 de 28

7. Referencias

1
Master Formula SH C 329 AB / 15.08.89, Master Batch Record / Executed Batch
Record, Testing Standard No. 0654 a
2
Master Formula SH C 329 AB / 15.08.89, Master Batch Record / Executed Batch
Record, Testing Standard No. 0654 a
3
Results of the clinical development program of Mesigyna. Summarized in: Newton JR,
A review of once-a-month combined injectable contraceptive. Journal of Obstetrics and
Gynecology 1994;14/1:1-34
4
Advice given for CICs by the WHO in: Population Reports Family Planning Methods,
New Guidance. 1996;24/2:13
5
No data for Mesigyna, advice as for Cyclofem in: Cyclofem, a new once-a-month
injectable contraceptive, Outlook 1992;9/4:4
6
No data for Mesigyna, advice as in COC Expert Report: Justification of the Company
Core Data Sheet (CCDS) on combined oral contraceptives (COCs). 2001; Section 4.2.2
Changing from a progestogen-releasing intrauterine system (IUS)
7
Advice given for CICs by the WHO in: Population Reports Family Planning Methods,
New Guidance. 1996;24/2:13
8
Advice given for CICs by the WHO in: Improving access to quality care
[Link] eligibility criteria for contraceptive use. 2nd edition. Executive
summary & overview WHO/RHR/00.02, p.1-11
9
Advice given for CICs by the WHO in: Population Reports Family Planning Methods,
New Guidance. 1996;24/2:13
10
Advice given for CICs by the WHO in: Improving access to quality care
[Link] eligibility criteria for contraceptive use. 2nd edition. Executive
summary & overview WHO/RHR/00.02, p.1-11
11
Advice given for CICs by the WHO in: Population Reports Family Planning Methods,
New Guidance. 1996;24/2:13
12
Koetsawang S. Once-a-month injectable contraceptives: efficacy and reason for
discontinuation. Contraception 1994;49/4:387-398
13
Abrego M et al. Current status of injectable hormonal contraception, with special
reference to the monthly method. Adv. Contracept. 1997;13/4:405-417
14
Weisberg E. Long acting hormonal contraceptive: a GP’s guide, Modern Medicine of
Australia. 1997;40/2:64-68

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 20 de 28

15
Dorflinger LJ. Medical contraindications and issues for consideration in the use of once-
a-month injectable contraceptives. Contraception 1994;49/5:455-468
16
Advice given by the WHO in: WHO, Andrade A, Bassol S, Boonkasunsanti W et al.
Facts about once-a-month injectable contraceptives: Memorandum from a WHO
meeting. Bull. World Health Org.1993;71/6:677-689
17
IMAP statement on contraception for women with medical disorders. IPPF Medical
Bulletin 1999;33/5:1-3
18
IMAP statement on injectable contraception. IPPF Medical Bulletin 1996;30/2:1-6
19
IMAP statement on contraception for women with medical disorders. IPPF Medical
Bulletin 1999;33/5:1-3
20
IMAP statement on injectable contraception. IPPF Medical Bulletin 1996;30/2:1-6
21
Lynen R. Justification Document No. 023 – Multiple risk factors for venous and arterial
thrombosis, dated 07 Mar 2013, xCCDS version 10 to 11
22
Dorflinger LJ. Medical contraindications and issues for consideration in the use of once-
a-month injectable contraceptives. Contraception 1994;49/5:455-468
23
IMAP statement on injectable contraception. IPPF Medical Bulletin 1996;30/2:1-6
24
Advice given by the WHO in: WHO, Andrade A, Bassol S, Boonkasunsanti W et al.
Facts about once-a-month injectable contraceptives: Memorandum from a WHO
meeting. Bull. World Health Org.1993;71/6:677-689
25
IMAP statement on contraception for women with medical disorders. IPPF Medical
Bulletin 1999;33/5:1-3
26
Dorflinger LJ. Medical contraindications and issues for consideration in the use of once-
a-month injectable contraceptives. Contraception 1994;49/5:455-468
27
Advice given by the WHO in: WHO, Andrade A, Bassol S, Boonkasunsanti W et al.
Facts about once-a-month injectable contraceptives: Memorandum from a WHO
meeting. Bull. World Health Org.1993;71/6:677-689
28
IMAP statement on contraception for women with medical disorders. IPPF Medical
Bulletin 1999;33/5:1-3
29
Dorflinger LJ. Medical contraindications and issues for consideration in the use of once-
a-month injectable contraceptives. Contraception 1994;49/5:455-468
30
IMAP statement on contraception for women with medical disorders. IPPF Medical
Bulletin 1999;33/5:1-3

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 21 de 28

31
Dorflinger LJ. Medical contraindications and issues for consideration in the use of once-
a-month injectable contraceptives. Contraception 1994;49/5:455-468
32
Advice given by the WHO in: WHO, Andrade A, Bassol S, Boonkasunsanti W et al.
Facts about once-a-month injectable contraceptives: Memorandum from a WHO
meeting. Bull. World Health Org.1993;71/6:677-689
33
IMAP statement on contraception for women with medical disorders. IPPF Medical
Bulletin 1999;33/5:1-3
34
IMAP statement on injectable contraception. IPPF Medical Bulletin 1996;30/2:1-6
35
Dorflinger LJ. Medical contraindications and issues for consideration in the use of once-
a-month injectable contraceptives. Contraception 1994;49/5:455-468
36
Advice given by the WHO in: WHO, Andrade A, Bassol S, Boonkasunsanti W et al.
Facts about once-a-month injectable contraceptives: Memorandum from a WHO
meeting. Bull. World Health Org.1993;71/6:677-689
37
Dorflinger LJ. Medical contraindications and issues for consideration in the use of once-
a-month injectable contraceptives. Contraception 1994;49/5:455-468
38
Advice given by the WHO in: WHO, Andrade A, Bassol S, Boonkasunsanti W et al.
Facts about once-a-month injectable contraceptives: Memorandum from a WHO
meeting. Bull. World Health Org.1993;71/6:677-689
39
Dinger JC, Heinemann LAJ, Kühl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing
oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance study on Oral
Contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007;75:
344– 354. and
Long-term Active Surveillance Study for Oral Contraceptives (LASS), 2nd update report
based on study status of May 2009
40
Dinger JC, Heinemann LAJ, Kühl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing
oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance study on Oral
Contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007;75:
344– 354. and
Long-term Active Surveillance Study for Oral Contraceptives (LASS), 2nd update report
based on study status of May 2009
41
Gröttrup-Wolfers E., Justification Document No. 028 a+b – Special Warnings and
Pharmacodynamic properties - Potentially increased VTE risk, dated 18 Apr 2016,
xCCDS 11 to 12
42
Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet. 1999; 353: 1167-73.

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 22 de 28

43
Machlitt A. Justification Document No. 024 – Evaluation of adverse events from
postmarketing experience, dated 07 Mar 2013, xCCDS version 10 to 11
44
Gröttrup-Wolfers E., Justification Document No. 034 – Special Warnings - Deletion of
statement no consensus, dated 18 Apr 2016, xCCDS version 11 to 12
45
The US National Institute of Neurological Disorders and Stroke
46
The US National Institute of Neurological Disorders and Stroke
47
The US National Institute of Neurological Disorders and Stroke
48
The US National Institute of Neurological Disorders and Stroke
49
Machlitt A. Justification Document No. 024 – Evaluation of adverse events from
postmarketing experience, dated 07 Mar 2013, xCCDS version 10 to 11
50
Lynen R. Justification Document No. 023 – Multiple risk factors for venous and arterial
thrombosis, dated 07 Mar 2013, xCCDS version 10 to 11
51
Expert Report: Justification of the Company Core Data Sheet (CCDS) on combined oral
contraceptives (COCs). 2001; Section 4.4.1 Obesity
52
Expert Report: Justification of the Company Core Data Sheet (CCDS) on combined oral
contraceptives (COCs). 2001; Section 4.4.1 Family history of thromboembolism
53
Expert Report: Justification of the Company Core Data Sheet (CCDS) on combined oral
contraceptives (COCs). 2001; Section 4.4.1 Immobilization, surgery and trauma
54
Expert Report: Justification of the Company Core Data Sheet (CCDS) on combined oral
contraceptives (COCs). 2001; Section 4.4.1 Dyslipoproteinemia
55
Expert Report: Justification of the Company Core Data Sheet (CCDS) on combined oral
contraceptives (COCs). 2001; Section 4.4.1 Hypertension
56
Expert Report: Justification of the Company Core Data Sheet (CCDS) on combined oral
contraceptives (COCs). 2001; Section 4.3 Migraine
57
Expert Report: Justification of the Company Core Data Sheet (CCDS) on combined oral
contraceptives (COCs). 2001; Section 4.4.1 Valvular heart disease and atrial fibrillation
58
Expert Report: Justification of the Company Core Data Sheet (CCDS) on combined oral
contraceptives (COCs). 2001; Section 4.4.1 Valvular heart disease and atrial fibrillation
59
Advice given for CICs by the WHO in: Improving access to quality care
[Link] eligibility criteria for contraceptive use. 2nd edition. Executive
summary & overview WHO/RHR/00.02, p.1-11
60
IMAP statement on contraception for women with medical disorders. IPPF Medical
Bulletin 1999;33/5:1-3

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 23 de 28

61
IMAP statement on contraception for women with medical disorders. IPPF Medical
Bulletin 1999;33/5:1-3
62
Van Leeuwen FE. Epidemiologic aspects of exogenous progestagens in relation to their
role in pathogenesis of human breast cancer. Acta endocrinologica 1991;125/1:13-26
63
Skegg DCG. Monthly combined injectable contraceptives and neoplasia. Contraception
1994;49/5:435-439
64
Skegg DCG. Monthly combined injectable contraceptives and neoplasia. Contraception
1994;49/5:435-439
65
Thomas DB, Molina R, Rodriguez LH et al. Monthly injectable steroid contraceptives
and cervical carcinome. American Journal of Epidemiology 1989;130/2:237-247
66
Coker AL, Sanders LC, Bond SM et al. Hormonal and barrier methods of contraception,
oncognic human papillomaviruses, and cervical squamous intraepithelial lesion
development. Journal of womens’ health & gender-based medicine. 2001;10/5:441-449
67
Machlitt A. Justification Document No. 024 – Evaluation of adverse events from
postmarketing experience, dated 07 Mar 2013, xCCDS version 10 to 11
68
Zuraw BL, Herschbach J. Detection of C1 inhibitor mutations in patients with hereditary
angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2000 Mar;105(3):541-6
69
Bowen B, Hawk JJ, Sibunka S, Hovick S, Weiler JM. A review of the reported defects in
the human C1 esterase inhibitor gene producing hereditary angioedema including four
new mutations. Clin Immunol. 2001 Feb;98(2):157-63
70
Bork K, Barnstedt SE, Koch P, Traupe H. Hereditary angioedema with normal C1-
inhibitor activity in women. Lancet. 2000 Jul 15;356(9225):213-7
71
Binkley KE, Davis A. Clinical, biochemical, and genetic characterization of a novel
estrogen-dependent inherited form of angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2000
Sep;106(3):546-50
72
Greaves M, Lawlor F. Angioedema: manifestations and management. J Am Acad
Dermatol. 1991 Jul;25(1 Pt 2):155-61
73
Nzeako UC, Frigas E, Tremaine WJ. Hereditary angioedema: a broad review for
clinicians. Arch Intern Med. 2001 Nov 12;161(20):2417-29
74
Bork K, Barnstedt SE, Koch P, Traupe H. Hereditary angioedema with normal C1-
inhibitor activity in women. Lancet. 2000 Jul 15;356(9225):213-7
75
Binkley KE, Davis A. Clinical, biochemical, and genetic characterization of a novel
estrogen-dependent inherited form of angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2000
Sep;106(3):546-50

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 24 de 28

76
Gordon EM, Ratnoff OD, Saito H, Donaldson VH, Pensky J, Jones PK. Rapid
fibrinolysis, augmented Hageman factor (factor XII) titers, and decreased C1 esterase
inhibitor titers in women taking oral contraceptives. J Lab Clin Med. 1980
Nov;96(5):762-9
77
Warin RP, Cunliffe WJ, Greaves MW, Wallington TB. Recurrent angioedema: familial
and oestrogen-induced. Br J Dermatol. 1986 Dec;115(6):731-4
78
McGlinchey PG, McCluskey DR. Hereditary angioedema precipitated by estrogen
replacement therapy in a menopausal woman. Am J Med Sci. 2000 Sep;320(3):212-3
79
Bork K, Fischer B, Dewald G. Recurrent episodes of skin angioedema and severe
attacks of abdominal pain induced by oral contraceptives or hormone replacement
therapy. Am J Med. 2003 Mar;114(4):294-8
80
Andre C, Andre F, Veysseyre-Balter C, Rousset H. Oedeme angio-neurotique acquis
induit par la contraception hormonale. Presse Med 2003;32:831-5
81
Bouillet L, Ponard D, Drouet C, Jullien D, Massot C. Angioedema and oral
contraception. Dermatology. 2003;206(2):106-9
82
Ssang GW et al. Comparative Study of the effect o two once-a-month injectable
steroidal contraceptives (Mesigyna and Cyclofem) on glucose metabolism and liver
function. Contraception 1998;57:71-81
83
Benagiano G. Carbohydrate metabolism comparative study with the new injectable
mesigyna and a tri-phasic oral contraceptive. Advan Contraception 1995;11/1:39-40
84
Arcangues D. Comparative study of the effect of two once-a-month injectable steroidal
contraceptives Mesigyna and Cyclofem on glucose metabolism and liver function.
Contraception 1998;57/2:71-81
85
Osato F et al. Metabolic effects of once-a-month combined injectable contraceptives.
Contraception 1994;49/4:421-434
86
Stewart FH, Harper CC, Ellertson CE et al. Clinical breast and pelvic examination
requirements for hormonal contraception: Current practice vs evidence, Journal of the
American medical association 2001;285/17:2232-2239
87
Advice given for CICs by the WHO in: Improving access to quality care
[Link] eligibility criteria for contraceptive use. 2nd edition. Executive
summary & overview WHO/RHR/00.02, p.1-11
88
Kesserü EV et al. A multicenter two-year phase III clinical trial of norethisteone
enanthate 50 mg plus estradiol valerate 5 mg as a monthly injectable contraceptive-
Final 3-year report. Contraception 1994;50/4:329-337

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 25 de 28

89
Bassol S, Cravioto MC, Durnad M et al. Mesigyna once-a month combined injectable
contraceptive: Experience in Latin America. Contraception 2000;61/5:309-316
90
Kesserü EV et al. A multicenter two-year phase III clinical trial of norethisteone
enanthate 50 mg plus estradiol valerate 5 mg as a monthly injectable contraceptive-
Final 3-year report. Contraception 1994;50/4:329-337
91
Bassol S, Garza-Flores J. Review of ovulation retrurn upon discontinuation of once-a-
month injectable contraceptives. Contraception 1994;49:441-453
92
Bassol S et al. A comparative study on the return of ovulation following chronic use of
once-a-month injectable ocntraceptives. Contraception 1995;51/5:307-311
93
Advice given by the WHO in: WHO, Andrade A, Bassol S, Boonkasunsanti W et al.
Facts about once-a-month injectable contraceptives: Memorandum from a WHO
meeting. Bull. World Health Org.1993;71/6:677-689
94
No data for Mesigyna, advice as in COC Expert Report: Justification of the Company
Core Data Sheet (CCDS) on combined oral contraceptives (COCs). 2001; Section 4.5
Interactions
95
Wiesinger H, Justification Document No. 033 a+b – Interaction with other medicinal
products and other forms of interaction – Implementation of new structure, 18 Apr
2016, xCCDS version 11 to 12
96
No data for Mesigyna, advice as in COC Expert Report: Justification of the Company
Core Data Sheet (CCDS) on combined oral contraceptives (COCs). 2001; Section 4.5
Interactions
97
Wiesinger H. Justification Document No. 025 – Interaction with other medicinal
products and other forms of interaction – Deletion of interaction with non-enzyme
inducing antibiotics, dated 07 Mar 2013, xCCDS version 10 to 11
98
Wiesinger H, Gschwend S. Justification Document No. 026 – Interaction with other
medicinal products and other forms of interaction – Update of interaction with
HIV/HCV therapeutics, dated 07 Mar 2013, xCCDS version 10 to 11
99
Wiesinger H, Justification Document No. 032 – Interaction with other medicinal
products and other forms of interaction – Update of enzyme induction, 18 Apr 2016,
xCCDS version 11 to 12
100
Clinical Research Report A24058: One-arm, open-label, non-randomized study to
evaluate the effect of rifampicin 600 mg/day, given over 5 days p.o., on the steady-state
pharmacokinetics of SH T00658M (2 mg estradiol valerate and 3 mg dienogest) in
healthy postmenopausal volunteers. Study 308863

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 26 de 28

101
Wiesinger H., Justification Document No. 031 – Interaction with other medicinal
products and other forms of interaction – Interaction with CYP3A4 inhibitors, 18 Apr
2016, xCCDS version 11 to 12
102
No data for Mesigyna, advice as in COC Expert Report: Justification of the Company
Core Data Sheet (CCDS) on combined oral contraceptives (COCs). 2001; Section 4.5
Laboratory Tests
103
Truitt ST, Fraser AB, Grimes DA et al. Combined hormonal versus nonhormonal versus
progestin-only contraception on lactation. The Crochane database of systematic
reviews. 2003;2:CD003988
104
Garca-Flores J. Estrogen-progestogen once-a-month injectable contraceptives and
serum prolactin. Contraception 1989;39/5:519-529
105
IMAP statement on injectable contraception. IPPF Medical Bulletin 1996;30/2:1-6
106
Betrabet SS, Shikary ZK, Toddywalla VS et al. Transfer of norethisterone (NET) and
levonorgestrel (LNG) from a single tablet into the infant’s circulation through the
mother’s milk. Contraception 1987;35/6:517-522
107
Toddywalla VS, Mehta S, Virkar KD et al. Release of 19-nor-testosterone type
contraceptives through different drug delivery systems into breast milk of lactating
women. Contraception 1980;21/3:217-223
108
Gröttrup-Wolfers E., Justification Document No. 030a+b – Undesirable Effects -
Harmonization of VTE under frequency category, dated 18 Apr 2016, xCCDS version
11 to 12
109
Dinger JC, Heinemann LAJ, Kühl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing
oral contraceptive: Final results from the European Active Surveillance study on Oral
Contraceptives (EURAS-OC) based on 142,475 women-years of observation.
Contraception 75: 344-354, 2007.
110
Dinger JC, Heinemann LAJ, Kühl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing
oral contraceptive: Final results from the European Active Surveillance study on Oral
Contraceptives (EURAS-OC) based on 142,475 women-years of observation.
Contraception 75: 344-354, 2007.
111
Heit J A et al. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or
postpartum: a 30 year population-based study. Annals of Internal
Medicine:2005;143/10:697-708
112
Gröttrup-Wolfers E., Justification Document No. 029 – Pharmacodynamic properties -
Adjustment of incidence rates of VTE in COC users and non-pregnant non-users,
dated 18 Apr 2016, xCCDS version 11 to 12

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 27 de 28

113
Gröttrup-Wolfers E., Justification Document No. 028b – Special Warnings and
Pharmacodynamic properties - Potentially increased VTE risk, dated 18 Apr 2016,
xCCDS 11 to 12
114
Abrego M et al. Current status of injectable hormonal contraception, with special
reference to the monthly method. Adv. Contracept. 1997;13/4:405-417
115
Weisberg E. Long acting hormonal contraceptive: a GP’s guide, Modern Medicine of
Australia. 1997;40/2:64-68
116
IMAP statement on contraception for women with medical disorders. IPPF Medical
Bulletin 1999;33/5:1-3
117
Arcangues D. Comparative study of the effect of two once-a-month injectable steroidal
contraceptives Mesigyna and Cyclofem on glucose metabolism and liver function.
Contraception 1998;57/2:71-81
118
Kesserü EV et al. Premenopause contraception with monthly injectable Mesigyna with
special emphasis on serum lipid and bone density patterns. Contraception
2000;61:317-322
119
Bulent Tiras M, Noyan V, Ferer N et al. Effects of a monthly injectable steroidal
contraceptive, Mesigyna on menstrual pattern, lipoproteins, and coagulation pattern.
Contraception 2001;63:151-153
120
Düsterberg B, Schmidt-Gollwitzer M, Hümpel M. Pharmacokinetics and biotransforma
tion of estradiol-valerate in ovariectomized women.
Hormone Research 1985;21:145-154
121
Back DJ, Breckenridge AM, Crawford FE et al. Kinetics of norethindrone in women.
[Link] dose kinetics. Clin Pharmacol Ther 1978;24:448-453
122
Goebelsmann U, Stanczyk FZ, Brenner PF et al. Serum norethindrone concentrations
following intramuscular Net-enanthate injection. Contraception 1979;19:283-313

123
Garca-Flores J. Pharmacokinetics of once-a-month injectable contraceptives.
Contraception 1994;49:347-359
124
Düsterberg B, Schmidt-Gollwitzer M, Hümpel M. Pharmacokinetics and
biotransformation of
estradiol-valerate in ovariectomized women. Hormone Research 1985;21:145-154
125
Garca-Flores J. Pharmacokinetics of once-a-month injectable contraceptives.
Contraception 1994;49:347-359

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016
 Página: 28 de 28

126
Düsterberg B, Wendt H. Plasma levels of dehydroepiandrosterone and 17ß-estradiol
after intramuscular administration of Gynodian-DepotR in 3 women. Hormone
Research 1983;17:84-89
127
Düsterberg B, Nishino Y. Pharmacokinetic and pharmacological features of oestradiol
valerate. Maturitas 1982;4:315-324
128
Back DJ, Breckenridge AM, Chapman CR et al. Studies on the enzymatic cleavage of
norethisterone oenanthate. Contraception 1981;23:124-132
129
Orme MLE, Back DJ, Breckenridge AM. Clinical pharmacokinetics of oral
contraceptive steroids. Clinical Pharmacokinetics 1983;8:95-136
130
Höchel J, Justification Document No. 027 – Pharmacokinetic properties - Update of
information on NET conversion, dated 18 Apr 2016, xCCDS 11 to 12
131
Düsterberg B, Nishino Y. Pharmacokinetic and pharmacological features of estradiol
valerate. Maturitas 1982;4:315-324
132
Clinical Research Report 1457
133
Düsterberg B, Schmidt-Gollwitzer M, Hümpel M. Pharmacokinetics and
biotransformation of estradiol-valerate in ovariectomized women. Hormone Research
1985;21:145-154
134
Clinical Research Report 1895
135
Düsterberg B, Schmidt-Gollwitzer M, Hümpel M. Pharmacokinetics and
biotransformation of estradiol- valerate in ovariectomized women. Hormone Research
1985;21:145-154
136
Clinical Research Report 1457
137
Seibert B, Günzel P. Animal toxicity studies performed for risk assessment of the once-
a-month injectable contraceptive Mesigyna. Contraception [Link]-333
138
List of Substance Specifications K220EX20

Mesigyna / solución oleosa de 5 mg/50 mg para inyección I.M. / xCCDS / Versión 12 / 18 Abril 2016