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Sección: Foro para residentes

FR- Nuevos fármacos para el manejo del acné

New Drugs for Managing Acne

F. Alamon-Reig, M. Clara Bois, D. Morgado-Carrasco.

Servicio de Dermatología, Hospital Clínic de Barcelona, Universitat de

f
Barcelona, España.

oo
Palabras claves: Acné; tratamiento; sareciclina; clascoterona; minociclina,
cannabidiol
pr
e-
KEYWORDS: Acne; Treatment; Sarecycline; Clascoterone; Minocycline;
Cannabidiol
Pr

Autor para correspondencia:

al

Daniel Morgado-Carrasco
Email: [email protected]
n
ur
Jo

Page 1 of 8
 2

El acné vulgar es una patología cutánea muy prevalente que puede impactar

considerablemente sobre la calidad de vida. Los retinoides tópicos, el

peróxido de benzoilo, diversos antibióticos y la isotretinoína son los pilares

terapéuticos desde hace décadas. La aprobación reciente de un nuevo

antibiótico por la Food and Drug Administration (FDA) para las formas

moderadas-severas del acné, junto con otros nuevos fármacos en desarrollo

podrían incrementar el arsenal terapéutico.

La sareciclina es un derivado de las tetraciclinas con un espectro antibiótico

f
oo
reducido (Tabla 1) y una probabilidad menor de generar una resistencia

antibiótica. Los ensayos clínicos SC1401 (n=968) y SC1402 (n=1034)

pr
incluyeron a pacientes con un acné moderado-severo, aleatorizándolos a

recibir sareciclina o placebo. El principal parámetro evaluado fue el

e-
Investigator's Global Assessment (IGA) success, equivalente a la reducción
Pr

de ≥2 puntos el IGA y alcanzar una puntuación de 0 (sin lesiones) o 1 (con

apenas lesiones) a las 12 semanas. Dicho criterio fue alcanzado por un

al

21,9% y un 22,6%, respectivamente, en el grupo tratado con sareciclina,

frente a un 10,5% y un 15,3% en el grupo placebo (p<0,0001 y p=0,0038).

n

Los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas, nasofaringitis y

ur

cefalea1. El ensayo clínico PR-10411 (n=285) comparó la efectividad de tres

Jo

dosis diferentes de sareciclina (0,75 mg/kg, 1,5 mg/kg y 3 mg/kg) frente a

placebo, evaluando la reducción de las lesiones en la semana 12. Se

alcanzaron unos resultados significativos en los grupos de 1,5 mg/kg y 3

mg/kg, con una reducción de las lesiones >50%, sin observar una diferencia

entre los dos grupos de mayor dosificación2. Estos estudios motivaron la

aprobación de sareciclina, el primer fármaco sistémico aprobado para el acné

Page 2 of 8
 3

por la FDA en más de cuarenta años. Otra alternativa antibiótica novedosa es

la minociclina 4% tópica, tetraciclina con una actividad bactericida contra el

Cutinebacterium acnes y una absorción sistémica prácticamente nula. El

ensayo aleatorizado FX2017-22 (n=1488) la comparó frente a placebo, con

una reducción significativa de las lesiones inflamatorias en la semana 12

(P<0,0001) y una mejoría del IGA (P<0,0001) en el grupo intervención3.

Recientemente, se ha alcanzado una mayor comprensión de la sebogénesis,

la cual sería modulada por andrógenos, el sistema endocanabinoide y

f
oo
múltiples mediadores proinflamatorios como la histamina y los leucotrienos, lo

que ha abierto nuevas líneas de investigación terapéutica. Entre los

pr
tratamientos tópicos, la clascoterona, antagonista competitivo del receptor de

andrógenos, demostró una superioridad frente al placebo en 2 ensayos fase-

e-
3, evaluados mediante IGA4. La clascoterona sería el primer antiandrógeno
Pr

sin una repercusión hormonal sistémica y podría ser utilizado en los hombres.

El cannabidiol es un cannabinoide no psicotrópico con unas propiedades

al

antiinflamatorias, sebostáticas y antimicrobianas, que ha demostrado una

tolerancia buena en estudios fase-1b. Actualmente, se está finalizando un

n

ensayo fase-2 (fármaco BTX1503), que evalúa la efectividad del cannabidiol

ur

tópico en el acné. Entre los tratamientos sistémicos, un ensayo clínico

Jo

aleatorizado (n=100) mostró que la combinación de levocetirizina

(antihistamínico no sedante) e isotretinoína era superior y presentaba menos

efectos adversos que el tratamiento exclusivo con isotretinoína5. Se han

obtenido unos resultados similares utilizando desloratadina6. Los

antihistamínicos modularían la sebogénesis y disminuirían los efectos

adversos de los retinoides.

Page 3 of 8
 5

Tabla 1. Características de nuevos fármacos aprobados o en desarrollo para el tratamiento del acné.

f
oo
Fármaco Diana terapéutica Mecanismo de acción Vía de Efectos Aprobación Aprobación
administración adversos por la FDA por la EMA
frecuentes

pr
Sareciclina Cutinebacterium Inhibe la síntesis proteica bacteriana 1,5 mg/kg una vez Náuseas, Sí, en octubre No

e-
Antibiótico acnes (anaerobio uniéndose a la subunidad 30S al día vía oral. nasofaringitis y de 2018

derivado de las gram positivo) ribosomal. También presenta un cefalea

Pr
tetraciclinas efecto antiinflamatorio.

Clascoterona Receptor de
al
Bloquea la acción androgénica, al Crema al 1% vía Eritema y prurito No No

andrógenos cutáneo competir con la dihidrotestosterona tópica. en sitio de

rn
Antiandrógeno
por su unión al receptor, y de esa aplicación
Dos veces al día.
u

forma inhibir la transcripción de

Jo

genes sensibles a andrógenos.

Page 5 of 8
 6

f
oo
Tazaroteno Receptor de Regula la expresión génica, Espuma al 0,1% vía Irritación y Sí, en 2012. No

retinoides cutáneo modulando la proliferación, tópica una vez al sequedad

Retinoide tópico Relanzado al
(RAR) hiperplasia y diferenciación celular, día cutánea en el

pr
de tercera mercado
evitando así la formación del tapón sitio de
generación recientemente

e-
hiperqueratósico en el folículo aplicación

pilosebáceo.

Pr
Minociclina Cutinebacterium Antibiótico de amplio espectro, Espuma al 4%, vía Irritación en sitio No No

tópica acnes bactericida, inhibe la síntesis proteica tópica. de aplicación

Antibiótico
al
del C. acnes.
1 vez al día.
rn
(FMX101 4%)
u

Activa los receptores CB1 y CB2

Jo

Cannabidiol Sistema Formulación Eritema local No No

epidérmicos, pudiendo aumentar la
Cannabinoide no endocannabinoide líquida, vía tópica.
metilación del ADN de los
psicotrópico
queratinocitos, vía MAP quinasa p38,

Page 6 of 8
 7

f
(BTX 1503) cutáneo (receptores e inhibir su proliferación. También

oo
Una a dos veces al
CB1/CB2) regula la producción de sebo
día
mediante la vía TRPV4 en la

pr
glándula sebácea.

e-
Evita la síntesis de ácidos grasos
Olumacostat Antiandrógeno saturados, inhibiendo a la acetil Gel al 7,5%, vía Irritación y No No
coenzima A carboxilasa; e sequedad
glasaretil indirectamente, previene el tópica. cutánea en el

Pr
crecimiento del C.acnes. sitio de
aplicación
Antiandrógeno Dos veces al día

(DRM01) al
Inhibe la proliferación de sebocitos y
Epigallocatechin Seborregulador y la síntesis de lípidos vía IGF-1, Solución al 1%, vía Eritema local No No
rn
antiinflamatorio disminuye la inflamación al inhibir al tópica. Dos veces
-3-gallate NF-kB y al activador de la proteína 1 al día
u

Catequina
Jo

Abreviaciones: FDA, U.S. Food and Drugs Administration; EMA, European Medicines Agency; RAR, Receptor del ácido retinoico;
IGF-1: factores de crecimiento similares a la insulina tipo 1; C. acnes, Cutinebacterium acnes; NF-kB: Factor Nuclear kappa
cadena ligeras de las células B activadas.

Page 7 of 8
Article
Study of the Use of Permethrin 5% Cream in Galicia (Spain)
between 2018 and 2021
Severo Vázquez-Prieto 1,2, * , Antonio Vaamonde 3 and Esperanza Paniagua 4,5

1 Universidad de Los Lagos, Osorno, Chile

2 Vicerrectoría de Investigación y Postgrado, Universidad Católica del Maule, Talca, Chile
3 Departamento de Estadística e Investigación Operativa, Universidad de Vigo, 36310 Vigo, Spain
4 Laboratorio de Parasitología, Departamento de Microbiología y Parasitología, Facultad de Farmacia,
Universidad de Santiago de Compostela, Campus Vida, 15782 Santiago de Compostela, Spain
5 Instituto de Investigación en Análisis Químicos y Biológicos (IAQBUS), Universidad de Santiago de
Compostela, 15782 Santiago de Compostela, Spain
* Correspondence: [email protected]

Abstract: Drug utilization studies can provide direct insights into how a drug is used in real-world
conditions and can give a rough estimate of the proportion of the study population treated with it. In
the present work, we examined the consumption of permethrin 5% cream in the four provinces of
Galicia (a Spanish autonomous community) and described the seasonal variability and the annual
evolution of its consumption between 2018 and 2021. A descriptive, cross-sectional, and retrospective
study of the consumption of this drug, expressed in defined daily dose per 1000 inhabitants per day
(DID), was carried out. The results obtained revealed differences between the amounts consumed in
the four Galician provinces (p < 0.001). No specific geographical pattern was observed; however, the
results suggested a marked seasonality and a slightly increasing global trend in the consumption
of permethrin 5% cream throughout the study period. Since the only authorized indication of this
drug in the study area is the treatment of scabies, this work may give an idea of the epidemiological
situation of the disease in Galicia and serve to establish public health strategies against this parasitosis.

Keywords: drug utilization study; scabies; defined daily dose; pyrethroid

Citation: Vázquez-Prieto, S.;

Vaamonde, A.; Paniagua, E. Study
of the Use of Permethrin 5% Cream
1. Introduction
in Galicia (Spain) between 2018 and
2021. Infect. Dis. Rep. 2023, 15, Human scabies is an ectoparasitosis caused by the mite Sarcoptes scabiei var. hominis
222–230. https://doi.org/10.3390/ (Acari: Sarcoptidae). It is transmitted by prolonged direct contact (at least 5 to 10 min) with
idr15020023 an infected person or less frequently through contaminated fomites when hosts have a
high parasite load, such as Norwegian scabies (an extreme form of the disease, seen mainly
Academic Editor: Nicola Petrosillo
in the elderly and immunosuppressed, that is manifested by severe hyperkeratosis with
Received: 28 November 2022 frequent fissures and secondary infections) [1,2]. The scabies mite is an obligate parasite
Revised: 11 April 2023 that penetrates, resides, and reproduces on human skin. The fertilized female mite burrows
Accepted: 14 April 2023 into the infected individual and lives for 10 to 14 days in the epidermis of the skin, laying
Published: 19 April 2023 three to five eggs per day in the stratum corneum. Within three days, the eggs hatch into
larvae, then develop into protonymphs, and two to three days later, they develop into
tritonymphs. After four to seven days, adult mites are present. There is an incubation
period of four to six weeks, in which the new host may be asymptomatic and unaware
Copyright: © 2023 by the authors.
that they are infested, during which time they can still transmit scabies to new hosts.
Licensee MDPI, Basel, Switzerland.
Subsequent infestations produce symptoms within days, as the host will have developed
This article is an open access article
hypersensitivity to the parasite [3]. The main symptoms of scabies include intense itching,
distributed under the terms and
which is usually worse at night, bumpy, pimple-like rashes with small blisters or scales,
conditions of the Creative Commons
and small curved and raised lines on the skin. The most frequent locations are the flexor
Attribution (CC BY) license (https://
creativecommons.org/licenses/by/
surfaces of the elbows, armpits, hands, interdigital grooves, wrist, groin, dorsal surface of
4.0/).
the foot, genitals, buttocks, and gluteal and inguinal folds. The head, face, neck, palms of

Infect. Dis. Rep. 2023, 15, 222–230. https://doi.org/10.3390/idr15020023 https://www.mdpi.com/journal/idr

Infect. Dis. Rep. 2023, 15 223

the hands, and soles of the feet are often affected in infants and very young children, but
usually not in adults or older children [4–7].
Epidemiologically, the global prevalence of scabies is estimated to be 200 to 300 million
people, with wide variations among specific geographic regions. In 2017, scabies was added
to the World Health Organization list of Neglected Tropical Disease. It causes significant
socioeconomic impacts and affects all ages, sexes and types of social class and educational
levels, although the risk of transmission increases in areas where hygienic conditions are
not optimal and in settings with high concentrations of people where skin-to skin contact
is common, such as kindergartens, schools, hospitals, nursing homes, and other closed
institutions (prisons, military and refugee camps, mental institutions, etc.) [7–9]. The
diagnosis of a scabies infestation is usually made from the history and examination of
the affected person. It is important to make a correct differential diagnosis with common
skin problems that have symptoms similar to scabies (e.g., eczema, prurigo, drug-related
eruptions, and psoriasis), which are usually treated with topical corticosteroids, since the
administration of topical corticosteroids significantly worsens the state of the disease [10]. A
definite diagnosis is established by examining the mites, eggs, or feces under a microscope
after scraping the lesions with a scalpel blade and mixing them with a mineral oil solution
(detection rates vary from 10 to 70%) [11]. Dermatoscopes have eliminated the need for
invasive skin scrapping; however, they are not affordable in all regions, cannot visualize
feces or eggs, and have more difficulty detecting mites in darker skin types [3].
Regarding treatment, permethrin 5% cream is recommended as the first option in
various international guidelines [1,12,13]. The cream is applied topically to the patient’s dry
skin from head to toe and under the fingernails, is washed off after 8 to 14 h, and is often
reapplied in the same way one week later. Oral ivermectin (six mg, two doses: on day 1 and
15 days later) can be used as an alternative treatment. The simultaneous treatment of all the
contacts of the infected patient is recommended, whether or not they have symptoms, as
well as washing at high temperatures (at least 60 C), or storing underwear, clothing, and
bedding that have been in contact with the patient in the 72 h prior to treatment in closed
plastic bags for three to eight days [6,11].
A national epidemiological study on scabies has recently been carried out in Spain.
The authors used four databases that record information from various perspectives: hos-
pital admissions, patients who attended a primary healthcare service, outbreaks, and
occupational diseases. According to primary care databases, children and young adults
were the most affected, whereas the elderly made up the majority of patients admitted
to hospitals and cases reported in outbreaks. Most of the outbreaks occurred in homes
and nursing homes, but military barracks, healthcare settings, and nursing homes had
the highest number of cases per outbreak. Healthcare workers were the most frequently
affected professional group, with the majority of occupational cases also occurring in social
services and healthcare settings. Scabies admissions trended downward from 1997 to
2014 (annual percentage change, APC = 11.2%) and then increased from 2014 to 2017
(APC = 23.6%) [14].
Galicia is a Spanish autonomous community located in the northwest of the Iberian Penin-
sula. It has a total area of 29,574 km2 and is made up of four provinces: A Coruña, Lugo,
Ourense, and Pontevedra. According to the study carried out by Redondo-Bravo et al. [14],
Galicia was the third autonomous community with the highest incidence of scabies during
the period from 2011 to 2017, according to an analysis of the CMBD (data from hospital
admissions discharges) and RENAVE (outbreaks data from the Spanish Surveillance Net-
work) databases, and the second of those according to an analysis of the ODR (occupational
diseases recorded and followed up by the National Social Security System) database. In
the present work, we approached the study of this disease in Galicia by analyzing the
consumption of permethrin 5% cream using the methodology of drug utilization studies.
This type of study can provide direct knowledge of how a drug is used in real practice
and, through the use of certain quantitative parameters, can give an approximate idea of
the volume of the population treated daily with the usual dose of a given drug, as well as
Infect. Dis. Rep. 2023, 15 224

allowing comparisons of consumption between different geographical areas or within the

same area across different periods of time, regardless of any differences or changes in price
or presentations [15–17].
The objectives of this study were: (a) to examine the consumption of permethrin 5%
cream in the four provinces of Galicia between 2018 and 2021, and (b) to describe the
seasonal variability and the annual evolution of its consumption during this period.

2. Materials and Methods

We carried out a descriptive, cross-sectional, and retrospective study of the con-
sumption of 5% permethrin cream (group P03AC04 of the Anatomical Therapeutic Chem-
ical classification system) in the four Galician provinces between 1 January 2018 and
31 December 2021. The only authorized indication of this drug in the study area is the
treatment of scabies. Consumption information was obtained through the General Subdi-
rectorate of Pharmacy of the Galician Health Service (SERGAS) from the monthly billing
database of official medical prescriptions dispensed in the Galician pharmacy offices.
The methodology used was similar to that described in our previous study [16]. The
measure of consumption was the defined daily dose (DDD) expressed as the number of
DDDs per 1000 inhabitants per day (DID):

no DDD ⇥ 1000
DID =
Population ⇥ t

where t corresponds to the number of days in the month and population is the number of
inhabitants in each province associated with the year the drug was dispensed. The annual
population figures were obtained from the Galician Institute of Statistics [18].
For information processing, a dataset was created in the Excel program. The statistical
analysis was performed using the free-use statistical program R version 4.2.1. The means
and 95% confidence intervals (95% CI) were analyzed. The comparison of consumption
between provinces was carried out using the non-parametric Kruskal–Wallis test. In order
to calculate the seasonal index, a classical time series decomposition by moving averages
was used (seasonal, trend, and irregular components) with a multiplicative model. In
general, a significance level of 0.05 was used.

3. Results and Discussion

Scabies is a significant and common health problem. It is a highly contagious parasitic
skin disease that negatively affects quality of life and can cause psychosocial problems for
patients and their families. Due to the increasing trend of its prevalence and the lack of its
clinical recognition, the WHO encourages countries to stop this trend by 2030 as part of its
Sustainable Development Goals [9]. Here, we conducted one of the first studies focused
on investigating the consumption of permethrin 5% cream in the world. In the literature
review, we only found one recent report on the sales of four scabicidal agents, including
permethrin 5% cream, before and during the COVID-19 pandemic in Israel. As a limitation,
the results of this study were based on the sales of one pharmacy chain in the country [19].
The distribution of DID by provinces can be seen in Figure 1. The results obtained re-
vealed differences between the mean values of DID in the four Galician provinces (p < 0.001),
with Pontevedra and A Coruña being the ones with the highest and lowest consumption,
respectively (Table 1). However, no specific geographical pattern was observed.
The differences found in the consumption of permethrin 5% cream may be explained
by demographic patterns, such as the presence of institutionalized people, immigrants
living in poor conditions, or people at risk of social exclusion [14]. It is important to note
that the occurrence of this parasitosis is highly influenced by the living conditions of the
dwellings (especially overcrowding) and other socioeconomic factors, including poverty or
a lack of access to healthcare [2]. Thus, several authors have demonstrated a significant
increase in incidence during the lockdown period due to SARS-CoV-2 compared to the
previous stage. In Italy, 12.1% of cases were reported between 22 February and 3 May 2020,
Infect. Dis. Rep. 2023, 15 225

compared to 3% in the same period in 2019 [20]. In Spain, 64 cases were reported during
the period of home confinement (March–May 2020), compared to an average of 18.6 cases
during the same period in the five years prior to the pandemic. In addition, more than
80% of patients with scabies had a history of family members or cohabitants who were
diagnosed with scabies or highly suspected of having it. Furthermore, more than half
of these patients consulted the dermatologist accompanied by their cohabitants, thus
forming “family clusters” [21]. In a prospective study in pediatric patients who attended a
dermatological clinic for a general dermatological examination, Herzum et al. found that
83% of the patients diagnosed with scabies lived in popular districts, with multiple family
components (4.5) living all under the same household. Furthermore, 66% of these patients
were part of blended families [22]. On the other hand, the demographic differences in the
population pyramid at the provincial level could also have influenced the geographical
differences observed [14,18]; however, the collated prescription data did not provide details
on the age or gender characteristics of the patients.
Infect. Dis. Rep. 2023, 15, FOR PEER REVIEW 4

Distributionof
Figure1.1.Distribution
Figure ofdefined
defineddaily
dailydose
doseper
per1000
1000inhabitants
inhabitantsper
per day
day (DID)
(DID) by
by province.
province.

Table 1. Mean
Table Meanvalues
valuesand confidence
and intervals
confidence (95%(95%
intervals CI) ofCI)
the defined daily dose
of the defined per 1000
daily doseinhabitants
per 1000
per day (DID)
inhabitants perby
dayprovince.
(DID) by province.

MeanDID
Mean DID 95%CI
95% CI
A CORUÑA 0.967 0.860, 1.074
ALUGO
CORUÑA 0.967
1.168 0.860,
1.087,1.074
1.250
OURENSE 1.279 1.177, 1.381
LUGO
PONTEVEDRA 1.168
1.377 1.087,
1.245,1.250
1.510

OURENSE 1.279 1.177, 1.381

The results obtained suggested marked seasonality (p < 0.001), with higher consump-
tion of permethrin 5% cream in the autumn1.377
PONTEVEDRA and winter months. In Figure
1.245,2,1.510
we can observe
the monthly evolution during the period studied, with lower values in summer and higher
values
Theindifferences
winter. In found
terms of
in the
the seasonal indices,
consumption the month 5%
of permethrin with the highest
cream may beseasonality
explained
wasdemographic
by November, which exceeded
patterns, such asthethe
annual average
presence by 39.8%, and thepeople,
of institutionalized month with the low-
immigrants
est seasonality was July (41.1% below the average). The entire May–October semester
living in poor conditions, or people at risk of social exclusion [14]. It is important to note had
that the occurrence of this parasitosis is highly influenced by the living conditions of the
dwellings (especially overcrowding) and other socioeconomic factors, including poverty
or a lack of access to healthcare [2]. Thus, several authors have demonstrated a significant
increase in incidence during the lockdown period due to SARS-CoV-2 compared to the
 consumption of permethrin 5% cream in the autumn and winter months. In Figure 2, we
can observe the monthly evolution during the period studied, with lower values in
summer and higher values in winter. In terms of the seasonal indices, the month with the
highest seasonality was November, which exceeded the annual average by 39.8%, and the
month with the lowest seasonality was July (41.1% below the average). The entire May–
Infect. Dis. Rep. 2023, 15
October semester had low seasonality (October practically coincides with the average), 226
and the November–April semester had high seasonality (see Table S1 in Supplementary
material). These results are consistent with previous studies linking high incidences of
low seasonality
scabies infestations(October
with coldpractically coincides
temperatures andwith the average),
humidity. and the November–April
An epidemiological study of
thesemester
seasonalhad highofseasonality
trends scabies in (see Table S1
the Israeli in Supplementary
Defense Forces showed Materials).
a higherThese results
incidence ofare
consistent
infestation with previous
during the coolerstudies
months linking
of the high
year incidences of scabies
[23]. In Taiwan, infestations
the incidence with cold
of scabies
wastemperatures and humidity.
negatively correlated with An epidemiological
temperature studyand
(p < 0.001) of the seasonalcorrelated
positively trends of with
scabies
in the Israeli Defense Forces showed a higher incidence of infestation during
humidity (p < 0.001) [24]. These seasonal variations may also be associated with alterations the cooler
months of the year [23]. In Taiwan, the incidence of scabies was negatively
in human behaviors. For example, the higher number of rainy days in autumn and winter correlated with
temperature
seasons may cause(p <people
0.001) toand positively
stay indoors,correlated
leading towith humidity and
overcrowding (p < higher
0.001) [24].
levelsThese
of
seasonal
contact withvariations may This
other people. also be associated
increased with alterations
personal in human
contact may, in turn,behaviors. Forrisk
increase the exam-
ple, the higher
of transmission ofnumber of rainy
the parasite [24].days in autumn
Finally, and winter
the fertility seasons
and survival ofmay
mitescause people
can also be to
stay indoors, leading to
increased in cold weather [25]. overcrowding and higher levels of contact with other people. This
increased personal contact may, in turn, increase the risk of transmission of the parasite [24].
Finally, the fertility and survival of mites can also be increased in cold weather [25].

Figure 2. Monthly evolution of the defined daily dose per 1000 inhabitants per day (DID) during the
period studied (2018–2021).
Figure 2. Monthly evolution of the defined daily dose per 1000 inhabitants per day (DID) during
the period studied (2018–2021).
A slightly increasing trend in the consumption of permethrin 5% cream in Galicia
throughout the study period can be seen in Figure 3. The Kruskal–Wallis test allowed us to
establish that, on average, the variable was different in different years (p < 0.001). The first
year was significantly different from the last one (see Table S2 in Supplementary Materials).
This result agrees with those from a study conducted in Israel that reported a constant
and significant increasing trend in annual scabicide sales from 7767 units in 2010 to 21,640
in 2021, averaging 1261 units per year, whereas the average annual increase was 0.12 units
per 1000 people, increasing from 1.01 units/1000 people in 2010 to 2.29 units/1000 people
in 2021 [19]. There are several possible explanations for our findings. The main reason
could be treatment failure, which has generally been attributed to various causes, such as
incorrect application of the cream by patients, failure to simultaneously treat cohabitants,
or insufficient disinfection of the environment [26–28]. However, an increasing number
of dermatologists are suggesting a real resistance to permethrin after ruling out the pre-
viously described errors and achieving a cure with other active principles for topical use,
including magistral preparations, such as sulfur in an ointment base (petrolatum) or benzyl
benzoate [29]. For example, Sunderkötter et al. warned in 2018 of a surprising increase
in the incidence of scabies in Germany and described, among the possible causes, the
development of resistance to permethrin [30]. In a randomized clinical trial conducted
in Austria, a cure rate of only 29% was observed after two applications of permethrin 5%
cream one week apart [31]. In Italy, 21 of the 31 symptomatic patients did not respond to
the usual regimen of this drug and needed other therapies [32]. In another study in Italy,
 Infect. Dis. Rep. 2023, 15 227

96 of 155 patients did not achieve remission of parasitosis, despite using a more intensive
regimen of permethrin application [33]. Recently, Bassi et al. reported a 65% resistance rate
to permethrin 5% cream after surveying 317 Italian dermatologists [34]. It is interesting
to note that the resistance of mites to permethrin was demonstrated years ago in in vitro
studies. The results obtained by Walton et al. indicated that 35% of mites were still alive
after 3 h, and 4% after 18 to 22 h of constant exposure to the drug [35]. Among the different
mechanisms that have been postulated as responsible for the resistance of S. scabiei to
permethrin, there is an increase in the activity or expression of the enzyme glutathione-
S-transferase, an increase in the expression of ATP-binding cassette transporters, such
as the multidrug-resistant protein, and mutations in voltage-gated sodium channels 7or
Infect. Dis. Rep. 2023, 15, FOR PEER REVIEW
ligand-gated chloride channels [36].

Figure 3. Annual evolution of the defined daily dose per 1000 inhabitants per day (DID) from 2018 to
Figure 3. Annual evolution of the defined daily dose per 1000 inhabitants per day (DID) from 2018
2021 in Galicia (Spain).
to 2021 in Galicia (Spain).
The increasing trend observed in the consumption of permethrin 5% cream in Galicia
throughout
There are thesome
study limitations
period could toalsothisbestudy.
related,First,
to a lesser extent,
although theto DDD
delayed is diagnosis
a drug
due to the saturation
consumption unit with manyof primary care, resulting
advantages over others,in aitgreater
has some parasitic loadthat
limitations andmust
capacity
be
for infection
taken of the
into account host,interpreting
when as well as athe longer contagious
results of a study period. On that
in which the other
unit ishand,
used.cuts
It
in social
does and health services,
not necessarily correspondin addition to the worsening
to the prescribed daily of living
dose conditions
and/or as a result
the amount of
of the economic
medicine consumed deterioration of certain
by the patient layers of[17].
in practice society, may also
Second, the be playing
number of some kind
patients
of role [14]. Other factors could also contribute to this phenomenon, such as increases
dispensing without a medical prescription or with a private prescription is unknown.
in the immunocompromised
However, it is estimated that this population,
percentage the elderly
should requiring
be low due assistance, immigration,
to the obligation to
and refugees
present a medical[26,30].
prescription for dispensing in pharmacies. On the other hand, the
There are
prescription some
of this limitations
drug throughto this study.
private First,
entities although (Pharmacy
is marginal the DDD is Carmen
a drug consump-
Goicoa
tion unit
Gago, with communication),
personal many advantagessoover it canothers, it has some
be estimated that limitations
the presented thatdata
must be taken
provide a
into approximation
close account when interpreting the results of a study in which that unit is used. It does not
to reality [16].
necessarily correspond
In conclusion, the to the prescribed
present study showed daily dose and/or the
differences amountthe
between of medicine
amounts con- of
sumed by the
permethrin 5%patient
creaminconsumed
practice [17].
in Second,
the fourthe numberprovinces,
Galician of patients asdispensing
well as without
marked a
medicalvariation
seasonal prescription and or with a private
a slightly increased prescription
global trend is unknown. However,between
in its consumption it is estimated
2018
that2021,
and this percentage
which can be should be lowbydue
explained to the obligation
multiple factors. The toresults
presentobtained
a medical in prescription
this study
for dispensing
cannot in pharmacies.
be generalized to otherOn the other contexts,
geographic hand, the sinceprescription of this drug
many factors (e.g., through
living
accommodation and subsequent interpersonal contact, age distribution, or general health)so
private entities is marginal (Pharmacy Carmen Goicoa Gago, personal communication),
it candiffer
may be estimated that thebetween
substantially presented data provide
them; however,a closethey approximation
may give antoidea realityof [16].
the
epidemiological situation of scabies in Galicia and serve to establish public health
strategies against this parasitosis. Thus, in line with what was expressed by Redondo-
Bravo et al. [14], measures, such as accurate data collection, proper disease reporting,
improved clinical diagnosis, early detection, proper and timely case management,
Infect. Dis. Rep. 2023, 15 228

In conclusion, the present study showed differences between the amounts of per-
methrin 5% cream consumed in the four Galician provinces, as well as marked seasonal
variation and a slightly increased global trend in its consumption between 2018 and 2021,
which can be explained by multiple factors. The results obtained in this study cannot be
generalized to other geographic contexts, since many factors (e.g., living accommodation
and subsequent interpersonal contact, age distribution, or general health) may differ sub-
stantially between them; however, they may give an idea of the epidemiological situation
of scabies in Galicia and serve to establish public health strategies against this parasitosis.
Thus, in line with what was expressed by Redondo-Bravo et al. [14], measures, such as
accurate data collection, proper disease reporting, improved clinical diagnosis, early detec-
tion, proper and timely case management, improved hygiene, staff training, and the wide
implementation of scabies treatment (considering mass drug administration in institutional
outbreaks), should be taken into account in order to mitigate the impact of scabies in the
Galician population. In addition, reducing humidity and increasing room temperatures
could also help to reduce scabies infestation rates [24]. Finally, adequate education and
accessible healthcare may be the pillars of outbreak prevention [9]. More studies are needed
to clarify the determining factors of the infection and those that can explain the observed
results. This will require a multidisciplinary approach with contributions from different
areas of knowledge, such as epidemiology, sociology, and public health.

Supplementary Materials: The following supporting information can be downloaded at: https://
www.mdpi.com/article/10.3390/idr15020023/s1, Table S1: Seasonal index (SI) by month in Galicia
from 2018 to 2021 (the values are expressed in relation to the unit, which represents the annual
average). Table S2: Mean values and standard deviation (SD) of the defined daily dose per 1000
inhabitants per day (DID) by year (2018–2021) in Galicia.
Author Contributions: Conceptualization, S.V.-P.; methodology, S.V.-P. and A.V.; validation, S.V.-P.,
A.V. and E.P.; formal analysis, A.V.; investigation, S.V.-P. and A.V.; resources, S.V.-P. and A.V.; data
curation, A.V.; writing—original draft preparation, S.V.-P.; writing—review and editing, S.V.-P., A.V.
and E.P.; visualization, S.V.-P. and A.V.; supervision, E.P.; project administration, S.V.-P. All authors
have read and agreed to the published version of the manuscript.
Funding: This research received no external funding.
Institutional Review Board Statement: Not applicable.
Informed Consent Statement: Not applicable.
Data Availability Statement: Additional data is available from the corresponding authors on reason-
able request.
Acknowledgments: We thank the General Sub-directorate of Pharmacy at the Galician Health Service
(SERGAS) for the data provided to carry out this study and the Pharmacy Carmen Goicoa Gago for
the information provided. We also thank three anonymous reviewers for their helpful comments.
Conflicts of Interest: The authors declare no conflict of interest.

References
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Panorama Actual. Med. 2018, 42, 417–424.
7. Nowowiejska, J.; Król, M.E.; Dluzniewska, P.; Olszynka, M.; Baran, A.; Flisiak, I. Scabies—Still current medical and social problem.
A retrospective analysis of 193 cases. Przegl. Epidemiol. 2019, 73, 19–29. [CrossRef]
 Síganos en Twitter: @actaMHA ARTÍCULO ORIGINAL
ISSN 1870-7203

Relación entre la aparición de dermatitis

del pañal comparando el uso de agua y
algodón con toallas comerciales
Relationship between the appearance of diaper rash comparing
the use of water and cotton with commercial wipes

Vanessa Escamilla Leyva,* Jacqueline Itzel Elizalde Arana,*

Ricardo Salvador Chargoy Ortiz,* Eduardo Bracho Blanchet‡
Citar como: Escamilla LV, Elizalde AJI, Chargoy ORS, Bracho BE. Relación entre la aparición de dermatitis del pañal comparando el
uso de agua y algodón con toallas comerciales. Acta Med GA. 2023; 21 (3): 203-207. https://dx.doi.org/10.35366/111339

Resumen Abstract

Introducción: la dermatitis del pañal es la afección cutánea Introduction: diaper dermatitis is the most common skin
más común en lactantes, provoca estrés en cuidadores y condition in infants; it causes stress in caregivers and overloads
llega a sobrecargar el sistema de salud, contamos con pocos the health system; few studies allow us to make evidence-based
estudios que nos permitan realizar recomendaciones basadas recommendations. Objective: evaluate if there is a decrease
en evidencia. Objetivo: evaluar si existe disminución en el in the appearance of diaper dermatitis in infants who clean with
desarrollo de dermatitis del pañal en los lactantes que son water and cotton instead of commercial wipes. Material and
limpiados con agua y algodón en lugar de toallas comerciales. methods: in a prospective cohort study in the Neonatology
Material y métodos: estudio de tipo cohorte prospectivo en Service of Hospital Angeles Pedregal, a survey is carried out
el Servicio de Neonatología del Hospital Angeles Pedregal, on the care of diaper area, complications, and family history.
donde se realiza una encuesta sobre el cuidado del área del Results: 105 surveys were collected, 56.2% presented diaper
pañal, complicaciones y antecedentes familiares. Resulta- dermatitis, and 27.6% were mild and moderate. The use of
dos: se recopilaron 105 encuestas donde se evidencia que commercial wipes showed a significant decrease with a p <
56.2% presentó dermatitis del pañal, de éstas 27.6% en grado 0.001 with fewer episodes of diaper dermatitis with 71.9% in
leve y moderado. El uso de toallas desechables mostró una those who used them, against 96% cases of diaper dermatitis
disminución significativa p < 0.001 con menos episodios de in infants who cleaned with cotton and water and 82.6% who
dermatitis del pañal con 71.9% en los que las usaban, contra used wipes plus cotton and water. Conclusions: the use of
96% de casos de dermatitis del pañal en los que se limpiaban commercial wipes reduces the risk of diaper rash.
con algodón y agua y 82.6% en los que usaban toallas más
algodón y agua. Conclusiones: el uso de toallas desechables
disminuye el riesgo de presentar dermatitis del pañal.

Palabras clave: dermatitis del pañal, toallas comerciales, Keywords: diaper dermatitis, commercial wipes, cotton, diaper
algodón, limpieza del área del pañal. area cleaning.

www.medigraphic.org.mx
* Neonatología. Correspondencia:
‡ Departamento de Investigación. Vanessa Escamilla Leyva
Correo electrónico:
Facultad Mexicana de Medicina de la Universidad La Salle. Hospital [email protected]
Angeles Pedregal. Ciudad de México, México.

www.medigraphic.com/actamedica Aceptado: 09-08-2022.

ActA Med GA. 2023; 21 (3): 203-207. https://dx.doi.org/10.35366/111339 203

Escamilla LV y cols. Relación entre la dermatitis del pañal y uso de agua y algodón

INTRODUCCIÓN Las variables analizadas fueron: dermatitis del pañal,

grado de dermatitis del pañal, tipo de alimentación,
La dermatitis del pañal es la erupción cutánea más común número de cambios de pañal, número de evacuaciones
en lactantes y preescolares.1 Rara vez se trata de un pro- al día, número de micciones al día, forma de limpieza
blema que ponga en riesgo la vida; sin embargo, genera del área del pañal, temporalidad del baño, periodos en
malestar en los bebés, además de ansiedad y estrés en que se mantiene sin pañal, diarrea, complicaciones de
los padres, lo que puede condicionar un reto para los la dermatitis del pañal, que los cuidadores reciban infor-
proveedores de atención médica, además de contribuir a mación sobre el cuidado del área del pañal, marca del
sobrecargar el sistema de salud.1,2 pañal que se usa, marca de toallas que se usan, aplica-
Aunque la mayoría de las veces el origen de la dermatitis ción de crema o ungüento, marca de crema o ungüento
del pañal viene de la irritación de la piel por el contacto, aplicado y antecedente de enfermedades alérgicas en
puede también representar exacerbaciones de enferme- padres o hermanos.
dades más difusas como dermatitis seborreica, dermatitis Para el análisis de la información se utilizó el paquete
atópica, o hasta condiciones no cutáneas que se manifies- estadístico SPSS versión 21, la estadística descriptiva con
tan en la piel y pueden poner en peligro la vida.2,3 medidas de tendencia central y dispersión. Para el análisis
Actualmente no hay una síntesis actualizada de eviden- comparativo, las variables continuas se analizarán mediante
cia disponible para dar recomendaciones sobre la preven- t de Student o U de Mann-Whitney y las cualitativas me-
ción de dermatitis del pañal. Se necesitan más estudios diante χ2 o prueba exacta de Fisher. El nivel de significancia
clínicos aleatorizados de alta calidad que evidencien las estadística será con p < 0.05.
prácticas efectivas del cuidado de la piel para controlar y
prevenir la dermatitis del pañal.4 Al no contar con estudios RESULTADOS
sistematizados sobre el mejor manejo para dermatitis del
pañal, las recomendaciones que suelen hacerse son con De las 114 encuestas enviadas se respondieron 105
base en la experiencia clínica. (92.1%), donde se evidencia que 59 (56.2%) presentaron
Es por esto que el objetivo del estudio es evaluar si existe dermatitis del pañal, de esas 29 (27.6%) se encuentran
una disminución en el desarrollo de dermatitis del pañal en en el grado leve y moderado. Dentro de los que pre-
los lactantes que son limpiados con agua y algodón en lugar sentaron dermatitis del pañal se complicaron con algún
de toallas comerciales, medida ampliamente recomendada tipo de infección sólo 17 (28.8%), siendo ketoconazol
al egreso hospitalario. tópico el tratamiento que más recibieron. El número de
cambios de pañal al día que en su mayoría se realizan,
MATERIAL Y MÉTODOS fueron de cuatro a seis veces en 54.2%. En cuanto a las
evacuaciones que presentaron en un día, la mayoría
Previa autorización del Comité Local de Investigación fue de una a tres veces (74.3%), seguida de cuatro a
y Ética del Hospital Angeles Pedregal, se realizó un seis veces (21.9%). El número de micciones al día que
estudio de tipo cohorte prospectivo en el Servicio de se presentó con mayor frecuencia fue de cuatro a seis
Neonatología del Hospital Angeles Pedregal en el perio- veces en 61.9%.
do comprendido de julio a octubre de 2021. Previo al Dentro del cuidado en cuanto a la limpieza, son las
egreso hospitalario de los recién nacidos, se les explica- toallas desechables las más usadas en 54.3% seguidas de
da a los padres sobre el estudio, quienes aceptaban se algodón y agua (23.8%). En cuanto al uso de pañales,
recopilaba su correo electrónico, posterior a dos meses 102 reportaron usar desechables, mientras que tres usa-
se enviaba la encuesta elaborada, la cual se respondía ron pañales de tela; 61.9% de las madres aplica crema
previo consentimiento informado, y donde se valoraban o ungüento posterior al cambio de pañal algunas veces,
antecedentes familiares, métodos de cuidado del área del mientras que 29.5% lo hacen siempre después de cada
pañal, aparición de dermatitis del pañal y complicaciones cambio de pañal.
asociadas a ésta. www.medigraphic.org.mx Con respecto a los factores conocidos de riesgo para
Los criterios de inclusión fueron: recién nacidos mayores desarrollar la dermatitis, encontramos antecedente de
de 37 semanas de gestación (SDG) egresados de la cuna alergias familiares en 34.2%, siendo la alimentaria la más
del Hospital Angeles Pedregal. Criterios de exclusión: edad común. La mayoría recibía alimentación mixta (47.6%)
gestacional al nacimiento menor de 37 semanas, anoma- seguida de seno materno exclusivo en 37.1%. La frecuencia
lías congénitas, anomalías cutáneas, enfermedad cutánea, del baño fue más alta diariamente en 60% seguida de cada
recién nacidos con Hirschprung, malformaciones anorrec- tercer día en el resto. En cuanto al tiempo que permanece
tales, bolsas de colostomía, derivación intestinal, muerte. intencionadamente sin pañal, 75.2% nunca estuvo sin

204 ActA Med GA. 2023; 21 (3): 203-207. https://dx.doi.org/10.35366/111339

 Escamilla LV y cols. Relación entre la dermatitis del pañal y uso de agua y algodón

pañal y el resto que permanecieron entre uno y 15 min. DISCUSIÓN

Dos tercios presentaron diarrea. En cuanto a si recibieron
o no información sobre el cuidado del área del pañal, la La dermatitis del pañal es un padecimiento común, lle-
mayoría (69.5%) no la recibieron. gándose a presentar en esta serie hasta en 56.2% de los
Al analizar las variables asociadas a dermatitis del bebés, generalmente de curso benigno sin complicaciones
pañal encontramos que se asoció con tener infección, el en 83.8%, cuando éstas se presentan son las infecciones
uso de algodón y agua, el uso de fórmulas para alimen- las más comunes en 16.2%. Esto en gran medida condi-
tación, el baño cada tercer día y la diarrea, mientras que cionado por la sinergia química de la orina y heces, donde
aplicar crema o ungüento después de cada cambio de se produce ureasa, se incrementa el pH, hay activación
pañal, dejar descubierto al bebé de uno a 15 minutos de lipasa, lo que irrita directamente la piel. Además de
en los cambios de pañal, el uso de toallas desechables, que se altera el microbioma cutáneo haciéndolos más
la alimentación al seno materno exclusivo y el baño susceptibles a colonización y desarrollo de infecciones.5
diario se asociaron a menor frecuencia de dermatitis Se encontró una relación estadísticamente significativa
del pañal (Tabla 1). con la presencia de infecciones y dermatitis del pañal
Las variables que no tuvieron asociación con la pre- con una p < 0.001.
sencia de dermatitis fueron: marca de pañal, número de Las recomendaciones en la limpieza del área del pañal
cambios de pañal, número de evacuaciones o micciones, siguen siendo controversiales, éstas van desde el uso de
marca de toallas, marca de crema o ungüento que se agua y algodón, toallas desechables para bebé, toallas y
aplica al cambiar el pañal, antecedente de alergias en agua. Éstas se han evaluado con el objetivo de identificar
la familia ni la información sobre cuidados del pañal cuál es la mejor forma para disminuir los episodios de
previo egreso. dermatitis. En cuestiones de higiene el rol que debe dar el

Tabla 1: Variables asociadas a la presencia de dermatitis del pañal.

Dermatitis del pañal, n (%)

No (N = 46) Sí (N = 59) p

Complicaciones < 0.001

No 46 (52.3) 42 (47.7)
Infección 0 (0) 17 (100.0)
Forma de limpieza < 0.001
Toallas desechables 41 (71.9) 16 (28.1)
Algodón y agua 1 (4.0) 24 (96.0)
Toallas más algodón y agua 4 (17.4) 19 (82.6)
Aplica crema o ungüento < 0.001
No 4 (44.4) 5 (55.6)
Después de cada cambio de pañal 26 (83.9) 5 (16.1)
Algunas veces 16 (24.6) 49 (75.4)
Tipo de alimentación < 0.001
Seno materno 33 (84.6) 6 (15.4)
Fórmula 3 (18.8) 13 (81.3)
Mixta 10 (20.0) 40 (80.0)
Frecuencia de baño
Diario www.medigraphic.org.mx 38 (60.0) 25 (39.7)
< 0.001

Cada tercer día 8 (19.0) 34 (81.0)

Tiempo intencionado sin pañal < 0.001
0 min 23 (29.1) 56 (70.6)
1 a 15 min 23 (88.5) 3 (11.5)
Diarrea 0.001
Con diarrea 7 (20.0) 28 (80.0)
Sin diarrea 39 (55.7) 31 (44.3)

ActA Med GA. 2023; 21 (3): 203-207. https://dx.doi.org/10.35366/111339 205

Escamilla LV y cols. Relación entre la dermatitis del pañal y uso de agua y algodón

agente limpiador es remover contaminantes, restaurar el Encontramos menor número de casos cuando se aplicaba
pH normal y proporcionar agentes tensoactivos.6,7 crema o ungüento posterior a cada cambio del pañal, con
Aun no se cuenta con evidencia clara sobre qué forma incremento en los casos donde no se aplicaba o se aplicaba
de limpieza es la mejor, los últimos estudios sugieren que sólo algunas veces.
las toallas son una alternativa válida e incluso se ha visto Dentro de las recomendaciones para el cuidado de la
que disminuyen el riesgo de dermatitis del pañal, siendo piel, está el mantenerla sin pañal, con exposición al aire
la composición de las toallas desechables un factor deter- libre por algunos periodos al día.15 Teniendo resultados
minante.8 Contrario a la creencia que se tenía con el uso significativos con disminución de los episodios de dermatitis
de algodón y agua, es una de las recomendaciones más del pañal en aquellos lactantes a quienes se dejan sin pañal
fuertes que se ha hecho en los últimos años. Se han obser- intencionadamente de uno a 15 min al día.
vado niveles significativamente más altos en la severidad de
eritema y dermatitis del pañal en los grupos que sólo usan CONCLUSIONES
agua y algodón en algunos estudios, mientras que otros la
incidencia es igual. De acuerdo con este estudio y en tendencia con los últimos
Siendo éste el objetivo principal del estudio, se encontró resultados, el uso de toallas desechables para limpieza del
que se presentan menos casos de dermatitis cuando la lim- área del pañal no incrementa el riesgo de dermatitis, sino
pieza es con toallas desechables, mientras que incrementan que incluso su uso es un factor que disminuye su aparición,
cuando se usa algodón y agua, un resultado interesante, ya siendo su recomendación para uso posterior al egreso
que en nuestro medio ésta es una de las recomendaciones hospitalario segura y eficaz.
que más se hace. Por otra parte, dentro de los factores protectores también
La diarrea es un factor importante en el riesgo de desa- encontramos la aplicación de crema o ungüento posterior
rrollo de dermatitis del pañal, al presentar las evacuaciones a cada cambio de pañal, el baño diario, dejar intencional-
mayor número de enzimas digestivas, éstas por su parte mente sin pañal y la alimentación al seno materno.
provocan mayor irritación de la piel y la hacen más pro-
pensa a lesionarse.9 Resultado estadísticamente significativo REFERENCIAS
en el estudio.
Previamente se ha documentado que la alimentación 1. Paller AS, Mancini AJ. Cutaneous disorders of the newborn. Hurwitz
desempeña un rol importante en el desarrollo de dermatitis, clinical pediatric dermatology. 4th ed. New York, USA: Elsevier
reportándose menor incidencia en los lactantes alimenta- Saunders, Inc.; 2011. pp. 10-36.
2. Sikic Pogacar M, Maver U, Marcun Varda N, Micetic-Turk D.
dos al seno materno, posiblemente por presentar evacua- Diagnosis and management of diaper dermatitis in infants with
ciones con un menor pH, menor actividad de enzimas emphasis on skin microbiota in the diaper area. Int J Dermatol.
digestivas y menor producción de bacterias productoras de 2018; 57 (3): 265-275.
ureasa.10 Algo que queda evidenciado en los resultados, ya 3. Brown Püttgen K, Cohen BA. Neonatal dermatology. In: Cohen BA.
Pediatric dermatology. 5th edition. Philadelphia: Elsevier; 2022. pp.
que el grupo de seno materno presentó menores episodios 14-67.
de dermatitis del pañal. 4. Blume-Peytavi U, Hauser M, Lünnemann L, Stamatas GN, Kottner J,
Otro de los puntos que han sugerido como factores de Garcia Bartels N. Prevention of diaper dermatitis in infants--a literature
riesgo de desarrollar dermatitis del pañal es precisamente review. Pediatr Dermatol. 2014; 31 (4): 413-429.
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el uso de pañales, sin poder llegar a una recomendación. (4): 427-433.
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el uso de pañales desechables en la prevención de der- 2016; 55 Suppl 1: 7-9.
matitis del pañal.11 El uso de pañal de tela aún no está 7. Yu J, Treat J, Chaney K, Brod B. Potential allergens in disposable
diaper wipes, topical diaper preparations, and disposable diapers:
totalmente estudiado, e incluso algunos estudios sugieren under-recognized etiology of pediatric perineal dermatitis. Dermatitis.
que los pañales desechables disminuyen el desarrollo de 2016; 27 (3): 110-118.
dermatitis del pañal.12 En nuestro estudio no hubo resul-
tados significativos. www.medigraphic.org.mx 8. Price AD, Lythgoe J, Ackers-Johnson J, Cook PA, Clarke-Cornwell
AM, MacVane Phipps F. The BaSICS (Baby Skin Integrity Comparison
Survey) study: A prospective experimental study using maternal
Otro factor a evaluar es la frecuencia del baño, aunque observations to report the effect of baby wipes on the incidence of
no se han encontrado diferencias significativas en diversos irritant diaper dermatitis in infants, from birth to eight weeks of age.
estudios.13 En éste, los bebés que tenían baño diario tuvie- Pediatr Neonatol. 2021; 62 (2): 138-145.
ron menos episodios de dermatitis del pañal. 9. Li CH, Zhu ZH, Dai YH. Diaper dermatitis: a survey of risk factors
for children aged 1-24 months in China. J Int Med Res. 2012; 40 (5):
Expertos recomiendan la aplicación tópica de productos 1752-1760.
que contengan óxido de zinc, petrolato, aceite de hígado 10. Ersoy-Evans S, Akinci H, Dogan S, Atakan N. Diaper dermatitis: a
de bacalao, para tratar y prevenir la dermatitis del pañal.14 review of 63 children. Pediatr Dermatol. 2016; 33 (3): 332-336.

206 ActA Med GA. 2023; 21 (3): 203-207. https://dx.doi.org/10.35366/111339

Rev Chil Pediatr. 2020;91(1):
ARTÍCULO DE REVISIÓN
DOI: 10.32641/rchped.v91i1.1309

Onicomicosis en pediatría: Actualización y tratamiento

Pediatric onychomycosis: Update and management
Daniela A. Alfaro S.a, Carmen G. González F.b

a
Escuela de Medicina, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile
b
Servicio de Dermatología, Clínica Dávila, Santiago de Chile

Recibido: 27 de junio de 2019; Aceptado: 2 de septiembre de 2019

¿Qué se sabe del tema que trata este estudio? ¿Qué aporta este estudio a lo ya conocido?

La onicomicosis es una patología poco frecuente en niños, cuya El presente manuscrito realiza una revisión sobre onicomicosis en
prevalencia ha ido en aumento. Si bien en adultos existen múltiples población pediátrica, abarcando su epidemiología, microbiología,
guías clínicas, en población pediátrica la literatura es escasa. diagnóstico y tratamiento. Además, discute la utilidad de nuevas
técnicas diagnósticas y los resultados de nuevos tratamientos, en la
población pediátrica.

Resumen Palabras clave:

onicomicosis;
La onicomicosis (OM) es una infección fúngica de las uñas, cuyo principal agente causal es el Tri- dermatofitos;
cophytum rubrum. Si bien es una patología infrecuente en niños, se ha observado un aumento en tiña;
la prevalencia en el último tiempo. Hasta la fecha, existen diversos estudios y guías clínicas de OM uña;
en adultos. Sin embargo, la literatura en edad pediátrica es escasa, lo que dificulta el tratamiento en pediatría
pediatría. En el presente articulo se revisa la literatura actual, los métodos diagnosticos de OM, datos
epidemiológicos locales y globales, y se presentan las opciones de tratamiento disponibles conside-
rando su eficacia y perfil de seguridad en población pediátrica.

Abstract Keywords:
onychomycosis;
Onychomycosis (OM) is a fungal infection of the nails, whose main etiologic agent is Trichophytum dermatophytes;
rubrum. Although, it is an unusual pathology in children, in the last years an increase in its preva- tinea;
lence has been observed. To date, there are several studies and clinical guidelines for OM in adults. nail;
However, literature in children is scarce, which makes pediatric treatment difficult. The objective pediatrics
of this publication was to review the current literature in order to establish diagnostic methods for
OM, national and international epidemiological data, and to provide treatment options taking into
account their efficiency and safety profile in the pediatric population.

Correspondencia:
Carmen G González F.
[email protected]

Cómo citar este artículo: Rev Chil Pediatr. 2020;91(1): XX-XX DOI: 10.32641/rchped.v91i1.1309
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Onicomicosis en Pediatría - D. A. Alfaro S. et al

Introducción Turquía, Israel, España, Canadá, Estados Unidos y Ga-

les. El objetivo fue calcular la prevalencia de OM en
La onicomicosis (OM) es una infección fúngica distintos grupos: niños, adultos mayores y diabéticos,
crónica y recurrente de la uña. Es una patología cuya entre otros. En este análisis se incluyeron un total de
prevalencia aumenta con la edad, siendo menos fre- 37.004 niños, de entre 3 a 18 años. Al calcular en este
cuente en niños que en adultos1. En ambos grupos, grupo la prevalencia de OM, confirmada por cultivo,
la afectación de los pies predomina sobre las manos, esta fue de 0,14%, siendo hasta la fecha el mayor estu-
siendo el Trichophyton rubrum (T. rubrum) el principal dio realizado en niños1.
agente causal2-10. En el último tiempo, se ha observado En Islandia, se analizaron los cultivos de todo el
un aumento en la prevalencia de OM en niños9,10. país entre 1982 a 2000, observándose un aumento de la
Debido a que el pediatra es el principal encargado incidencia de 1,7 por 100.000 niños entre los años 1982
de velar por la salud integral del niño y adolescente; es a 1985 a 21,3 entre 1996-20009. La misma tendencia se
importante que la OM sea considerada como parte del ha observado en Polonia, en donde Lange et al., anali-
diagnóstico diferencial cuando se observan alteracio- zaron los cultivos en menores de 18 años entre el 1993
nes ungueales en el examen físico en niños. a 2002. En este estudio, la prevalencia de OM de pies
Por lo anterior, el objetivo de este manuscrito es aumentó de 3% a 19%, mientras que la de uñas de las
revisar la literatura actual, para conocer los métodos manos fue de 0% a 14%10. Cabe destacar que es difícil
diagnósticos de OM, los datos epidemiológicos nacio- determinar si esta tendencia se debe a un aumento en
nales e internacionales y presentar las opciones de tra- la sensibilidad, al uso de técnicas diagnósticas nuevas o
tamiento disponibles, considerando su eficacia y perfil a una mayor sospecha clínica. En Latinoamérica son
de seguridad en población pediátrica. necesarios estudios similares, centrados en población
pediátrica, que permitan confirmar si existe o no este
aparente aumento en la prevalencia de OM en niños.
Epidemiología

Se calcula que la prevalencia de la OM en pobla- Microbiología

ción general es de aproximadamente un 3,2%, siendo
una patología que aumenta con la edad. Se estima que Las OM son causadas tanto por hongos dermato-
en niños alcanzaría un 0,14% y en adultos mayores un fitos como no dermatofitos, siendo los primeros los
10,2%1. Es probable que esto se deba en parte, a que el causantes del 90% de los casos11. Los dermatofitos co-
crecimiento de la uña en niños es más rápido y a que rresponden a un grupo de hongos filamentosos consti-
por ser la uña de los niños más pequeña, exista una tuido por tres géneros: Epidermophyton, Trichophyton
menor área de exposición a hongos y con ello menor y Microsporum, que destacan porque poseen la capa-
riesgo de eventual contagio2. cidad de invadir tejidos ricos en queratina12. El 10%
Gupta et al., realizaron un estudio prospectivo, de las OM restantes, son causadas por levaduras e in-
multicéntrico, en el que se analizaron los datos de 2.500 frecuentemente por mohos (estos últimos pueden in-
niños, referidos a dermatología. La prevalencia total de fectar a pacientes inmunosuprimidos)11. La infección
OM fue 0,44%. Al excluir a aquellos niños referidos por Candida spp corresponde a una causa común de
por OM, la prevalencia de esta patología como hallaz- OM en menores de 3 años y puede ser manifestación
go fue del 0,16%2. Si bien, este es un estudio sesgado, de una candidiasis mucocutánea crónica10. En OM de
que fue desarrollado en un centro dermatológico, es manos los agentes etiológicos principales varían entre
interesante destacar a este grupo de pacientes, en quie- T. rubrum y Candida albicans, según las series analiza-
nes su motivo de consulta y derivación primaria fue das5,6,10,13.
otro. Lo anterior refuerza la necesidad de realizar un Trichophyton rubrum corresponde al agente aislado
cuidadoso examen físico, ya que la OM puede corres- con más frecuencia, probablemente debido a que este
ponder a un hallazgo incidental. En la misma publica- dermatofito se contagia entre personas. Los dermatofi-
ción, se agregaron datos de otros estudios, llevados a tos pueden permanecer viables por largos períodos de
cabo en centros dermatológicos y escuelas de distintos tiempo en piscinas, duchas, toallas, etc., lo que contri-
países (México, África, Gales, España, India, Sudán, buye a su alta contagiosidad.
Canadá, EEUU, Finlandia), en un intento por estimar En Chile, Moreno et al., analizaron 129 cultivos y
la prevalencia global, llegando a un valor aproximado micológicos directos de niños entre enero 2012 y sep-
de 0,3% (N = 27.930)2. tiembre 2012, realizados en el Laboratorio de Derma-
En un nuevo trabajo liderado por Gupta et al., se tología del Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
realizó una revisión sistemática sobre la prevalencia de Del total de muestras de uñas de pie, un 24% tuvo un
OM en distintos países, entre los cuales se incluyeron: cultivo de hongos positivo, siendo el principal agen-
 ARTÍCULO DE REVISIÓN
Onicomicosis en Pediatría - D. A. Alfaro S. et al

te aislado T. rubrum, en un 83% de los casos7. Palma ventaja es su bajo costo y la rapidez del resultado. Se
et al., analizaron los cultivos en menores de 15 años, realiza desprendiendo material subungueal, al cual se
entre el 2006 al 2016, en el mismo laboratorio. En este agrega KOH (queratolítico) y se observa al microsco-
estudio retrospectivo, de un total de 1.626 cultivos, 417 pio de luz. El cultivo requiere de un período de in-
fueron positivos (25,6%)5. El principal agente aislado cubación de 2-4 semanas y su sensibilidad es 56%21,
en uñas de pie fue T. rubrum (70%), seguido por Can- disminuyendo a cifras cercanas a 33% si el paciente
dida spp (22%), mientras que en manos fue Candida recibió antifúngicos previamente20. Su especificidad es
spp (66,7%)5. Este es el estudio nacional con el mayor 99%21 y es hasta la fecha, el único examen que permite
número cultivos para OM realizado hasta la fecha en determinar la presencia de agentes causales de diversos
población infantil. Cabe destacar que los resultados tipos: dermatofitos, levaduras y mohos. El micológico
obtenidos en este trabajo son similares a los descritos directo junto al cultivo hasta la fecha son los métodos
en la literatura internacional. Lo anterior permitiría clásicos más utilizados y recomendados.
replicar esquemas de tratamientos previamente utili- Otro método diagnóstico, disponible en Chile, es la
zados en otros países10. biopsia ungueal, que consiste en obtener muestras de
la parte más activa de la infección. Se realiza un corte
de la uña y esta se envía a estudio. En el laboratorio la
Clínica uña se tiñe con hematoxilina eosina y ácido peryódico
de Schiff (PAS), buscando observar estructuras fún-
Un 50% de las alteraciones ungueales persistentes gicas al microscopio. Posee una sensibilidad cercana
en niños y adultos corresponden a OM. Dentro de los
diagnósticos diferenciales se encuentran la psoriasis
ungueal, distrofia ungueal, alopecia areata, dermatitis
atópica, liquen plano, trauma, entre otros14-16.
Dado que diferenciarlos puede ser complejo, es
imprescindible una buena historia clínica, examen fí-
sico completo (buscando signos de otras enfermedades
dermatológicas) y realizar exámenes microbiológicos
para descartar o confirmar la presencia de OM.
Clínicamente, la uña se observa gruesa, amarillenta
o blanquecina pudiendo estar desprendida del lecho.
Existen diferentes formas de clasificar las OM11, ac-
tualmente se clasifican en patrones a partir del punto
de inicio de la infección: Distal/lateral subungueal: la
infección ingresa por el extremo distal de la uña (figu- Figura 1. Onicomicosis de
ra 1). Blanca superficial: El hongo penetra por la su- pies, en paciente pediá-
trico, presentación distal/
perficie dorsal de la placa ungueal (figura 2). Proximal
lateral subungueal.
subungueal: penetración de la infección por el pliegue
proximal (se ve en pacientes inmunosuprimidos).
Dentro de estos patrones, la presentación más frecuen-
te es la distal/lateral subungueal.

Laboratorio

Dada la amplia variedad de diagnósticos diferen-

ciales, se recomienda realizar una prueba de confirma-
ción diagnóstica previo al inicio del tratamiento5,15,17,18.
El método standard consiste en un examen de mico-
lógico directo con hidróxido de potasio (KOH), más
un cultivo micológico en agar dextrosa Sabouraud18-20.
El micológico directo es una prueba operador de-
pendiente, que tiene una variabilidad no solo al mo-
Figura 2. Onicomico-
mento de interpretar el examen, sino también al mo- sis de pies, en paciente
mento de tomar la muestra. Posee una sensibilidad pediátrico, presentación
global de 60% y especificidad de 95%21. Su principal blanca superficial.
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al 84% y una especificidad de 89%21. Aún cuando en de tiña capitis (que en Estados Unidos es predominan-
distintas publicaciones19,20 y en la revisión sistemática temente causada por Tricophyton tonsurans, a diferen-
de Velásquez Aguedo et al.21 concluyen que la biopsia cia de Chile, donde es causada principalmente por Mi-
con PAS es el método más sensible, ésta no identifica crosporum canis. Para este último agente, terbinafina
el agente etiológico, por lo que se recomienda comple- no es el tratamiento de elección).
mentarlo siempre con un cultivo. En una revisión sistemática de Gupta et al., el uso
El uso de PCR para el diagnóstico de OM se encuen- de terbinafina en 52 niños menores de 17 años alcan-
tra disponible en Chile de forma preliminar en algunos zó tasa de curación, definida como mejoría clínica y
centros. Su costo es más elevado y los kits disponibles microbiológica (cultivo y micológico directo), en un
solo identifican dermatofitos. Por lo anterior, su uso 80,4% de los casos28. Es importante destacar que la do-
de forma rutinaria no se justifica por el momento15-17. sis en niños debe ser ajustada por peso (tabla 1). La
El cultivo en Agar para dermatofitos, está dirigido a duración actual recomendada para el tratamiento es 6
detectar específicamente la presencia de dermatofitos, semanas para OM de manos y 12 semanas para OM
pero no identifica el agente específico. No reacciona de pies.
frente a ciertos tipos de levaduras o mohos22 y son va- Terbinafina es considerada un medicamento segu-
rios los agentes contaminantes que pueden dar un falso ro tanto en niños, adultos mayores, diabéticos y pa-
positivo, por lo que no es el método de elección23. cientes VIH positivos. Dentro de los principales efectos
Otra opción es la tinción con blanco de calcoflúor. adversos reportados en niños se encuentran: urticaria,
Esta tinción actúa uniéndose a la celulosa de la pared anorexia, dolor epigástrico, fatiga, erupción vesiculo-
celular del hongo24. La sensibilidad es muy variable se- pustular, elevación de transaminasas y agranulocito-
gún el estudio. Haldane et al., reportaron para derma- sis28-30. Estas se normalizan una vez suspendido el tra-
tofitos una sensibilidad de 92% y una especificidad de tamiento31. Uno de los efectos adversos que causa más
95% al analizar 207 muestras25. Por otro lado, Bonifaz preocupación con el uso de terbinafina es el desarrollo
et al., analizaron 33 muestras, seleccionando pacientes de hepatitis, que, si bien es infrecuente, aparece des-
sin otras patologías concomitantes y que no habían re- pués de 4-6 semanas de iniciado el tratamiento32. La
cibido tratamiento antifúngico, obteniéndose una sen- función hepática se normaliza una vez suspendido el
sibilidad de 57%26. La gran desventaja de este método tratamiento.
es su costo, dado a que se requiere un microscopio de Otra opción de tratamiento es el uso de itracona-
fluorescencia. zol. Este actúa inhibiendo la enzima 14-α demetilasa,
la cual inhibe la síntesis de ergosterol, lo que da a este
agente un efecto fungistático. El itraconazol no induce
Terapia sistémica el citocromo p-450, pero es un potente inhibidor de la
enzima CYP3AP, lo que tiene trascendencia clínica a
Los antimicóticos orales se clasifican en familias la hora de valorar sus interacciones con otras drogas
de acuerdo con su estructura química en: triazoles (tabla 2). Itraconazol tiene un espectro de acción más
(itraconazol, fluconazol, voriconazol, etc.), imidazoles amplio que terbinafina, siendo más efectivo en tratar
(ketoconazol) y alilaminas (terbinafina). Estos actúan Candida albicans33. La dosis debe ajustarse por peso
interfiriendo con las enzimas encargadas de la síntesis (tabla 1). Se puede usar un régimen continuo o en pul-
de ergosterol, principal componente de la membrana sos. El régimen continuo debe durar 6 semanas en OM
celular del hongo, pudiendo actuar de forma fungicida de manos y 12 semanas en OM de pies. La terapia en
o fungistática. pulsos consiste en administrar la dosis correspondien-
Se recomienda la terapia oral cuando son múltiples te una vez al día, por 1 semana, descansando 3 semanas
las uñas involucradas, hay compromiso de más del hasta la siguiente administración. Se requieren 2 pulsos
50% de la placa ungueal o cuando se sospecha que la en OM de manos y 3-4 pulsos para OM en pies (tabla
penetración de medicamentos tópicos va a ser subóp- 1).
tima13. Gupta et al., analizaron la tasa de curación de cada
Terbinafina es el antifúngico oral que ha demos- régimen, en población pediátrica, con itraconazol,
trado ser más eficaz en el tratamiento de dermatofitos concluyendo que el régimen continuo tendría una ma-
tricospóricos. Actúa generando un déficit de ergosterol yor tasa de curación al compararlo con el régimen en
y tiene un efecto fungistático y fungicida27. Este antimi- pulso (85,7% vs 68,4%). Sin embargo, el tratamiento
cótico tiene la capacidad de concentrarse en la uña por en pulsos presenta una menor tasa de efectos adver-
períodos prolongados, pudiendo ser detectado en la sos28. Dentro de los efectos adversos reportados para
uña hasta 9 meses después de terminado el tratamien- itraconazol se encuentran fatiga, gastritis, cefalea y ele-
to standard para OM. Actualmente sólo está aprobado vación de pruebas hepáticas28-32,34. En adultos, efectos
por la FDA en mayores de 4 años para el tratamiento adversos más graves como toxicidad hepática e insu-
 ARTÍCULO DE REVISIÓN
Onicomicosis en Pediatría - D. A. Alfaro S. et al

Tabla 1. Dosis y esquemas de tratamientos para onicomicosis en niños (14) (39)

Antifúngico Dosis Duración Otros
Tópico
Ciclopirox 8% Uso diario, retirar 1 vez a la semana 48 semanas
Amorolfina 5% Aplicar 1 o 2 veces a la semana 24-48 semanas Reportes aislados*
Eficonazol 10% Uso diario 48 semanas Sin ensayos*
Tavaborol 5% Uso diario 48-52 semanas Ensayos aislados*
Oral
Terbinafina < 20 kg: 62.5 mg/día Manos: 6 semanas Comprimidos de 250 mg
20-40 kg: 125 mg/día Pies: 12 semanas
> 40 kg: 250 mg/día
Itraconazol Pulso: 5 mg/kg/día Manos: 2 pulsos Cápsulas de 100 mg
Pies: 3 pulsos
Continuo: 5 mg/kg/día Manos: 6 semanas Pulso: dosis por 1 semana, luego descanso
Dosis máxima: 400 mg/día Pies: 12 semanas de 3 semanas

*Realizados en población pediátrica.

Tabla 2. Interacción medicamentosa de itraconazol (Sporanox)35,42

Clase Ejemplos de medicamentos*
Alfa-bloqueadores Tamsulosina
Ansiolíticos Buspirona
Antiarrítmicos Digoxina, dofetilida, quinidina, disopiramida
Antibióticos Claritromicina, eritromicina
Anticoagulantes Warfarina, apixabán, rivaroxabán, dabigatrán, cilostazol
Anticonceptivos Dienogest
Anticonvulsivantes Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína
Antidepresivos Venlafaxina
Antidiarreicos Loperamida
Antinflamatorios Meloxicam
Antimicobacterias Rifabutina, isoniacida, rifampicina
Antineoplásicos Busulfán, docetaxel, alcaloides de la vinca
Antipsicóticos Pimozida, quietapina, risperidona
Benzodiazepinas Alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam,
Beta-2-agosnista Salmeterol
Beta-bloqueadores Nadolol
Bloqueadores de canales de calcio Dihidropiridínicos, verapamilo
Corticoesteroides Metilprednisolona, budesónida (inhalada y vía oral), dexametasona, fluticasona (inhalada y nasal)
Ergotamínicos No especificado
Estatinas Atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, simvastatina
Hipnóticos Zopiclona
Hipoglicemiantes orales Repaglinida, saxagliptina
Inhibidores de proteasas Indinavir, ritonavir, saquinavir
Inhibidores de transcriptasa inversa Nevirapina
no nucleósidos
Inmunosupresores Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus
Opioides Fentanilo, alfentanilo, levacetilmetadol
Procinéticos Cisaprida
Retinoides Alitretinoína
Supresores del ácido gástrico Antagonistas del receptor H2, inhibidores de la bomba de protones
Otros Trimetrexato, halofantrina, cilostazol, anfotericina B, eletriptán, ivabradina, sindenafilo

*Reportados por Sporanox, no completamente inclusivo.

ARTÍCULO DE REVISIÓN
Onicomicosis en Pediatría - D. A. Alfaro S. et al

ficiencia cardíaca han sido reportados35. Son múltiples piarse, tras lo cual la laca se aplica una vez a la semana,
las interacciones medicamentosas que presenta este por 6 a 12 meses. El uso de amorolfina solo ha sido
medicamento, por lo que se debe decidir su uso con reportado en dos casos pediátricos30.
precaución35 (tabla 2). Nuevos antifúngicos tópicos han sido aprobados
Fluconazol actúa de manera similar a itraconazol, por la FDA: efinaconazol y tavaborol, no disponibles
pero dentro de sus ventajas se encuentra que presenta en Chile. En niños, hay un estudio etapa IV para ta-
un escaso metabolismo hepático y que se administra vaborol39, donde se evaluó tavaborol 5%, luego de
semanalmente. En el tratamiento de OM tiene menor usarlo diariamente por 48 semanas, en 47 niños de
eficacia al compararlo con terbinafina e itraconazol, lo- 6 a 16 años. Un 8,5% de los pacientes tuvo una cura
grando una curación cercana a 45%28. No se conside- completa, con micológico directo y cultivo negativos,
ra terapia de primera línea para OM por Candida spp, además de mejoría clínica. Un 14,9% alcanzó una cura
dado que la concentración residual en las uñas es esca- casi completa, con exámenes negativos, pero rastro de
sa, requiriendo períodos prolongados de tratamiento: decoloración ungueal.
de 6 a 9 meses en OM de manos y 9-18 meses en OM
de pies33.
La alteración de las pruebas hepáticas con el uso Prevención de recurrencias
de antimicóticos como terbinafina32, itraconazol34,36
y fluconazol37, es un efecto adverso descrito tanto en La recurrencia de OM en adultos se ha estimado
niños como en adultos, lo que refuerza la necesidad entre un 10% a 53%40. En niños este porcentaje se des-
de solicitar un control de exámenes antes y durante el conoce. Sin embargo, existen factores que predisponen
tratamiento. Además, es importante advertir sobre la a la recurrencia. Dentro de estos se encuentran: inmu-
prohibición del consumo de bebidas alcohólicas, espe- nosupresión, presencia de tiña pedis, historia familiar
cialmente en adolescentes29,30. de OM, humedad, calzado oclusivo, higiene deficiente,
Si bien hasta la fecha no existen guías clínicas para trauma ungueal, tratamiento incorrecto de la infección
el manejo de OM en niños, se recomienda que antes original y baja adherencia al tratamiento41.
del inicio del tratamiento se realice un control de prue- Para evitar las recurrencias se recomienda man-
bas hepáticas y que este se repita a las 4 a 6 semanas del tener los pies limpios y secos, uñas cortas, desechar
tratamiento. calzado antiguo, utilizar calcetines de material absor-
bente, no caminar descalzo en lugares húmedos como
duchas públicas y piscinas. Se debe lavar el calzado con
Terapia tópica agua > 60°C por más de 45 minutos, opción disponi-
ble al utilizar máquinas lavadoras40. Mención especial
Actualmente, en Chile existen 2 opciones dispo- merece el tratamiento de familiares con OM, dado a
nibles en formato laca, aprobadas por la FDA, para que serían la fuente de reinfección en un 86% de los
el tratamiento de la OM: laca de ciclopirox 8% y laca casos29,41.
amorolfina 5%.
Ciclopirox es un tipo de hidroxipiridona, que in-
terfiere en diversas vías metabólicas de la célula fúngi- Conclusiones
ca. Esta laca se debe aplicar sobre la uña diariamente
en la noche, siendo removido una vez a la semana con La OM en niños es una patología cuya prevalencia
alcohol, momento en el que también se debe recortar va en aumento y debe ser parte del diagnóstico dife-
la uña13. La duración del tratamiento es de 3 meses29. rencial al observar alteraciones ungueales en niños. Su
Si bien en adultos la eficacia es modesta, en niños la diagnóstico se basa en la sospecha clínica asociado a
respuesta es considerable. la positividad de exámenes microbiológicos, clásica-
Friedlander et al., realizaron un ensayo clínico mente micológico directo y cultivo micológico. Res-
randomizado, doble ciego, controlado con placebo, pecto del tratamiento en niños, una alternativa con
en 40 niños, observándose un 71% de efectividad con pocos efectos adversos es el uso de tratamientos tó-
ciclopirox a las 32 semanas de utilización en pobla- picos con lacas por períodos prolongados (ciclopirox
ción pediátrica. Como efecto adverso se reportó una 8% o amorolfina 5%). En el caso de requerirse terapia
coloración amarilla cafesosa de la placa ungueal en un oral, es esencial tener la confirmación microbiológica
paciente38. para iniciar la terapia. Terbinafina es medicamento de
La amorolfina actúa inhibiendo enzimas que parti- elección en tricofitos, sin embargo, al utilizarla se debe
cipan en la síntesis de ergosterol, lo que lleva a la inhi- considerar la monitorización con pruebas hepáticas y
bición del crecimiento y muerte celular. Para utilizarla, hemograma al inicio y a las 4-6 semanas de tratamien-
la uña se debe limar antes de aplicar el producto, lim- to. La segunda opción de tratamiento es itraconazol,
 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 425---426

CARTA CIENTÍFICO-CLÍNICA

Anestesia del primer dedo del

pie mediante técnica en V en el
tratamiento quirúrgico de la
onicocriptosis
V-Block of the Great Toe for Surgical
Treatment of an Ingrown Nail
Sr. Director:

La onicocriptosis es un trastorno común de las uñas, habi-

tual en el primer dedo del pie, caracterizado por hinchazón
y dolor intenso1,2 . El tratamiento más común es la avulsión
parcial (matricectomía) mediante distintas técnicas quirúr-
gicas. Antes del tratamiento quirúrgico es necesario realizar
un bloqueo anestésico completo.
La técnica de bloqueo anestésico más utilizada es la téc-
nica en anillo o técnica en H3 . Esta técnica requiere varias
punciones. La técnica en V fue descrita en 20174 . Es menos
conocida y permite el bloqueo anestésico digital con una
única punción.
El objetivo de este artículo es contribuir a la difusión de
la técnica en V para aumentar su utilización y frecuencia de
uso.
Se reclutaron 19 pacientes, con una afectación total de
25 uñas. De ellos, 7 eran varones y 12 mujeres. La edad osciló
entre 12 y 89 años con una media de 48,6 años (intervalo: Figura 1 Ejecución de la técnica V.
12-89 años). Se habían excluido los que presentaban con-
traindicaciones como trastornos de coagulación, diabetes
mellitus, antecedentes de sensibilidad/alergia a la aneste-
sia y pacientes con déficit cognitivo. Se sometieron a un se lateralizó profundamente hacia la articulación metatar-
bloqueo anestésico del primer dedo del pie con técnica V. sofalángica en el primer espacio interdigital se inyectó 2 ml
El procedimiento se realizó en la Clínica S.S y en CCEE de anestésico.
podología del Hospital Clínic de Barcelona. La aprobación Una vez realizado el bloqueo anestésico de la cara lateral
ética se obtuvo del comité ético de la Universidad de Bar- del primer dedo del pie, se repitió la misma maniobra para el
celona (IRB00003099) y del Hospital Clínic de Barcelona bloqueo medial inyectando nuevamente 2 ml. La eficacia se
(HCB/2019/0051). El consentimiento informado por escrito evaluó a los 10 y 20 minutos posteriores a la realización de la
se tomó antes de la planificación de la intervención. técnica en V. Para comprobar que el dedo estaba anestesiado
Con el paciente en una camilla, el pie relajado y en se pellizcó con unas pinzas y se preguntó al paciente por la
reposo, localizamos la base de la falange proximal del pri- falta de sensibilidad, sensación de corcho o dolor.
mer dedo del pie y realizamos un ligero pellizco con los Después de realizar la técnica V, en 25 primeros dedos del
dedos de nuestra mano en la zona dorsal. Se insertó la pie operados se logró una anestesia efectiva en 15 pacientes
aguja (0,6 × 25 mm) debajo de la dermis y se inyectó 1 ml a los 10 minutos (60%) y de 21 pacientes a los 20 minutos
de anestésico (fig. 1). Posteriormente, sin retirar la aguja, (84%). En 4 pacientes fue necesario un refuerzo anestésico.

https://doi.org/10.1016/j.ad.2020.08.024
0001-7310/© 2021 AEDV. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://
creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
 CARTA CIENTÍFICO-CLÍNICA

La onicocriptosis es una patología ungueal muy dolorosa. Conflicto de intereses

Su tratamiento suele ser conservador, aunque en ocasiones
es necesario recurrir a la cirugía1,2 . Ninguno.
En todos los casos en que se precise una actuación quirúr-
gica, es necesario un correcto bloqueo anestésico del dedo
del pie. Para ello se ha de anestesiar los 2 nervios digitales
Bibliografía
dorsales y los 2 nervios digitales plantares.
La técnica de anestesia en H descrita por primera vez 1. Zuber TJ, Pfenninger JL. Management of ingrown toenails. Am
Fam Physician. 1995;52:181---90.
por Frost en 1952, donde se realizan dos punciones en la
2. Haneke E. Controversias in the treatment of ingrown nails. Der-
base de la falange proximal (una en cada lado) y una late- matol Res Pract. 2012;2012:783---924.
ralización dorsal, es la de uso más común3 . En contraste, la 3. Frost LA. A surgical correction for incurvated nails. Chiropo Rec.
técnica en V es un método menos conocido y fue descrito 1952;35:17---23.
en 20174 . El principal beneficio es la utilización de una sola 4. Sánchez Hernández S. Técnica en V invertida para anestesia tron-
punción para el bloqueo anestésico del dedo mediante dos cular del primer dedo. Rev El Peu. 2017;38:36---9.
lateralizaciones4,5 . Esta técnica también puede ser usada 5. Sánchez S. Bloqueo de los nervios digitales del primer dedo del
para el bloqueo anestésico en los dedos menores del pie pie mediante la técnica en V invertida en el tratamiento quirúr-
(del segundo al quinto dedo6 ), pero en este estudio solo lo gico de la onicocriptosis: A propósito de un caso. Revista Medicina
utilizamos en el primer dedo del pie al ser el dedo donde (Med). 2019;41:347---50.
6. Banks AS, Downey MS, Martin DE, Miller SJ. McBlamry’s Com-
aparecen más habitualmente las onicocriptosis.
prehensive Textbook of Foot Surgery., Vol 1, 3 a ed. Baltimore:
En nuestro estudio 21 de los 25 dedos del pie anestesiados Williams and Wilkins; 2001. p. p203---29.
mediante la técnica en V mostraron un bloqueo anesté-
sico completo. Los efectos adversos fueron nulos. No hemos S. Sánchez Hernández a,∗ y E. Giralt de Veciana b
encontrado ningún estudio sobre la efectividad o que com-
a
pare esta técnica con otras, por lo que no podemos afirmar ICEMEQ. Hospital Clínico y Universitario de Barcelona,
que sea mejor. Sin embargo, el hecho de realizar una única Clínica Podológica S. S., Barcelona, España
b
punción para la técnica en V, creemos que la hace más tole- Universidad de Barcelona, Barcelona, España
rable para el paciente ya que disminuye la ansiedad y el
miedo ante el dolor producido por las inyecciones.
∗
Autor para correspondencia.
La técnica en V puede ser utilizada como alternativa a Correo electrónico: [email protected]
otras técnicas de bloqueo anestésico y es un método seguro (S. Sánchez Hernández).
y efectivo ante una cirugía de onicocriptosis.

Financiación

Los autores declaran que no hay ninguna fuente de financia-

ción.

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AD-1821; No. of Pages 5 ARTICLE IN PRESS
Actas Dermosifiliogr. 2017;xxx(xx):xxx---xxx

E-CASOS CLÍNICOS

Presentación atípica de infección por virus de herpes

simple tipo ii (VHS II) refractaria a tratamiento con
aciclovir en 2 pacientes hematológicos
D. Nieto Rodríguez ∗ , E. Sendagorta Cudós, J.M. Rueda Carnero y P. Herranz Pinto

Servicio de Dermatología, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España

PALABRAS CLAVE Resumen Las infecciones por virus herpes presentan una frecuencia no desdeñable en pacien-
Herpes genital; tes hematológicos. El primer caso corresponde a una paciente con leucemia linfática crónica
Herpes hipertrófico; con un herpes genital extenso refractario a aciclovir, con respuesta parcial a foscarnet que
Leucemia; hubo que suspender por efectos secundarios sistémicos. El segundo caso es el de una paciente
Linfoma; con un linfoma de Hodgkin folicular que presentaba un herpes hipertrófico refractario a trata-
Resistencia; miento con aciclovir, que respondió a cidofovir intralesional e imiquimod tópico. Los pacientes
Aciclovir; hematológicos, al igual que otros enfermos inmunodeprimidos, pueden presentar manifestacio-
Foscarnet; nes atípicas de infección por virus herpes, así como resistencia a los tratamientos que actúan
Cidofovir; por medio de la timidina quinasa viral. Esto hace necesario tener una alta sospecha clínica
Imiquimod para poder alcanzar un diagnóstico precoz, y conocer los diferentes tratamientos alternativos
disponibles.
© 2017 AEDV. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Atypical Presentation of Herpes Simplex Virus Type 2 Infection Refractory to

Genital herpes; Treatment With Acyclovir in 2 Hematologic Patients
Hypertrophic herpes;
Leukemia; Abstract Herpesvirus infections are not uncommon in hematologic patients. Our first patient,
Lymphoma; diagnosed with chronic lymphatic leukemia, presented extensive genital herpes infection
Resistance; refractory to treatment with acyclovir and with a partial response to foscarnet, which had to be
Acyclovir; withdrawn due to systemic adverse effects. The second patient, diagnosed with follicular Hodg-
Foscarnet; kin lymphoma, presented hypertrophic herpes infection refractory to treatment with acyclovir
Cidofovir; but that responded to intralesional cidofovir and topical imiquimod. As in other immunodepres-
Imiquimod sed patients, herpesvirus infection in hematologic patients can present atypical manifestations,
as well as resistance to treatments that act via the viral thymidine kinase. A high level of clinical
suspicion is therefore needed to make an early diagnosis, together with extensive knowledge
of the different treatments available.
© 2017 AEDV. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: [email protected] (D. Nieto Rodríguez).

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0001-7310/© 2017 AEDV. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: Nieto Rodríguez D, et al. Presentación atípica de infección por virus de herpes sim-
ple tipo ii (VHS II) refractaria a tratamiento con aciclovir en 2 pacientes hematológicos. Actas Dermosifiliogr. 2017.
https://doi.org/10.1016/j.ad.2017.09.009
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AD-1821; No. of Pages 5 ARTICLE IN PRESS
2 D. Nieto Rodríguez et al.

Introducción producida por K. pneumoniae y otra por E. faecium) resuel-

tas con tratamiento antibiótico, empeoramiento progresivo
Las infecciones por virus de la familia Herpesviridae de la función renal y varios episodios de agudización de
son altamente frecuentes en pacientes con enfermedad insuficiencia cardíaca se decidió suspender el tratamiento
hematológica. De ellos, las producidas por el subgrupo Alp- intensivo de la infección por VHS II y proceder al alta de la
haherpesviridae, que incluye el virus herpes tipo i (VHS paciente manteniendo el tratamiento con imiquimod al 5%
I), virus herpes tipo ii (VHS II) y virus varicela-zóster (VVZ) en crema y valaciclovir oral. Finalmente, 3 meses tras el
son hallazgos frecuentes en la práctica clínica habitual. Es alta, la paciente acudió a urgencias, donde falleció por un
común la presentación atípica y con resistencias a los fár- cuadro de sepsis de origen urinario.
macos habituales (aciclovir, valaciclovir y famciclovir), por
lo que el diagnóstico y el tratamiento en estos casos puede
Caso 2
suponer un reto. Presentamos 2 casos de infección por VHS
II en pacientes hematológicos, de presentación inusual y con
resistencias a los tratamientos habituales. Mujer de 64 años con antecedentes de linfoma de Hodgkin
folicular, para el que había recibido trasplante de médula
ósea (TMO), e infección por VHS II perianal. Acude en 2008
Caso 1 por presentar una lesión excrecente en la región perianal
(fig. 2) que se biopsió para descartar carcinoma epidermoide
Mujer de 84 años con antecedentes de hipertensión arte- perianal. La biopsia evidenciaba una hiperplasia epidérmica
rial, diabetes mellitus tipo 2, hipercolesterolemia y leucemia con células gigantes multinucleadas y células epiteliales de
linfática crónica en seguimiento sin tratamiento por hema- núcleo gris con cromatina marginada compatibles con infec-
tología. En el año 2015 recibe tratamiento con aciclovir iv ción por virus herpes (fig. 3), y la PCR para virus herpes
por úlceras perianales y vulvares secundarias a infección resultó positiva para VHS II, por lo que la paciente fue final-
por VHS II, con remisión parcial y pérdida de seguimiento al mente diagnosticada de herpes simple perianal hipertrófico.
alta. En marzo de 2017 ingresa por nuevo brote de lesiones. A pesar del tratamiento con aciclovir oral a dosis de 400 mg
A la exploración presentaba amplias úlceras malolientes, de cada 4 horas durante 7 días no se objetivó mejoría de la
fondo fibrinoso, con exudación y borde eritematoso, dis- lesión, por lo que se administró una dosis de 0,3 ml de cidofo-
tribuidas en la región vulvar, perianal, inguinal bilateral, vir intralesional, con resolución completa del cuadro (fig. 2).
porción interna de los muslos e hipogastrio (fig. 1). Se reco- Ante las frecuentes recidivas se decidió la aplicación de imi-
gió PCR de virus herpes, que resultó positiva para VHS tipo quimod 5% en crema 3 veces en semana, presentado una
ii y se inició tratamiento con aciclovir iv a dosis de 10 mg/kg respuesta favorable mantenida en los últimos 3 meses desde
cada 8 horas y cidofovir en crema al 1%, una aplicación dia- el inicio de la aplicación.
ria. Tras 10 días de tratamiento, ante la ausencia de mejoría,
y dado que la paciente presenta una hipogammaglobuline-
mia grave, se administró una dosis de inmunoglobulina iv a Discusión
dosis de 0,4 g/kg y se mantuvo el mismo tratamiento. Ante
el empeoramiento progresivo del cuadro clínico se planteó Las infecciones por virus herpes simple son altamente fre-
la posibilidad de resistencia al tratamiento con aciclovir y cuentes en el paciente hematológico, con una incidencia
se decidió iniciar tratamiento con foscarnet iv a dosis de variable entre el 15% en pacientes con leucemia linfática
40 mg/kg cada 8 horas e imiquimod en crema al 5% 3 veces crónica a un 90% en pacientes con diagnóstico de leucemia
en semana. Las lesiones cutáneas comenzaron a mejorar de aguda o que han sido sometidos a TMO1 . Las manifestacio-
forma paulatina, pero teniendo en cuenta el estado basal nes clínicas suelen ser el resultado de la reactivación de un
de la paciente, las múltiples complicaciones derivadas del virus latente, en forma de afectación oral (85-90%) o genital
tratamiento con foscarnet (hipocalcemia, hipomagnesemia, (10-15%), ya que la primoinfección en este tipo de pacientes
hipofosfatemia e hipopotasemia refractarias a suplementos es bastante inusual2 .
orales e intravenosos), 2 infecciones del tracto urinario (una La presentación de la infección por VHS II en pacien-
tes hematológicos puede ser crónica y atípica3 en forma
de erupción papular generalizada, amplias ulceraciones de
bordes geográficos, ulceración erosiva lineal, herpes simple
vegetante4 , lesiones de crecimiento verrucoso que pue-
den simular una neoplasia, o casos que presentan placas
necróticas5 , pudiendo plantearse el diagnóstico diferencial
con múltiples entidades (tabla 1).
En el caso del herpes simple hipertrófico se suele mani-
festar en forma de lesiones tumorales exofíticas y dolorosas,
que pueden presentar de forma ocasional ulceración en su
superficie, planteando el diagnóstico diferencial con lesio-
nes por virus del papiloma humano, sífilis secundaria o
lesiones tumorales (carcinoma epidermoide o linfoma)6 .
Figura 1 Caso 1. Se observan amplias úlceras, de fondo fibri- La biopsia suele mostrar un denso infiltrado inflamatorio
noso, con exudación y borde eritematoso localizadas en la de células plasmáticas, linfocitos y eosinófilos, asociado a
región vulvar, inguinal e hipogastrio. un grado variable de hiperplasia epidérmica, con células

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ple tipo ii (VHS II) refractaria a tratamiento con aciclovir en 2 pacientes hematológicos. Actas Dermosifiliogr. 2017.
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Infección por VHS II refractaria a aciclovir en 2 pacientes hematológicos 3

Figura 2 Caso 2. A. Se observa una lesión excrecente en la región perianal. B. Se observa la evolución de dicha lesión tras la
infiltración de una dosis de 0,3 ml de cidofovir intralesional.

Figura 3 Histología del caso 2. La histología muestra una célula epitelial con un núcleo grisáceo y cromatina marginada (flecha
izquierda). Las mismas características nucleares se observan en una célula epitelial multinucleada (flecha derecha) (hematoxilina-
eosina, 40x).

gigantes multinucleadas mostrando los efectos citopáticos En cuanto a la resistencia de VHS a aciclovir es muy poco
de la infección por VHS (células epiteliales de núcleo gris frecuente en pacientes inmunocompetentes (< 1%), siendo
con cromatina marginada)7 . El mecanismo de esta variante más habitual en pacientes positivos para el VIH9 (5,3%) o
hipertrófica es desconocido, pero se plantea que se deba hematológicos2 . En el caso de pacientes hematológicos se
a una anormal respuesta inmune de tipo Th-2 que con- ha observado que la resistencia es menor en trasplantados
duciría a una proliferación exagerada de queratinocitos y de médula ósea que reciben profilaxis prolongada10 , pero
fibroblastos6,8 . es mayor si la reactivación tiene una larga duración. El

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4 D. Nieto Rodríguez et al.

Tabla 1 Diagnóstico diferencial de presentaciones atípicas de infección por VHS II

Herpes hipertrófico genital Infecciosa Condilomas acuminados

Condiloma lata
Tuberculosis
Tumoral Neoplasias relacionadas con infección por VPH
Otras neoplasias (fibroma, leiomioma, etc.)
Vascular Hemorroides externas
Fisiológico Repliegues cutáneos (skin tags)
Enfermedad dermatológica Pénfigo vegetante
Pioderma gangrenoso vegetante
Ulceración erosiva lineal Traumática
Enfermedad dermatológica Liquen escleroso
Liquen plano erosivo
Ulceraciones extensas genitales Tumoral Carcinoma epidermoide
persistentes Otras neoplasias
Enfermedad dermatológica Pioderma gangrenoso
Pénfigo vulgar
Penfigoide ampolloso
Pénfigo benigno familiar
Penfigoide cicatricial
Traumática Irritativo
Úlceras por presión
Quemaduras
Lesiones por cáusticos
Infecciosa Bacterianas (impétigo, ectima gangrenoso)
Fúngicas (candidiasis extensa, mucormicosis)
Víricas (CMV, VEB)
Farmacológica Síndrome de Steven-Johnson/necrólisis
epidérmica tóxica
Eritema multiforme mayor
Sistémica Enfermedad de Behçet
Enfermedad inflamatoria intestinal

Empeoramiento o mínima mejoría tras 7-10 días de correcta terapia antiviral

Plaque reduction test

Test de resistencia farmacológica Estudio genético (timidina quinasa
y DNA polimerasa)

Alternativas terapéuticas

Sistémico Intralesional Tópico

Cidofovir
1. Foscarnet i.v.: 40 mg/kg cada 1. Imiquimod al 5%: 3 veces en
8 h durante un mínimo de 3 semana
semanas
2. Cidofovir al 1% en crema: 3
2. Cidofovir i.v.: 5 mg/kg/semana veces en semana

Figura 4 Manejo de herpes genital resistente a aciclovir.

mecanismo en el 95% se debe a una disminución en la timi- intravenoso o tópico, ya que estos fármacos no requieren
dina quinasa viral, reduciendo la activación del aciclovir el uso de la timidina quinasa para su activación. Existen
en las células infectadas2 . Todas las cepas resistentes a técnicas que pueden permitir detectar la resistencia de VHS
aciclovir son también resistentes a valaciclovir, ganciclovir a los tratamientos antivirales11 , entre las que se encuentran
y casi todas a famciclovir. En estos casos las alternativas técnicas fenotípicas y genotípicas, como son el análisis de
terapéuticas incluyen foscarnet intravenoso o cidofovir los genes de la timidina quinasa y de la ADN-polimerasa

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ple tipo ii (VHS II) refractaria a tratamiento con aciclovir en 2 pacientes hematológicos. Actas Dermosifiliogr. 2017.
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Infección por VHS II refractaria a aciclovir en 2 pacientes hematológicos 5

viral12 . Sin embargo, dichas técnicas son poco accesibles Bibliografía

para la mayoría de los laboratorios, por lo que la sospecha
de resistencia a fármacos habituales se basa en la evolución 1. Wad JC. Viral infections in patients with hematological
clínica y en la respuesta terapéutica observada (fig. 4). malignancies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.
En los pacientes con herpes simple hipertrófico se ha 2006:368---74.
observado una mayor resistencia a los fármacos de primera 2. Styczynski J, Reusser P, Einsele H, de la Camara R, Cordonnier
línea, planteándose la hipótesis de que pueda ser debido C, Ward KN, et al. Management of HSV VZV and EBV infections
bien al aumento de frecuencia de cepas resistentes en la in patients with hematological malignancies and after SCT: Gui-
delines from the Second European Conference on Infections in
lesión, bien a la disminución del depósito del fármaco en el
Leukemia. Bone Marrow Transplant. 2009;43:757---70.
tejido pseudotumoral6 . El imiquimod es una molécula anta-
3. Shim TN, Minhas S, Muneer A, Bunker CB. Atypical presentation
gonista de los receptores Toll-like, sobre todo del receptor of genital herpes simplex (HSV-2) in two patients with chronic
Toll-like 7, provocando la liberación de citoquinas proinfla- lymphocytic leukemia. Acta Derm Venereol. 2014;94:246---7.
matorias como el interferón alfa, la interleuquina 6 o el 4. Römer A, Greiner A, Enk A, Hartschuh W. Herpes simplex vege-
factor de necrosis tumoral alfa. Su uso tópico, en forma de tans: Atypical genital herpes infection with prominent plasma
crema al 5%, 3 veces en semana, ha demostrado ser útil en cell infiltration in B-cell chronic lymphocytic leukemia. J Dtsch
la mejoría clínica, pocas semanas después de su administra- Dermatol Ges. 2008;6:865---7.
ción, y con escasos efectos secundarios locales6,13 . 5. Khera P, Haught JM, McSorley J, English JC. Atypical pre-
En conclusión, la inmunosupresión derivada de las sentations of herpesvirus infections in patients with chronic
lymphocytic leukemia. J Am Acad Dermatol. 2009;60:484---6.
neoplasias hematológicas supone una alta incidencia de
6. Deza G, Martin-Ezquerra G, Curto-Barredo L, Villar García J,
infecciones cutáneas víricas, fúngicas y bacterianas, en
Pujol RM. Successful treatment of hypertrophic herpes simplex
muchas ocasiones de presentación atípica. Se hace nece- genitalis in HIV-infected patient with topical imiquimod. J Der-
sario tener una alta sospecha clínica para poder alcanzar un matol. 2015;42:1176---8.
diagnóstico precoz, y conocer los diferentes tratamientos 7. Mosunjac M, Park J, Wang W, Tadros T, Siddiqui M, Bagirov M,
disponibles, puesto que la resistencia a los fármacos de pri- et al. Genital and perianal herpes simplex simulating neopla-
mera línea es relativamente frecuente en estos pacientes. sia in patients with AIDS. AIDS Patient Care STDS. 2009;23:
153---8.
8. Sbidian E, Battistella M, Legoff J, Lafaurie M, Bézier M, Agba-
Responsabilidades éticas lika F, et al. Recalcitrant pseudotumoral anogenital herpes
simplex virus type 2 in HIV-infected patients: Evidence for
Protección de personas y animales. predominant B-lymphoplasmocytic infiltration and immunomo-
dulators as effective therapeutic strategy. Clin Infect Dis.
Los autores declaran que para esta investigación no se han 2013;57:1648---55.
realizado experimentos en seres humanos ni en animales. 9. Martín JM, Villalón G, Jordá E. Actualización en el tratamiento
del herpes genital. Actas Dermosifiliogr. 2009;100:22---32.
10. Erard V, Wald A, Corey L, Leisenring WM, Boeckh M. Use of
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que long-term suppressive acyclovir after hematopoietic stem-cell
han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre transplantation: Impact on herpes simplex virus (HSV) disease
la publicación de datos de pacientes. and drug-resistant HSV disease. J Infect Dis. 2007;196:266---70.
11. Sauerbrei A, Deinhardt S, Zell R, Wtuzler P. Testing of her-
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los pes simplex virus for resistance to antiviral drugs. Virulence.
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de 2010;1:555---7.
pacientes. 12. Sauerbrei A, Bohn K. Phenotypic and genotypic testing of
HSV-1 resistance to antivirals. Methods Mol Biol. 2014;1144:
149---65.
Conflicto de intereses 13. McKendry A, Narayana S, Browne R. Atypical presentations of
genital herpes simplex virus in HIV-1 and HIV-2 effectively trea-
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. ted by imiquimod. Int J STD AIDS. 2015;26:441---3.

Cómo citar este artículo: Nieto Rodríguez D, et al. Presentación atípica de infección por virus de herpes sim-
ple tipo ii (VHS II) refractaria a tratamiento con aciclovir en 2 pacientes hematológicos. Actas Dermosifiliogr. 2017.
https://doi.org/10.1016/j.ad.2017.09.009
 Revisão Pan American Journal
of Public Health

Receptividade à vacina contra o papilomavírus

humano: uma revisão sistemática
Lídia Ester Lopes da Silva,1 Maria Liz Cunha de Oliveira2 e Dayani Galato1

Como citar Silva LEL, Oliveira MLC, Galato D. Receptividade à vacina contra o papilomavírus humano: uma revisão sistemática. Rev
Panam Salud Publica. 2019;43:e22. https://doi.org/10.26633/RPSP.2019.22

RESUMO Objetivo. Caracterizar a receptividade à vacina contra o papilomavírus humano (HPV) e descrever as barrei-
ras e os facilitadores dessa receptividade.
Métodos. Trata-se de uma revisão sistemática conforme o protocolo PRISMA 2015. Os repositórios MEDLINE
e Web of Science foram consultados utilizando combinações dos termos papillomavirus, vaccine, adherence e
acceptance para identificar artigos publicados de 2006 a 2017. Foram incluídos artigos originais em qualquer
idioma e excluídos artigos duplicados. Foram analisadas identificação do artigo, tipificação metodológica e
caracterização da amostra. A receptividade foi caracterizada em termos de aceitação e adesão.
Resultados. Foram identificados 212 artigos, sendo 10 selecionados para análise. A maioria dos estudos evi-
denciou receptividade favorável, porém heterogênea, havendo maior aceitação do que adesão, principalmente
por adolescentes do sexo feminino. Foram identificados 11 facilitadores e nove barreiras à receptividade, com
destaque para conhecimento relativo ao tema e padrão de comportamento individual frente ao problema.
Observou-se a inexistência de um método padronizado que avalie a temática e a imprecisão dos conceitos
associados a aceitação e adesão. Diante disso, o estudo propôs conceitos de aceitação (intenção voluntária
de receber uma vacina ou concordar que a mesma representa uma boa estratégia preventiva) e adesão (ato
de iniciar a vacinação e completar o esquema).
Conclusões. Novos estudos são necessários para aprofundar a análise dos preditores da receptividade.
Sugere-se a construção de um instrumento baseado na percepção do público alvo e em conceitos precisos
de aceitação e adesão, que possibilite melhor compreensão do fenômeno e estimule a adesão e o alcance
de coberturas vacinais adequadas.

Palavras-chave Vacina; papilomavírus humano; aceitação pelo paciente de cuidados de saúde; cooperação do paciente.

O papilomavírus humano (HPV) apresenta elevado poten- quadrivalente foi autorizado nos Estados Unidos (1, 9) e pas-
cial oncogênico para causar lesões na mucosa genital (1). Nesse sou, então, a ser comercializada em outras partes do mundo
contexto, a vacina contra o HPV (vcHPV) é uma estratégia pre- (10). A literatura mostrou bons resultados associados à vacina,
ventiva (2) contra afecções como verrugas e neoplasias (1) e, com elevada segurança e eficácia (em torno de 80%) na preven-
especialmente, contra o câncer cervical (3) – o quarto câncer ção de neoplasia cervical e lesões genitais em mulheres (7) e
mais comum entre as mulheres no mundo, afetando principal- redução de 56% na incidência da infecção em adolescentes ame-
mente os países menos desenvolvidos (2, 4-6). ricanos (11).
Dois tipos de vacinas foram desenvolvidos a fim de preve- A vcHPV é utilizada como intervenção preventiva em diver-
nir a disseminação do HPV (6): a bivalente, que protege contra sos países, como França (12, 13) e Suécia (14). Embora a vacina
os subtipos 16 e 18 (6), e a quadrivalente, que protege con- possa ser administrada em diferentes idades, o foco é o público
tra os vírus 6, 11, 16 e 18 (1, 7-10). Em 2006, o uso da forma infantil e adolescente em virtude dos melhores resultados da

1
Universidade de Brasília (UnB), Faculdade de Ceilândia (FCE), Programa de 2
Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS), Programa de Mestrado Profissio-
Pós-Graduação em Ciências e Tecnologia da Saúde (PPGCTS), Brasília (DF), nal em Ciências da Saúde, Brasília (DF), Brasil.
Brasil. * Lídia Ester Lopes da Silva, [email protected]

Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 IGO, que permite o uso, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o
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Rev Panam Salud Publica 43, 2019 | www.paho.org/journal | https://doi.org/10.26633/RPSP.2019.22 1

Revisão Silva et al. • Receptividade à vacina contra o HPV

vacinação em idades precoces (7), contexto no qual a imuni- rodar a estratégia de busca, foram aplicados os critérios de inclu-
zação gratuita em escolas (3) tem garantido boas coberturas são e exclusão, sendo incluídos artigos originais que abordassem
vacinais (1, 2, 10). No Brasil, o Ministério da Saúde incorporou a aceitação e a adesão à vcHPV, publicados em qualquer idioma,
o imunobiológico em 2014 (3), com inserção da vacina no Calen- e que avaliassem crianças e/ou adolescentes; e excluídos artigos
dário de Vacinação do Adolescente. O atual esquema prevê publicados antes de 2006 (ano de início da comercialização da
duas doses aplicadas com intervalo de 6 meses (15). vacina) (2, 9) e textos duplicados, realizando-se, subsequente-
Apesar do alto potencial preventivo (10), a vcHPV tem gerado mente, a seleção por leitura dos títulos e resumos.
controvérsias (3) que repercutem na aceitação (3) e na adesão O uso de determinadas palavras-chave, como “papillomavi-
(16) por parte dos usuários. Apontam-se diferenças na recepti- rus”, “vaccine”, “medication adherence”, “patient compliance”
vidade entre países: No Reino Unido, a receptividade foi alta (2, e “accept”, também gera como resultado da busca artigos que
17) chegando a 86,7% entre as adolescentes (10). Já nos Estados discorrem sobre questões bioquímicas relacionadas ao vírus;
Unidos, a receptividade foi de 37% (18), taxa considerada baixa pesquisas com vacinas ainda em testes; estudos com adultos ou
por pesquisadores da área (2, 7, 15); e a receptividade foi muito animais; protocolos de intervenções para aumentar a aceitação à
baixa no Japão, onde ocorreu uma rejeição à vacina (3). Desse vacina; pesquisas com responsáveis de adolescentes; estudos com
modo, a baixa receptividade reportada em algumas nações tor- grupos específicos, como homossexuais e universitários; textos
nou-se um desafio para o alcance de metas de cobertura vacinal como revisões sistemáticas, ensaios teóricos e artigos não origi-
(3), principalmente no que tange à identificação de fatores asso- nais, dentre outros. Assim, após a leitura refinada dos títulos e
ciados à não adesão. resumos, foi possível verificar quais artigos realmente seriam
Considera-se “receptividade” uma palavra alusiva a receber fontes de dados, conforme o protocolo estabelecido.
(19) a vacina em termos de “aceitação” e de “adesão”. Contudo, Já a etapa de leitura integral dos textos ocorreu de modo
observam-se estudos que discorrem sobre o fenômeno sem independente por dois revisores em locais e momentos dis-
oferecer uma definição precisa desses termos (14, 16), havendo tintos para confirmar quais textos seriam incluídos na revisão.
ainda o uso de termos que, embora possuam significados lite- Depois da seleção dos textos, extraíram-se informações de iden-
rais diversos, no contexto relativo à imunização assumem o tificação do artigo, tipificação metodológica, caracterização da
sinônimo de aceitação e adesão, como aceitabilidade (20), ade- amostra e descrição do conteúdo.
rência (21) e decisão de vacinar (22). A diversidade de termos Em relação à identificação do artigo, foram registrados os
e a falta de concordância sobre uma definição comum é uma nomes do pesquisador principal e dos colaboradores, o ano de
limitação da literatura científica, que não diminui a importân- publicação e o país de origem (local de realização do estudo,
cia de avaliar aspectos referentes à imunização para além da não havendo restrições geográficas quanto à origem). A tipifi-
cobertura em si (23). cação metodológica enfocou o desenho do estudo, o nível de
Diante do surgimento de controvérsias relacionadas à recepti- evidência (classificação dos estudos, conforme o desenho meto-
vidade à vcHPV e do desafio de entender os conceitos “adesão” dológico, nas categorias 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4 e 5, sendo
e “aceitação”, tornou-se relevante mapear a literatura científica 1a a categoria de maior rigor metodológico e 5 a de menor
quanto ao objeto receptividade. Nessa vertente, analisar estu- confiabilidade) (25), técnica de coleta de dados e detalhes da
dos focados na perspectiva do grupo-alvo e no levantamento análise estatística, caso houvesse.
de variáveis elencadas proporciona um olhar panorâmico do Para a caracterização da amostra, foram levantadas informa-
fenômeno (10) com vistas a desenvolver estratégias de proteção ções sobre os sujeitos da pesquisa. Apesar do foco em crianças
à saúde de forma adequada à realidade do público–alvo. Assim, ou adolescentes, também foram incluídos artigos envolvendo
o presente estudo teve como objetivo caracterizar a receptivi- sujeitos que tivessem participado das pesquisas concomitan-
dade à vcHPV, por meio da aceitação e da adesão, bem como temente ao público-alvo, como pais ou responsáveis. Foram
descrever os fatores relacionados a essa receptividade. coletadas ainda informações sobre sexo (masculino ou feminino)
e idade (0 a 9 anos e 10 a 19 anos, intervalos compreendidos res-
MATERIAIS E MÉTODOS pectivamente como infância e adolescência pela Organização
Mundial da Saúde) (26). Artigos que incluíram participantes
Realizou-se uma revisão sistemática, com abordagem descri- com idades próximas ao extremo foram mantidos para evitar a
tiva, conforme o protocolo Preferred Reporting Items for Systematic perda de informações relativas aos participantes. Foram ainda
Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) versão 2015 (24). A per- coletadas informações sobre o estado vacinal (vacinado ou não
gunta norteadora foi: “como a literatura científica evidencia a vacinado) e sobre o total de participantes envolvidos em cada
aceitação e a adesão à vcHPV por crianças e/ou adolescentes?” pesquisa.
Inicialmente, definiram-se termos de busca (medical subject hea- Quanto à descrição do conteúdo, foram levantadas informa-
dings, MeSH), organizados conforme a seguinte estratégia: “TI ções sobre definições de aceitação e adesão e conceitos referidos
(papillomavirus AND vaccine* OR Papillomavirus Vaccines OR pelos autores, caso tenham sido explanados; forma de avalia-
Papillomaviridae AND vaccine* OR HPV AND vaccine*) AND ção, ou seja, descrição do modo pelo qual os autores avaliaram
TI (Medication Adherence OR adherence OR Patient Com- o grau de receptividade reportado por suas respectivas amos-
pliance OR accept*) AND (child OR adolescent) NOT review”. tras; grau de receptividade reportado pelo estudo (mensuração
Foi dada preferência para os termos “vacina”, “papilomaví- do quanto os participantes aceitaram ou aderiram à vacina); e
rus”, “aceitação” e “adesão” no título (designado como TI), com fatores relacionados à receptividade, com identificação de pre-
os demais termos no corpo dos artigos. ditores que atuam como barreiras ou facilitadores à aceitação
As bases de dados escolhidas foram a MEDLINE e a Web of e à adesão. Esses determinantes foram identificados nos tra-
Science, com acesso pelo Portal de Periódicos da Coordenação de balhos caso fossem citados ao menos uma vez, sem levar em
Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). Após consideração a frequência de repetição.

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Silva et al. • Receptividade à vacina contra o HPV Revisão

Para a organização das informações adotou-se o programa FIGURA 1. Fluxograma de seleção dos artigos sobre receptivi-
Microsoft Excel 2016. Assinalou-se a correspondência e a fre- dade à vacina contra o papilomavírus humano
quência absoluta de cada variável concernente a identificação
do artigo, tipificação metodológica e caracterização da amostra.
Estudos identificados através de

Identificação
Foram ainda extraídos os fragmentos dos textos que melhor
pesquisa nas bases científicas
respondessem às variáveis de descrição do conteúdo, com tra-
(n = 212)
dução livre dos trechos pelas autoras. A busca de artigos e a Web of Science: 82
análise dos resultados foram realizadas em maio de 2018. MEDLINE: 130

RESULTADOS Estudos excluídos

(n = 191)
Foram identificados 212 artigos. Desses, inicialmente foram

Seleção
excluídos sete estudos por não estarem no período selecionado
Estudos completos avaliados para
e, posteriormente, foram excluídos 63 textos repetidos. Após a elegibilidade
leitura de títulos e resumos, excluíram-se, respectivamente, 85 e (n = 21)
36 estudos que discorriam sobre temáticas diferentes do objeto
desta casuística, restando 21 artigos para leitura na íntegra.
Exclusão pela leitura na
Dos 21 artigos selecionados a partir da leitura integral, 11
íntegra (n = 11):

Elegibilidade
foram excluídos: um não relatava a idade dos participantes; em -Sem idade dos
outro, o foco não era a receptividade; outro era uma carta ao participantes = 1
editor; em dois o público investigado era formado exclusiva- -Foco não era
mente pelos responsáveis; e seis apresentavam parte de suas receptividade = 1
amostras com idade muito acima da selecionada para esta -Carta editorial = 1
revisão. Ao final, 10 artigos foram selecionados, como mostra -Público investigado = 2
-Idade acima da
a figura 1.
selecionada = 6
A tabela 1 apresenta a caracterização dos estudos seleciona-
Inclusão

dos (14, 16, 18, 27-33). A maior parte dos estudos não apresentou
conceitos de aceitação e/ou adesão, havendo somente dois Artigos incluídos na revisão sistemática
artigos (31, 32) que reportaram definições. Outras informações (n = 10)
alusivas ao grau de receptividade e suas formas de avaliação,

TABELA 1. Estudos sobre receptividade à vacina contra o papilomavírus humano publicados entre 2006 e 2017

Autor/Ano País Desenho NEa Técnica de coleta de dados Análise estatística Sujeitob Amostra
(Referência) (n)
Gottvall et al., Suécia Transversal 2c Questionário autoaplicado Descritivac, teste t e Adolescentes (M e F não vacinados) 608
2009 (14) qui-quadrado 14-19 anos
Rand et al., 2011 Estados Transversal 2c Entrevista estruturada via telefone Descritivac, regressão Adolescentes (M e F vacinados e não 208
(27) Unidos logística e qui-quadrado vacinados) 15-17 anos e responsáveis
Kilic et al., 2012 Turquia Transversal 2c Questionário autoaplicado Descritivac, regressão Adolescentes (F não vacinadas) 17-22 301
(28) logística e teste de anos e responsáveis
concordância de Kappa
Gutierrez et al., Estados Transversal 2c Questionário autoaplicado com Descritivac Adolescentes (M não vacinados) 86
2013 (29) Unidos (quali-quantitativo) escala Likert; entrevista - grupo focal 13-21 anos
Poole et al., 2013 Mali Transversal 2c Entrevista estruturada presencial Descritivac, teste de Adolescentes (M e F não vacinados) 25
(30) McNemar e exato de Fisher 12-17 anos e responsáveis
Gellenoncourt e França Transversal 2c Questionário autoaplicado Descritivac, teste Adolescentes (M não vacinados) 326
Patrizio, 2014 qui-quadrado 14-21 anos
(16)
Turiho et al., 2014 Uganda Transversal 2c Questionário autoaplicado com Descritivac, regressão Crianças e adolescentes (F vacinados 777
(31) (quali-quantitativo) escala Likert logística, qui-quadrado de e não vacinados) 9-19 anos
Pearson e análise temática
Khurana et al., Estados Transversal 2c Questionário autoaplicado Descritivac, análise de Adolescentes (M não vacinados) 154
2015 (32) Unidos variância, regressão logística 11-21 anos e responsáveis
e qui-quadrado de Pearson
Botha et al., 2015 África Coorte 2b Entrevista estruturada presencial Descritivac Crianças e adolescentes (F vacinadas 2 030
(33) do Sul e não vacinadas) > 9 anos
Rahman et al., Estados Transversal 2c Questionário National Descritivac, regressão Adolescentes (F vacinadas e não 9 403
2017 (18) Unidos Immunization Survey-Teen via logística e qui-quadrado vacinadas) 13-17 anos
telefone e entrevista domiciliar
a
NE = nível de evidência.
b
Sujeitos: avaliados quanto ao sexo (M: masculino; F: feminino), idade, estado vacinal.
c
Estatística descritiva: frequência absoluta e relativa, média e/ou desvio padrão.

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Revisão Silva et al. • Receptividade à vacina contra o HPV

TABELA 2. Receptividade reportada, conceitos de aceitação e/ou adesão, formas de avaliação e grau de receptividade em artigos
relativos à vacina contra o papilomavírus humano, 2006 a 2017

Autor/Ano Receptividade Conceito Forma de avaliação Grau de receptividade

(Referência)
Gottvall et al., Aceitação/adesão Ausente Pergunta: Você já se vacinou contra o HPV? Se Aceitação de 84%; 65% dos alunos não
2009 (14) não se vacinou, você gostaria de se vacinar? sabiam se tinham recebido a vacina, porém
84% gostariam de se vacinar.
Rand et al., Aceitação Ausente Pergunta: Você aceitou ou recusou a vcHPV? Aceitação de 75%, sendo que 16% dos
2011 (27) Caso seus pais quisessem, você se vacinaria? adolescentes mais velhos recusaram a
Fórmula: Taxa de aceitação/adoção: percentual de vacina; mais de 50% das adolescentes já
aceites entre adolescentes haviam recebido uma dose da vacina com
Taxa de recusa: percentual de recusas entre menos de 25% de recusa.
adolescentes
Kilic et al., Aceitação Ausente Pergunta: Você gostaria de se vacinar 43,5% das meninas aceitariam se vacinar,
2012 (28) contra o HPV? 37,2% estavam indecisas e 19,3% não
desejariam se vacinar.
Gutierrez et al., Aceitação Ausente Pergunta: Qual a probabilidade de você se vacinar Os participantes tiveram atitudes moderadas
2013 (29) contra o HPV no próximo ano? a favoráveis em relação à vacinação.
Poole et al., Aceitação Ausente Pergunta: Você gostaria que a vcHPV estivesse 100% dos participantes aceitariam a vacina
2013 (30) disponível no país? Caso estivesse disponível, caso estivesse disponível.
você receberia esta vacina?
Gellenoncourt Aceitação Ausente Pergunta: Você aceitaria a vcHPV se ela estivesse 40% dos participantes estavam indecisos,
e Patrizio, disponível para meninos na França? 33% aceitariam a vacinação, 23% rejeitariam
2014 (16) e 4% não responderam.
Turiho et al., Aceitação/ Adesão Vontade/resistência em Pergunta: Você aconselharia seus amigos a se Aceitação em 91% da amostra, dos quais
2014 (31) receber a vacina e em vacinarem contra o HPV? Você permitiria que sua 56% eram vacinados e 43% não vacinados.
completar as três doses filha se vacinasse no futuro?
Khurana et al., Aceitação Aceitação: querer a vacina; Pergunta: Você aceita receber a vcHPV? Você Aceitação em 16% na amostra; a maioria dos
2015 (32) aceitação condicional: querer aceita receber a vacina caso ela proteja contra participantes era indeciso; após a informação
a vacina caso proteja contra verrugas/câncer cervical? de que a vacina protegeria contra verrugas/
verrugas/ câncer cervical câncer cervical, a aceitação condicional a
essa proteção foi de 61%.
Botha et al., Adesão Ausente Fórmula: Taxa de adesão: percentual de meninas Adesão em 91,6% da amostra, dos quais
2015 (33) vacinadas entre convidadas 87,8% receberam três doses e 3,8%
Taxa de conclusão: percentual de meninas que receberam duas doses.
completaram as doses entre vacinadas
Rahman et al., Adesão Ausente Fórmula: Taxa de iniciação: percentual de 57,3% das adolescentes iniciaram o
2017 (18) meninas que iniciaram a imunização entre esquema vacinal, porém somente 39,1%
participantes completaram as três doses.
Taxa de completude: percentual de meninas que
completaram as doses entre participantes

ao tipo de receptividade reportada e aos conceitos adotados as barreiras e os facilitadores à receptividade pelo público alvo
pelos autores aparecem na tabela 2. nas diversas regiões estudadas (10, 35-39).
Em geral, os estudos relataram uma favorável, porém hete- Alguns estudos aprofundaram outros tópicos relaciona-
rogênea, receptividade à vcHPV, com aceitação oscilando de dos à receptividade, como a ocorrência de eventos adversos
16% a 100% dos sujeitos em sete artigos (14, 16, 27, 28, 30-32) e (29, 31) e a compreensão quanto ao risco de infecção (14, 28).
adesão variando de 39% a 91% dos participantes em três artigos Isso mostra que a receptividade é uma questão transversal,
(18, 31, 33), havendo ainda um estudo que investigou a aceita- que envolve múltiplas temáticas, desde a saúde da criança,
ção de forma qualitativa com termos “moderada a favorável” perpassando pelo adolescente, a mulher e o homem, até a
(29). Foram identificados 11 facilitadores de alta receptividade promoção e a proteção da saúde reprodutiva, a prevenção de
(16, 27-33) e nove barreiras alusivas à baixa aceitação e adesão infecções sexualmente transmissíveis e as políticas públicas
(14, 16, 27-31), descritos na tabela 3. (7, 10).
Quanto à qualidade da evidência, o predomínio de artigos
DISCUSSÃO com nível de evidência 2c pressupõe estudos com delineamento
metodológico adequado e razoável credibilidade (25). Ademais,
A existência de artigos sobre o tema indica que a receptivi- menciona-se que pesquisas focadas em “receptividade” são rea-
dade à vcHPV é uma preocupação coletiva em diversos países, lizadas a partir de delineamentos transversais ou de coorte, o
o que pode estar associado à distribuição global do vírus (1-2, que decorre do fato de a temática ser melhor mensurada por
4-5, 12) e ao elevado potencial desse imunobiológico para redu- esses desenhos, que permitem a análise do fenômeno conforme
zir a incidência do câncer cervical (34). Essas questões justificam a hipótese levantada pelo pesquisador (40). Todavia, estudos
o interesse internacional em realizar estudos para compreen- observacionais quantitativos permitem uma análise primária
der com maior clareza a aplicabilidade da vacina, bem como (41) descritiva do fenômeno para que, posteriormente, o mesmo

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Silva et al. • Receptividade à vacina contra o HPV Revisão

TABELA 3. Facilitadores e barreiras da receptividade à limitação na liberdade de escolha (2, 10, 27, 30) dos adolescentes
vacina contra o papilomavírus humano nas publicações de em relação aos pais (28, 34), pois a decisão de vacinar diverge
2006 a 2017 conforme a autonomia do sujeito (30). Ademais, existem pais
que se responsabilizam apenas pela imunização preconizada
Fator Citado em à infância e não se sentem responsáveis pela imunização dos
Facilitador adolescentes, como também pais que não autorizam a admi-
1. Conhecimento referente à vacina/HPV 29, 31, 32 nistração da vcHPV aos adolescentes (2, 14, 36) por receio
2. Desejo de prevenção 27, 28 de a mesma resultar em estímulo ao ato sexual (3, 39). Nes-
3. Experiência de amigos 31, 32 ses estudos, é desafiador interpretar as razões pelas quais um
4. História de atividade sexual/promiscuidade 29, 32 adolescente não se vacinou, pois nem sempre está claro se o
5. Necessidade/presença de recomendação médica 27, 28 participante relatou a não adesão devido à própria visão ou
6. Boa percepção do risco de infecção 16, 27
à visão dos pais (36), sendo algumas vezes necessário que o
adolescente seja investigado sem a presença do responsável.
7. Ocorrência mínima de reações adversas 31
Apesar de existirem instrumentos validados (17) que men-
8. Disponibilidade de vacina gratuita 30
suram os graus de receptividade e seus determinantes, não foi
9. Renda anual > US$ 75.000 32
possível identificar nos estudos um padrão ouro relativo à ava-
10. Finalização das doses no ano letivo 33
liação o qual fosse baseado em conceitos precisos de aceitação
11. Comunicação efetiva 33
e adesão. Assim, observou-se apenas uma tendência quanto ao
Barreira
uso de questionários autoaplicados os quais investigam direta-
1. Falta/inadequada informação relativa à vacina 16, 27, 28, 31 mente o público-alvo.
2. Ausência/baixa percepção do risco de infecção 14, 16, 27, 28 O fato de a maior parte dos autores utilizarem questionários
3. Ocorrência de reações adversas 29, 31 autoaplicados é explicado pela maior privacidade que a técnica
4. Pouca autonomia de decisão/não autorização dos pais 14, 30 permite aos participantes diante de um tema delicado como
5. Desconfiança/medo da vacina/agulha 14, 16 a sexualidade (36-39). Além disso, os questionários autoapli-
6. Alto custo 14 cados envolvem maior praticidade, permitem a avaliação de
7. Dor 14 uma amostra maior e já tiveram sua sensibilidade demonstrada
8. Falta de recomendação médica 16 para mensurar a receptividade a partir de análise quantitativa
9. Ausência de desejo 27 (quando é avaliado o percentual de vacinados) (14, 16, 18, 27,
28, 30-33) e qualitativa (usando termos como “baixa, moderada
e alta” receptividade) (29).

seja avaliado em profundidade pelos sujeitos que o vivenciam Conceitos e fatores relacionados à receptividade
numa perspectiva qualitativa (29).
Dentro dessa vertente, a utilização de abordagem quali-quan- Nesta revisão, não foi observada uma padronização relativa
titativa ocorre pela existência de dados que são mensurados de aos conceitos de aceitação e adesão: os autores não aponta-
modo mais preciso com questionários quantitativos e informa- ram definições de aceitação e foram apresentados apenas dois
ções que necessitam de técnicas qualitativas para um melhor conceitos incompletos de adesão. Apesar das semelhanças,
entendimento (42). Essa junção tem a finalidade de explorar “aceitação” diverge de “adesão”, pois a primeira geralmente
melhor a temática, pois ambos os enfoques são complementares precede a segunda, mesmo na hipótese de pessoas aceitarem a
(37, 42), refletindo o caráter multifacetado do fenômeno recep- vacina como uma boa intervenção sem que de fato se vacinem
tividade, cuja compreensão parece exigir diferentes abordagens (17). A adesão não seria questionar se o indivíduo deseja receber
(37). Evidenciou-se tal situação em um estudo no qual, embora a vacina ou aceita o imunobiológico, mas, isso sim, confirmar
a metade dos participantes relatasse ter entendimento acerca da que a pessoa foi vacinada, preferencialmente com conferência
vacina, o debate em grupo focal detectou entendimento incom- do cartão vacinal.
pleto (29). A partir dos estudos analisados (31, 32, 39), elaborou-se
Ao avaliar o público-alvo, a maioria dos autores preferiu um conceito de aceitação: intenção voluntária de receber uma
investigar a perspectiva feminina, viés provavelmente vincu- vacina ou concordar que a mesma representa uma boa estra-
lado ao fato de o câncer cervical acometer apenas mulheres tégia preventiva. De modo similar, sistematizou-se o conceito
(5) e em virtude de os meninos ainda não serem prioritários de adesão (31, 39, 43, 44): iniciar a vacinação e completar o
em alguns programas de imunização (2, 7). Contudo, grada- esquema proposto, considerando o número de doses recomen-
tivamente, as campanhas nacionais estão abarcando o sexo dadas e o intervalo entre as mesmas.
masculino (3, 16). Essa mudança provavelmente será refletida A receptividade favorável contribui para a principal prioridade
em pesquisas futuras e trará benefícios em razão de os meninos dos programas de imunização: a obtenção de altas coberturas
também serem suscetíveis ao HPV (17). Ademais, os meni- vacinais (15). Contudo, o grau de receptividade e os fatores rela-
nos exercem um papel fundamental na transmissão do vírus, cionados oscilam entre os países, variações que podem estar
constituindo um público carente de maior atenção (6), visto ini- associadas a aspectos culturais (2, 3), além de estarem relaciona-
ciarem a vida sexual de forma mais precoce e ativa do que as das à forma como os serviços de saúde são organizados.
meninas, podendo apresentar bons resultados em programas O fato de a aceitação à vacina apresentar-se maior que a ade-
de vacinação (2, 27). são é preocupante, pois não basta as pessoas serem conscientes
Acredita-se que a existência de estudos que também inves- quanto à relevância da vacinação – é preciso que se vacinem
tigam a perspectiva dos responsáveis ocorra em virtude da de fato e que a conscientização esteja alinhada ao ato vacinal.

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Revisão Silva et al. • Receptividade à vacina contra o HPV

A não adesão – embora possa não repercutir em malefícios Embora a vcHPV já seja uma intervenção altamente reco-
diretos aos indivíduos – pode dificultar o adequado controle do mendada (10), ainda existem barreiras à sua adoção que podem
câncer cervical e produzir um retardo na queda de indicadores resultar em baixas taxas de vacinação (17, 38, 39) e em coberturas
de morbidade e mortalidade relacionados ao HPV em conse- vacinais menores que as apresentadas por outros imunobiológi-
quência da vacina não demonstrar todo o seu potencial (1, 5, cos (39). Os motivos da recusa são numerosos e complexos (39),
34). Assim, é preciso analisar os preditores que influenciam a sendo as barreiras aqui reportadas relatos comuns em estudos
receptividade para compreender a lacuna entre uma aceitação semelhantes (34-37). Todavia, há outro preditor alusivo à baixa
elevada e uma adesão desproporcional. receptividade não evidenciado pelos estudos desta revisão, que
Conforme evidenciado neste estudo, o conhecimento relativo seria a pouca evidência em relação à eficácia (23) e à segurança
ao tema pode atuar como barreira ou facilitador à receptivi- do imunobiológico (36-38). Esse preditor merece atenção, pois
dade. Assim, os conhecimentos gerados pela ciência podem ser causa receio e faz as pessoas postergarem ou recusarem a imu-
empregados para educar pessoas e aumentar a receptividade, nização (39).
como também a carência de dados seguros ou as informações Ao estudar o contexto da imunização, alguns autores verifica-
distorcidas podem gerar medo e elevar a recusa. Observa-se a ram equívocos associados a sintomas supostamente relacionadas
segunda situação em contextos nos quais a veiculação de dados à vacina (39), os quais geram medo e tabus (34, 37). Embora os
sem evidências científicas por redes sociais ou por grupos eventos adversos sejam geralmente breves e incomuns (36), a
contrários à vacinação (34, 37) geram repercussões negativas preocupação com tais reações é considerada um impedimento à
permanentes e de difícil reversão, causando dificuldade de imunização (34), sendo possivelmente uma causa de baixa ade-
receptividade às vacinas (45). são (3, 7, 8, 31). Sendo assim, sugere-se a abordagem do tema
Constata-se uma tendência nos estudos de receptividade de com atividades educativas (2) antes da vacinação.
avaliar o nível de conhecimento dos participantes em relação à Apesar da limitação de informações devido aos poucos arti-
vacina e ao HPV, pressupondo que um maior grau de informa- gos selecionados, considera-se que os dados supriram parte de
ção sobre o tema aumentaria a aceitabilidade entre adolescentes uma lacuna existente. Aponta-se como limitação o fato de os
(14, 32). Contudo, alguns estudos não mostram essa relação: um artigos analisados apresentarem pouca interface com a abor-
estudo apontou baixo conhecimento na maioria das populações dagem qualitativa e a literatura cinzenta, não contemplarem
com alta aceitação (14); e outro estudo evidenciou um nível apa- estudos da América Latina, terem predominância de deline-
rentemente satisfatório de informação entre estudantes, todavia amento transversal e insuficiente análise da receptividade na
com coberturas vacinais presumivelmente insuficientes (35). visão das crianças. Tais limites não invalidam os resultados
Nessa vertente, estudiosos apontam que o conhecimento não evidenciados, porém levantam a hipótese da existência de um
predispõe à aceitação da vacina, pois outros elementos teriam universo ainda desconhecido a ser explorado.
maior nexo que o conhecimento em si (17, 31). Após a análise dos artigos selecionados, foi possível carac-
Dentre os fatores de destaque relativos à alta receptividade, terizar a receptividade à vcHPV, sendo observada uma
aponta-se o desejo de prevenção, que evidencia um ponto posi- receptividade favorável mas heterogênea, identificada mais
tivo associado aos cuidados em saúde, visto estar relacionado a por aceitação do que por adesão. Ademais, foram descritos os
mudanças de estilo de vida e redução dos fatores de risco (46). fatores relacionados à receptividade, aqui especificados como
De modo contrário, a baixa percepção quanto ao risco de infecção barreiras ou facilitadores.
é preocupante, já que pode estar vinculada à exposição a situa- A análise da receptividade não finaliza aqui. Sugere-se a rea-
ções de risco e gera pouco envolvimento com a imunização (47). lização de novos estudos que verifiquem como a informação
Assim, um ponto comum entre o facilitador “desejo de preven- alusiva à vacina e ao HPV tem sido compreendida e associada
ção” e a barreira “baixa percepção” é a dependência de ambos do ao grau de receptividade; que esclareçam como cada preditor
padrão de comportamento do sujeito frente ao problema. contribui à receptividade; e que construam instrumentos para
Verifica-se também que o fator econômico é determinante à mensurar a aceitação e a adesão de modo fundamentado em
receptividade. O preço elevado do imunobiológico não con- definições precisas para compreender melhor o fenômeno.
sistiu em impedimento para aqueles com renda anual acima Os achados evidenciados são de interesse dos programas
de US$ 75 000 (32), e, de forma contrária, apresentou-se como nacionais de imunização, tendo esta casuística a intenção de
obstáculo à imunização para pessoas de baixa renda (14). Isso facilitar o acesso ao tema por profissionais de saúde. Espera-se
ocorre, em especial, nos países sem cobertura universal de que este artigo contribua para a consolidação de políticas públi-
saúde (20), diferentemente de locais onde a vacinação gra- cas e estratégias educativas focadas no estímulo à vacinação, de
tuita está associada a uma alta adesão (37). Nessa conjuntura, modo a aumentar a receptividade e promover coberturas vaci-
o padrão de renda é considerado um determinante social que nais adequadas.
define a situação de saúde (46), por estar relacionado ao acesso
ao imunobiológico e a uma melhor condição de saúde devido Contribuição das autoras. LELS concebeu e desenhou a pes-
aos benefícios da vacina. quisa, realizou a busca dos dados e redigiu o artigo. Todas
Além dos fatores aqui salientados, é preciso considerar aque- as autoras (LELS, MLCO, DG) analisaram e interpretaram os
les pontuados em outros estudos e que se relacionam à aceitação dados e revisaram criticamente o conteúdo, além de revisarem
(8): a capacitação dos profissionais de saúde (20) e o modo como e aprovarem a versão final.
se caracterizam as crenças e as atitudes dos pais, das crianças
e dos adolescentes frente à imunização (3). Assim, acredita-se Agradecimentos. Aos professores e alunos do Programa de
que intervenções direcionadas a esses preditores possam moti- Pós-Graduação em Ciências e Tecnologia da Saúde da Univer-
var uma maior adesão. sidade de Brasília (PPGCTS/UnB) e aos membros do grupo de

6 Rev Panam Salud Publica 43, 2019 | www.paho.org/journal | https://doi.org/10.26633/RPSP.2019.22

G Model
REUMA-1173; No. of Pages 3 ARTICLE IN PRESS
Reumatol Clin. 2017;xxx(xx):xxx–xxx

www.reumatologiaclinica.org

Caso clínico

Sífilis en el contexto de tratamiento con anti-TNF alfa

Ana Iglesias-Plaza a,∗ , Maribel Iglesias-Sancho a , Mónica Quintana-Codina a ,
Javier García-Miguel b y Montse Salleras-Redonnet a
a
Servicio de Dermatología, Hospital Universitari Sagrat Cor, Barcelona, España
b
Servicio de Reumatología, Hospital Universitari Sagrat Cor, Barcelona, España

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: Los fármacos inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF alfa) son ampliamente utilizados
Recibido el 3 de octubre de 2017 en diversas especialidades médicas. El principal efecto adverso de estos fármacos es el aumento del riesgo
Aceptado el 6 de diciembre de 2017 de infecciones. Presentamos el caso de un varón de 30 años con espondilitis anquilosante, en tratamiento
On-line el xxx
desde hacía 2 semanas con golimumab, que consulta por lesiones asalmonadas en tronco, palmas y plantas
de 10 días de evolución. Con la sospecha de un secundarismo luético se solicitaron pruebas treponémicas
Palabras clave: y no treponémicas que confirmaron el diagnóstico. Asimismo se solicitó una punción lumbar, aunque
Sífilis
no existía sintomatología neurológica, para descartar neurosífilis. Los casos de sífilis en pacientes en
Factor de necrosis tumoral alfa
Infección
tratamiento con anti-TNF alfa son excepcionales en la literatura y no hay protocolos establecidos que nos
guíen sobre cómo actuar ante esta situación.
© 2017 Elsevier España, S.L.U. y
Sociedad Española de Reumatologı́a y Colegio Mexicano de Reumatologı́a. Todos los derechos reservados.

Syphilis in the Setting of Anti-tumor Necrosis Factor Alpha Therapy

a b s t r a c t

Keywords: Inhibitors of tumor necrosis factor-alpha (anti-TNF-alpha) are widely used in different medical special-
Syphilis ties. The main adverse effect of these agents is the increased risk of infection. We report the case of a
Tumor necrosis factor-alpha 30-year-old man with ankylosing spondylitis who had begun receiving golimumab two weeks earlier.
Infection
He presented with a 10-day history of salmon-colored lesions on trunk, palms and soles. The clinical
suspicion was secondary syphilis. Treponemal and nontreponemal tests confirmed the diagnosis of syp-
hilis. Lumbar puncture was also performed, although there was no neurological involvement, to rule out
neurosyphilis. Cases of syphilis in patients in treatment with TNF-alpha inhibitors are uncommon in the
literature and there are no established protocols.
© 2017 Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Reumatologı́a y Colegio Mexicano de
Reumatologı́a. All rights reserved.

Introducción anti-TNF alfa. Estos fármacos tienen múltiples indicaciones en la

actualidad y buen perfil de seguridad, pero no debemos olvidar que
La sífilis es una infección conocida como la «gran simuladora» su principal efecto adverso es el aumento del riesgo de infecciones.
por la diversidad de signos y síntomas que presenta. Ha habido un
repunte de su incidencia en los últimos años, por lo que debemos
estar alerta, especialmente ante situaciones clínicas especiales. Un Observación clínica
ejemplo de ello son los pacientes que están en tratamiento con
Varón de 30 años, de nacionalidad española, con espondilitis
anquilosante de 8 meses de evolución, en tratamiento desde hacía 2
semanas con golimumab, fue remitido a dermatología por la apari-
∗ Autor para correspondencia. ción de placas asalmonadas en tronco, palmas (fig. 1) y plantas de 10
Correo electrónico: [email protected] (A. Iglesias-Plaza). días de evolución. Negaba la toma de otros fármacos, excepto AINE.

https://doi.org/10.1016/j.reuma.2017.12.008
1699-258X/© 2017 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Reumatologı́a y Colegio Mexicano de Reumatologı́a. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: Iglesias-Plaza A, et al. Sífilis en el contexto de tratamiento con anti-TNF alfa. Reumatol Clin. 2017.
https://doi.org/10.1016/j.reuma.2017.12.008
G Model
REUMA-1173; No. of Pages 3 ARTICLE IN PRESS
2 A. Iglesias-Plaza et al. / Reumatol Clin. 2017;xxx(xx):xxx–xxx

Figura 1. Placas asalmonadas en las plantas de ambos pies.

Tabla 1
Casos de sífilis en el contexto de tratamiento con anti-TNF alfa descritos en la literatura

Bibliografía Enfermedad Fármaco Síntomas neurológicos Punción lumbar Tratamiento

Assikar et al.1 Espondilitis Etanercept Sí (episodio VDRL negativo, Penicilina iv 14 días (no se
anquilosante hipomaniaco) linfocitosis especifica dosis)

Asahina et al.2 Artritis reumatoide Adalimumab No No se practica Amoxicilina (no se especifica

Infliximab (se modificó de dosis ni duración del
adalimumab a infliximab por tratamiento)
sospecha de reacción
paradójica)
Bories-Haffner et al.3 Espondilitis Infliximab No VDRL y TPHA positivos a Penicilina 24 millones de UI iv
anquilosante títulos bajos 15 días

Bettenworth et al.4 Colitis ulcerosa Infliximab No TPPA positivo Penicilina 10 millones UI iv 14

días
Kase et al.5 Psoriasis vulgar Infliximab Sí (labilidad emocional TPPA y RPR positivos Penicilina 24 millones UI iv 9
y excitabilidad) días y ceftriaxona 28 días

iv: intravenoso; UI: unidades internacionales.

No recordaba lesiones previas en mucosa genital ni oral. Durante la alfa. Es utilizado en varias enfermedades reumatológicas, como la
anamnesis refirió haber mantenido relaciones sexuales de riesgo. artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante o la artritis psoriá-
Ante la sospecha de un secundarismo luético se solicitaron pruebas sica. Al igual que con el resto de fármacos anti-TNF alfa, existe un
treponémicas (FTA-ABS) y no treponémicas (VDRL y RPR), resul- protocolo bien establecido de despistaje de infecciones y comor-
tando positivas. Las serologías para el VIH y virus de la hepatitis bilidades antes y durante el tratamiento con estos fármacos. Sin
B y C fueron negativas. Ante el diagnóstico de sífilis de duración embargo, los casos de sífilis en pacientes en tratamiento con anti-
indeterminada se trató con penicilina G benzatínica 2,4 millones TNF alfa son escasos en la literatura, por lo que no hay protocolos
de unidades por vía intramuscular, en un total de 3 dosis separa- establecidos a seguir ante esta situación excepcional. De los 5 casos
das por una semana. La exploración neurológica fue normal, pero descritos en la literatura (tabla 1), 2 tenían síntomas neurológicos,
dado que el paciente se encontraba en tratamiento con un anti- como labilidad emocional y excitabilidad, y 4 tenían una punción
TNF alfa se decidió practicar una punción lumbar, solicitando VDRL, lumbar patológica (VDRL positivo o celularidad aumentada). En
celularidad y bioquímica en líquido cefalorraquídeo, que resultó no nuestro caso, y a pesar de la ausencia de síntomas de disfunción
patológico. También se realizó despistaje de otras infecciones de neurológica, llegamos al consenso multidisciplinar de realizar una
transmisión sexual, resultando la reacción en cadena de la polime- punción lumbar para descartar afectación neurológica subclínica,
rasa (PCR) positiva para Neisseria gonorrhoeae en faringe, por lo que que se observa con mayor frecuencia en pacientes inmunodepri-
recibió tratamiento con ceftriaxona 250 mg por vía intramuscular midos. La mayoría de casos descritos estaban en tratamiento con
y azitromicina 1 g por vía oral en dosis única. El paciente actual- infliximab. Este es el primer caso descrito en la literatura de sífilis
mente sigue controles periódicos tanto clínicos como serológicos en el contexto de tratamiento con golimumab.
con buena evolución.
Conclusiones
Discusión
El correcto diagnóstico y tratamiento de la sífilis es primor-
Golimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humano recom- dial para evitar contagios y secuelas. Ante pacientes que vayan a
binante cuyo mecanismo de acción consiste en el bloqueo del TNF recibir tratamiento con anti-TNF alfa se debe tener en cuenta esta

Cómo citar este artículo: Iglesias-Plaza A, et al. Sífilis en el contexto de tratamiento con anti-TNF alfa. Reumatol Clin. 2017.
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Revista Latinoamericana de
Infectología Pediátrica
Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica SLIPE

Varicela: ¿es mejor inmunizarse padeciendo

la enfermedad que a través de la vacuna?
Chickenpox: Is it better to get immunized with the disease than with the vaccine?
Abiel Homero Mascareñas-de los Santos,* Denisse Natalie Vaquera-Aparicio,*
Manuel Enrique De la O-Cavazos,** José Iván Castillo-Bejarano*
* Departamento de Pediatría, División de Infectología Pediátrica.
** Departamento de Pediatría.

Hospital Universitario «Dr. José Eleuterio González», Monterrey, Nuevo León, México.

RESUMEN ABSTRACT

La varicela es una causa importante de morbilidad y mortalidad. Chickenpox is an important cause of morbidity and mortality.
La vacunación tiene un papel determinante en la disminución Vaccination plays a decisive role in reducing the number of
del número de casos y en las complicaciones asociadas. En el cases and related complications. The present text will analyze the
presente texto se analizarán las complicaciones ocasionadas por complications caused by chickenpox compared with the adverse
la varicela en comparación con los efectos adversos asociados effects associated with the vaccine.
a la vacuna.

Palabras clave: Varicela, vacunación, efectos adversos por Keywords: Chickenpox, vaccination, adverse effects of
vacunación. vaccination.

InTRODUCCIÓn primarias o adquiridas, casos con enfermedad cróni-

ca (cutánea, renal o pulmonar), niños en tratamiento
El virus de la varicela-zóster pertenece al grupo A de con salicilatos o casos con desnutrición.1
la familia Herpesviridae. La enfermedad se caracteri- La vacuna contra varicela fue aprobada en Esta-
za por un exantema vesicular, ocurre principalmente dos Unidos en 1995. Gracias al inicio del programa
a edad temprana. Una vez resuelta la infección, el de vacunación en ese país, con una cobertura de
virus se encuentra latente en las raíces dorsales de 76.3%, hubo una disminución de casos del 81.8% y
los ganglios espinales. En países con climas templa- un ahorro de 94.8 millones de dólares en un periodo
dos produce enfermedad en 90% de la población de seis años.2 La vacuna tiene un papel importante en
antes de la adolescencia.1 la disminución del número de casos y en la derrama
Las complicaciones relacionadas a la varicela económica de la enfermedad. En el presente trabajo
comprenden del 5 al 10% de los casos en inmuno- se analizará la prevalencia de complicaciones de la
competentes en comparación con el 8 al 25% de los enfermedad en comparación con los efectos adver-
www.medigraphic.org.mx
casos en inmunocomprometidos.2 Los principales
factores de riesgo asociados al desarrollo de las
sos asociados a la vacuna.

complicaciones son: edad menor a un año o mayores EPIdEmIoLogía

de 14 años, adultos mayores, hijo de madre con
varicela en el periodo neonatal, inmunodeficiencias La información epidemiológica de la carga real de
varicela en Latinoamérica es escasa. De acuerdo
a un estudio realizado por Bardach y colaborado-
Financiamiento: Ninguno. Conflicto de intereses: Ninguno. res,3 la incidencia global en Latinoamérica es de

Rev Latin Infect Pediatr 2019; 32 (3): 96-99 www.medigraphic.com/infectologiapediatrica

Mascareñas-de los Santos AH y cols. Inmunización contra varicela
97
Rev Latin Infect Pediatr 2019; 32 (3): 96-99

270 casos por cada 100,000 habitantes y tiene una desproporcionado.1 El síndrome de choque tóxico
tasa de hospitalizaciones de 3.5 por cada 100,000 por Staphylococcus aureus o S. pyogenes también
habitantes.3 se encuentra dentro del espectro de complicaciones
En México, autores como Vergara-Castañeda cutáneas.
y su equipo,4 reportaron una incidencia de 233 a Las complicaciones neurológicas surgen con
381 casos por cada 100,000 habitantes con una una frecuencia de uno a tres casos por cada 10,000
media de 298 a lo largo del periodo 1955-2010. casos de varicela y tienen una mortalidad del 5 al
En otro estudio realizado por Mirella V y su grupo, 25%, principalmente en menores de cinco años. La
mostraron que durante el periodo 2000-2013 se complicación neurológica más frecuente es la ataxia
registraron 4,154,256 casos de varicela con un cerebelosa, con una frecuencia de uno por cada
promedio anual de 296,733 casos.5 Los menores 4,000 casos de varicela, seguida de la encefalitis,
de nueve años representaron 57% del total de la cual tiene una frecuencia de uno por cada 50,000
casos. De los casos de varicela hospitalizados en casos de varicela. Otras complicaciones neurológicas
México del 22 al 25% tienen complicaciones, las que se presentan con menor frecuencia son la mielitis
cuales tienen un costo promedio por hospitaliza- transversa, síndrome de Guillain-Barré y síndrome
ción de 4,434 dólares.6,7 de Ramsay Hunt.10
Argentina tiene una incidencia de 42.9 casos por A nivel visceral las complicaciones tienen una
cada 1,000 niños entre 0 y 15 años.3 La tasa de frecuencia del 1 al 3% de los casos en inmunocom-
hospitalización es de 3.5 (2.9-4.1) por cada 100,000 petentes y de 30 a 75% en inmunocomprometidos. La
personas, cifra similar a la estimada en Chile, Brasil principal complicación es la neumonía por varicela,
y México. la cual tiene de 30 a 40 veces mayor riesgo de
En Colombia los casos de varicela complicada mortalidad.10
tienen una mortalidad de 2.5%. Los casos se Las complicaciones tardías tienen una incidencia
concentran en el rango de edad de uno a nueve de uno por cada 25,000 casos de varicela, dentro del
años, los cuales comprenden 67.4% del total de espectro de complicaciones tardías se encuentran
casos nacionales. La incidencia en menores de la púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura
cinco años es de 702 casos por cada 100,000 fulminante y tromboembolia.
habitantes.8 Otras complicaciones poco frecuentes compren-
den la miocarditis, pericarditis, encefalomielitis
ComPLICaCIonES aSoCIadaS aguda diseminada, anemia hemolítica, síndrome de
a La EnfErmEdad Stevens-Johnson, uveítis, iritis y hepatitis.

Las complicaciones suelen ocurrir con una frecuen- EfECtoS advErSoS

cia del 8 al 25% en población inmunocomprometida, aSoCIadoS a La vaCuna
en comparación con el 5 al 10% de los inmunocom-
petentes.2 La varicela tiene una mortalidad de dos La vacuna se realiza mediante virus vivos atenuados
casos por cada 100,000 niños, la cual aumenta de (cepa Oka), la cual difiere de la vacuna contra el
forma significativa en adultos con una muerte por herpes zóster en la cantidad de unidades formadoras
cada 5,000 adultos.9 Las principales complicaciones de placa por dosis, así como el inóculo. Todas las
son cutáneas, seguidas de complicaciones neuroló- vacunas tienen licencia para su uso a partir de los
gicas y viscerales. 12 meses.10
www.medigraphic.org.mx
Entre las complicaciones, las cutáneas repre-
sentan del 20 al 50% de los casos de varicela
Revisiones sistemáticas concluyen que la
aplicación de la vacuna es segura. Los efectos
complicada, con mayor frecuencia en los lactantes, adversos más frecuentes reportados con la vacuna
quienes representan 45% del total de casos.1 Dentro monovalente en niños sanos son edema, eritema y
de las complicaciones cutáneas, la sobreinfección exantema en el sitio de la aplicación. De acuerdo
bacteriana por Staphylococcus aureus o Strepto- con un estudio realizado en una población de 11,000
coccus pyogenes representan del 30 al 70% de niños vacunados previo a la licitación de la vacuna,
los casos. Otra complicación cutánea rara, pero los principales efectos adversos descritos fueron:
grave, es la fascitis necrosante, se reporta en 0.8% dolor en el sitio de la aplicación con una frecuencia
de los casos y se manifiesta como un dolor focal del 11%, exantema similar a varicela en 6% y fiebre
 Mascareñas-de los Santos AH y cols. Inmunización contra varicela
98
Rev Latin Infect Pediatr 2019; 32 (3): 96-99

en 15%.11 La incidencia de efectos adversos en EUA 1.4-2.9).11 Las crisis convulsivas febriles ocurren
es de 52.7 por cada 100,000 dosis, mientras que en con una incidencia de un caso más por cada 3,000
Europa es de 30 por cada 100,000 dosis.12 De los aplicaciones de la vacuna, principalmente en niños
efectos adversos observados 88% fueron efectos con antecedentes familiares de crisis convulsivas,
adversos menores. Los efectos adversos severos, este tipo de crisis no presentan deterioro neurológico
aunque son raros comprenden neumonía, hepatitis, a largo plazo. La vacuna no se ha asociado a un
meningitis, exantema diseminada y transmisión aumento en el riesgo de crisis convulsivas no febriles.
secundaria; existen además reportes clínicos de La aplicación de la vacuna combinada tiene efectos
enfermedad diseminada por la cepa vacunal como adversos reportados por los demás componentes;
presentación inicial de infección por VIH en trabaja- por ejemplo, linfadenopatía en ≤ 5% de los niños o
dores de la salud.13 La aplicación de una segunda artritis debido al componente de la rubeola (cepa RA
dosis de vacuna monovalente reveló en EUA una 27/3) (Tabla 1).11
prevalencia de efectos adversos serios del 3%, los
cuales fueron cefalea en un 28%, vómito 27% y COnCLUSIÓn
pirexia 31%.14
La aplicación de la vacuna combinada (SRP + vari- La aplicación universal de la vacuna contra vari-
cela) ha mostrado un aumento en el riesgo de crisis cela es la estrategia más efectiva para combatir
convulsivas febriles en el rango de edad de 12 a 24 la enfermedad. La frecuencia de complicaciones
meses en comparación con la aplicación de ambas relacionadas a la enfermedad rebasa los pocos
vacunas de manera independiente (RR 2.0; IC 95%: efectos adversos reportados por la vacuna. La
carga económica de la varicela tiene un impacto
negativo en la salud pública de cada país, por lo
Tabla 1: Complicaciones por varicela versus que la vacunación universal es la mejor estrategia
efectos adversos por la vacuna. costo-efectiva.

Un millón de niños con varicela Un millón de niños vacunados

rEfErEnCIaS
Casos de varicela complicada: 700,000 aplicaciones sin
250,000 casos efectos adversos 1. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Enfermedades
inmunocomprometidos 291,000 efectos adversos infecciosas, principios y práctica. 8a ed. Barcelona,
o menores Elsevier. 2015.
2. H e r n á n d e z P M . Va r i c e l a e n v a c u n a c i ó n : n i ñ o s ,
100,000 casos Dolor en el sitio de aplicación
adolescentes, adultos e inmunocomprometidos. Ed.
inmunocompetentes Fiebre Medicina, Publicidad y Mercadotecnia, S.A. de C.V, CDMX,
Exantema localizado México 2017. pp.129-139.
Inmunocompetentes: 3. Bardach A et al. Incidence and use of resources for
50,000 casos de complica- 9,000 efectos adversos chickenpox and herpes zoster in Latin America and the
Caribbean: a systematic review and meta-analysis. Pediatr
ciones cutáneas graves*
Infect Dis J. 2012; 31: 1263-1268.
3, 000 casos de complica- 2,520 casos con cefalea 4. Vergara-Castañeda A et al. Epidemiology of varicella in
ciones neurológicas Mexico. J Clin Virol. 2012; 55: 51-57.
1,200 casos de complica- 2,430 casos con vómito 5. Vázquez M, Cravioto P, Galván F, Guarneros D, Pastor VH.
ciones viscerales Varicela y herpes zóster: retos para la salud pública. Salud
100 fallecimientos 2,790 casos con pirexia Pública Mex. 2017; 59: 650-656.
Inmunocomprometidos:
125,000 casos de compli-
www.medigraphic.org.mx 6. Cabrera-Gaytán DA, Muñoz-Mendoza W, Gómez-
Altamirano CM. Comportamiento epidemiológico de la
varicela en México: 18 años de estudios y estimaciones
caciones cutáneas para los próximos 5 años. Rev Enfer Infec Pediatr. 2009;
62,000 casos de complica- 22.23 (87): 77-82.
ciones neurológicas 7. Macias-Parra M et al. Economic burden of varicella
7,500 casos de complica- complications in two referral centers in Mexico. Hum Vaccin
ciones viscerales Immunother. 2018; 29: 1-5
500 fallecimientos 8. Ávila-Aguero M et al. Varicella epidemiology in Latin
America and the Caribbean. Expert Rev Vaccines. 2017; 17
* Los efectos adversos reportados como graves por la aplicación de la (2): 175-183.
vacuna son transitorios. 9. Hamborsky J, Kroger A, Wolfe S. Epidemiology and
prevention of vaccine-preventable diseases. 13th
 Bol Clin Hosp Infant Edo Son 2021; 38(2); 102-117

Sarampión

Measles

Miguel Ángel Martínez-Medina1

Manuel Alberto Cano-Rangel2
Reneé Alejandra Palacios-Castro³
Carlos Jesús Canales-Guerrero³
Jaime Gabriel Hurtado-Valenzuela⁴

RESUMEN
El sarampión es uno de los virus humanos más contagiosos; en México, por mucho tiempo tuvo una presentación
endémica. Un caso típico de sarampión se reconoce fácilmente durante los brotes, aunque el diagnóstico clínico
es un desafío para muchos médicos que no han visto un caso. La presencia de exantema maculopapular, fiebre,
tos, coriza o conjuntivitis tiene una alta sensibilidad en su diagnóstico. El método de laboratorio más común para
confirmar el sarampión es la detección de los anticuerpos IgM, específicos en una muestra de sangre. El sarampión
históricamente ha sido una enfermedad grave en los niños mexicanos desnutridos, incluso, ha sido reconocida
como una de las principales causas de morbimortalidad infantil. Dos dosis de la vacuna contra el sarampión es el
estándar de atención para la prevención del sarampión.
Palabras clave: sarampión, características clínicas, prevención, control.

Fecha de recepción: 6 de agosto 2021

Fecha de aceptación: 28 septiembre 2021

1 Médico Pediatra, Dirección de Enseñanza, Investigación y Calidad del Hospital Infantil del Estado de Sonora (HIES).
2 Director de Enseñanza, Investigación y Calidad del HIES.
3Médico Residente de Pediatría del HIES.
4 Médico Pediatra, Profesor Titular de Pediatría-HIES, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM).
Responsable de correspondencia: Dr. Miguel Ángel Martínez Medina. Dirección de Enseñanza, Investigación y Calidad (HIES), Calle
de la Reforma, No. 355, Col. Ley 57, CP 83100, Hermosillo, Sonora. Correo electrónico: [email protected]

102
Bol Clin Hosp Infant Edo Son 2021; 38(2); 102-117

ABSTRACT
Measles virus is one of the most highly contagious human pathogens known. A typical case of measles is easily recog-
nized during outbreaks, the clinical diagnosis is challenging to many clinicians who have not seen measles in patients.
A generalized maculopapular rash, fever and cough, coryza, or conjunctivitis has a high sensitivity. The most common
laboratory method for confirming measles is detection of measles virus–specific IgM antibodies in a blood specimen.
Measles has historically been a serious disease in malnourished Mexican children, and was recognized as one of the
main causes of infant morbidity and mortality. Two doses of measles-containing vaccine is the standard of care for the
prevention of measles.
Keywords: measles, clinical features, prevention, control.

INTRODUCCIÓN para muchos médicos que no han tenido la oportunidad

de enfrentarse a esta enfermedad. En dicho escenario, la
Pocas acciones de salud pública pueden compa-
capacitación del personal de salud en la identificación de
rarse con el impacto que han producido los programas de
casos probables representa una de las acciones importan-
vacunación en la población pediátrica. Muchas enferme-
tes para una vigilancia epidemiológica exitosa.
dades que afectaban al niño durante el siglo XX han sido
erradicadas o reducidas en más de 90%, por consiguien- Sin duda alguna, los médicos y personal de salud
te, la vacunación ha sido considerada una de las acciones juegan un papel crítico en la concientización de los padres
de salud de mayor costo-beneficio.1 para mantener adecuadamente vacunados a sus hijos. Se
dispone de una vacuna eficaz y segura que, con dos dosis,
El sarampión es una enfermedad altamente con-
ofrece una inmunidad media de 97%. El control, elimi-
tagiosa. Se trata de una de las infecciones virales más
nación e, inclusive, la posibilidad de erradicación pueden
devastadoras para el hombre, causante de millones de
alcanzarse mediante intervenciones enmarcadas en una
muertes a nivel global, previas a la introducción de la
atención integrada de vacunación, que comprenda cerca
inmunización. Los daños a la salud pública son secunda-
de 100% de los susceptibles.1
rios a las bajas coberturas de vacunación, las cuales de-
ben mantenerse entre 92-95% para interrumpir la trans- Los temas que a continuación se desarrollarán son
misión de la entidad. La incidencia mundial de casos de de gran importancia para la práctica diaria de pediatras,
sarampión disminuyó en alrededor de 83% entre los años médicos familiares y médicos generales, así como perso-
de 2000 y 2017, es decir, la tasa de 145 casos por millón nal de enfermería y estudiantes de ciencias de la salud. Se
de habitantes pasó a 25 casos por millón. De la misma pretende proporcionar un documento de fácil compresión
manera, la mortalidad disminuyó de un total de 545,000 con un nivel científico acorde con las necesidades de los
casos en 2000 a 109,000 en 2017. Se estima, además,
2
profesionales de la medicina mexicana.
que las acciones de vacunación en dicho periodo previ-
El sarampión y la vacunación en México
nieron un total de 21.1 millones de muertes.3
El reporte oficial de casos de sarampión en Mé-
El sarampión inicia con un cuadro respiratorio
xico inició en 1941. Las curvas de morbilidad en ese
febril, seguido de un exantema facial que se disemina
entonces presentaban un patrón epidémico bianual con
rápidamente al resto del cuerpo, durante el cual el pa-
incidencia de 100 casos por cada 100,000 habitantes (Fi-
ciente suele presentar un deterioro considerable.4-6 Aun-
gura 1), mientras que el número total de casos variaba de
que un caso típico de sarampión es fácilmente recono-
500,000 a 1,000,000 casos por año.7
cido durante los brotes, el diagnóstico clínico es un reto

103
 Bol Clin Hosp Infant Edo Son 2021; 38(2); 102-117

Figura 1. Morbilidad por sarampión y dosis de vacunas aplicadas en México, 1950-2000.

Fuente: Santos et al.7

En dicho periodo, el sarampión figuraba entre las 35.3% entre 1976 y 1977, por ende, se registró un nuevo
primeras diez causas de muerte en el país, con una tasa brote epidémico en el país con incidencias de 37 y 38
de letalidad de 100 a 600 muertes por cada 1,000 casos.8 casos por cada 100,000 habitantes, respectivamente.9
Por ejemplo, en el periodo de 1961 a 1975 se registró un
A partir de 1980, el programa de vacunación fue
promedio de 6,680 defunciones anuales.6
reforzado con fases intensivas de vacunación con du-
La vacuna contra el sarampión fue introducida en ración de 5 días cada 2 años, lo cual ayudó a mantener
México en 1970 e integrada al Programa Nacional de incidencias de 4 a 6 casos por cada 100,000 habitantes
Vacunación en 1973, junto con las vacunas BCG, triple en años subsecuentes. Con esta estrategia, la tasa de mor-
bacteriana (difteria, tétanos y tos ferina), además de polio talidad para todos los grupos de edad se redujo de 2.76
oral. Las primeras campañas se realizaron en agosto de a 0.75 por cada 100,000 habitantes, por consiguiente, se
1972, febrero y octubre de 1973. En dicho periodo, alre- observó una notable reducción (71.27%) en la letalidad
dedor de 13.6 millones de dosis, de las cepas Schwarz o de menores de un año de edad10 (Tabla 1).
Edmonston-Zagreb, fueron aplicadas a 78% de los niños
de 9 meses a 5 años de edad.8

Debido a inconsistencias en el alcance de la co-

bertura vacunal y la vacunación de un porcentaje consi-
derable de niños menores de un año, tal indicador pasó a

104
Bol Clin Hosp Infant Edo Son 2021; 38(2); 102-117

Fuente: Santos et al.7

A pesar de tales esfuerzos, y de problemas inhe- propósito de mantener una debida coordinación con las
rentes a la incorporación de niños con residencia en po- instituciones del sector y eficientizar el cumplimiento de
blaciones inferiores a 1,500 habitantes, la cobertura de las coberturas de vacunación.6,11
vacunación para 1989 se mantuvo en 50% a lo largo del
En 1994, la Organización Panamericana de la
territorio nacional. Entre 1989 y 1990, México, al igual
Salud (OPS) estableció la meta para la eliminación del
que el resto del continente americano, experimentó un
sarampión en la región para el año 2000 mediante la
brote de sarampión tipo pandémico, secundario a un au-
aplicación de una dosis de vacuna a todos los niños de 9
mento en la población susceptible localizada en comu-
meses a 14 años en un periodo de una semana a un mes,
nidades rurales y suburbios de las grandes ciudades del
independientemente de haber padecido la enfermedad.
país. La mayoría de los casos afectó a niños menores de
Por otra parte, el programa fue reforzado en poblaciones
1 año y entre los 5 y 14 años, quienes no habían sido va-
con coberturas subóptimas y se dio seguimiento a las ac-
cunados oportunamente. Durante el brote se notificó un
ciones de vacunación en los niños de 12 a 15 meses y en
total de 89,163 casos y 8,150 defunciones.9
edad preescolar.7
Con el propósito de mejorar la eficacia de la va-
Durante 1993, las autoridades de salud aplicaron
cuna anti-sarampión, a partir de 1991 se añadió una se-
un total de 23,279,202 dosis de vacuna a los niños de
gunda dosis al esquema de inmunización a los 6 años de
5 a 14 años de edad, con lo cual PROVAC registró una
edad, la cual se administra a los niños al ingresar a la
cobertura vacunal por arriba de 90%. Desde 1994, la es-
escuela primaria. En ese año se creó el Consejo Nacional
trategia de Campañas Nacionales de Salud lleva durante
de Vacunación (CONAVA) y se instrumentó electróni-
el mes de octubre de cada año la vacuna anti-sarampión
camente el PROVAC (Programa de Vacunación), con el
a todos los escolares de primer año de primaria. Bajo tal
105
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estrategia, el panorama epidemiológico del sarampión en 20,947 casos, incluidas 21 defunciones, en 14 países. Los
nuestro país se modificó significativamente, ya que du- países más afectados fueron Brasil, con 18,547 casos, Es-
rante 1996 tan solo dos casos fueron confirmados por la- tados Unidos con 1,287 casos, y Venezuela con 548.
boratorio. Por recomendación del CONAVA, en 1998 la
Epidemiología
vacuna monovalente anti-sarampión fue remplazada por
la triple viral (sarampión, rubéola, paperas).12 El sarampión tiene una distribución mundial. Ca-
racterísticamente se transmite por gotas y secreciones
Después de casi cuatro años sin casos de saram-
respiratorias a corta distancia, aunque también por pe-
pión, en abril de 2000 la enfermedad fue reintroducida
queñas partículas en aerosol que permanecen suspendi-
en México con la notificación de 30 casos, 24 de ellos en
das en el aire por más de 2 horas (Figura 2).13 En la era
ciudad de México. En nuestro continente, entre el 1 de
prevacunal, la mayoría de los casos de sarampión en Mé-
enero de 2019 y el 28 de febrero de 2020 se registraron
xico correspondió a niños preescolares y en edad escolar.

Figura 2. Transmisión y contagiosidad del sarampión.

Fuente: Moss.13

El periodo de incubación medio es de 10 días, des- Los únicos huéspedes naturales del virus del sa-
de el momento de la infección al inicio de la fiebre y de rampión son los seres humanos. No se conocen estados
14 días a la aparición del exantema. Los pacientes con- latentes de la enfermedad o estados infecciosos persisten-
tagian desde 1 a 2 días antes del inicio de los síntomas tes, además, no hay reservorios animales que mantengan
(3 a 5 días antes del exantema) y hasta 4 días después de la cadena de transmisión del virus, aspectos que vuelven
la aparición del mismo, lo que coincide con la presencia la erradicación del sarampión posible, toda vez que se
de coriza y tos. La contagiosidad del virus del sarampión mantenga una inmunidad de grupo de entre 89-94%.16
se debe a su elevado número reproductivo (R0=9-18), el
La inmunidad pasiva materna postsarampión pro-
cual es más alto que el de la viruela (R0=5-7) o virus de
tege al recién nacido en los primeros meses de la vida,
la influenza (R0=2-3).14,15
106
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pero puede interferir en la eficacia de la vacunación con nucleótidos y seis genes que codifican ocho proteínas
vacuna atenuada. Por el contrario, los niños nacidos de virales. El ARN viral está encapsulado por una nucleo-
madre con inmunidad pasiva son susceptibles al saram- proteína (N), una fosfoproteína (P) y una proteína ma-
pión a menor edad en comparación con los nacidos de yor denominada L, las cuales forman el complejo de la
madre con inmunidad natural. 17
ribonucleoproteína (RNP). La proteína de la matriz (M)
está involucrada en la formación de nuevas partículas vi-
En México, durante el periodo de 2000 a 2020
rales en la célula infectada del huésped. Dos proteínas no
se confirmaron 373 casos de sarampión importados, in-
estructurales (V y C) se encuentran también implicadas
cluidos 172 casos identificados por el Sistema Nacional
en la replicación viral al expresarse a partir de una trans-
de Vigilancia Epidemiológica (SINAVE), hasta el 29 de
cripción alternativa del gen P. Las glicoproteínas de la
mayo de 2020; la ciudad de México y el estado de Mé-
envoltura del virus, hemaglutinina (H) y proteínas de fu-
xico fueron las entidades con el mayor número de casos
sión (F) median la unión y la fusión del virus (Figura 3).13
(89,163), lo cual representa la cifra más alta desde la úl-
tima epidemia de sarampión, ocurrida en 1989-1990. De La hemaglutinina, una de las dos glucoproteínas
acuerdo con información oficial, el último caso autócto- transmembrana presentes en la superficie del virión, se
no en el país se registró en 1995. une a los receptores celulares CD46 Y CD150. localiza-
dos en linfocitos, monocitos, macrófagos y células den-
Durante el brote de sarampión registrado entre el
dríticas del huésped, liberando el material genético viral
14 de febrero y el 31 de mayo de 2020 se notificaron 196
dentro de la célula.
casos confirmados, con pico máximo durante la semana
epidemiológica 11. De éstos, 144 (73.4%) se concentra- La hemaglutinina unida a los receptores celulares
ron en la ciudad de México, 49 (25%) en el estado de Mé- determina una amplia diseminación tisular del microor-
xico, dos casos en el estado de Campeche (1%) y uno en ganismo al evadir la respuesta inmune del paciente. Por
Tabasco (0.5%). La mayor parte de los casos se presenta- su parte, la inmunidad posterior a la infección se atribuye
ron en el grupo de 20 a 39 años con 72 (36.7%), seguido a la presencia de anticuerpos neutralizantes tipo IgG. La
de los niños de 1 a 9 años con un total de 60 (30.6%). segunda glicoproteína permite que el virión se fusione a
De los 196 casos, 135 (68.8%) no estaban vacunados y la célula, lo que facilita el paso del RNA al citoplasma
solamente en 39 casos (19.9%) se encontró antecedente celular. El virus genéticamente se caracteriza por su se-
de vacunación (Cartilla Nacional de Salud u otro com- cuencia de 450 pares de bases que codifican una región
probante). Ochenta y tres casos (43%) se debieron al ge- del gen de la nucleoproteína, lo cual permite diferenciar
notipo D8, linaje MVs/Gir Somnath.IND/42.16. En torno cepas endémicas de las importadas. El genotipo también
a los 196 casos, se realizaron 110 cercos vacunales y se puede diferenciar al virus vacunal del silvestre y evaluar
aplicó un total de 57,923 dosis de vacuna anti-sarampión, eventos adversos asociados a la vacuna.19
ya fuera SR o SRP.17
Pese a presentar una alta tasa de mutaciones y di-
Virus del sarampión versidad de genotipos, el virus del sarampión es antigé-
nicamente monotípico, por lo que las vacunas elaboradas
El virus del sarampión (VS) fue aislado de un
en 1950, como la Schwartz y Moraten, continúan siendo
paciente llamado Edmonston, por Enders y Peebles en
inmunogénicas en nuestros días, debido a que las proteí-
1954.18 Es de forma esférica, monocatenario con RNA
nas y la hemaglutinina se han mantenido sin modifica-
simple y no segmentado. Se considera como el prototi-
ciones.13
po del género Morbillivirus, la familia Paramixovirus y
subfamilia Paramixovirus. Su genoma contiene 16,000

107
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Figura 3. Partícula viral de sarampión con sus componentes principales.

Fuente: Moss.13

Fisiopatología del sarampión mediante anticuerpos queda establecida

por la protección pasiva materna, y la administración de
Las partículas virales son adquiridas a través del
gammaglobulina postexposición.22 La respuesta inmune
tracto respiratorio e, inicialmente, infectan linfocitos,
celular es importante para el aclaramiento del virus y
células dendríticas y macrófagos alveolares. El virus se
la recuperación del paciente. Tal es el caso de los niños
replica y se disemina durante el periodo de incubación,
con agammaglobulinemia, quienes se recuperan del pa-
primero al tejido linfoide local y más tarde por vía san-
decimiento, mientras que los niños con deficiencias de
guínea, infectando células epiteliales y endoteliales de
células T desarrollan una enfermedad grave o fatal. Los
prácticamente todos los órganos y sistemas. Las células
niveles plasmáticos de interferón-γ, parte de la repuesta
dendríticas y linfocitos transfieren el virus, utilizando
inmune Th1, se elevan durante la fase aguda de la infec-
su receptor de nectina-4, desde donde llegan al epitelio
ción. Asimismo, la respuesta Th2 promueve el desarrollo
respiratorio, permitiendo la transmisión a otros huéspe-
de anticuerpos específicos y de altas concentraciones de
des.20,21
interleucina-4, interleucina-10 y de interleucina-13.23
La respuesta humoral adaptativa, mediada por an-
Se reconoce al sarampión como la primera enfer-
ticuerpos IgM, inicia al aparecer el exantema y persiste
medad inmunosupresora. Se ha demostrado deficiencia
por 6 a 8 semanas; su detección es el método de labora-
y daño a las respuestas inmunes innata y adaptativa, lo
torio más común para confirmar la presencia de saram-
cual vuelve al paciente con sarampión más susceptible a
pión. Subsecuentemente, los anticuerpos IgG son produ-
infecciones bacterianas y virales, las principales causas
cidos contra la nucleoproteína del virus. La prevención
de morbilidad y mortalidad en estos pacientes.2
108
Bol Clin Hosp Infant Edo Son 2021; 38(2); 102-117

Manifestaciones clínicas Su período de incubación es de 7 a 21 días (pro-

medio de 7 a 10 días). La evolución clínica se divide en
El sarampión es una enfermedad viral aguda de la
tres períodos: prodrómico, exantemático y de convale-
que el clínico debe sospechar ante cuadros de enferme-
cencia (Figura 4).
dad febril más erupción cutánea, especialmente en perso-
nas no vacunadas o con vacunación incompleta, además
de contactos recientes (menos de 21 días) con personas
enfermas.25

Figura 4. Evolución temporal de las características clínicas del sarampión.

Fuente: Luis-Delpiano.26

Periodo prodrómico. Inicia con una fase deno- Coriza: se presenta en los primeros días de la en-
minada preeruptiva con una duración de 2 a 4 días. Se fermedad con estornudos, seguidos de congestión nasal y
caracteriza principalmente por lo siguiente (Tabla 2). secreción mucopurulenta.

Fiebre: es el síntoma más frecuente. La elevación Tos: al igual que las otras manifestaciones, au-
de la temperatura inicia durante las primeras 24 a 48 ho- menta en frecuencia e intensidad en el período exante-
ras de la enfermedad, seguida de una remisión interme- mático y persiste durante toda la enfermedad.
dia. Hay un aumento gradual de la temperatura hasta el
Conjuntivitis: se pueden apreciar como líneas
cuarto o quinto día, equiparable con el punto máximo del
marginales transversas de inyección conjuntival a través
exantema. El incremento máximo de temperatura es de
de los párpados inferiores, denominadas líneas de Stim-
39.4 a 40 grados.27-29
son. Se acompaña de epifora y, en ocasiones, fotofobia.
109
 Bol Clin Hosp Infant Edo Son 2021; 38(2); 102-117

Manchas de Koplik: se presentan en 50-80% de color blanco brillante de 1 a 2 mm rodeadas de eritema

los casos, como afección de la mucosa oral (Figura 5). y localizadas en la cara interna de las mejillas, a la altura
Aparecen de 1 a 2 días antes del inicio del exantema y del segundo molar. Se consideran casi patognomónicas
desaparecen al tercer día; consisten en manchas pequeñas de la enfermedad.

Fuente. Cherry & Zahn.28

Figura 5. Manchas de Koplik.

Fuente: Strebel.3

110
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Periodo exantemático. Aparece 2 a 4 días des- pabellones auriculares y se extiende a la frente y la cara
pués del inicio de la fiebre (tiene una duración de 4 a 7 para continuar en el tronco y seguir en dirección cefalo-
días), comienza con un exantema maculopapular gene- caudal hasta las extremidades inferiores. Después de 3 a
ralizado, eritematoso, no escamoso y no purpúrico, ini- 4 días palidece y asume una coloración marrón-parduzco,
cialmente tenue, de distribución centrífuga con espacios y se puede observar descamación fina (Figuras 6 y 7).27-29
de piel sana. Inicia en la línea del cabello, detrás de los

Figura 7. Exantema maculopapular en tronco. Fuente: Luis-Delpinano.26

Figura 6. Exantema maculopapular generalizado.

Fuente: Luis-Delpiano.26

Otras manifestaciones, como el malestar y la ano- Diagnóstico

rexia, son frecuentes durante el período febril. Puede pre-
El diagnóstico de sarampión debe basarse en tres
sentarse gastroenteritis (diarrea moderada) en 10% de los
elementos: manifestaciones clínicas, epidemiología y
casos y linfadenopatía generalizada en casos moderados
confirmación por laboratorio.
a severos.
En sí, el diagnóstico clínico es un desafío. Se re-
Periodo de convalecencia. Corresponde a la re-
conoce fácilmente en pacientes que presentan fiebre y
misión progresiva de los síntomas y desaparición pro-
erupción cutánea generalizada durante brotes o en pa-
gresiva del exantema. Es de corta duración y se presenta
cientes con antecedentes de viajes a áreas endémicas, sin
posterior a los 9 días de enfermedad. Puede continuar con
embargo, para los médicos que no están familiarizados
tos por períodos más prolongados.
con la enfermedad, circunstancias como niños inmuno-
La fiebre que persiste más allá del tercer día de la comprometidos y desnutridos, en quienes la erupción
erupción generalmente es causada por alguna complica- puede estar ausente o alterada; individuos con anticuer-
ción. pos preexistentes de inmunidad materna, inmunoglobuli-
na o vacunación previa que pueden presentar un período

111
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de incubación más prolongado; enfermedad prodrómica vigilancia epidemiológica promovida por la OMS, a su
más leve y una erupción menos aparente que los casos vez, permite analizar brotes epidémicos y determinar el
típicos, el diagnóstico puede resultar confuso en relación origen autóctono o importado de un tipo en particular.26
con otras enfermedades con signos y síntomas similares,
Otro método que podría emplearse como herra-
como rubéola, el virus del herpes humano tipo 6, el par-
mienta de diagnóstico adicional en resultados con IgM
vovirus B19, infección por Epstein Bar y los virus del
sérica falsa negativa es la combinación de hallazgos clí-
dengue.30 En áreas con una alta incidencia de sarampión,
nicos y de laboratorio de histopatología e inmunohisto-
el uso de criterios clínicos como fiebre, erupción erite-
química. Algunas de las características histopatológicas
matosa, tos, coriza, conjuntivitis, manchas de Koplik y
del sarampión son paraqueratosis focal, células gigantes
erupción hiperpigmentada tiene un alto valor diagnósti-
epiteliales sincitiales, células individuales y grupos de
co y puede utilizarse como método diagnóstico en casos
queratinocitos necróticos, además de una infiltración pe-
donde no se cuente con laboratorios.28,29,31
rivascular, principalmente linfocítica.34
Dentro de las técnicas de laboratorio, la más co-
Complicaciones
mún para el diagnóstico de sarampion es la detección
de anticuerpos inmunoglobulina M (IgM) específicos en Las complicaciones ocurren en aproximadamente
suero o en plasma, tal es considerada por la OMS como 10% a 40% de los pacientes, con mayor frecuencia en
método estándar para detectar la infección por saram- mayores de 20 años y menores de 5 años, mujeres emba-
pión.32 Tiene una sensibilidad del 83-89% y una especi- razadas, personas inmunocomprometidas, desnutridas o
ficidad del 95-99%. En 25% de los casos, estos anticuer- con deficiencia de vitamina A, en países subdesarrollados
pos no son detectables en las primeras 72 horas después (Tabla 3).26,35-38
del inicio de la erupción, lo que puede arrojar falsos Otitis media: se recomienda la revisión del oído
negativos. Los anticuerpos IgM específicos del virus en neonatos y lactantes, ya que el primer signo de infec-
del sarampión alcanzan su punto máximo dentro de 1-3 ción puede ser una secreción purulenta.
semanas tras el inicio de la erupción y disminuyen a ni-
Neumonía: representa 60% de las muertes aso-
veles indetectables dentro de 4-8 semanas.33 Los niveles
ciadas al sarampión. Puede ser causada por el virus del
de IgM descienden durante el período de convalecencia,
sarampión (neumonía de células gigantes de Hecht), un
que dura 1-2 meses.30 La infección aguda también puede
virus secundario (adenovirus, herpesvirus) o bacterias
confirmarse serológicamente al registrar un aumento de
(Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus). Se
cuatro veces o más en los niveles de anticuerpos IgG es-
manifiesta clínicamente como bronquiolitis (en lactan-
pecíficos del virus del sarampión.
tes), bronconeumonía o neumonía lobular.
Otro método de laboratorio es la transcripcion re-
Laringitis obstructiva y laringotraqueitis: la-
versa acoplada a la reacción en cadena de la polimerasa
ringitis leve transitoria y traqueítis son parte del curso
(RT-PCR) para el ARN del virus del sarampión. Tiene
normal del sarampión; sin embargo, el proceso inflama-
una sensibilidad de 94% y especificidad de 99%. Este
torio progresa y causa obstrucción de las vías respirato-
método confirma la enfermedad y permite la genotipifi-
rias, lo cual se manifiesta con aumento de la ronquera, la
cación del agente.
tos y el estridor inspiratorio.
Estudios con biología molecular y secuenciación
Encefalomielitis aguda: es una complicación
han permitido definir ocho linajes del virus salvaje (A, B,
grave, potencialmente incapacitante y fatal que ocurre
C, D, E, F, G y H) y dentro de ellos reconocer 23 genoti-
en aproximadamente 0.1% de los casos de sarampión.
pos. La genotipificación, herramienta fundamental de la
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Se manifiesta con fiebre, cefalea, vómitos, somnolencia, terioro conductual e intelectual, para después caracteri-
convulsiones, coma o cambios de personalidad, y con zarse por convulsiones mioclónicas involuntarias y un
frecuencia hay signos de irritación meníngea. El líquido deterioro mental creciente. El diagnóstico se basa en la
cefalorraquídeo (LCR) muestra una moderada pleocito- clínica, electroencefalograma, además de títulos altos de
sis con predominio de linfocitos, proteínas generalmente anticuerpos contra proteínas del virus de sarampión en
elevadas, glucosa normal o elevada, y en raras ocasiones líquido cefalorraquídeo.
el LCR puede ser normal.
Existen casos raros de púrpura trombocitopénica y
Panencefalitis esclerosante subaguda: se pre- no trombocitopénica por sarampión, así como neumome-
senta por lo general entre 6 y 8 años después, con una diastino y enfisema subcutáneo. Algunas complicaciones
incidencia de aproximadamente 1 por cada 100,000 ca- gastrointestinales son: gastroenteritis aguda, gingivoes-
sos. Tiene un comienzo insidioso y progresivo, con de- tomatitis y falla hepática fulminante.

Fuente: Sánchez-Rebolledo.36

Tratamiento dratación, respectivamente, mientras que el manejo anti-

biótico de complicaciones, como la neumonía bacteriana
Hasta el momento no se cuenta con algún agente
y la otitis media, será individualizado. No obstante, se ha
antiviral específico contra el sarampión, de manera que
determinado que la deficiencia de vitamina A contribu-
su tratamiento se basa en medidas de soporte encamina-
ye a una recuperación más lenta y a un mayor índice de
das a evitar las complicaciones de la enfermedad, además
complicaciones, incluso posteriores al curso normal de la
del manejo de las mismas en caso de presentarse. En este
enfermedad. Más aún, la misma presencia del sarampión
sentido, los antipiréticos y la terapia hídrica son funda-
parece condicionar un estado de depleción de retinol con
mentales para mantener la eutermia e impedir la deshi-

113
 Bol Clin Hosp Infant Edo Son 2021; 38(2); 102-117

xeroftalmia y el mencionado aumento de la morbimor- Vacunación

talidad, por lo que la OMS y la Academia Americana de
La OMS recomienda el esquema de dos dosis de
Pediatría (AAP)39 recomiendan la administración de
vacuna anti-sarampión como el estándar para la preven-
vitamina A para todos los niños con casos agudos de sa-
ción de esta enfermedad en todos los países. Después de
rampión, particularmente en las formas severas:
una dosis aplicada a los 12 meses, se ha demostrado una
• Niños menores de 6 meses: 50,000 UI por vía oral efectividad media de 93% (rango 39-100%), la cual se
cada 24 horas por 2 días. eleva a 97% (rango 67-100) al aplicarse una segunda do-
sis. Con tal esquema se alcanza el umbral que permite
• Niños de entre 6 y 11 meses: 100,000 UI por vía oral
una suficiente inmunidad de grupo que bloquea la trans-
cada 24 horas por 2 días.
misión del padecimiento en la población.41,42
• Niños mayores de 12 meses: 200,000 UI por vía oral
cada 24 horas por 2 días. Seguridad

Quienes cursen con signos y síntomas de deficien- La vacuna triple viral tiene un excelente perfil de
cia de vitamina A deberán recibir una tercera dosis entre seguridad.3 Los eventos adversos incluyen fiebre (<15%
cuatro y seis semanas después. de los receptores), exantemas transitorios entre los días
7-12 tras la vacunación (5%), parotiditis (<1%) y menin-
Por otra parte, estudios in vitro y algunos casos
gitis aséptica (1-10 por cada millón). Los eventos graves
clínicos han arrojado susceptibilidad del sarampión a la
son raros y mucho menos comunes que los riesgos aso-
ribavirina, por lo que algunos expertos recomiendan su
ciados al sarampión natural (Tabla 4).
uso para el tratamiento de neumonía por sarampión en
pacientes menores de 12 meses o mayores de 12 meses Estudios epidemiológicos y de laboratorio no han
con necesidad de ventilación mecánica invasiva.40 apoyado la asociación entre la vacuna contra el saram-
pión, el autismo y la enfermedad inflamatoria intestinal
Medidas de prevención publicada en una serie de casos en 1998. Por otra parte,
La administración de la vacuna contra el saram- dicho estudio ha sido rechazado debido a la falsificación
pión dentro de las primeras 72 horas tras la exposición o en la información clínica publicada.43
de inmunoglobulina humana hasta el sexto día de evolu- Los programas de control han demostrado que
ción, han demostrado ser eficaces en 90 y 95%, respecti- el sarampión puede ser eliminado a través del manteni-
vamente, en lo que se refiere a la prevención o atenuación miento de una elevada cobertura vacunal, y la ocurrencia
del sarampión en personas susceptibles. Las indicaciones de brotes se debe a que ciertas poblaciones no están ade-
de gammaglobulina incluyen a menores de 12 meses de cuadamente vacunadas.
edad, mujeres embarazadas sin evidencia de inmunidad
contra sarampión y pacientes severamente inmunocom- Vigilancia epidemiológica
prometidos. Se recomienda una dosis de 0.5 ml por kg La persistencia de la transmisión del sarampión en
de peso de gammaglobulina en personas < 30 kg de peso varias regiones del mundo, las bajas coberturas de vacu-
corporal; en tanto, los mayores de 30 kg deberán reci- nación y el alto flujo migratorio de personas que entran o
bir 400 mg/kg de gammaglobulina endovenosa. En estos salen de áreas con transmisión representan un riesgo de
casos, además se recomienda administrar una dosis de reintroducción de este padecimiento al país; por ello, es
vacuna triple viral después de 6-8 meses, respectivamen- preponderante mantener un sistema de vigilancia epide-
te.3,39 miológica sensible y robusto que garantice la detección
de casos importados y oriente el establecimiento de ac-

114
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ciones de prevención y control oportunas que mantengan gilancia epidemiológica debe apegarse a las definiciones
el estatus de eliminación de esta enfermedad en México. operacionales de caso, así como a los procedimientos que
Para la detección oportuna de casos de sarampión, la vi- marca el manual operativo respectivo.44

Fuente: Strebel.3

REFERENCIAS 4. Sosa, M. J. et al. Epidemiología de las complicacio-

nes del sarampión observadas en el Hospital Infantil
1. Orenstein WA. The role of measles elimination in
de México. Bol Med Hosp Infant Mex.1963; 20(2):
development of a national immunization program.
305-15.
PIDJ. 2006; 25(12): 1093-101.
5. Ávila FC, Navarrete NS, Martínez AM, Ruiz GE, San-
2. Dabbagh A, Laws RL, Steulet C, et al. Progress toward
tos JI. Complicaciones en niños con sarampión. Bol
regional measles elimination-Worldwide, 2000–
Med Hospt Infant Mex. 1990; 47(7): 520-23.
2017. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018; 67:
1323-9. 6. Carrada, T, Velázquez G. El Impacto del sarampión en
México. Salud Pub Mex. 1980; 359-408.
3. Strebel PM, Orenstein WA. Measles. N Engl J Med.
2019; 381; 4: 349-57.

115
 Documento

Recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento etiológico

de la faringoamigdalitis aguda estreptocócica en pediatría
Recommendations for diagnosis and etiological treatment of acute streptococcal
pharyngotonsilitis in pediatrics
Regina Pérez, Daniela Pavez, Jaime Rodríguez y José Cofré, en representación del
Comité de Antimicrobianos. Sociedad Chilena de Infectología. 2018

Introducción parainfluenza, rinovirus, virus respiratorio sincicial). Correspondencia a:

Regina Pérez Pérez
• Streptococcus β hemolíticos de los grupos C y G:

L
[email protected]
a faringoamigdalitis aguda (FA) es uno de los < 5-20%.
motivos de consulta más frecuentes para pediatras, • Virus de Epstein Barr: 1-10% (como parte de un cuadro
internistas y médicos de atención primaria. sistémico).
Aunque Streptococcus pyogenes, también denominado • Otros virus: coxsackie, echovirus, herpes simplex tipo
Streptococcus β hemolítico del grupo A (SBHGA), es la 1 y, como parte de un cuadro sistémico: citomegalo-
causa bacteriana más común de FA, sólo una pequeña virus, rubéola, sarampión, virus de inmunodeficiencia
proporción de pacientes con esta condición se encuentra humana.
infectado por este agente. • Otras bacterias: Chlamydia pneumoniae, Staphylo-
La presentación clínica de la FA estreptocócica (FAE) coccus aureus, Corynebacterium diphtheriae, Mycoplas-
se sobrepone con otras causas (p. ej.: virales) siendo fun- ma pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Arcanobacte-
damental su confirmación microbiológica (recomendación rium haemolyticum, Fusobacterium necrophorum: < 5%.
de SLIPE, AAP, IDSA, CDC*).
No infecciosas
Definiciones PFAPA (sigla en inglés para: síndrome de fiebre perió-
• Faringitis: inflamación de la faringe, con o sin com- dica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis), enfermedad
promiso de amígdalas, adenoides, mucosa nasal, úvula de Kawasaki, exudación post adenoamigdalectomía
y paladar blando, habitualmente producida por virus. (exudado fibrinoso/pseudomembranoso), agranulocitosis.
• Amigdalitis: inflamación de las amígdalas debido a Tonsilolitos (suelen confundirse con exudado).
infecciones (virales o bacterianas); generalmente se
presenta con exudado amigdalino y/o adenopatías Epidemiología
cervicales.
• Faringoamigdalitis estreptocócica: inflamación de La infección por SBHGA es infrecuente bajo 3 años
amígdalas causada por SBHGA, que puede afectar los de edad, afecta principalmente a niños de edad escolar y
alrededores de la faringe. Esta definición no incluye la adolescentes, entre 5 y 15 años.
condición de portador de SBHGA que, por su natura- Es una infección ubicua, más frecuente en climas
leza, es asintomático. templados, usualmente ocurre en invierno e inicios de
primavera.
Se asocia, con mayor frecuencia, a condiciones de
Otras etiologías de faringitis y/o hacinamiento en poblaciones con problemas socio-
faringoamigdalitis económicos; el contacto cercano facilita la transmisión
(escuelas, guarderías, hogares de menores).
Infecciosas Dependiendo de la situación epidemiológica, la tasa
Dentro de los agentes etiológicos descritos de faringitis de portadores faríngeos de SBHGA en niños puede ser
y/o FA se encuentran: hasta 15%, pudiendo llegar hasta 20% en adultos y 50%
• Virus respiratorios: 50-80%, son la causa más frecuente en niños contactos con SBHGA en situación de brote de
de faringitis y/o FA (adenovirus, virus influenza, virus enfermedad estreptocócica.

* SLIPE: Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica. AAP: American Academy of Pediatrics. IDSA: Infectious Diseases Society
of America. CDC: Centers for Disease Control and Prevention.

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Fuente de infección con fiebre y postración. La sintomatología se resuelve en

El contagio ocurre por contacto cercano con persona alrededor de una semana, incluso sin tratamiento. La fiebre
con FAE; en brotes de FAE en escolares, se ve facilitado cede a los tres a cinco días, la mayoría de los cuadros son
el contacto con secreciones respiratorias del caso índice. autolimitados, persistiendo sí la infección faríngea con el
La máxima transmisibilidad ocurre durante la fase riesgo de una afección post-estreptocócica y manteniendo
sintomática de la infección. la contagiosidad del paciente para terceros.
El período de incubación de la FAE es de 2 a 5 días
post-exposición a SBHGA. Faringoamigdalitis de otras etiologías
Más de la mitad de los contactos que adquieren el
microorganismo se enfermará. Mononucleosis infecciosa
La adquisición asintomática de SBHGA puede plan- La presentación clínica de la infección por virus de
tear cierto riesgo de complicaciones no supurativas; sin Epstein Barr es de inicio paulatino (varios días), se acom-
embargo, frente a esta remota posibilidad y baja transmi- paña de fiebre de baja cuantía, acentuada astenia y adina-
sibilidad, no se recomienda la búsqueda microbiológica mia en el adolescente y preadolescente, y al examen físico
en contactos domiciliarios asintomáticos. se pueden encontrar: exudado amigdalino blanquecino
Algunos hospederos padecen de esta afección en forma o grisáceo bilateral, poliadenopatías cervicales, axilares
recurrente, tendencia que podría explicarse por la exis- e inguinales, hepatitis subclínica o clínica, compromiso
tencia de receptores microbianos en la mucosa del anillo obstructivo de la vía aérea alta (en preescolares) y, a
linfático de Waldeyer (moléculas de histocompatibilidad veces, hepatoesplenomegalia. Suele interpretarse como
mayor tipo IIl, receptor CD44, moléculas de fibronectina FAE y la refractariedad a la terapia con β-lactámicos o
y ácido siálico). la aparición de un rash máculo papular consecutivo a la
administración de un β-lactámico, sugiere la posibilidad
Manifestaciones clínicas de esta etiología.

Existe una amplia superposición entre signos y sín- Adenovirus

tomas de FAE y no estreptocócica (generalmente viral y Causa una FA exudativa de color blanquecino, bila-
ocasionalmente de causa no infecciosa), siendo la capaci- teral, asociado a adenitis submaxilares bilaterales en el
dad de identificar en forma certera una FAE sólo basado ángulo mandibular, fiebre muy elevada y, en ocasiones,
en elementos clínicos, aún en manos de expertos, muy acompañada de conjuntivitis catarral o pesudomembra-
limitada. En la Tabla 1 se esquematiza una aproximación nosa. Suele interpretarse como FAE y la refractariedad
semiológica a la etiología de una FA. a la terapia con β-lactámicos sugiere la posibilidad de
En los casos de FAE, además, se pueden presentar calo- esta etiología.
fríos y compromiso del estado general. Existe un espectro
de enfermedad desde síntomas leves a faringitis exudativa Estomatitis herpética
Las infecciones por virus herpes simplex tipo 1 se
presentan con lesiones vesiculares y exudado.

Tabla 1. Características clínicas y epidemiológicas sugerentes de FAE versus viral que Estomatitis por enterovirus
orientan el diagnóstico etiológico Igualmente, las FA por enterovirus (coxsackie, echo)
FAE Faringitis viral se manifiestan con úlceras fauciales (herpangina) y, en
ocasiones, acompañadas de úlceras en el tercio anterior
Edad 5-15 años
Presentación en invierno e inicio primavera de la mucosa oral.
Historia de contacto con FAE
Difteria
Síntomas Síntomas La infección causada por Corynebacterium diphtheriae
Odinofagia de inicio súbito Coriza
Fiebre > 38 °C Disfonía se manifiesta con una angina blanco-grisácea pseudomem-
Cefalea Tos branosa adherente, adenopatías cervicales prominentes,
Náuseas, vómitos, dolor abdominal Diarrea palidez, halitosis y cursa de manera afebril.
Signos Signos
Inflamación faringoamigdalina Conjuntivitis
Otra FA exudativa
Exudado faringoamigdalino Exantema maculopapular Arcanobacterium haemolyticum ocasiona exudado
Petequias en el paladar Estomatitis ulcerativa amigdalino y se asocia a un rash circinado de las extre-
Adenitis cervical submandibular (linfonodos sensibles) midades superiores y el tronco, enteramente distinto que
Exantema propio de escarlatina
el rash escalatinoso.

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Criterios diagnósticos: clínico y de Tabla 2. Score de Centor para aproximarse a la etiología estreptocócica de una FA
laboratorio
Síntoma Puntaje
¿Cuál es la utilidad de la semiología para el Temperatura > 38 °C 1
diagnóstico certero de FAE?
Ausencia de tos 1
Se han diseñado diversas maneras de aproximarse
Linfadenopatía cervical 1
clínicamente a la etiología estreptocócica de una FA,
comparando en forma ciega los hallazgos semiológicos Aumento de volumen amigdalino o exudado 1
en un grupo significativo de pacientes con la recuperación
de S. pyogenes en el cultivo faríngeo. El score de Centor Puntaje total Probabilidad de cultivo faríngeo positivo SBHGA (%)
(1981), un método de tamizaje apropiado para orientar la 0 ~ 2,5
etiología estreptocócica, ha sido validado para pacientes 1 ~ 6-7
de 15 años de edad o más. El score modificado de Centor,
2 ~ 15
sugerido por McIsaac (2000), corrige por edad, siendo
3 ~ 30-35
aplicable en niños y adultos. El score de Ellen Wald
(1998) para estreptococcia faríngea incorpora el factor 4 ~ 50-60
estacionalidad.

Score clínico basado en criterios de Centor

El score original de Centor provee una estimación de
Tabla 3. Score de Mc Isaac para aproximarse a la etiología estreptocócica de una FA
probabilidad de un cultivo positivo. Contempla cuatro
criterios y a la presencia de cada cual se le asigna un Criterio Puntaje
punto. (Tabla 2). Temperatura > 38 °C 1
Ausencia de tos 1
Score de Mc Isaac
Linfadenopatía cervical sensible 1
En niños de 3 a 14 años con odinofagia ayuda a
identificar apropiadamente la infección estreptocócica en Aumento de volumen amigdalino o exudado 1
forma significativa comparado con la evaluación clínica Edad
convencional (sensibilidad 96,9 vs 70,6%, p < 0,05), con 3-14 años 1
reducción en el uso innecesario de antimicrobianos en 14-44 años 0
48% (p < 0,001) y sin aumentar la indicación de cultivo 44 años o más -1
faríngeo o test rápido (Tabla 3).
El score tiene un valor predictor positivo (VPP) de Score Riesgo de infección Conducta sugerida
28-35% con 3 puntos y de 51-53% con 4 puntos. estreptocócica
Si ≥ 4 puntos: cultivar a todos, inicio de tratamiento
≤0 1-2,5% No realizar estudio ni iniciar antimicrobianos
empírico inmediato según sea la expresión clínica (si el 1 5-10%
paciente tiene fiebre alta o aspecto séptico con presenta-
2 11-17% Cultivar siempre
ción precoz en el curso de la enfermedad).
3 28-35% Antibioterapia si el cultivo es positivo
Sólo en los pacientes con un score ≥ 3 (Centor o ≥4 51-53% Tratar empíricamente con antimicrobianos y/o cultivar
McIsaac), es recomendado intentar la confirmación de
una FAE mediante un test rápido o cultivo.

Score de Wald
Al igual que en los anteriores, se comprueba que la Tabla 4. Score de Wald para aproximarse a la etiología
estreptocócica de una FA
semiología no permite certificar la etiología estreptocócica
de una FA, por muy “típica” que le parezca al examinador. Parámetro Puntaje
A mayor puntaje (alta probabilidad de FAE), recomienda Edad 5 -15 años 1
efectuar test rápido, a menor puntaje (baja probabilidad Mayo-noviembre (en Chile) 1
de FAE) basta con efectuar cultivo y esperar su resultado.
tº > 38,3 ºC axilar 1
(Tabla 4).
Valor predictor positivo para FAE en niños: Adenitis submaxilar 1
Score 4: 40% Faringitis (eritema, exudado) 1
Score 5: 60% Ausencia catarro r. alto 1
Score 6: 75%

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Si score supera 5 puntos, efectuar test rápido. Con 4 técnicas para la pesquisa de portación (ver párrafo
o menos, sólo cultivar. sobre Recurrencias y estudio de portadores).

Diagnóstico microbiológico de FAE Avances

Se han incorporado pruebas diagnósticas rápidas que
Simultáneamente con dos tórulas, se debe obtener aplican técnicas como inmunoanálisis óptico, reacción
muestra faríngea por hisopado enérgico de ambas amíg- de polimerasa en cadena y sondas de ADN quimiolu-
dalas y la pared posterior de la faringe, con el propósito miniscentes, con muy alta sensibilidad en comparación
de realizar test rápido para S. pyogenes y cultivo faríngeo. con el cultivo.

Test rápidos Antiestreptolisina O (ASO)

• Requiere de una muestra obtenida con tórula seca y Streptococcus pyogenes secreta la enzima estrepto-
enviada al laboratorio, en breve, en un tubo estéril sin lisina O, con capacidad hemolítica; esta enzima es, a la
medio de transporte. vez, un antígeno reconocido por el sistema inmune quien
• Estos test se basan en la detección de antígenos bac- produce anticuerpos antiestreptolisina O, detectables en
terianos. el plasma aproximadamente un mes después de iniciada
• Existen distintas técnicas: aglutinación con látex, una infección estreptocócica. La detección de estos
inmunocromatografía (la más difundida), enzimo- anticuerpos sugiere fuertemente la exposición a SGA;
inmunoensayo. sin embargo, la intensidad de la respuesta inmune tiene
• Resultado rápido (minutos, hasta aproximadamente 1 variaciones individuales.
hora, según la técnica). • Los títulos de ASO varían con la edad, ubicación
• Especificidad alta, desde 85 a 100%, generalmente ma- geográfica, estacionalidad y sitio de infección. Una
yor a 95% (comparado con cultivo). Falsos positivos medición aislada requiere ser comparado con un valor
son una excepción (Streptococcus milleri). basal previo o con el punto de corte superior normal
• Sensibilidad variable, 97% para inmunocromatografía. en un área geográfica determinada (percentil 80, límite
• Mayor costo. de referencia < 200 UI/ml).
• Los estudios de concordancia diagnóstica muestran • Un aumento de cuatro veces el título entre fase aguda
sensibilidad comparable entre enzimo-inmuno-ensayo y convaleciente se acepta como significativo con un
e inmuno-ensayo óptico (85,4 versus 86,2%), con lapso de al menos dos semanas.
una especificidad suficientemente elevada (95,4%), • Los títulos se elevan también en casos de infección por
permitiendo disminuir el uso innecesario de antimi- SBHGA con complicaciones no supurativas como fie-
crobianos y aumentando la proporción de pacientes bre reumática, glomerulonefritis post-estreptocócica,
con tratamiento adecuado. endocarditis y escarlatina.
• No está recomendado su uso en el diagnóstico de rutina
Cultivo faríngeo de FAE, ya que refleja una infección reciente o pasada
• Requiere introducir la segunda tórula en medio de y no un evento en desarrollo. Estudios clínicos sugieren
transporte: Todd Hewitt, hasta su envío al laboratorio. que aproximadamente entre 20 y 40% de los pacientes
• Se debe sembrar la muestra en medio de cultivo agar con FAE no adquieren una respuesta con anticuerpos
sangre de cordero, cultivar a 35-37°C. Lectura defini- ASO.
tiva a las 48 h. Puede obtenerse un informe preliminar • Factores que interfieren en la síntesis de ASO son el
presuntivo a las 24 h. uso temprano de antimicrobianos y la administración
• Estándar de oro para el diagnóstico. de corticosteroides, los que pueden disminuir los títulos
• Sensibilidad: 90-95% (si técnica de obtención de la de ASO.
muestra e incubación en laboratorio son adecuadas). • Interferencias técnicas en la medición de títulos de
Falsos negativos si se utilizó antimicrobianos previa- ASO: bilirrubina > 60 mg/dL, hemólisis con hemo-
mente a la obtención de la misma. globina libre > 1 g/dL.
• Menor costo. • Falsos positivos: infección por Streptococcus β hemo-
• Mayor disponibilidad. lítico no grupo A, particularmente por Streptococcus
dysgalactiae subspecies equisimilis (Streptococcus
El cultivo es el único método recomendado para la pes- grupo C y G de Lancefield), presencia de lipoproteí-
quisa de portadores. Los test rápidos tienen sensibilidad nas séricas, reactividad cruzada (mieloma múltiple,
variable, entre 70 y 90% y promedio de 85% (Cochrane hipergammaglobulinemia, insuficiencia hepática y
Library 2016); la mayoría de los falsos negativos se enfermedades autoinmunes con factor reumatoideo
describen en portadores, no recomendándose estas elevado) y estado de portación de SBHGA.

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Recomendaciones prácticas para el diagnóstico Tratamiento antimicrobiano

de FAE
• Si se sospecha FAE siempre debe realizarse test de Los pacientes con FAE deben ser tratados con el
laboratorio (cultivo o test rápido) observando las antimicrobiano apropiado, en dosis adecuadas, con una
recomendaciones de los scores de McIsaac o Wald duración capaz de erradicar el microorganismo desde la
mediante hisopado faríngeo, dado que las caracterís- faringe (10 días si ha de usarse un β lactámico, macrólido
ticas clínicas por si solas no permiten discriminar con o lincosamina).
certeza entre FA causada por SBHGA versus viral. Basado en su espectro de acción estrecho y dirigido,
En niños y adolescentes, un resultado negativo de eventos adversos infrecuentes y costos, penicilina o
test rápido SBHGA debe ser confirmado con cultivo amoxicilina son los fármacos de elección. No se ha
faríngeo negativo, para descartar una FAE. descrito en el mundo resistencia in vitro de SBHGA a
penicilina/amoxicilina.
• Si un test rápido resulta positivo, no es necesario la En pacientes alérgicos a penicilina (hipersensibilidad
confirmación con cultivo, debido a su alta especifi- no inmediata), el tratamiento de la FAE debe incluir una
cidad; los test rápidos no generan sobretratamiento cefalosporina de primera generación por plazo de 10
(falsos positivos son excepcionales). días. En caso de corresponder a hipersensibilidad tipo 1
• No se recomienda realizar estudio para búsqueda (anafilaxia), se recomienda prescribir clindamicina (lin-
de SBHGA en niños con características clínicas y cosamina) por plazo de 10 días o azitromicina (azálida)
epidemiológicas de faringitis aguda que sugieran fuer- durante 5 días.
temente etiología viral (tos, coriza, disfonía, úlceras En general, no hay riesgo en esperar 48-72 h el infor-
orales). me de un cultivo faríngeo para comenzar el tratamiento
• Los test diagnósticos para SBHGA no están recomen- antimicrobiano.
dados en niños bajo 3 años de edad, debido a la baja
incidencia de FAE, presentación clásica infrecuente y Opciones de antimicrobianos (Tabla 5)
la inusual ocurrencia de enfermedad reumática. Con- • Antimicrobianos con actividad in vitro contra SBH-
sidere realizar test diagnósticos en este grupo etario GA: penicilinas (ampicilina, amoxicilina, penicilinas
si existen factores de riesgo, como hermanos mayores semisintéticas), cefalosporinas, clindamicina, azálidas
con infección por SBHGA. (azitromicina) y macrólidos.
• Penicilina: es el antimicrobiano de elección por su
• No se recomienda realizar test rápido ni cultivo, ni probada eficacia, seguridad, espectro reducido, bajo
tampoco iniciar una profilaxis antiestreptocócica en costo (su presentación oral no está disponible en
contactos intradomiciliarios asintomáticos. Chile).
• No se recomienda repetir un test rápido ni el cultivo • Amoxicilina: posee eficacia comparable a penicilina
para el seguimiento post-tratamiento de una FAE. oral.

Tabla 5. Regímenes antimicrobianos recomendados para FA causada por Streptococcus pyogenes

Antimicrobiano, vía de administración Dosis Duración

Sin alergia a PNC

Amoxicilina, oral 50 mg/kg/día, 1 vez/día (máx = 1.000 mg) 10 días
Alternativa: 25 mg/kg/dosis (máx = 500 mg/dosis), 2 veces/día
Penicilina benzatina, intramuscular < 27 kg: 600.000 UI 1 dosis
≥ 27 kg: 1.200.000 UI

Con alergia a PNC

Cefadroxilo*, oral 30 mg/kg/día, 1 vez/día (máx =1 g) 10 días
Clindamicina**, oral 7 mg/kg/dosis, 3 veces/día (máx = 300 mg/dosis) 10 días
Azitromicina, oral 12 mg/kg/día, 1 vez/día (máx = 500 mg) 5 días
20 mg/kg/día, 1 vez/día (máx = 500 mg) 3 días

*Evitar en pacientes con hipersensibilidad inmediata (tipo 1) a penicilina. **No disponible en suspensión en Chile.

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• Penicilina benzatina intramuscular es una alternativa • La frecuencia de complicaciones supurativas; existe

a 10 días de antimicrobianos orales. Tiene la mejor un plazo de 9 días para inicio de antimicrobianos sin
evidencia en prevención de enfermedad reumática. incrementarse el riesgo de fiebre reumática.
Obvia el aspecto adherencia al tratamiento. • Duración de síntomas: la antibioterapia logra reducir
• Cefalosporina de 1º generación: son una alternativa a la duración de la sintomatología en 8 a menos de
β-lactámicos si no existe hipersensibilidad inmediata 24 h (la afección es autolimitada); de acuerdo a una
(tipo 1) a penicilina. Por su facilidad de administración, revisión Cochrane, se logra disminuir en 16 h la
generalmente se prefiere cefadroxilo. sintomatología.
• Azálidas y macrólidos: sólo se recomienda utilizarlos • Transmisión a contactos: los pacientes dejan de
si existe antecedente de alergia a penicilina tipo 1 contagiar después de 24 a 48 h, una vez iniciada una
(anafilaxia). antibioterapia apropiada.
• Clindamicina: utilizar si se conoce resistencia a ma-
crólidos o alergia a penicilina, escasa disponibilidad y Potenciales efectos adverso del uso de
no se encuentra en formulación pediátrica en nuestro antibioterapia
medio. • Hipersensibilidad
• Clindamicina y cefalosporinas de 1° generación son • Inducción de resistencia en otras especies bacterianas
las alternativas más efectivas en erradicar SBHGA en en la comunidad. Se ha descrito la resistencia de S.
portadores. pyogenes a macrólidos y azálidas, no así a β-lactámicos
(ver párrafo Resistencia a antimicrobianos).
Duración y tasas de erradicación SBHGA • Costos para el paciente.
• Los antimicrobianos se deben administrar en dosis
y duración para erradicar SBHGA: 10 días (excepto
penicilina benzatínica y azitromicina). Resistencia antimicrobiana
• La velocidad de erradicación bacteriana es de 48-
72 h. No se ha descrito resistencia de S. pyogenes a peni-
• El tratamiento antimicrobiano con penicilina oral tiene cilina. Según los estudios de susceptibilidad para cepas
90% de éxito para erradicar SBHGA, puede ser mayor invasoras en laboratorios de referencia nacional, se ha
en prevenir la enfermedad reumática. objetivado resistencia a eritromicina cercana a 6% y a
• Amoxicilina por 10 días logra 95-96% de erradicación clindamicina 3%, similar a lo descrito en la literatura
en niños, mientras que los macrólidos entre 84 y 95%, médica extranjera (en E.U.A. es < 8 y < 2%, respectiva-
según sea el esquema empleado. mente). A partir de la resistencia a eritromicina se puede
• Con el uso de penicilina benzatina intramuscular se extrapolar susceptibilidad al resto de los macrólidos
obtiene aproximadamente 80% de erradicación; sin (claritromicina, miocamicina) y a azitromicina, esta
embargo, no existen estudios recientes de tasas de última preferida en casos de hipersensibilidad inmediata
erradicación en nuestro medio. a β-lactámicos por su fácil adherencia y menores efectos
• Se han observado altas tasas de cura bacteriológica gastrointestinales.
empleando tratamientos acortados con cefalosporinas En un estudio nacional se encontró 3,5% de resistencia
de 1° generación, pero la duración de 5 días es inferior para macrólidos (azitromicina, eritromicina y claritromi-
a 10 días de penicilina. cina) y 0,7% para clindamicina, a partir del análisis de
• Tratamientos acortados de 5 días con cefalosporinas 1.282 cepas de muestras clínicas de procesos invasores y
de amplio espectro y 3 a 5 días con azitromicina son no invasores entre 1998 y 2005 (C. Rodríguez et al, Rev
efectivos en lograr erradicación bacteriana (95%); sin Med Chile 2011; 139: 1143-9).
embargo, no existe mayor beneficio con su uso y se R. Camponovo y cols. describieron la susceptibilidad
asocian a mayor costo. in vitro de S. pyogenes aislados de FAE en niños y adultos
(n: 784 cepas) en Región Metropolitana entre 2009-2013,
Frecuencia de administración reportándose 4% de resistencia a eritromicina y 3% a
• Se recomiendan dosis única diaria o fraccionamien- clindamicina. (Figura 1).
to cada 12 h para amoxicilina y cefalosporinas 1º Recientemente, el mismo grupo, (Camponovo y cols.),
generación con eficacia probada en niños y adultos. ha actualizado estos datos (años 2014-2017) (n: 884
Azitromicina se debe indicar una vez al día, como es cepas): penicilina G mantiene S de 100%, clindamicina
usual. redujo su sensibilidad in vitro desde 93,3 a 81,6%, y
eritromicina lo hizo de 93,3 a 81,1%.
Beneficios de la antibioterapia En el análisis de susceptibilidad bacteriana a los anti-
El tratamiento antimicrobiano reduciría: microbianos Red Salud UC 2012- 2015, se observa una

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Figura 1. Susceptibilidad in
vitro de S. pyogenes aislados
de FA (n = 784). Región
Metropolitana, Chile 2009-
2013. (Datos Laboratorio
Integramedica, Gentileza
Dra. R. Camponovo).

Tabla 6. Susceptibilidad bacteriana Streptococcus pyogenes aislados faríngeos. Red Salud UC-Christus 2012-2015

Año 2012 2013 2014 2015

%S %R %S %R %S %R %S %R
N° 207 158 177 224

Clindamicina 92 8 95 5 95 5 93 7

Eritromicina 90 12 92 8 94 6 91 8

(Gentileza Dra. P. García).

resistencia a macrólidos y clindamicina estable para las tanto, no se justifica su identificación y, generalmente,
cepas de S. pyogenes de procedencia faríngea (Tabla 6). no requieren tratamiento antimicrobiano. Excepción
Con todos los antecedentes aportados, es innece- a esta conducta, en opinión de expertos, es estudiar
sario condicionar la selección del antimicrobiano a la portación en los contactos si existe entre ellos un
un informe de susceptibilidad in vitro de S. pyogenes. paciente con antecedente de enfermedad reumática o
Se recomienda iniciar tratamiento empírico con un glomerulonefritis post-estreptocócica o si se asiste a
β-lactámico y sólo indicar tratamiento con azitromicina un “brote” de FAE confirmado bacteriológicamente
o macrólidos en casos de antecedente de anafilaxia a en un grupo cerrado (familia o similar).
penicilina. • Derivar a especialista (infectólogo, otorrinólogo) en
cuadros de FAE debidamente documentadas, de curso
Recurrencias y portadores recurrente.
• Los pacientes que desarrollen signos/síntomas de
faringitis dentro de semanas o meses post-tratamiento Prevención de la FAE
asociado a evidencia de laboratorio de SBHGA, pue-
den corresponder a casos de FAE recurrente, así como • Contactos: no se recomienda estudio de rutina en con-
también podría tratarse de cuadros virales a repetición tactos intradomiciliarios con FAE. Excepción: brotes
en portadores crónicos faríngeos de SBHGA. y riesgo de secuelas por infección (glomerulonefritis
• Portadores crónicos: tienen muy bajo o nulo riesgo de y fiebre reumática), se debe erradicar.
complicaciones o diseminar la infección a contactos • Cultivo seguimiento post-tratamiento sólo se justifica
cercanos (15% de los niños sanos son portadores realizar si existe alto riesgo de fiebre reumática (áreas
crónicos o intermitentes, en ausencia de brote); por lo endémicas para FAE).

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decisiones para indicar antibioterapia en una faringo-

Tabla 7. Recomendaciones finales en faringoamigdalitis aguda
amigdalitis aguda.
Recomendaciones Errores frecuentes • Es recomendable el uso de test diagnóstico rápido y/o
cultivo faríngeo en todo paciente con sospecha de
Diagnóstico • Siempre realizar confirmación mi- • Iniciar antibioterapia empírica en FA
FAE.
crobiológica ante sospecha de FAE sin confirmación microbiológica
de acuerdo a score (Centor, Mc • Diagnóstico basado en la clínica
• Es necesario confirmar si una FA es causada por
Isaac, Wald) SBHGA o no; en la FAE el beneficio del tratamiento
antimicrobiano en aliviar al paciente, terminar su
Estudio • Estudio con test rápido y/o cultivo • Uso de ASO en etapa aguda de la contagiosidad y prevenir complicaciones está docu-
microbiológico faríngeo* infección mentado.
• No realizar antibiograma (no existe • El beneficio de la antibioterapia es extensible a otras
resistencia a penicilina) etiologías bacterianas de escasa incidencia y excep-
cional documentación, tales como A. hemolyticum, C.
Tratamiento • Amoxicilina es la primera elección • Uso de azitromicina, macrólidos y diphtheriae, C. pneumoniae y N. gonorrhoeae. Cada
• Solo uso de azálidas o macrólidos tratamientos acortados como pri-
cual tiene su propia indicación que va más allá del foco
en caso de hipersensibilidad tipo 1 mera elección
a penicilina (anafilaxia) de estas recomendaciones.
• Completar tratamiento 10 días para • Penicilina y amoxicilina constituyen tratamientos de
lograr erradicación elección.
• La resistencia in vitro de SBHGA a penicilina/amoxi-
Contactos • Estudio en caso de brotes y riesgo • Estudio y tratamiento de contactos cilina es igual a CERO.
de secuelas post-infección • La resistencia in vitro de SBHGA a clindamicina,
macrólidos (y azálidas) en nuestro medio se ha elevado
*Niños: confirmar con cultivo faríngeo si un test rápido es negativo.
paulatinamente llegando en la actualidad a casi 20%.
• Se deben balancear riesgos y beneficios al iniciar
terapia antimicrobiana.
• Tonsilectomía: no recomendado en forma aislada para
reducir la frecuencia de FAE, debe ser un procedimien-
to excepcional. Recomendaciones finales
• Vacunas: no disponibles.
Ver Tabla 7.

Complicaciones
Lecturas recomendadas
• Supurativas: absceso/flegmón periamigdalino, absceso
retrofaríngeo, adenitis piógena, artritis séptica, neu- Patogénesis
monía, septicemia, endocarditis, fascitis necrosante, • Lilja M, Räisänen S, Stenfors LE. Initial events in the
empiema subdural. pathogenesis of acute tonsillitis caused by Streptococ-
• No supurativas (postinfecciosas o mediadas por to- cus pyogenes. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1998; 45
xinas): escarlatina, fiebre reumática, artritis reactiva, (1): 15-20. PMID: 9804015.
glomerulonefritis postestreptocócica, shock tóxico, • Cywes C, Stamenkovic I, Wessels MR. CD44 as a
corea de Sydenham. receptor for colonization of the pharynx by group A
Streptococcus. J Clin Invest 2000; 106 (8): 995-1002.
Terapia adyuvante DOI: 10.1172/JCI10195.
• Ryan P A, Pancholi V, Fischetti V A. Group A strep-
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76 www.sochinf.cl Rev Chilena Infectol 2019; 36 (1): 69-77

REVIEW
AMY PORTER, MD, PhD JOHANNA GOLDFARB, MD
Fellow, Rainbow Center for Comprehensive Professor Emerita, Education Institute, Cleveland
Care, Rainbow Babies and Children’s Hospital, Clinic; Course Director, Microbiology, Cleveland
University Hospitals Cleveland Medical Center, Clinic Lerner College of Medicine of Case West-
Cleveland, OH ern Reserve University, Cleveland, OH

Measles:
A dangerous vaccine-preventable
disease returns
ABSTRACT
Although a safe and effective vaccine has been available M easles, an ancient, highly contagious
disease with a history of successful control
by vaccination, is now threatening to have an
for over 6 decades, vaccine hesitancy in the United States
epidemic resurgence. Until recently, measles
and social and political unrest globally have led to under- vaccination largely controlled outbreaks in the
vaccination. As a result, in recent months, vaccine control United States. The Global Vaccine Action Plan
of measles has been threatened with an alarming upswing under the World Health Organization aimed to
in measles cases nationally and internationally. Here, we eliminate measles worldwide. Nonetheless, the
review the disease and its management in view of recent vaccine refusal movement and slow rollout of
outbreaks. vaccine programs globally have interfered with
control of the virus. A record number of measles
KEY POINTS cases have emerged in recent months: more than
Measles is highly contagious and can have serious com- 700 since January 2019.1 Approximately 70% of
plications, including death. recent cases were in unvaccinated patients, and
almost all were in US residents.
This update reviews the history, presenta-
Measles vaccine is given in a 2-dose series. People who have tion and diagnosis, complications, manage-
received only 1 dose should receive either 1 or 2 more doses, ment, contagion control, and emerging threat
depending on the situation, so that they are protected. of a measles epidemic. It concludes with rec-
ommendations for clinical practice in the con-
The diagnosis of measles is straightforward when classic text of the current measles outbreaks.
signs and symptoms are present—fever, cough, conjunc-
tivitis, runny nose, and rash—especially after a known ■ FROM UBIQUITOUS TO ERADICATED—
exposure or in the setting of outbreak. On the other hand, AND BACK
in partially vaccinated or immunosuppressed people, the Before the measles vaccine was developed
illness presents atypically, and confirmation of diagnosis and became available in the 1960s, outbreaks
requires laboratory testing. of measles occurred predictably every year in
the United States and other temperate re-
Management is mostly supportive. Children—and prob- gions. During yearly outbreaks, measles was
so contagious that household contacts had
ably also adults—should receive vitamin A.
attack rates above 95%. Most cases occurred
in very young children, and because infec-
Since disease can be severe in the unvaccinated, immune tion with the virus causes lifelong immunity,
globulin and vaccine are given to the normal host with it could be safely assumed that by adulthood,
an exposure and no history of vaccine or immunity. everyone was immune. In an outbreak in the
doi:10.3949/ccjm.86a.19065 Faroe Islands in 1846, no one who had been
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 MEASLES

enced clinician before the onset of the char-

acteristic morbilliform rash (Figure 3). The
rash appears several days after the fever begins
and corresponds with the immune response
to the infection; it typically spreads from the
head down. Extreme malaise is characteristic;
in fact, children infected with measles are de-
scribed as “feeling measly.”
The presentation varies somewhat among
certain groups.
Nonimmune pregnant women have an
especially severe course, likely related to the
Figure 1. Effect of measles vaccine on incidence of measles relative immune suppression of pregnancy.
in the United States. In immune-suppressed states, measles is
From the US Centers for Disease Control and Prevention. not only more severe, it is also difficult to di-
agnose because the rash can be absent.
alive in the last major outbreak 65 years
In partially vaccinated children and
earlier became ill, but everyone under age
adults, the disease may present atypically,
65 was at high risk with “high attack rates,”
without cough, conjunctivitis, and coryza,
estimated as 99% from other outbreaks (re-
and it may be milder, lacking some of the ex-
viewed by Krugman et al2).
treme malaise typical of measles and with a
In isolated regions previously free of mea-
shortened course. Measles infection in people
sles, adults did not have immunity, and when
who received the inactivated measles vac-
exposed, they often developed severe disease.
cine that was briefly available from 1963 to
When European settlers brought measles and 1967 is also associated with atypical measles
smallpox to the Americas beginning in the syndrome, a severe hypersensitivity reaction
late 15th century, these diseases decimated to the measles virus. Atypical measles can be
whole populations of native peoples who had
In outbreaks, never been exposed to them.
prevented by revaccination with a live-virus
suspect measles vaccine.
The wide accessibility and promotion of
in a patient the measles vaccine over the last 6 decades ■ DIAGNOSIS MAY NEED TO BE CONFIRMED
has dramatically decreased the incidence of
with the 3 Cs: measles in the United States (Figure 1). The The diagnosis of measles is straightforward when
cough, disease was declared eliminated in 2000. all of the signs and symptoms are present. In par-
That was premature. A number of out- tially vaccinated populations, however, the di-
conjunctivitis, breaks have occurred since then; the largest in agnosis may need to be confirmed by serologic or
coryza the United States (before 2019) was in 2000. polymerase chain reaction (PCR) testing.
Over half of the 667 cases reported during that Differential diagnosis
outbreak were in an underimmunized Amish The differential diagnosis of the fever and a
community in Ohio.3 rash typical of measles in children, especial-
Now it emerges again. ly when accompanied by severe malaise, in-
cludes the following:
■ PRESENTATION CAN VARY Kawasaki disease. However, the red eyes
Measles is an acute viral illness. In endemic of Kawasaki are an injection of the bulbar
areas or during outbreaks, measles should be conjunctivae with sparing of the limbus. No
suspected in a patient who has the classic triad eye exudate is present, and respiratory illness
of the 3 “Cs”: cough, conjunctivitis, and co- is not part of the disease.
ryza (runny nose). Drug eruptions can present with a morbil-
Koplik spots, the prodromal rash on mu- liform rash and sometimes fever, but not the
cous membranes such as inside the mouth, are other signs of measles in either adults or chil-
bluish-white against a red background (Figure dren.
2). They confirm the diagnosis for the experi- Scarlet fever has a different rash, the sand-
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 PORTER AND GOLDFARB

Figure 2. Koplik spots arise during the viral

prodrome and are critical for the clinical diag-
nosis of measles before the onset of rash.
From the US Centers for Disease Control and Prevention.

paper rash typical of toxin-mediated disease.

Rubella tends to cause mild respiratory
symptoms and illness rather than the severe Figure 3. Morbilliform rash of measles.
disease of measles and other rash-causing viral From the US Centers for Disease Control and Prevention.
infections in children and infants.
Confirmation in confusing cases immunocompromised people. Typical compli-
To confirm a diagnosis of measles, samples from cations include otitis media, laryngotracheo-
throat, nasal, and posterior nasopharyngeal bronchitis (presenting as a croupy cough),
swabs should be collected with a blood speci- pneumonia, and diarrhea.
men for serology and sent to the state public Late sequelae of measles infection are re- The CDC
health laboratory.4 The US Centers for Disease lated in part to serious mucosal damage and has instructions
Control and Prevention gives instructions on generalized immune suppression caused by
the virus. Even after recovery from acute in- on who should
who should be tested and with which tests.4
Most testing now uses PCR for viral RNA, fection, children can have persistent diarrhea be tested, and
and failure to thrive, with increased mortality
as viral culture is more costly and takes longer.
risk in the months after infection. Tuberculo-
with what test
For accurate diagnosis, samples for PCR must
be obtained during the acute illness. sis can reactivate in patients already infected,
The serologic gold standard for diagnosis and new tuberculosis infection can be espe-
is a 4-fold rise or fall in immunoglobulin G cially severe. Further, tuberculosis skin tests
become less reliable immediately after measles
(IgG) titer of paired serum samples sent 10
infection. Severe disease and fatalities are in-
days to 2 weeks apart around the illness. The
creased in populations that have baseline vita-
IgM test may be negative initially, and a nega-
min A deficiency and malnutrition.
tive test cannot be used to rule out the diag-
Death from measles is most often caused by
nosis. Confirmed cases should be reported to
viral pneumonia, secondary bacterial pneumo-
public health authorities.
nia, and postviral encephalitis. Before the vac-
cine era, measles encephalitis occurred in the
■ COMPLICATIONS: EARLY AND LATE United States in about 1 in 1,000 measles cases.
Frequent complications of measles infection Subacute sclerosing panencephalitis is a
include those related to the primary viral in- rare, late, and often fatal complication of mea-
fection of respiratory tract mucosal surfaces, sles that presents 7 to 10 years after acute mea-
as well as bacterial superinfections. Compli- sles infection, usually in adolescence. Begin-
cations are most likely in children under age ning with myoclonic jerks, stiffening, and slow
5, nonimmune adults, pregnant women, and mental deterioration, it progresses over 1 to
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 MEASLES

TABLE 1 cinated individuals and in young adults who

had received only 1 dose of vaccine.
Vitamin A for acute measles infection: Today, the policy in areas where measles
World Health Organization recommendations has been controlled is to vaccinate between
12 and 15 months of age and to boost with
Vitamin A once daily for 2 days, at the following doses:
a second dose before starting kindergarten. In
Children 12 months of age or older: 200,000 IU outbreak situations, the first dose should be
Infants 6–11 months of age: 100,000 IU given at 6 months of age, with a repeat dose at
12 to 15 months of age and the usual booster
Infants < 6 months: 50,000 IU before starting kindergarten.
Another dose is recommended 4–6 weeks after the onset of the acute Most adults born in the United States be-
infection if vitamin A deficiency is likely to be present. tween 1957 and 1989 received only 1 dose
Information from reference 5.
of measles vaccine, and a single dose confers
immunity for most but not all. Accordingly,
3 years, with a relentless degenerative course if such an individual is traveling or living in
leading to death. Since the introduction of the an endemic area (eg, India, Brazil, Brooklyn,
measles vaccine in 1957, this disease has es- NY), then a booster is recommended without
sentially disappeared in the United States. checking a titer (Table 2).
Anyone born after 1989, if vaccinated ap-
■ SUPPORTIVE CARE, INFECTION CONTROL propriately, has received 2 doses of measles vac-
cine; thus, there is no need for booster doses
Management of measles and its complications
or titers. In fact, titers are not recommended
is primarily supportive.
in most people because of the high rate of
Vitamin A should be given to all children
with acute disease to decrease the risk of com- false-negative results and because there is no
plications, including blindness and death (Ta- harm in receiving an extra dose of the measles-
mumps-rubella (MMR) vaccine (it can actu-
Measles deaths ble 1). Most likely, adults with acute infection ally boost immunity).6 Healthcare institutions
should also get vitamin A, though there are
are most no data to support or refute the recommenda- check titers in employees for patient safety.
often caused tion in this population.5 Those born before 1957 can be presumed
to have had natural measles, which confers
by viral Preventing contagion lifelong immunity (Table 3).7
pneumonia, Measles infection has an incubation period of
8 to 12 days. Individuals are contagious 4 days ■ CURRENT THREAT
secondary before to 4 days after rash onset in the nor-
bacterial mal host but longer in those lacking immune In 2000, measles was considered controlled in
function. Cases can occur up to 21 days after the United States, thanks to the national vac-
pneumonia, cination policy. But despite overall control,
exposure during the contagious period.
and postviral The disease is highly contagious, so hospi- small numbers of cases continued to occur each
year, related to exposure to cases imported from
encephalitis talized patients should be cared for with air-
borne precautions. It is crucial that caretakers areas of the world endemic with measles.
be vaccinated properly, so that they can care Within the last year, however, major out-
for patients safely. Recommendations for pre- breaks have emerged. Incompletely vaccinat-
venting secondary cases by prompt vaccina- ed populations and unvaccinated individuals
tion and giving immune globulin are detailed are the reason for the progression of current
below, including specific recommendations for outbreaks.8
individuals with immune system suppression. Until there is broader acceptance of the
The current US public health policy re- vaccine and better adherence to vaccine poli-
garding measles vaccine booster doses began cies nationally and globally, measles cannot be
in response to the widespread measles out- completely eradicated. But with high vaccina-
break in the United States from 1989 to 1991. tion rates, it is predicted that this infection can
Cases occurred more commonly in unvac- be controlled and ultimately eradicated.
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 PORTER AND GOLDFARB

TABLE 2
Measles, mumps, and rubella vaccination: CDC recommendations
Patient category Recommendations
Routine vaccination
Patient with no evidence of immunity to measles, mumps, or Give 1 dose of measles, mumps, and rubella (MMR) vaccine
rubella (see Table 3)
Special situations
Pregnancy with no evidence of immunity to rubella MMR is contraindicated during pregnancy
After pregnancy (before discharge from healthcare facility),
give 1 dose of MMR
Nonpregnant women of childbearing age with no evidence of Give 1 dose of MMR
immunity to rubella
Human immunodeficiency virus (HIV) infection with CD4 count Give 2-dose series of MMR at least 4 weeks apart
≥ 200 cells/μL for at least 6 months and no evidence of immu- MMR is contraindicated in HIV infection with CD4 count
nity to measles, mumps, or rubella < 200 cells/μL
Severe immunocompromising conditions MMR is contraindicated
Students in postsecondary educational institutions, interna- 1 dose MMR if previously received 1 dose MMR, or 2-dose
tional travelers, and household or close personal contacts of series MMR at least 4 weeks apart if previously did not
immunocompromised persons with no evidence of immunity to receive any MMR
measles, mumps, or rubella
Healthcare personnel born in 1957 or later with no evidence of 2-dose series MMR at least 4 weeks apart for measles or
immunity to measles, mumps, or rubella mumps, or at least 1 dose MMR for rubella; if born before
1957, consider 2-dose series MMR at least 4 weeks apart for
measles or mumps, or 1 dose MMR for rubella
From the US Centers for Disease Control and Prevention.

■ RECOMMENDATIONS vaccine doses can be assumed to be fully vac-

In the midst of an outbreak and with rising cinated and thus protected as long as the first
public awareness of the threat of measles, it is dose was after 12 months of age. If the first
important to recognize that MMR vaccination dose was before 12 months of age, a child
is the most effective way to prevent spread of needs 3 doses.
the virus and maintain measles elimination in • Adults born before 1957 can be assumed to
the United States. With this in mind, there have had measles infection and to be immune.
are several key facts and recommendations re- • Adults who were immunized with the in-
garding vaccination: activated measles vaccine available between
1963 and 1967 should receive 1 dose of live
Recommendations on vaccination virus vaccine.
• In measles-controlled populations, all chil- • Boosters are recommended for young adults
dren should be vaccinated between 12 and 15 who did not receive a second dose of vaccine
months of age and again before kindergarten. and for adults with an uncertain history of im-
• In outbreak settings, children should re- munization. There is no need to check titers
ceive a first vaccine dose at 6 months of age, a before giving a booster, but if a positive titer is
second at 12 to 15 months of age, and a third available in an adult, a booster is not needed.
before kindergarten. • Heathcare providers should vaccinate un-
• Children who have received 2 measles vaccinated or undervaccinated US residents
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 MEASLES

exposure to confer protection (or at least de-

TABLE 3
crease disease severity).
US Centers for Disease Control and Prevention • The second dose of vaccine should be giv-
criteria for evidence of immunity to measles en at least 28 days after the first dose.
At least one of the following: Recommendations on immune globulin
after exposure to measles
Written documentation of adequate vaccinations including 1 or more • Immune globulin is recommended for any-
doses of measles vaccine given after 12 months of age (preschool-
age children) and adults “not at high risk”
one with exposure and no history of vaccina-
tion or immunity.
Written documentation of 2 doses of vaccine for school-age children • Immune globulin can be given up to 6
and adults at high risk: college students, healthcare personnel, days after exposure to prevent or decrease the
and international travelers severity of measles in immunocompromised
Laboratory evidence of immunity hosts who have not been previously vaccinat-
Laboratory confirmation of measles ed. It is best to give it as early as possible.
• Immune globulin is given intramuscularly at
Birth before 1957 0.5 mL/kg, up to a to maximum dose of 15 mL.
Information from reference 4.
• Pregnant women and immunocompro-
mised hosts without immunity should receive
immunoglobulin intravenously. Children and
traveling internationally (as long as they do not adults who have had a recent bone marrow
have contraindications) or traveling within transplant and likely do not yet have a re-
the country to areas with outbreaks of measles. constituted immune system should be treated
with immune globulin to prevent infection,
Recommendations on vaccination
as vaccine cannot be given immediately af-
after exposure to measles
ter transplant. This is also true for other im-
• Vaccine is recommended for a nonimmune munocompromised individuals who have not
contact, including anyone with a history of been vaccinated and who are not candidates
Give only a single dose of vaccine. for vaccine because of the severity of their im-
vitamin A • If a child got a first dose of vaccine before mune suppression.
12 months of age, give the second dose as soon • Children with human immunodeficiency vi-
to all children
as he or she turns 1 year old, or at least 28 days rus infection are routinely vaccinated. As long
with acute after the first dose. as they have evidence of serologic immunity,
disease • Vaccine must be given within 72 hours of they do not need additional treatment. ■
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398 C LEV ELA N D C L INIC J OURNAL OF MEDICINE VOL UME 86 • NUM BE R 6 J UNE 2019

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Drugs (2023) 83:701–715
https://doi.org/10.1007/s40265-023-01880-x

REVIEW ARTICLE

Androgenetic Alopecia: Therapy Update

Shivali Devjani1 · Ogechi Ezemma1 · Kristen J. Kelley1 · Emma Stratton1 · Maryanne Senna1,2

Accepted: 17 April 2023 / Published online: 11 May 2023

© The Author(s), under exclusive licence to Springer Nature Switzerland AG 2023

Abstract
Androgenetic alopecia (AGA), also known as male pattern hair loss (MPHL) or female pattern hair loss (FPHL), is the
most common form of alopecia worldwide, and arises from an excessive response to androgens. AGA presents itself in a
characteristic distribution unique to both sexes. Despite its prevalence, AGA can be quite challenging to treat. The condi-
tion is chronic in nature and stems from an interplay of genetic and environmental factors. There are only two US Food and
Drug Administration (FDA)-approved drugs for the condition: topical minoxidil and oral finasteride. However, numerous
non-FDA-approved treatments have been shown to be effective in treating AGA in various studies. Some of these treatments
are relatively new and still to be explored, thus emphasizing the need for an updated review of the literature. In this com-
prehensive review, we discuss the evaluation of AGA and the mechanisms of action, costs, efficacies, and safety profiles of
existing, alternative, and upcoming therapeutics for this widespread condition.

1 Introduction AGA presents itself in a characteristic distribution unique to

both sexes. MPHL is characterized by gradual hair thinning
Androgenetic alopecia (AGA), also known as male pattern that affects the crown and frontal areas of the scalp. In addi-
hair loss (MPHL) or female pattern hair loss (FPHL), is the tion, hairline recession is common. FPHL is characterized
most common form of alopecia worldwide, and is character- by diffuse hair loss and thinning that affects the frontal and
ized by progressive terminal hair loss after puberty. Affect- vertex scalp; however, the frontal hairline is usually spared.
ing at least 80% of men and 50% of women by age 70 years, As the name suggests, the mechanism of disease stems from
the disease increases in incidence with age and is most com- an excessive response to androgens. The characteristic pat-
monly seen in Caucasians, followed by Asians and African tern of hair loss in both men and women results from the
Americans, and finally Native Americans and Eskimos [1]. distribution of androgen receptors within the scalp [2, 3].
The normal hair growth cycle consists of four phases:
anagen, or growth; catagen, or involution; telogen, or rest-
Shivali Devjani, Ogechi Ezemma have contributed equally to this
work and should be co-first authors.
ing; and exogen, or shedding. Approximately 80–90% of
follicles are in the anagen phase at any time, and each day
* Maryanne Senna about 100 follicles are in the exogen phase. This physiologi-
[email protected] cal process leads to the development of large, terminal hair
Shivali Devjani fibers. In AGA, hair follicles spend less time in anagen and
[email protected] are “miniaturized,” leading to abnormally short and thin vel-
Ogechi Ezemma lus hair shafts. Androgens lead to the gradual conversion of
[email protected] terminal hairs into intermediate and vellus hairs, resulting in
Kristen J. Kelley the gradual hair thinning and hair loss seen in patients with
[email protected] AGA. Consistent with this pathophysiological mechanism,
Emma Stratton higher levels of dihydrotestosterone (DHT), a hormone
[email protected] that stimulates the development of male characteristics,
1 and 5-alpha-reductase type II, an important enzyme in the
Department of Dermatology, Lahey Hospital and Medical
Center, 67 South Bedford St, #100, Burlington, MA 01803, conversion of testosterone to DHT in the outer root sheath
USA of hair follicles, are common in individuals with AGA.
2
Harvard Medical School, Boston, MA, USA Although levels of testosterone are similar in individuals

Vol.:(0123456789)
702 S. Devjani et al.

2 Diagnosis and Evaluation

Key Points
The diagnosis of AGA is usually based on the history and on
There are only two US FDA-approved drugs for andro- clinical findings. The duration and location of hair loss are
genetic alopecia, but numerous non-FDA-approved important factors to consider, as well as whether shedding or
treatments have been shown to be effective in treating it thinning has occurred. In patients with increased shedding or
in clinical trials and observational studies. thinning, a thorough evaluation of potential triggers for telo-
The plethora of therapeutic options, alongside the gen effluvium (TE) should be done (e.g., new medications,
chronic and intricate nature of androgenetic alopecia, systemic illness, weight loss, general anesthesia). The pro-
add a layer of complexity in understanding and choosing vider should review the patient’s medical and family history,
the best treatment option. medications, basic labs [e.g., thyroid stimulating hormone
(TSH), complete blood count (CBC), iron, ferritin, vitamin
D], and gynecologic history (for women) to rule out other
causes of hair loss [7].
The clinical evaluation for patients with suspected AGA
involves establishing where the hair loss is occurring, the
extent of shedding, and if there are signs of inflammation
(perifollicular erythema and/or scale). The severity of hair
with and without AGA, levels of unbound testosterone, or shedding can be determined by the pull test. This is done
active testosterone, are higher in those with AGA. Moreover, by grasping 40–60 strands of hair between the thumb and
individuals castrated before puberty, with complete andro- the forefinger and applying gentle traction away from the
gen insensitivity syndrome (CAIS), or with 5-alpha-reduc- scalp [8]. Extraction of three or fewer hair strands from a
tase type II deficiency have a lower prevalence of AGA [4]. single area is considered a negative or normal pull test and
This provides further evidence that androgens are the basis extraction of six or more is considered a positive pull test.
for the development of AGA. Trichoscopy is helpful in determining the specific type of
AGA was previously thought to be inherited in an auto- hair loss and whether perifollicular erythema and/or scale
somal dominant pattern, with reduced penetrance in women are present. The earliest and diagnostic feature of AGA is a
[5]. However, a combination of genetic and environmental hair shaft diameter variation of more than 20% of the hair
factors may be involved given the extremely high preva- shafts [9, 10]. In addition, there is an increased proportion of
lence of the condition and the increased risk in relatives vellus hairs. Yellow dots may also be present in severe AGA
of women with severe AGA. While the condition is famil- representing hypertrophied sebaceous glands.
ial and heritable in nature, the inheritance pattern of AGA
remains unclear and is likely both polygenic and multifacto-
rial. Multiple genetic susceptibility loci have been identified 3 Topical Therapies
for AGA, including HDAC9 gene on chromosome 7p21.1,
chromosome 3q26, PAX1/FOXA2 locus on chromosome 3.1 Topical Minoxidil
20p11, and androgen receptor (AR)/EDAR2 locus on the X
chromosome [6]. Moreover, AGA was found to be associ- First introduced as an antihypertensive medication in the
ated with body mass index (BMI), metabolic syndrome, and 1970s, minoxidil is now used worldwide for various hair loss
severe cases of COVID-19 [1]. conditions. It is the first FDA-approved drug for AGA and
Despite its high prevalence, AGA can be somewhat chal- is used off-label for many other hair loss conditions, such as
lenging to treat due to its chronic nature and the interplay of central centrifugal cicatricial alopecia, alopecia areata (AA),
genetic and environmental factors. Currently, there are only and TE, among others. Minoxidil is converted to its active
two US Food and Drug Administration (FDA)-approved metabolite, minoxidil sulfate, and functions as a potent
drugs for AGA: topical minoxidil and oral finasteride. arteriolar vasodilator that activates potassium channels on
However, numerous non-FDA-approved treatments have the smooth muscles of the peripheral artery, inducing cell
shown to be effective in treating AGA. In this comprehen- proliferation. Furthermore, minoxidil was found to increase
sive review, we discuss the mechanisms of action, costs, vascular endothelial growth factor (VEGF) in dermal papilla
efficacies, and safety profiles of existing, alternative, and cells in a dose-dependent fashion, as well as stimulate pros-
upcoming therapeutics for AGA. Treatments are summa- taglandin E2 production, leading to an increase in the dura-
rized in Table 1. tion of the anagen phase [11].
Table 1 Summary of treatments for androgenetic alopecia
Therapy Mechanism Dosage Adverse effects Price M/F/B

Topical
Minoxidil Arteriolar vasodilation, inducing cell proliferation; 2–10%; QD, BID Headaches, hypertrichosis, irritation, contact dermatitis $ B
increase vascular endothelial growth factor
Finasteride 5-alpha-reductase inhibitor—blocks formation of DHT 0.25% spray, 1% gel; QD, BID Irritation, erythema, contact dermatitis $ M
Latanoprost Prostaglandin analog—prolong anagen (growth) phase 0.1% QD Irritation, hypertrichosis $ B
Oral
Finasteride Type II 5-alpha-reductase inhibitor—blocks formation 1 mg, 5 mg; QD Sexual dysfunction, altered libido, gynecomastia, mood $$ M
Androgenetic Alopecia: Therapy Update

of DHT changes
Dutasteride Type I and II 5-alpha-reductase inhibitor—blocks forma- 0.5 mg, 1 mg, QD Sexual dysfunction, altered libido, gynecomastia, mood $$ M
tion of DHT changes
Minoxidil Arteriolar vasodilation, inducing cell proliferation; 0.625–10 mg Dizziness, hypertrichosis, lower leg swelling $ B
increase vascular endothelial growth factor
Hormonal
Oral spironolactone Antiandrogen—effectively decreases testosterone 12–200 mg QD Postural hypotension, electrolyte imbalances $ F
Oral flutamide Antiandrogen—effectively blocks testosterone 62.5–250 mg QD Elevated liver enzymes, bloating, headache, breast $ F
tenderness
Oral bicalutamide Antiandrogen—effectively blocks testosterone 12.5–50 mg 3–5 times weekly Elevated liver enzymes, bloating, headache, breast $$ F
tenderness
Oral cyproterone acetate Antiandrogen—blocks gonadotropin-releasing hormone 2 mg QD (often combined Weight gain, breast tenderness, decreased libido F
and androgen receptors with ethinyl estradiol)
Topical clascoterone Topical androgen receptor inhibitor 5% solution QD, BID Mild dryness, erythema, hypertrichosis $$$ F
Injectables
Botulinum toxin A Interferes with the suppressive effect of DHT on the hair Mild discomfort, temporary drooping of nearby muscles, $$$ B
follicle transient headache, nausea
Dutasteride Type I and II 5-alpha-reductase inhibitor—blocks forma- Injection every 3 months Pain $$$ M
tion of DHT on the hair follicle (local)
Nonsurgical nondrug
Platelet-rich plasma Contains concentrated platelets, growth factors, and Every 1–6 months Scalp pain, pinpoint bleeding, headache, and burning $$$$ B
cytokines that aid in hair regrowth sensation
Low-level light therapy Upregulation of endogenous growth factors and nitric Three times a week/daily Scalp tenderness, paresthesia, and mild urticaria $$$ B
oxide leading to cellular proliferation and vasodilation
Exosomes Contain cytokines and growth factors that aid in hair Pain, bruising, or swelling at the injection site $$$$ B
regrowth
Microneedling Releases growth factors that promote angiogenesis Pain, bruising, discomfort at site $$ B
Supplementation
Vitamins/minerals Certain micronutrients are necessary for hair growth Daily as needed $ B
(vitamins C and D, iron, folate, selenium)
Nutrafol Contains 21 phytocompounds and other ingredients that Daily as needed $$ B
support hair growth
703
 704 S. Devjani et al.

Minoxidil is typically dosed at 2% and 5% minoxidil

Price M/F/B solution, with 1 mL applied twice daily for patients over
B

$$$$ B
the age of 18 years. The 5% solution is preferred in men.
Patients should be assessed after 6 months. Studies have
$

$
found that both the 2% and 5% formulations have shown
a significant difference in hair growth versus placebo at
6 months and 1 and 5 years, described below. In men, the
5% formulation is significantly more effective than the
2% solution, whereas in women, both 2% and 5% showed
promising improvements in FPHL [12, 13]. Concentrations
higher than 5% have shown improvement in efficacy but
Cold feeling, burning sensation have also been found to increase propensity for local irri-

Pain, bleeding, edema, pruritis

tation [14]. Side effects include contact dermatitis, head-
aches, and hypertrichosis. Local cutaneous side effects
are more common with higher percent formulations of
minoxidil solution, likely due to higher propylene glycol
content. Short-term telogen shedding can be seen in the
Adverse effects

first 8 weeks of therapy [15]. Overall, topical minoxidil is

relatively inexpensive in the USA, costing patients around
$12 USD for a 60 mL bottle [16].
QD daily, BID twice daily, FUT follicular unit transplantation, FUE follicular unit extraction, M male, F female, B both

3.2 Topical Finasteride

Finasteride is a member of a class of drugs known as

5-alpha-reductase inhibitors. These drugs block the enzyme
Daily as needed

Daily as needed

Daily as needed

Daily as needed

Daily as needed

5-alpha-reductase, thus blocking the conversion of testos-

terone to its active form dihydrotestosterone (DHT). Finas-
teride is a type II 5-alpha-reductase inhibitor and dutasteride
Dosage

blocks both type I and type II. Given that higher levels of
DHT are associated with AGA, it follows that blocking DHT
Contains various saturated and unsaturated fatty acids has
been hypothesized to inhibit 5-alpha-reductase and thus

Competitively inhibits both types of 5-alpha-reductase at

would improve the condition. The promising effects of topi-

12-methoxycarnosic acid that work together to reduce

multiple sites and thus reduces binding of DHT to the

a single-strip method of donor hair using an elliptical

are transplanted on the alopecic areas. FUT involves
FUT and FUE. FUT uses individual hair follicles that

cal finasteride as treatment for hair regrowth were first pub-

Contains caffeic acid, rosmarinic acid, camphor, and
Marine complex supplement that consists of several

Increases cyclic adenosine monophosphate and cell

lished by Mazzarella et al. in 1997 in a placebo-controlled

trial [17].
metabolism leading to cellular proliferation
vitamins/minerals that support hair growth

Topical finasteride is typically given as 0.25% finas-

teride spray, or 1% topical finasteride gel applied twice
daily to the scalp. A recent phase III, randomized, con-
incision followed by suturing.

trolled clinical trial of 458 patients found that topical

inflammation and infection

0.25% finasteride significantly improves hair count com-

reduce levels of DHT

pared with placebo in patients with MPHL despite main-

androgen receptor

taining relatively stable serum DHT concentrations. Fur-

thermore, it was found to be well tolerated, particularly in
comparison with its oral formulation [18]. Although the
Mechanism

use of topical 0.5% finasteride combined with 2% minoxi-

dil solution was found to be effective in FPHL, the use of
topical finasteride alone is not very effective and thus is
not used [19]. Scalp pruritus, burning, irritation, contact
dermatitis, and erythema may occur. These side effects
Table 1 (continued)

Surgical treatments
Pumpkin seed oil

are rare and localized to the application site. Overall, topi-

Hair transplant
Saw palmetto
Rosemary oil

cal finasteride costs slightly more than minoxidil, costing

patients < $30 USD per month [16].
Caffeine
Viviscal
Therapy
Androgenetic Alopecia: Therapy Update 705

3.3 Latanoprost meta-analysis showed that finasteride does not increase the
risk of developing high-grade prostate cancer [31]. For a
The use of prostaglandin analogs for alopecia came about 30 day supply of finasteride 1 mg tablets, the average retail
when eyebrow and eyelash hair growth were observed in price is $78 USD [16].
glaucoma patients. Prostaglandin F2 (PGF2) and PGE2
cause hair growth and prolong the anagen phase, whereas 4.2 Oral Dutasteride
PGD2 inhibits hair growth [20, 21]. Blume-Peytaavi et al.
conducted a randomized control trial using 0.1% latano- Dutasteride is a dual inhibitor of type 1 and type 2 5-alpha-
prost, a PGF2 analog, in 16 patients with MPHL [22]. After reductase and is a potential alternative to finasteride with
24 weeks, there was significantly increased hair density reported improved efficacy in treating AGA. It is 100 times
compared with baseline and placebo-treated areas. A lim- more potent at inhibiting type 1 5-alpha-reductase compared
itation of this study was that only young men with AGA with finasteride and three times more potent at inhibiting
were included in this study; therefore, the results may not be type 2 [32]. Dutasteride is available in 0.5 mg tablets as
applicable to patients with differing demographics. Further treatment for AGA.
studies would be helpful to evaluate the efficacy of latano- In two large, randomized control trials, dutasteride was
prost in treating AGA. found to improve hair growth within 12–24 weeks and
6 months, respectively, compared with finasteride [33, 34].
In addition, a recent meta-analysis showed that 0.5 mg
4 Oral Therapies dutasteride once daily was significantly more efficacious at
increasing hair count at 24 weeks compared with 1 mg fin-
4.1 Oral Finasteride asteride once daily and 0.25/5 mg minoxidil once daily [35].
Despite studies showing that dutasteride is more efficacious,
Finasteride has been FDA-approved for MPHL since 1997. finasteride is still the first-line treatment for AGA due to
The drug works similarly to topical finasteride by inhibiting its FDA approval and therefore greater likelihood of being
5-alpha-reductase type 2, which blocks the conversion of covered by insurance.
testosterone to DHT and reduces androgen-mediated folli- Like finasteride, side effects of dutasteride include sexual
cular miniaturization [23]. Finasteride is available in 1 and dysfunction, altered libido, erectile dysfunction, ejaculatory
5 mg tablets. In patients with MPHL, it is usually prescribed dysfunction, and gynecomastia [36]. For a 30 day supply
as 1 mg once daily. This drug is contraindicated in premeno- of dutasteride 0.5 mg tablets, the average retail price is
pausal women and is classified as pregnancy category X due $150 USD [16].
to the feminization of male fetuses in several animal studies.
It is used off-label to treat FPHL in postmenopausal women 4.3 Oral Minoxidil
at doses of 2.5–5 mg once daily [24].
The efficacy of finasteride for AGA has been investigated Although not FDA approved, low-dose oral minoxidil has
in several studies. The drug improves hair growth within recently received more attention for the treatment of AGA.
1 year of treatment, and further improvement up to 10 years Oral minoxidil is available as a 2.5 mg tablet that can be split
of treatment [25]. It is more effective at regrowing hair at the in half or quarters to achieve the ideal dose based on patient
vertex scalp compared with the frontal/centroparietal scalp, and provider preferences.
and its efficacy does not reduce over time. Several studies A combination of 0.25 mg oral minoxidil and 25 mg
have shown that patients older than 30 years seem to have spironolactone has been shown to decrease hair shedding
better hair growth than patients younger than 30 years [26, and improve hair density in patients with FPHL [37]. An
27]. A randomized control trial (RCT) showed better results open-label prospective clinical trial showed that 5 mg oral
with 1 mg finasteride than 5% minoxidil foam in 65 male minoxidil once daily significantly improved hair growth in
patients with mild to severe AGA [28]. 30 men aged 24–59 years [38]. In a retrospective study of 12
Finasteride 1 mg once daily is generally well tolerated women with AGA, hair density improved by 38% and 23% in
and side effects resolve with cessation of the drug [29]. the frontal and vertex scalp, respectively, after 24 weeks of
Reported side effects include sexual dysfunction, altered treatment with 0.50 mg minoxidil that was increased to 2 mg
libido, erectile dysfunction, ejaculatory dysfunction, and daily at 3 months [39]. Ramos et al. compared the efficacy
gynecomastia. Some patients may have persistent sexual side of 1 mg oral minoxidil daily with 5% topical minoxidil solu-
effects for at least 3 months despite cessation of the drug, tion daily and found that oral minoxidil was as effective as
which may lead to increased rates of depression and suicidal the topical form. In addition, oral minoxidil showed better
thoughts [30]. In regards to concerns about prostate can- improvement of hair shedding scores [40].
cer as a side effect of 5-alpha-reductase inhibitors, a recent
706 S. Devjani et al.

The most common reported adverse effect of oral minoxi- hair growth [47]. However, patients with a Sinclair Score
dil is hypertrichosis. It is more common among patients on of 2.5 or higher noted greater improvement. Side effects
higher doses of minoxidil (5 mg daily) whereas those on include postural hypotension, electrolyte imbalances, breast
2.5 mg daily had a lower incidence of hypertrichosis [41]. tenderness, and irregular menses [48]. For a 30 day supply
Cardiovascular effects such as hypotension, tachycardia, per- of spironolactone 25 mg tablets, the average retail price is
icardial effusion, lower limb edema, and electrocardiogram $16 USD [16].
(ECG) changes (tachycardia, preventricular contractions,
t-wave changes) are feared complications that make topical 5.2 Oral Flutamide and Bicalutamide
minoxidil more favorable. In general, the side effects of oral
minoxidil are typically dose dependent and reversible with Flutamide is a potent antiandrogen that inhibits androgen
cessation of the drug [39]. For a 30 day supply of minoxidil receptors. It is shown to be effective in hyperandrogenic
2.5 mg tablets, the average retail price is $17 USD [14]. women with FPHL at a dose of 250 mg daily [49]. A case
report showed that flutamide reversed hair loss in a patient
4.4 Janus-Kinase (JAK) inhibitors with FPHL who was nonresponsive to spironolactone and
topical minoxidil [50]. In a large prospective study including
JAK inhibitors have shown promise as an effective treat- 101 women with FPHL receiving varying doses of fluta-
ment for AA, especially with the FDA approval of barici- mide for 4 years, there was a significant reduction in alo-
tinib in June 2022. The pathogenesis of AA is mediated by pecia scores compared with baseline. The maximum drug
interleukin-15 production by hair follicles in response to effect occurred after 2 years and was maintained for 2 years
interferon-gamma secretion. JAK 1/2 and JAK 1/3 signal- thereafter [51]. Flutamide has a well-known risk of caus-
ing in T-cells release more interferon-gamma in response to ing elevated liver enzymes, especially at high doses [51],
interleukin-15, creating a positive feedback loop [42]. JAK something not seen commonly with another drug in its class,
inhibitors halt this positive feedback loop, leading to hair bicalutamide.
regrowth. Unfortunately, JAK inhibitors may not be an effec- Bicalutamide is a novel nonsteroidal, pure antiandrogen
tive treatment for AGA. Yale et al. reported a case series of medication that has a better safety and tolerability profile
four men diagnosed with AA and treated with an oral JAK than flutamide [52, 53]. In a retrospective study including
1/2 inhibitor for 24–40 weeks [43]. They found that these 17 FPHL patients treated with 50 mg bicalutamide daily or
patients experienced notable hair regrowth, except regrowth every other day for 24 weeks, 57% of patients had significant
occurred in an AGA pattern (bitemporal recession). Fur- regrowth and 12.5% of patients had a mild elevation of liver
ther studies need to be done to characterize the role of JAK enzymes [54].
inhibitors in treating AGA. A retrospective review of 316 women on oral bicaluta-
mide showed that the drug is well tolerated [55]. The most
common side effect was a mild elevation in liver enzymes in
5 Hormonal Therapies nine patients that resolved without a dose change in four out
of nine of these patients. Two patients previously discontin-
5.1 Oral Spironolactone ued flutamide due to the development of colitis but tolerated
bicalutamide without issue [55].
Spironolactone is a potassium-sparing diuretic and antian- For a 30 day supply of bicalutamide 50 mg tablets, the
drogen. It decreases testosterone production by inhibiting average retail price is $126 USD [16]. For a 30 day sup-
17-alpha hydroxylase and 17, 20 lyase [44]. Its antiandro- ply of flutamide 125 mg tablets, the average retail price is
gen properties make it a great treatment for FPHL but con- $31 USD [16].
traindicated in male AGA. The standard dose for FPHL is
12.5–200 mg daily. 5.3 Oral Cyproterone Acetate
Sinclair et al. performed a single center before–after
open interventional study including 80 women with FPHL Cyproterone is an antiandrogen that blocks gonadotropin-
between the ages of 12 and 79 years receiving 200 mg of releasing hormones and androgen receptors. It is commonly
spironolactone daily for 12 months. They found that 44% used for FPHL in Europe, but it is not available in the USA.
of these subjects showed improvement in hair regrowth An RCT of 20 patients receiving 50 mcg ethinyl-estradiol
[45]. Furthermore, significant hair regrowth was noted and 2 mg cyproterone acetate on days 1–14 and an additional
after 6 months in a 9-year-old patient with FPHL receiv- 20 mg cyproterone acetate on days 5–20 of their menstrual
ing 100 mg of spironolactone daily [46]. In a retrospective cycle found a significant increase in the number of anagen
study of 79 patients receiving an average dose of 100 mg of hairs on the frontal scalp [56]. A 12 month randomized
spironolactone daily, all patients noted stable or improved
Androgenetic Alopecia: Therapy Update 707

control trial comparing 2% topical minoxidil and cypro- therapy of botulinum toxin A injections and oral finasteride
terone for treatment of FPHL found that cyproterone was and minoxidil to be more effective than treatment with oral
more effective in treating women with additional signs of finasteride and minoxidil alone [63]. More research has
hyperandrogenism, while topical minoxidil was more effec- yet to be performed to understand the role of botulinum
tive in women without hyperandrogenism [57]. Cyproter- as treatment for AGA. The average cost per treatment was
one is associated with weight gain, breast tenderness, and $466 USD per unit of injection in 2020 [16].
decreased libido [58].
6.2 Dutasteride Mesotherapy
5.4 Topical Clascoterone
Injectable dutasteride has gained popularity over the last
Clascoterone is a novel topical androgen receptor inhibitor. several years due to limited systemic absorption, and there-
It has shown promising results for use in patients with acne fore, reduced side effects. A multicenter retrospective study
vulgaris [59]. It is thought that the antiandrogenic properties assessed 541 patients that were treated with dutasteride
of clascoterone may be helpful in treating AGA. mesotherapy every 3 months with at least 6 months of fol-
In a phase I single-center, open label clinical trial, 18 low-up. Response to the therapy was assessed in 16% of
patients with AGA applied topical clascoterone solution 5% patients after 1 year, and most reported improvement, with
twice a day to the affected areas [60]. They found that clas- pain being the most frequent side effect (45.5%). This side
coterone levels in the bloodstream cumulatively increased effect was considered mild by most patients and self-limited
4 h after application. However, day 28 pre-dose clascoterone [64]. One session costs between $250 and $500 USD.
concentrations were similar to 12 h post-dose concentra-
tions, indicating a steady state. In a phase II exploratory
study, clascoterone was more effective than cyproterone 7 Nonsurgical Nondrug Treatments
acetate or 17-alpha estradiol in increasing hair shaft diam-
eter and hair follicle density [60]. Furthermore, hair growth 7.1 Platelet-Rich Plasma (PRP)
was higher in patients using clascoterone compared with
topical minoxidil. Platelet-rich plasma (PRP) is a more recent treatment modal-
Clascoterone is generally well tolerated. In a phase II and ity for AGA that has risen in popularity due to its effec-
III acne clinical trial, adverse effects included mild dryness, tiveness, autologous nature, minimal side effect profile, and
erythema, and hypertrichosis at the application site [59]. For nominal responsibility placed on the patient. PRP consists of
one tube (60 g) of 1% clascoterone, the average retail price a preparation of plasma with concentrated platelets, growth
is $656 USD [16]. factors, and cytokines that aid the body’s inherent capacity to
regrow and regenerate. To prepare PRP, 10–30 mL of blood
5.5 Topical Pyrilutamide are drawn from the patient via venipuncture and centrifuged
under a “soft” speed for approximately 10 min to sepa-
Pyrilutamide is another novel topical androgen receptor rate the blood into various components of red blood cells
inhibitor. In a phase II clinical trial by Kintor Pharma, the (RBCs), platelets, and white blood cells (WBCs). Through
drug was effective and showed good safety profile in patients this process, the normal 94:6 ratio of RBCs to platelets is
with MPHL [61]. Currently, there are phase II and phase reversed to achieve a 94:6 ratio of platelets to RBCs [65].
III clinical trials in China for FPHL and MPHL patients, After separation, 4–8 mL of the platelet-rich plasma com-
respectively. In the USA, there is a phase II trial for MPHL ponent of the sample are injected into the patient. In some
patients. cases, an activator such as calcium, thrombin, and collagen
may be added to enhance growth factor secretion [66].
Given that intact hair follicles are needed for treat-
6 Injectable Medications ment success, PRP is more often used on early stage AGA
patients. It is not curative and must be continued long term to
6.1 Intradermal Botulinum Toxin sustain growth. In a 2018 review of the literature on patients
with FPHL and MPHL, PRP demonstrated therapeutic effi-
The use of injectable botulinum A toxin has gained popu- cacy in 10 out of 12 studies, most of which used a control
larity as a treatment for AGA in recent years because of its group as a comparison [66]. A recent 2022 review article
ability to interfere with the suppressive effect of DHT on found a significant increase in hair density and hair diameter
the hair follicle. A prospective 24 week study of 18 male in numerous studies in FPHL and MPHL patients, respec-
patients with AGA showed significant improvement at tively [67]. A randomized controlled trial in 2020 reported a
week 24 (p = 0.031) [62]. Another RCT found combination noted increased hair density in participants treated with PRP,
708 S. Devjani et al.

although this difference was not significant when compared 7.3 Exosomes
with patients treated with saline across 3 months [68].
The standardization of PRP preparation is still debated Mesenchymal stem cells (MSCs) are stromal cells that can
in the literature. While some studies have conducted ses- self-renew and differentiate into various types of specialized
sions every 2 weeks, others wait a month between sessions cells. The concept of MSC-derived exosomes, or extracel-
or gradually increase the interval between sessions as they lular vesicles (EV), is relatively new and has been increasing
progress [69]. Potential side effects include scalp pain, pin- in practice as a means of combining the regenerative capac-
point bleeding, headache, and burning sensation that typi- ity of MSCs with the cell–cell communication mediated
cally subside 10–15 min after injections. Most patients do by exosomes. MSC–exosomes are currently being used to
not need any topical or oral pain medications to combat treat a variety of medical conditions including cardiac and
these effects and can resume their normal activities. Strenu- neurologic deficits, along with types of malignancy [79].
ous activity should be avoided 24 h after treatment. Some MSC–exosomes have shown promise in hair regrowth, as
patients with a history of bleeding disorders, active infec- they contain cytokines and growth factors that play a role in
tion, or autoimmune disease should refrain from using PRP hair restoration. A laboratory study that tested the efficacy
due to increased risks [66]. PRP is relatively expensive, of MSC–EV treatment on hair growth in an animal model
ranging from $500 to $2500 USD per treatment, and is not demonstrated increased dermal papilla cell proliferation
covered by insurance for hair loss [16]. and increased levels of various growth factors. Injection
of MSC–EVs intradermally into C57BL/6-strain mice pro-
7.2 Low-Level Light Therapy (LLLT) moted hair follicle conversion from telogen to anagen [80].
Hair follicle-derived MSCs have also been shown to
LLLT was first reported in the 1960s when hair regrowth reduce inflammation and decrease hair loss in vitro in mice
was observed in mice exposed to low-energy lasers (694 nm) with AA, an autoimmune type of hair loss [81]. However,
[68, 69]. Since then, LLLT has been used to treat several specific guidelines on their use have not been generated. Fur-
types of alopecia. The proposed mechanism is that photons thermore, the use of exosomes in AGA is not well supported,
emitted from the LLLT oxidize cytochrome C oxidase, thus as data showing clear efficacy and safety of exosomes for
activating the electron transport chain and increasing ATP alopecia is lacking [82]. Additional research is necessary
production [70]. Endogenous growth factors and nitric oxide to justify the routine use of MSC–exosomes in treatment
are upregulated, leading to cellular proliferation and vaso- of AGA. Currently, the US Food and Drug Administration
dilation, respectively [71]. LLLT at 650–900 nm at 5 mW is does not allow use of exosomes for the treatment of FPHL
generally used for the treatment of AGA [72]. or MPHL.
The HairMax LaserComb is a hand-held low-level
laser containing one laser module (655 nm). Leavitt et al. 7.4 Microneedling
conducted a RCT involving 110 male patients with AGA.
Patients in the treatment group used the HairMax Laser- Microneedling is a minimally invasive procedure whereby
Comb three times a week for 15 min for a total of 6 months. small percutaneous wounds are induced with small needles,
They found that patients in the treatment group showed resulting in the release of platelet-derived growth factor and
significant improvement in hair regrowth with no seri- VEGF. These factors promote angiogenesis and wound heal-
ous adverse effects [73]. In another RCT, 40 subjects with ing and reverse fibrosis. It was first described in 1996 by
AGA received treatment with a helmet LLLT (630, 650, Orentreich for the use of wrinkles and atrophic scars but was
and 660 nm) daily or a sham device for 18 min daily. After found to have a beneficial effect as an adjunct treatment for
24 weeks, patients using the LLLT device showed greater hair loss through its effect on dermal papilla stem cell pro-
hair density and mean hair diameter compared with those on liferation. Furthermore, the induced wounds form channels
the sham device [74]. LLLT in combination with minoxidil to improve absorption of topical treatments, such as 2–5%
and finasteride showed efficacy in hair regrowth as well [75, minoxidil or finasteride [83].
76]. Moreover, a systematic review found that photothera- A review article by English Jr et al. published in 2021
pies containing red and infrared light may be more effective found that among 17 clinical studies featuring 911 subjects
at treating AGA [77]. with AGA, microneedling improved hair parameters when
LLLT is generally well tolerated. Reported side effects used with growth factor solutions, 5% minoxidil and/or PRP
include scalp tenderness, paresthesia, and mild urticaria [84]. Another study from 2015 showed the benefits of using
[78]. HairMax LaserComb costs range from $200 to microneedling treatment in men with AGA who failed to
$1900 USD [16].
Androgenetic Alopecia: Therapy Update 709

respond to conventional oral finasteride and 5% minoxidil hair loss, vitamin and mineral supplementation should not
solution therapy for 2–5 years [85]. be blindly encouraged [90].
Microneedling with a depth of 0.6 mm in combination
with minoxidil was found to be more effective than a depth 8.2 Nutraceuticals
of 1.2 mm. Sessions last about 20–25 min. Microneedling
is often an adjunct treatment; therefore, the frequency of With the rise of Instagram, TikTok, and various other forms
dosage varies by individual [86]. Pain, bruising, and fol- of social media advertising, oral and topical nutraceuticals
liculitis have been seen with microneedling, as with other have emerged as methods to increase hair growth and den-
procedures involving injections. The procedure costs vary sity. These supplements often contain phytochemicals or
widely depending on the device used but is approximately naturally derived, biologically active compounds that are
$100–500 USD per treatment [86]. thought to improve health. Although these products are
regulated by the FDA, they are not as rigorously tested as
pharmaceuticals [91]. Given this lack of regulation and easy
accessibility, the safety and efficacy of these treatments may
8 Nutrition/supplementation
be compromised.
Launched in 2016, Nutrafol is a hair growth supplement
Although topical minoxidil and oral finasteride are the only
made of a Synergen Complex consisting of 21 phytocom-
two FDA-approved treatments for AGA, patient compli-
pounds and other ingredients that prides itself on supporting
ance for either treatment is not optimal. Decreased libido
“hair wellness from within.” Some of the active ingredi-
and erectile dysfunction from oral finasteride and increased
ents include ashwagandha, saw palmetto, curcumin, palm
pruritus from topical minoxidil present a barrier to consist-
extract, amino acids, biotin, and hydrolyzed marine collagen,
ent use. Natural remedies are alternative treatments with
among others [91]. Ashwagandha is a botanical that works
potentially fewer side effects.
to reduce cortisol levels and subjective feelings of stress.
Saw palmetto extract naturally inhibits both subtypes of
8.1 Vitamins/minerals 5-alpha-reductase. In 2018, a 6 month randomized, double-
blind, placebo-controlled trial found a statistically significant
For many years, micronutrient deficiencies have been linked increase in hair growth and thickness in women with self-
to increased hair loss and shedding. In the late 1700s, James perceived thinning [92]. In 2022, a prospective, single-blind
Lind linked scurvy to vitamin C deficiency, noting hair loss study involving a diverse group of healthy men and premen-
as a prominent feature. Children with kwashiorkor and mar- opausal women with mild-to-moderate hair thinning found
asmus, along with other protein–energy malnutrition disor- that Nutrafol improved hair growth, fullness, and coverage
ders, also demonstrate hair loss and skin changes. In more with less noticeable hair shedding for men and women of
recent years, vitamin D, iron, vitamin B12, folate, and sele- various ethnic backgrounds. These results and various self-
nium have been found to be involved in hair aging and loss assessment parameters continued to improve at week 24,
[87]. As a result, the concept of nutrient supplementation suggesting a time-dependent response [93]. None of these
as a means of treating hair loss has emerged in recent years. trials found significant side effects. The compound is taken
A variety of studies have shown the use of vitamin D orally with four pills daily. Limitations of these studies are
supplementation in those with deficiency and hair loss, and the lack of hair counts done by trichoscopy, which is the gold
the role of vitamin C supplementation in iron deficiency. In standard in alopecia clinical trials, and the possibility that
2007, a randomized control trial was conducted to examine patients with self-resolving hair conditions such as telogen
the role of Pantogar, a complex of vitamins, amino acids, effluvium were included.
keratin, and yeast, in women with TE, a self-limiting form Viviscal is an oral-based marine complex supplement
of hair loss due to excessive shedding of telogen hair that that consists of extracellular matrix components of shark
follows a period of stress or imbalance. Significant improve- and mollusks, millet seed extract, calcium, iron, vitamin C,
ment and normalization of the mean anagen hair rate was horsetail extract, and flax seed extract, among others. Since
found in the Pantogar group within 6 months of treatment, its debut in 1990, it has been formulated in tablets, sham-
compared with no significant change in the placebo group poos, creams, and conditioners, and has been used in patients
[88, 89]. Additional large double-blind, placebo-controlled with AGA [92]. In the last 30 years, various 3–6 month clini-
trials are needed to determine the effect of micronutrient cal trials have been conducted in patients with AGA and AA
supplementation in hair growth, particularly in AGA. No to evaluate the safety and efficacy of this supplement. The
true evidence has found a space for biotin supplementation results have been largely positive, with reduced shedding,
in AGA. Moreover, given that over-supplementation of vita- increased hair thickness and diameter, and increased growth.
min A, vitamin E, and selenium has been shown to increase In addition to encouraging hair growth, Viviscal has shown
710 S. Devjani et al.

to improve growth and appearance of eyebrows, nails, skin, of DHT to the androgen receptor. It also reduces levels of
and eyelashes in both men and women [94, 95]. Notable DHT by converting it to a weaker metabolite. It is produced
side effects have not been found in clinical trials. It is worth for topical use and has been incorporated in soft gels for
noting, however, that it is unclear who the sponsors of these oral use [101]. When administered to male AGA patients,
studies are. Oral tablets are prescribed twice daily, but the saw palmetto led to significantly improved outcomes and
supplement exists in various forms. increased hair compared with a placebo group [102]. How-
ever, when a group receiving 320 mg saw palmetto and a
8.3 Caffeine group receiving 1 mg oral finasteride for 24 months were
compared, the finasteride group experienced significantly
Given its easy penetrability across the skin barrier and stim- greater outcomes, with growth in both the front and vertex
ulant properties, topical caffeine has been considered as a versus only the vertex from saw palmetto [103]. Across vari-
potential treatment for AGA. It is a phosphodiesterase inhib- ous studies, minor side effects including cold feeling and
itor, and functions to increase cyclic adenosine monophos- burning sensation were seen with saw palmetto administra-
phate (cAMP) levels and cell metabolism. As a result, it tion [102, 103].
triggers cell proliferation that helps to reverse hair follicle
miniaturization. In various in vitro studies, topical caffeine
at various concentrations was able to halt hair follicle growth 9 Combination Therapy
suppression and stimulate growth [96, 97]. A trial in 210
males with AGA demonstrated that caffeine-related growth Although topical minoxidil and oral finasteride are the only
was not any less than growth seen with 5% minoxidil solu- two FDA-approved drugs for AGA, many studies and small
tion [90]. There was no difference in side effects between RCTs have investigated the use of combination treatments.
groups. Similar efficacy was also seen with caffeine-based In particular, the efficacy of topical minoxidil combined
shampoo formulations. It is important to note that female with finasteride [104–111], LLLT combined with topical
hair follicles appeared to be less resistant to caffeine than minoxidil [112–114], and microneedling combined with
male hair follicles [98]. Oral caffeine supplements have not minoxidil have been studied [115–118]. One meta-analysis
yet been studied treatment of alopecia. including 15 RCTs found that all combination therapies pro-
duced higher global photographic assessment scores com-
8.4 Plant-Based Oils pared with monotherapy [119]. A combination of LLLT and
microneedling with minoxidil showed significant increases
Rosemary oil (Rosmarinus officinalis) contains caffeic acid, in hair counts compared with monotherapy. In one RCT
rosmarinic acid, camphor, and 12-methoxycarnosic acid that including 60 patients with AGA, topical minoxidil gel 5%
work together to reduce inflammation and infection. In a and topical spironolactone gel 1% combined showed sig-
randomized, single-blind clinical trial of 100 male AGA nificant increases in anagen hairs within 12 months [120].
patients, both the experimental group, treated with 1 mL These combined treatments are good options for patients
of 3.7 mg/mL rosemary oil lotion, and the control group, with AGA. However, more studies should be done to further
treated with 2% minoxidil, experienced increased hair counts investigate their efficacy.
after 6 months of continued treatment. Both groups experi-
enced similar side effects of increased pruritis [99].
Pumpkin seed oil containing various saturated and unsat- 10 Surgical Treatments
urated fatty acids has been hypothesized to inhibit 5-alpha-
reductase and thus reduce levels of DHT. A double-blind 10.1 Hair Transplant
clinical trial of 76 males with AGA demonstrated increased
self-rated improvement and satisfaction along with increased Patients with AGA who do not have success with medical
mean hair count of 40% in the experimental group compared treatment may opt for a hair transplant. In fact, the most
with 10% in the placebo group [100]. common indication for hair transplantation in both men and
women is AGA [121]. There are two types of hair trans-
8.5 Seronoa repens (saw palmetto) plant techniques: follicular unit transplantation (FUT) and
follicular unit extraction (FUE). In FUE, individual hair fol-
Saw palmetto, or Serenoa repens, is derived and extracted licles are extracted and transplanted on the alopecic areas
from the berries of the American dwarf palm tree and con- of the scalp. FUT involves a single-strip method of donor
tains fatty acids, beta carotene, polysaccharides, and phy- hair using an elliptical incision followed by suturing. FUE is
tosterols. It is thought to competitively inhibit both types of more common due to its potential advantages compared with
5-alpha-reductase at multiple sites, and thus reduce binding FUT such as an increased number of harvestable grafts, less
Androgenetic Alopecia: Therapy Update 711

postoperative pain and healing time, and the ability to target Declarations
follicular groups of a specific size and hair shaft diameter
[122]. However, FUE has a longer operative time compared Funding None.
with FUT [122]. In general, healthy patients with enough
scalp hair loss, sufficient donor hair, and no evidence of cica- Conflicts of Interest Shivali Devjani, Ogechi Ezemma, Kristen J. Kel-
ley, Emma Stratton and Maryanne Senna all declare that they have no
tricial alopecia are great candidates for hair transplantation. conflicts of interest.
Contraindications to this procedure include patients with dif-
fuse unpatterned alopecia, cicatricial alopecia, AA, unstable Ethics Approval Not applicable.
hair loss, insufficient hair loss, sparse donor hair, and those
Patient Consent to Participate Not applicable.
with psychological issues such as body dysmorphic disorder
and trichotillomania [122]. Anxiety and depression are not Patient Consent to Publish Not applicable.
contraindications to hair transplantation.
A retrospective study of 52 patients with AGA found that Availability of Data and Material Not applicable.
patients less than 33 years old and with Hamilton stage 4a or Code Availability Not applicable.
less showed significant improvement in hair density [123].
In another retrospective study of 1106 male AGA patients, Author contributions Shivali Devjani and Ogechi Ezemma contributed
hair transplantation significantly improved self-esteem and equally to this work and should be co-first authors. Kristen J. Kelley
increased patient satisfaction regarding their appearance and Emma Stratton edited the manuscript. Maryanne Senna contributed
greatly and edited the final manuscript. All authors read and approved
[124]. General complications of hair transplants are bleed-
the final manuscript.
ing, tachycardia, pain, pruritis, scarring, and edema [125].
Hair transplant costs can range anywhere from $4000 to
$20,000 USD [125].
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providers and patients in making informed decisions about (PMID: 12196747).
AGA treatments.
 Annual Review of Immunology
Vitiligo: Mechanisms of
Pathogenesis and Treatment
Michael L. Frisoli, Kingsley Essien, and John E. Harris
University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts 01655, USA;
email: [email protected], [email protected],
[email protected]

Annu. Rev. Immunol. 2020. 38:621–48 Keywords

First published as a Review in Advance on
vitiligo, autoimmunity, immune resident memory, JAK inhibition, IL-15
February 4, 2020

The Annual Review of Immunology is online at Abstract

immunol.annualreviews.org
Vitiligo is an autoimmune disease of the skin that targets pigment-producing
https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-100919-
melanocytes and results in patches of depigmentation that are visible as white
023531
spots. Recent research studies have yielded a strong mechanistic understand-
Copyright © 2020 by Annual Reviews.
ing of this disease. Autoreactive cytotoxic CD8+ T cells engage melanocytes
All rights reserved
and promote disease progression through the local production of IFN-γ,
and IFN-γ-induced chemokines are then secreted from surrounding ker-
atinocytes to further recruit T cells to the skin through a positive-feedback
loop. Both topical and systemic treatments that block IFN-γ signaling can
effectively reverse vitiligo in humans; however, disease relapse is common af-
ter stopping treatments. Autoreactive resident memory T cells are respon-
sible for relapse, and new treatment strategies focus on eliminating these
cells to promote long-lasting benefit. Here, we discuss basic, translational,
and clinical research studies that provide insight into the pathogenesis of vi-
tiligo, and how this insight has been utilized to create new targeted treatment
strategies.

621
 INTRODUCTION
Clinical Vitiligo
Vitiligo was described 3,500 years ago in Egyptian and Indian texts, and the social stigma associated
with this disfiguring disease was evident from the very beginning. The Atharvaveda, an ancient
text written in India between 1500 and 1000 bce, records details of white patches on the skin, as
do the Egyptian Ebers Papyrus (1500 bce) and the book of Leviticus in the Hebrew Bible from
approximately the same time. Indian literature indicates that marriage of a son or daughter to
one who has these white patches is “abhorred” (1). Early Buddhist literature states that men and
women with vitiligo were not eligible for ordainment, and Hindu texts suggest that those who
suffered from this disease may have stolen clothes in their former existence (2).
Vitiligo is characterized by patchy skin depigmentation that can be present on any part of
the body. It affects ∼1% of the world’s population without any significant difference in preva-
lence due to sex, ethnicity, or geographic region (3). As in ancient times, vitiligo negatively in-
fluences patients’ quality of life by decreasing self-esteem and causing significant psychological
distress (4–6). This reduction in quality of life is comparable to other burdensome skin diseases
such as psoriasis and eczema (5). Vitiligo skin lesions are observable signs of disease that cause
shame, anxiety, and depression (4). Visible sites such as the hands and face are commonly affected,
and patients often especially fear the spread and worsening of their disease at these locations
(4).
Public misconceptions and negative social stigma associated with vitiligo continue to impact
those with the disease. One of my patients ( J.E.H.) who flew to our clinic on an airplane was
seated next to a woman who asked to change seats because of his vitiligo, despite reassurance that
it was not contagious. Another woman with vitiligo was on the subway in New York City when
she was approached by a child who said, “You look like a monster, but I know you’re not!” A man
originally from Pakistan but living in the United Kingdom inquired about getting an amputation
of his arm in order to remove his vitiligo, as he worried that his family would reject him due to
vitiligo but not if he were missing an arm (7). Thus, developing a better understanding of disease
pathogenesis to develop more effective treatments would have an enormous impact on those who
suffer from vitiligo.

Current Treatments
Unlike most autoimmune diseases, vitiligo is fully reversible. Vitiligo primarily destroys the
pigment-producing cells, melanocytes, located in the epidermis between the hair follicles (in-
terfollicular epidermis). However, the disease commonly spares melanocytes residing within the
hair follicle because of immune privilege at this site, similar to other privileged sites that contain
melanocytes, such as the brain, eye, and inner ear. Hair follicles also contain melanocyte stem
cells that are capable of repopulating the epidermis of vitiligo lesions with functional, newly dif-
ferentiated melanocytes that possess the capacity to restore normal pigmentation. Thus, clinical
repigmentation of vitiligo lesions typically appears in a punctate, perifollicular pattern, and ar-
eas of vitiligo lesions containing no hair or white hairs—where autoimmunity has not spared the
follicular melanocyte populations—do not repigment (8) (Figure 1).
Treatments listed for vitiligo in historical texts include cow dung or urine; elephant stool; cobra
snake bones; topical acids; and heavy metals, including arsenic. While these have thankfully been
abandoned, one ancient treatment is still used today. At one time, ancient Indians and Egyptians
treated vitiligo with select herbs that were applied topically or taken orally, followed by sun expo-
sure. These herbs have been discovered to contain psoralens, which are currently used in purified
forms and combined with UVA light to treat skin diseases, a therapy called PUVA, for psoralen

622 Frisoli • Essien • Harris

 a b

c d

e Vitiligo lesion Pigmented

skin f Vitiligo lesion Pigmented
skin
Melanocyte UVB Melanocyte
death regeneration

Immunosuppression
CD8+ T cell Melanocytes Melanocytes
CD8+ T cell
Hair follicle Hair follicle
stem cell stem cell

Figure 1
(a) Vitiligo presents as patches of depigmentation due to autoimmune melanocyte destruction. Due to the common preservation of
melanocyte stem cells among hair follicle stem cells, vitiligo lesions can repigment. (b) Repigmentation usually presents in a
perifollicular pattern. Certain anatomic sites do not repigment (c,d), including sites lacking hair such as the ventral wrists and locations
containing white hairs. (e) Lesions are characterized by melanocyte death and infiltrates of CD8+ T cells that preferentially localize to
melanocytes at the borders of lesions. ( f ) Reversal of disease is achieved through immunosuppression and stimulation of melanocyte
stem cells.

www.annualreviews.org • Vitiligo: Pathogenesis and Treatment 623

 plus UVA light. Therefore, a version of this modern vitiligo therapy was used over three millen-
nia ago, and this treatment was then rediscovered in the twentieth century (9). In rare patients,
vitiligo may regress without treatment (10, 11); however, this is most likely due to sun exposure.
Most patients require interventional treatment to observe significant reversal of vitiligo.
Predictably for an autoimmune disease, immunosuppression is an important component of
the clinical management of vitiligo. Topical corticosteroids and calcineurin inhibitors promote
repigmentation (12–14), and systemic corticosteroid treatment helps to stabilize very active dis-
ease (14–17). However, successful repigmentation of vitiligo requires the accomplishment of two
treatment goals: the suppression of autoimmunity, as well as the regeneration of melanocytes from
their stem cell niche in the hair follicle. PUVA utilizes UVA light to convert psoralen compounds
into DNA-reactive, oxidative chemical products that both suppress immune function and stimu-
late melanocyte proliferation and pigmentation (18, 19). The combined immunosuppressive and
pigment-stimulating properties may explain the strong efficacy of PUVA as a vitiligo treatment.
However, more recent clinical studies reveal that narrow-band UVB (nbUVB) phototherapy
provides superior repigmentation of vitiligo lesions with fewer adverse side effects, such as an in-
creased risk of skin cancer noted only with PUVA therapy (20–25). Similar to PUVA, UVB light
also suppresses cutaneous immunity while stimulating melanocyte proliferation and pigmentation
(26–29). Thus, nbUVB has largely replaced PUVA as first-line therapy for vitiligo, and conven-
tional treatment strategies now incorporate nbUVB phototherapy in combination with topical
corticosteroids and/or topical calcineurin inhibitors (25).
Current treatments for vitiligo remain far from ideal, as they are not universally effective in
all patients, they do not repigment all anatomic locations, and they can be quite cumbersome
for patients to use. Phototherapy requires several weekly visits to a dermatologist, and topical
treatments are applied twice daily to all affected skin. Furthermore, all current treatments provide
only short-term benefit, as patients relapse at a rate of 40% within the first year after discontinuing
treatment (30). Thus, while many of the earlier treatments have been replaced in modern times
by safer options, the search for even more effective, targeted therapies has continued.
Vitiligo usually appears in patients before the age of 30 years, and since it rarely regresses spon-
taneously, it enables close observation of the disease and its progression over decades. This visibil-
ity as well as its high incidence and ready access to affected tissues have enabled detailed study of
vitiligo through translational research approaches over decades, providing a strong foundation for
modern studies to determine detailed mechanisms of pathogenesis (9, 31). Current understanding
of vitiligo now offers an unprecedented opportunity to develop better treatments.

Early Studies into the Pathogenesis of Vitiligo—Degenerative Theory

The cause of depigmentation in vitiligo is clearly the loss of melanocytes from the skin, yet it
was long debated whether this was through a degenerative or autoimmune process. Difficulty
culturing melanocytes derived from human vitiligo patients (32, 33) and increased sensitivity to
exogenous insults suggested that degeneration might explain melanocyte loss (34). Melanocytes
from vitiligo patients were noted to proliferate more slowly than healthy control melanocytes (32),
and they also demonstrated dysregulated redox balance associated with low expression of catalase
(35). Catalase protects cells from reactive oxygen species (ROS) by reducing hydrogen peroxide
to oxygen and water, and melanocytes in particular produce high levels of ROS as a by-product
of melanin production. Thus, the culture of vitiligo patient melanocytes required compensatory
media supplements including growth factors or catalase (33, 36).
Vitiligo patient melanocytes were also more susceptible in vitro to oxidative treatments, in-
cluding cumene hydroperoxide and UVB light (37, 38). Dysregulated redox balance was reported

624 Frisoli • Essien • Harris

within vitiligo patient skin, which had elevated hydrogen peroxide levels and increased oxidative
by-products (35, 39–41). Treatment of vitiligo patient skin with exogenous catalase (pseudocata-
lase), hypothesized to benefit vitiligo by normalizing ROS, was, however, ineffective (42); and
so it is unclear whether redox imbalance in vitiligo skin is a cause or consequence of vitiligo.
Additionally, when human vitiligo lesional skin was grafted onto nude mice, the skin rapidly
repigmented—demonstrating that intrinsic melanocyte death was not the sole cause of vitiligo
(43). Thus, melanocytes in vitiligo patients are certainly abnormal relative to healthy controls;
however, this abnormality does not appear to be sufficient for disease.

Genetics of Vitiligo
The concept that genetic factors contribute to vitiligo was first sparked by the identification of
eight families that each had a very high incidence of vitiligo (44–46). In addition, individuals who
had first-degree relatives with vitiligo were noted to have an elevated risk for developing the dis-
ease: approximately 6% compared to 1% or less in the general population (46, 47). Further studies
suggested that polygenic, multifactorial inheritance accounted for the partial heritability of vitiligo
(46, 48, 49). Confirming an important role for genetic factors in vitiligo, the twin concordance rate
was found to be 23% (47); but since the twin concordance is not 100%, this simultaneously empha-
sized the contributory significance of other factors. Current understanding suggests that complex
interactions of genetic, environmental, and stochastic factors account for development of vitiligo
(46).
Several vitiligo patients were observed to develop multiple autoimmune disorders (46), which
led to a study of shared heritable risk for autoimmunity. Indeed, risk for development of vitiligo
is greater when either patients or their family members have any of several autoimmune diseases,
including type 1 diabetes mellitus, autoimmune thyroiditis, pernicious anemia, Addison disease,
systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, alopecia areata,
or autoimmune gastritis (46, 47, 50, 51). Therefore, genetic factors generally do not appear to
predispose patients only to development of vitiligo, but instead confer susceptibility to several
related autoimmune diseases.
Consistent with genetic risk for developing several autoimmune diseases, genome-wide asso-
ciation studies (GWAS) identified approximately 50 genetic loci that confer risk for vitiligo, and
many of these loci are shared with other autoimmune diseases (46). Polymorphisms in HLA-A
confer the most significant genetic risk of vitiligo (46, 52), and the second- and third-most signifi-
cant risk factors for vitiligo also relate to antigen presentation (HLA-DRB1/DQA1, CPVL) (46, 53).
HLA genes directly present antigen, and CPVL is a peptidase involved in antigen processing. Risk
alleles also identified genes that mediate immune target cell lysis (GZMB, FASLG), regulate adap-
tive immunity (FOXP3, CTLA4, IL2RA, BACH2), drive innate immunity (TICAM1, IFIH1, CD80),
and also directly implicate melanocytes (TYR, PMEL, MC1R, OCA2-HERC2, IRF4) (46, 53).
These same polymorphisms also account for genetic risk of vitiligo regardless of family history
for vitiligo, suggesting that the pathogenesis of familial-associated vitiligo is the same as that of
sporadic cases (53). The only polymorphism that was enriched in familial vitiligo was associated
with HLA-DRB1/DQA1 (53). These genetic associations support the hypothesis that complex in-
teractions among melanocytes, innate immunity, and adaptive immunity all contribute to initiation
of vitiligo. Genetic polymorphisms likely predispose patients to autoimmune dysregulation, and
melanocyte abnormalities along with other nongenetic factors probably initiate pathologic killing
of melanocytes. Environmental triggers then act upon genetically predisposed individuals to help
initiate and exacerbate vitiligo. These factors are discussed in detail below in the context of disease
initiation.

www.annualreviews.org • Vitiligo: Pathogenesis and Treatment 625

 T CELL RECRUITMENT AND FUNCTION IN VITILIGO
CD8+ T Cells Cause Vitiligo
Vitiligo patients were found to have elevated serum titers of melanocyte-reactive antibodies (54),
and these autoantibodies were found to damage human melanocytes both in culture and when
split-thickness human skin was grafted onto nude mice (55, 56). However, antibody-induced
melanocyte damage was only mildly induced with the use of vitiligo patient sera compared with
healthy control sera (55, 56), and titers of melanocyte-specific antibodies were only modestly el-
evated in vitiligo patients compared to nonvitiligo controls (54, 57). Importantly, autoantibody
titers do not correlate with disease activity (58). Furthermore, vitiligo lesions develop in well-
defined patches, which is difficult to explain if driven by a ubiquitous distribution of antibodies.
All of these findings suggest that antimelanocyte antibodies are not a primary driver of vitiligo
pathogenesis.
Early histology of human vitiligo lesions revealed lymphocytic infiltrates at the border of
depigmented lesions, where disease was most active. These infiltrates were comprised predom-
inantly of CD8+ T cells that preferentially localized to the dermal-epidermal borders, adja-
cent to melanocytes (59–62). Flow cytometry analysis of fluid isolated from human vitiligo skin
through suction blistering confirmed that CD8+ T cells are increased in the skin of active vi-
tiligo lesions (63). Melanoma studies first identified several melanocyte-specific antigens that are
recognized by self-reactive CD8+ T cells (64), including tyrosinase, Melan-A/MART-1, gp100,
TRP-1, and TRP-2; and vitiligo patients have elevated numbers of these cells in their periph-
eral blood relative to healthy controls (65, 66). Furthermore, peri-lesional skin is highly enriched
with melanocyte-specific CD8+ T cells (62), and clones propagated from these cells are capa-
ble of killing melanocytes in vitro (62, 66, 67). CD8+ T cells isolated from vitiligo lesions also
infiltrated autologous healthy skin explants ex vivo and induced melanocyte apoptosis in a pat-
tern similar to clinical vitiligo pathology. Notably, similarly isolated CD4+ T cells were unable
to cause melanocyte apoptosis in autologous skin explants (67). These studies provided strong
evidence that CD8+ T cells are both necessary and sufficient for elimination of melanocytes in
vitiligo lesions.
Similarly, effective responses following immunotherapy for metastatic melanoma are associated
with CD8+ T cells. Melanoma immunotherapy includes blockade of T cell checkpoint inhibitors,
which disrupts T cell tolerance in the tissue, and adoptive cell therapy, which expands autologous
tumor-infiltrating T cells ex vivo for therapeutic reinjection into patients. Notably, CD8+ T cell
infiltration of tumors is crucial to the efficacy of both strategies (68, 69), and these cells are be-
lieved to control melanomas through perforin-dependent cytolysis (70). Melanoma immunother-
apy commonly triggers new-onset vitiligo, occurring in approximately 4% of melanoma patients
treated by immunotherapy (71), and vitiligo lesions that are triggered by melanoma immunother-
apy are replete with melanocyte-specific CD8+ T cells similar to idiopathic vitiligo lesions (72).
CD8+ T cells are, therefore, critical to the elimination of melanoma as well as the pathogenesis
of vitiligo.

Vitiligo Requires the IFN-γ-Chemokine Axis for T Cell Recruitment

and Function
Regarding the mechanisms by which CD8+ T cells cause vitiligo, their production of the cy-
tokine IFN-γ is central to disease. Gene expression analysis of human lesional skin revealed
predominant upregulation of IFNG (73, 74), as well as IFN-γ-induced genes, including the T
cell chemokine receptor CXCR3 and its multiple ligands: CXCL9, CXCL10, and CXCL11 (74).
Consistent with this finding, skin biopsies of vitiligo lesions also contain lymphocytes that are

626 Frisoli • Essien • Harris

predominantly CXCR3+ (74–77); melanocyte-specific T cells isolated from the blood and skin
of vitiligo patients are enriched for the CXCR3 receptor (74, 77); and CXCL9 is a reliable skin
biomarker of vitiligo disease activity (63). Functional studies in vitiligo mouse models confirmed a
mechanistic role for this pathway in vitiligo, as IFN-γ, CXCR3, and CXCL10 are all required for
disease (74, 78–80). When IFN-γ is neutralized by antibody treatment or when T cells lack ex-
pression of CXCR3, autoreactive T cells fail to migrate into the skin and thus do not cause vitiligo
(74, 80).
Experiments using chemokine reporter mice revealed that keratinocytes produce the bulk of
the CXCR3 ligands CXCL9 and CXCL10, and functional experiments revealed that keratinocytes
are predominantly responsible for T cell recruitment (81). CXCL9 appears primarily responsible
for bulk T cell recruitment, as in its absence the number of melanocyte-reactive T cells within
vitiligo lesions is reduced by tenfold (74). However, despite this reduction in T cell number, vitiligo
severity is unchanged, suggesting that T cells are over-recruited during vitiligo. In contrast, in
the absence of CXCL10, vitiligo incidence and severity are reduced (74); however, bulk T cell
recruitment is unchanged. Interestingly, the number of T cells found in the epidermis relative to
the dermis in the skin is reduced when CXCL10 is absent, suggesting that CXCL10 is required
for localization of T cells within the skin, and possibly their function as well (74).
Therefore, T cells secrete IFN-γ, which induces CXCL9 and CXCL10 production by ker-
atinocytes to recruit additional T cells and promote vitiligo progression. In addition to initiation
and progression of vitiligo, the IFN-γ-chemokine pathway is also required for maintenance of
established lesions, as both depletion of CXCR3-expressing cells and neutralization of CXCL10
chemokine induced repigmentation of vitiligo (74, 82), positioning the IFN-γ-chemokine axis as
a potential therapeutic target.

Clinical JAK Inhibitor Treatments Provide Mechanistic Insight

Consistent with mouse studies that demonstrated the functional significance of IFN-γ to vitiligo,
disruption of IFN-γ signaling by Janus kinase ( JAK) inhibitors contributes to repigmentation
of human vitiligo patients. IFN-γ signals by binding to its cell surface receptor (IFNgR), which
forms a heterodimeric protein complex in the presence of IFN-γ that activates gene transcription
through associated JAKs. There are four members of the JAK family ( JAK1, JAK2, JAK3, TYK2),
and inhibitors directed at several combinations of these kinases are being tested as new treatments
for many human diseases (83). The IFNgR signals through JAK1 and JAK2, and inhibition of
either JAK1 or JAK2 reduces IFN-γ signaling. The first two JAK inhibitors approved for human
use, ruxolitinib and tofacitinib, both reduce IFNgR signaling by targeting JAK1/2 (ruxolitinib) or
JAK1/3 (tofacitinib) (84).
Two case reports first recognized the potential of these JAK inhibitors to induce repigmenta-
tion in human vitiligo patients (85, 86). First, a woman with vitiligo treated with low-dose tofac-
itinib repigmented her face and hands (85). Next, a man with both vitiligo and alopecia areata,
an autoimmune disease that causes hair loss, noted rapid reversal of both diseases following oral
treatment with ruxolitinib. In addition, this subject had elevated levels of serum CXCL10 for over
one year prior to treatment, and this level dropped precipitously after starting treatment with rux-
olitinib. This indicated that not only was ruxolitinib an effective treatment for vitiligo but also its
mechanism may involve blocking IFN-γ-induced chemokines (86).
A case series tested topical ruxolitinib as a treatment for vitiligo and supported this approach
as an effective treatment strategy (87). Based on the rationale provided through mechanistic ex-
periments in mice and translational studies in human tissues, as well as these preliminary findings,
a larger clinical trial was initiated by Incyte to test the efficacy of topical ruxolitinib for vitiligo

www.annualreviews.org • Vitiligo: Pathogenesis and Treatment 627

 (NCT03099304). Early data from this trial indicate impressive responses, suggesting that this will
be an effective treatment for vitiligo patients (88). Additional clinical trials have been initiated to
test novel JAK inhibitors as well, including a topical study by Aclaris (NCT03468855) as well as
an oral study by Pfizer (NCT03715829) (Table 1; Supplemental Table 1).
Early clinical observations using JAK inhibitors suggested that light exposure might be re-
quired for effective reversal of vitiligo. Subjects treated with JAK inhibitors repigmented more
rapidly and completely in sun-exposed skin, or when subjects were concomitantly treated with
nbUVB phototherapy (89, 90). This was consistent with the idea that JAK inhibitors are effective
immunosuppressants but might not provide the appropriate stimulation required for melanocyte
regeneration. Because of this, some studies are incorporating nbUVB phototherapy with JAK inhi-
bition into clinical trials. However, early results from the Incyte trial include good repigmentation
despite no addition of phototherapy, suggesting that this may not be necessary. Future studies will
shed light on this controversy and provide information on how best to treat patients with these
new modalities. In addition, it will be important to closely follow the side effect profile of these
newer drugs, particularly when tested orally, as they can block signaling of multiple inflammatory
cytokines, which may impact infectious and other responses as well.
Testing of second-generation JAK inhibitors in vitiligo patients is likely to provide additional
insight into vitiligo pathogenesis. The rationale for blocking JAK1/2 in vitiligo is clear, as it is
required for IFN-γ signaling. However, JAKs are required for signaling of multiple cytokines,
and additional inflammatory pathways may be important for vitiligo as well. JAK3 is required
for signaling of many essential cytokines through the common gamma chain (91), and human
JAK3 deficiency results in severe combined immunodeficiency syndrome (SCID) (92). TYK2 is
required for cytokine signaling through IFNAR, IL-12R, and IL-23R, which have not been func-
tionally implicated in the pathogenesis of vitiligo, yet these cytokines contribute to several other
autoimmune and autoinflammatory conditions (93, 94). One study suggested that IFNAR signal-
ing may promote vitiligo (95), but functional studies to confirm this are still lacking. In addition,
small-molecule inhibitors are rarely specific for a single enzyme, and tofacitinib and ruxolitinib
are no exception (92). Thus, nonspecific targeting of multiple pathways could be partly respon-
sible for the observed clinical efficacy of these drugs in vitiligo. Pfizer’s ongoing clinical vitiligo
trial (NCT03715829) is testing a specific JAK3 inhibitor as well as a TYK2/JAK1 inhibitor, and
results of this trial may provide additional information about vitiligo pathogenesis.

TNF-α, IL-23, and IL-17 Do Not Drive Vitiligo

TNF-α, IL-23, and IL-17 have been suggested as potential targets for vitiligo treatment, as the US
Food and Drug Administration (FDA) has approved several drugs that target these cytokines; these
drugs effectively treat psoriasis, psoriatic arthritis, and rheumatoid arthritis (96–98). Interventions
that target TNF-α, IL-23, or IL-17 are thereby efficacious for other immune-mediated diseases,
including one that affects the skin. Concentrations of IL-17 and TNF-α are mildly elevated in
vitiligo patient serum and in skin lesions (99), so it was proposed that these cytokines might also
contribute to vitiligo (100). However, these treatments do not appear to reverse vitiligo (101, 102),
and they have even been reported to induce or worsen vitiligo (103–106).
Consistent with the conclusion that these cytokines are dispensable for vitiligo, we have not
observed significant expression of this pathway in vitiligo lesions, in contrast to IFN-γ and its in-
duced genes (74). In addition, T cells isolated from human psoriatic skin produce large amounts
of IL-17A when stimulated ex vivo, whereas T cells isolated from human vitiligo skin and stim-
ulated the same way produce IFN-γ without any IL-17A (77, 107). These studies provide con-
sistent, strong evidence that TNF-α, IL-23, and IL-17 do not significantly contribute to vitiligo

628 Frisoli • Essien • Harris

 Table 1 Clinical trials for emerging vitiligo treatments
Study Centers Trial Treatment Mechanism Subjects
start date NCT number Sponsor (n) phase groups Drug type of action (n) Allocation Status Results
June 2011 NCT01430195 Clinuvel 2 1 Afamelanotide + Mc1R Stimulation of 56 Randomized Completed Combination
nbUVB versus agonist melanocyte therapy with
nbUVB alone stem cells afamelanotide
improved
repigmentation
by ∼1.5-fold on
the face and
upper extremities
(P < 0.05) relative
to nbUVB alone
September NCT01382589 Clinuvel Not 2 Afamelanotide + Mc1R Stimulation of 15 Randomized Completed None available
2011 listed nbUVB versus agonist melanocyte
nbUVB alone stem cells
Not listed Not listed Clinuvel Not 2 Afamelanotide + Mc1R Stimulation of Not Randomized Completed Combination
listed nbUVB versus agonist melanocyte listed therapy with
nbUVB alone stem cells afamelanotide
improved
repigmentation
on the whole
body (P < 0.05)
January NCT01517893 Investigator 1 2 Simvastatin HMG-CoA Reduction of 15 Randomized Completed Simvastatin did not
2012 initiated versus placebo reductase IFN-γ improve

www.annualreviews.org
•
antagonist production repigmentation
relative to placebo
January NCT02809976 Investigator 1 2 Topical JAK1/2 Inhibition of 12 Single group Completed With twice-daily,
2016 initiated ruxolitinib inhibitor cytokine assignment topical application
cream (no signaling of ruxolitinib for
placebo) 20 weeks, patients
observed a mean
improvement of
23% in overall
VASI score (P =
0.02). Four
patients had
baseline lesions

Vitiligo: Pathogenesis and Treatment

on the face
greater than 0.5%
body surface area,

629
and these patients
observed a 76%
improvement of
facial VASI score
at week 20 (P =
0.001).

(Continued)
630
Table 1 (Continued)
Study Centers Trial Treatment Mechanism Subjects
start date NCT number Sponsor (n) phase groups Drug type of action (n) Allocation Status Results

Frisoli
•
April 2017 NCT03099304 Incyte 26 2 Topical JAK1/2 Inhibition of 157 Randomized Active, not None available
ruxolitinib inhibitor cytokine recruiting

Essien
cream versus signaling

•
placebo
March NCT03468855 Aclaris 4 2 ATI-50002 JAK3 Inhibition of 34 Randomized Active, not None available

Harris
2018 topical inhibitor cytokine recruiting
solution signaling
versus placebo
November NCT03715829 Pfizer 37 2b PF-06651600 JAK1/TYK2 Inhibition of Estim. Randomized Recruiting None available
2018 versus inhibitor cytokine 330
placebo; and JAK3 signaling
experimental inhibitor
extension for
PF-06651600
versus placebo
versus
PF-06700841
versus nbUVB
August NCT04057573, Incyte 24 3 Topical JAK1/2 Inhibition of Estim. Randomized Recruiting No results available
2019 NCT04052425 ruxolitinib inhibitor cytokine 600
cream versus signaling
placebo
September NCT04103060 Dermavant 2 2 Cerdulatinib gel JAK1/3, SYK Inhibition of Estim. 30 Randomized Recruiting No results available
2019 versus placebo inhibitor cytokine
signaling

Abbreviations: HMG-CoA, 3-hydroxy-3-methylglutaryl–coenzyme A; nbUVB, narrow-band UVB; NCT, National Clinical Trial; VASI, vitiligo area severity index.
pathogenesis. In fact, clinical reports of induction or worsening of disease after receiving drugs that
target this pathway suggest that these cytokines may actually suppress autoimmunity in vitiligo,
possibly through a process known as cytokine cross regulation (108).

AUTOIMMUNE RESIDENT MEMORY T CELLS CAUSE

VITILIGO RELAPSE
Resident Memory T Cells in Vitiligo
Relapse of vitiligo is common, approximately 40% within the first year after stopping treatments
(30), and the vitiligo patient who rapidly responded to oral ruxolitinib also relapsed immediately
after discontinuing his treatment (89). Importantly, relapse occurs at the exact same areas that were
previously involved, suggesting a role for autoimmune memory within the skin that is not cleared
with existing treatments. Resident memory T (Trm) cells are a long-lived subset of T cells that
remain within most nonlymphoid tissues following T cell–driven inflammation (109, 110). They
were first described in the context of viral infections and are required to mediate recall responses
during reinfection (109, 111–114).
Skin Trm cells are characterized by their long-lived residence within the skin, patrolling the
epidermis and papillary dermis, where they arrest upon encounter of their cognate antigen (115).
They are marked by the expression of surface markers CD69, CD103, and CD49a (107, 116, 117).
Residence in skin and mucosal tissues requires special adaptations to these environments, as the
prevalence of glucose and oxygen required for energy production is more limited than in the blood
and lymph. Thus, Trm cells have unique transcriptional programs and different metabolic needs
than naive and effector memory T cells (118–120). The tissue of residence also impacts Trm gene
expression of these cells, as Trm cells from the skin, lung, and gut are each very different (121, 122).
Based on their ability to reside in tissues for long periods and rapidly induce immune responses
against viruses, they were strong candidates for inducing relapse of vitiligo lesions.
Multiple groups identified CD8+ T cells possessing a Trm cell phenotype within vitiligo le-
sions, in both mouse models of disease and human patients (77, 107, 123, 124). These cells express
the characteristic markers CD69, CD103, and CD49a and are more prevalent in vitiligo lesions.
They also express CXCR3 at high levels (77), as well as IFN-γ and TNF-α after stimulation
(107). We found that Trm cells were specific for autoantigens using melanocyte antigen-specific
pentamers, identifying these cells as autoreactive Trm cells (123).

Functional Role of Resident Memory T Cells in Vitiligo

The functional role of Trm cells has been a matter of debate. In some contexts, these cells are
sufficient for controlling viral titers during reinfection, and recirculating cells are not required
(111, 125). In other models, they primarily produce cytokines for recruitment of effector T cells
from the circulation (112, 113, 126). For example, T cell receptor stimulation activates skin Trm
cells to produce cytokines similar to effector memory T cells (127), yet in most studies CD8+ Trm
cells appear to have poor cytotoxic capacity. In healthy human skin, CD8+ Trm cells do not express
the transcription factors T-bet or Eomes, have low levels of granzyme B and perforin, and highly
express the checkpoint inhibitor PD-1 (127). Skin CD8+ Trm cells isolated from healthy human
skin are significantly worse than circulating effector memory T cells at lysis of allogeneic target
cells (107, 128), unless incubated with IL-15 (107). Trm cells provide immunity to melanoma
through prevention of tumor outgrowth rather than tumor elimination, suggesting that Trm cells
lack cytotoxic capacity (129, 130). This limited cytotoxicity of Trm cells and efficient production
of cytokines suggest that they serve as sentinels to recruit effectors from the circulation.

www.annualreviews.org • Vitiligo: Pathogenesis and Treatment 631

 In a mouse model of vitiligo, we found that selective depletion of recirculating memory T cells
or inhibition of T cell migration into skin using the S1P inhibitor FTY720 each caused rapid
repigmentation of vitiligo, despite the fact that these approaches do not affect the number of Trm
cells (123). Therefore, we concluded that Trm cells are incapable of independently maintaining
vitiligo in the absence of additional T cell recruitment, consistent with their role as sentinels that
recruit effectors from the circulation, rather than cytotoxic effectors. In this model, a large number
of melanocyte-specific CD8+ Trm cells in the skin produce IFN-γ as well as CXCL10, likely using
the IFN-γ-chemokine pathway for maintenance of vitiligo lesions, similar to the initiation and
progression of vitiligo that is described above (123). Therefore, Trm cells likely mediate long-
term maintenance and potential relapse of vitiligo in human patients through cytokine-mediated
recruitment of T cells from the circulation. Treatments that inhibit this pathway without affecting
Trm cell number, such as conventional treatments and JAK inhibitors, effectively reverse disease,
but relapse occurs after they are discontinued (Figure 2).

Autoreactive Trm Cell Survival Requires IL-15

Because Trm cells appear to be responsible for relapse of vitiligo after stopping current treatments,
they were proposed as potential treatment targets to generate durable, long-lasting reversal of
disease. The initial formation of CD8+ Trm cells requires IL-15, IL-7, and TGF-β (121, 131), yet
IL-15 has been the only identified cytokine required for their maintenance (124, 132). IL-15 is
constitutively produced in many peripheral tissues by myeloid and stromal cells, and its signaling is
complex (133). IL-15 binds to three receptor chains, CD215, CD122, and CD132 (the common
gamma chain), which can all be expressed by lymphocytes to bind IL-15 as a soluble cytokine
(133, 134). However, most commonly IL-15 is trans-presented to lymphocytes on the surface of
myeloid and stromal cells that express CD215, which is used to anchor the cytokine to the cell
surface membrane and prevent disbursal throughout the body (133). Lymphocyte recognition of
IL-15 most often occurs by binding to CD122 and CD132, and this signal can stimulate antigen-
independent proliferation (135) as well as cell survival (133).
We found that mouse and human autoreactive Trm cells in vitiligo expressed high levels of
CD122 in the blood and lesional skin, and lesional keratinocytes induced expression of CD215,
suggesting that this pathway was active in vitiligo lesions (124). Interestingly, CD122 expression
was significantly higher on melanocyte-specific T cells in both mouse and human vitiligo com-
pared to endogenous memory T cells, suggesting that autoreactive T cells were more dependent
on this cytokine than non-autoreactive T cells. We found that anti-CD122 blocking antibody in-
hibited IL-15-mediated T cell survival but not IL-2-mediated proliferation in vitro. This is con-
sistent with an important role of IL-15 in mediating T cell survival, but not proliferation, which
appears to be driven by IL-2. Systemic treatment with anti-CD122 blocking antibody reversed
vitiligo and depleted autoreactive, melanocyte-specific Trm cells from the skin, spleen, and lymph
nodes, without affecting endogenous memory T cells. Anti-CD122 blocking antibody, therefore,
had a specific effect on autoreactive T cells. Short-term treatment had long-lasting effects, and lo-
cal treatment through skin injection was effective as well (124). These observations are consistent
with an important role for IL-15 in maintaining autoreactive Trm cells in vitiligo and suggest this
could be an effective targeted treatment strategy for vitiligo patients.

REGULATION MITIGATES VITILIGO SEVERITY

Regulatory T Cells Suppress Autoreactive Effectors to Limit Vitiligo
The identification of a regulatory gene signature in GWAS suggests that immune regulators such
as T regulatory (Treg) cells play an important role in restraining autoimmunity in vitiligo. Treg

632 Frisoli • Essien • Harris

a Progression b Maintenance
Keratinocyte Keratinocyte Anti-CD122
CD8+ T cell
STAT1 IL-15
CXCL9/10 CD122
JAK1 JAK2 JAK1
JAK2 CD215
IFNgR CD132
Melanocyte IFNgR
HLA TCR HLA Regenerating
TCR JAK JAK
CXCR3 inhibitors CXCR3 melanocyte
inhibitors
CXCL9/10
IFN-γ
Anti-IFN
IFN-γ
CXCL9/10
CD8+ T cell Anti-CXCL10

Attempted
melanocyte
regeneration

CD8+ Trm cell

CD8+ T cell IFN-γ Melanocyte IFN-γ
Regenerating
CXCL9/10 melanocyte
CXCL9/10
Hair follicle Hair follicle
stem cell stem cell

Figure 2
(a) Vitiligo progression occurs through a positive-feedback loop that requires continued T cell recruitment. Melanocyte-reactive CD8+
T cells produce IFN-γ upon encounter of melanocyte antigen, which induces local keratinocytes to produce CXCL9 and CXCL10,
leading to additional recruitment through the CXCR3 chemokine receptor. (b) Established vitiligo lesions are maintained by
melanocyte-reactive Trm cells, which remain long-lived in skin through IL-15-dependent survival signals. Emerging drugs capable of
interrupting vitiligo pathogenesis are labeled in orange. Abbreviations: TCR, T cell receptor; Trm, resident memory T.

cells comprise a subset of CD4+ T cells characterized by expression of the FOXP3 transcription
factor, and they potently suppress T effector activity to play a crucial role in preventing autoim-
munity. Patients with immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX)
syndrome lack functional Treg cells due to a mutation in the FOXP3 gene and as a result suffer
from various autoimmune disorders, including vitiligo (8). Similarly, scurfy mice with dysfunc-
tional FOXP3 lack Treg cells and exhibit widespread autoimmunity (136), highlighting an impor-
tant role for Treg cells in maintaining tolerance to self-tissues.
Consistent with a role for Treg cells in suppressing vitiligo, studies in different mouse mod-
els of vitiligo demonstrated that increased Treg cell number in the skin correlates with reduced
disease severity. Two groups reported increased severity of vitiligo when Treg cells were depleted
with either CD4 or CD25 antibodies (78, 137). In one study, induced expression of CCL22 in the
skin led to increased cutaneous Treg cell infiltration and decreased depigmentation (138). Another

www.annualreviews.org • Vitiligo: Pathogenesis and Treatment 633

 group found that adoptively transferring exogenous Treg cells to three-week-old vitiligo-prone
mice increased numbers of Treg cells in the skin and prevented disease (137). Miao et al. (139) in-
jected vitiligo-prone mice with PD-L1-Fc, which enhanced Treg cell accumulation in the skin and
markedly reversed depigmentation. These results support the hypothesis that Treg cell number
in skin is important for reducing T effector–driven depigmentation, and thus helping to control
the progression of vitiligo.
Several groups report disrupted Treg cell function in human patients with vitiligo, although
there is no consensus on exactly where the disruption lies: in Treg cell number, suppressive activity,
or ability to migrate to the skin. One group reported that Treg cells isolated from the peripheral
blood mononuclear cells of vitiligo patients exhibited a reduced ability to suppress the prolifer-
ation and activation of CD8+ T cells in vitro (140); however, another reported normal activity
of Treg cells from vitiligo patients but reduced number in the skin. They suggested that reduced
skin homing of Treg cells, instead of impaired Treg cell function, contributes to disease patho-
genesis (141). Other studies reported no significant decrease in the number of skin Treg cells in
vitiligo lesions when using immunohistochemistry (142, 143), while another reported a significant
reduction in these cells (144). Thus, it is unclear exactly how Treg cells are disrupted in human vi-
tiligo, yet the phenotype of effector T cells in vitiligo patients also suggests the presence of a Treg
cell deficiency. Treg cells naturally reduce the proliferation and activation of self-reactive effector
T cells, a phenomenon termed anergy; and phenotype analysis of peripheral blood mononuclear
cells suggests that melanocyte-reactive CD8+ T cells escape anergy within vitiligo patients (145).
Additional studies will be required to confidently determine how Treg cell deficits contribute to
vitiligo, and to investigate the potential of bolstering Treg cell function as a new method of treating
vitiligo.

IMPORTANT QUESTIONS STILL TO BE ANSWERED

Thus, we have gained significant insight into vitiligo pathogenesis through effective animal mod-
els, translational research, and clinical trials. In fact, these insights have launched several clinical
trials and will likely transform our approach to the management of patients who suffer from this
disease. However, despite this significant progress, many questions still remain about the patho-
genesis of vitiligo, providing an opportunity for more research to better understand vitiligo specif-
ically, as well as autoimmunity in general.

Mechanisms of Autoimmune Killing

While cytotoxicity of CD8+ T cells is suspected to be required for melanocyte elimination in both
vitiligo and melanoma immunotherapy, the exact mechanism used by these cells is still unclear.
Multiple effector proteins can be used to kill target cells, including perforin, granzyme, Fas ligand,
TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), cytokines, and others (70). Classically, cytotoxic
T cells are believed to primarily use perforin and granzyme as a rapid mechanism of killing tu-
mor cells or virus-infected cells, while cytotoxicity through Fas ligand may serve as a synergistic,
slower-acting alternative method (146). However, different intracellular signaling pathways drive
T cell killing through perforin, granzyme, and Fas ligand, and thus how they are selectively used
by cytotoxic T cells and how they interact are currently not clear (70). In addition, the mecha-
nisms that mediate T cell killing in autoimmunity may also be different than that for tumors and
viral-infected cells. Thus, it is still unknown which mechanisms are used to eliminate melanocytes
in vitiligo, and further studies will be required to elucidate this process in detail.

634 Frisoli • Essien • Harris

Melanocyte Abnormalities and Neoantigen Formation
Although the mechanisms responsible for the progression of autoimmunity in vitiligo are well
characterized, it remains unknown how vitiligo begins and why melanocytes are selectively tar-
geted. As mentioned above, melanocytes from the unaffected skin of vitiligo patients do not ap-
pear completely normal, and a melanocyte abnormality likely initiates autoimmune targeting of
melanocytes. One hypothesis suggests that abnormal melanocyte antigens induce inflammation
that leads to autoimmunity. Alleles that affect antigen presentation confer the highest genetic risk
for vitiligo (46), and altered proteins known as neoantigens can be highly immunogenic.
Melanoma is immunogenic in part due to somatic DNA mutations that result in altered pro-
teins, a common mechanism of neoantigen formation (147). The immune system is more likely to
mount an attack against neoantigens, as thymic epithelial cells responsible for educating T cells
do not express these proteins (148). Consequently, central tolerance mechanisms do not remove
highly self-reactive T cells that target neoantigens (148), which results in generation of T cells
with high-affinity receptors for neoantigens, similar to foreign antigens (148). However, it is un-
likely that self-reactive T cells in vitiligo target highly mutated proteins, since untransformed
melanocytes do not have the same opportunity to mutate their DNA. Several biochemical pro-
cesses can generate neoantigens as well, and untransformed beta islet cells have been reported to
do this through citrullination, deamidation, oxidation, carbonylation, alternative mRNA splicing,
peptide fusion, and defective ribosomal initiation of translation (149). Fusion peptides in partic-
ular have been described as a significant target of autoimmunity in type 1 diabetes (150, 151).
Thus, while neoantigens have not yet been identified in association with vitiligo, it is plausible
that melanocyte neoantigens contribute to onset of vitiligo similar to those described in type 1
diabetes and melanoma.

Melanocyte Abnormalities and Cellular Stress

As mentioned above, elevated cellular stress in melanocytes may also contribute to disease. In-
trinsic signs of cell stress in melanocytes from unaffected skin of vitiligo patients include a dilated
endoplasmic reticulum and increased ROS (152, 153). Cell stress has been directly associated with
formation of neoantigens within beta islet cells (149), and melanocyte stress may form neoantigens
as well. Increased ROS within melanocytes of vitiligo patients has been associated with lipid perox-
idation (41), and it is possible that ROS forms melanocyte neoantigens through protein oxidation
and carbonylation.
Cell stress can also activate innate immunity through the release of damage-associated
molecular patterns (DAMPs). It is plausible that DAMPs are constantly released from stressed
melanocytes and lead to subclinical skin inflammation in vitiligo patients (154). Consistent with
this, nonlesional skin of vitiligo patients contains elevated numbers of lymphocytes compared to
healthy controls (155). Thus, melanocyte stress can likely contribute to initiation of autoimmu-
nity through both neoantigen formation and activation of innate immunity, and more studies are
required to determine how intrinsic melanocyte stress most significantly contributes to vitiligo
pathogenesis.

Chemical Triggers of Melanocyte Stress

As discussed above, environmental factors also contribute to vitiligo, and specific chemical expo-
sures have been identified as clear triggers of the disease. The first chemical trigger of vitiligo was
described in 1939 when 52% of factory workers in a leather tannery developed vitiligo after skin
exposure to monobenzyl ether of hydroquinone (MBEH) (156). In fact, this chemical is now FDA

www.annualreviews.org • Vitiligo: Pathogenesis and Treatment 635

 approved for use in vitiligo patients who have extensive depigmentation and wish to gain a uni-
form skin tone through rapid worsening of their disease and loss of their remaining pigment (157).
Several other environmental chemicals and commercial chemical products have also been associ-
ated with vitiligo (158, 159), and in 26% of cases the depigmentation involves remote locations
other than the site of direct chemical contact—strongly implicating these chemicals as inducers of
autoimmunity, rather than acting through direct toxicity (158). Often, chemical-induced vitiligo
occurs subsequent to an initial allergic contact dermatitis reaction, yet it can also occur without
any preceding dermatitis (159). Additionally, chemical-induced vitiligo is indistinguishable from
idiopathic vitiligo by histologic examination (159a, 159b).
One common feature of all vitiligo-triggering chemicals is structural homology to tyrosine, the
initial substrate for melanogenesis (159). Expression of melanocyte-specific enzymes, including
tyrosinase and TRP1, is required for in vitro melanocyte toxicity of chemicals associated with
triggering vitiligo (160, 161). Therefore, it is likely that chemical-induced vitiligo occurs through
a common mechanism that is dependent on chemical interactions with melanocyte-specific
enzymes.
Chemical inducers of vitiligo are also reported to induce melanocyte stress. MBEH has been
the best studied of these, and within melanocytes it induces ROS, the unfolded protein response,
cellular autophagy, and increased secretion of microvesicles called exosomes (160). Exosomes con-
tain many types of cargo, including heat shock proteins (162), and it is most likely within exosomes
that chemical triggers of vitiligo induce melanocyte secretion of inducible heat shock protein 70
(HSP70i) (163), a well-characterized DAMP. DAMPs induce inflammation through pattern recog-
nition receptors such as Toll-like receptors and nucleotide oligomerization domain (NOD)-like
receptors (NLRs), and one NLR in particular, NLRP1, has been associated with vitiligo in a link-
age study (164). Chemical-induced secretion of HSP70i stimulates dendritic cells to increase ex-
pression of coactivation markers CD80 and CD86 (163, 165), and topical application of MBEH in
mice leads to macrophage recruitment within the skin (166). These findings suggest that chemical
triggers of vitiligo may function by inducing melanocyte stress and subsequent innate immune ac-
tivation, yet it remains unclear how these events possibly lead to the autoimmune T cell responses
that mediate vitiligo (Figure 3).

Innate Immunity in Vitiligo

In addition to identification of multiple innate immune genes by vitiligo GWAS, several observa-
tions provide evidence that innate immunity contributes to vitiligo pathogenesis. While vitiligo-
triggering chemicals induce features of melanocyte stress, addition of HSP70i alone exacerbates
a mouse model of vitiligo, possibly through the activation of dendritic cells in the skin (167). Fur-
thermore, delivery of a mutant form of HSP70i that interferes with endogenous HSP70i signaling
is capable of dampening disease in mouse and swine models of vitiligo (168, 169). Therefore, innate
immune activation by DAMPs can directly influence vitiligo in animal models, and intentional de-
livery of mutant HSP70i to the skin provides a potential new treatment for vitiligo by modulating
innate immunity.
There are signs of innate immune activation in human vitiligo as well. Active vitiligo lesions
demonstrate infiltration of several types of innate immune cells, including dendritic cells, Langer-
hans cells, macrophages, and natural killer (NK) cells (60, 155, 170, 171). CLEC2B is an activat-
ing ligand of NK cell receptors that is increased in active vitiligo skin (155). Inflammasomes, key
sensors in innate immune cells that frequently incorporate NLRs, are additionally activated in vi-
tiligo lesions, and a cytokine processed by these sensors, IL-1β, is also increased (170, 172). These
findings all implicate innate immune activation in vitiligo, yet the details connecting melanocytes,
innate immune cells, and cytotoxic T cells are still unclear.
636 Frisoli • Essien • Harris
 Phenol chemical triggers
R

HO

Cell Macrophage
Intrinsic Melanocyte recruitment
melanocyte stress
abnormalities

Likely Inflammasome
DAMPs activation
Likely neoantigen ROS UPR Autophagy Exosome
generation activation release

IL-1β

Mutant HSP70i HSP70i

(HSP70iQ435A) CD80
PRRs CD86

Increased
antigenicity Innate immune
activation

Figure 3
Melanocyte stress likely contributes to vitiligo through release of DAMPs and possible formation of
neoantigens. Intrinsic abnormalities and environmental phenols both induce melanocyte stress, leading to
elevated ROS, UPR activation, autophagy, and exosome release. HSP70i stimulates PRRs to activate innate
immune cells. Macrophages also infiltrate active vitiligo lesions and release IL-1β through inflammasome
activation. Abbreviations: DAMP, damage-associated molecular pattern; HSP70i, inducible heat shock
protein 70; PRR, pattern recognition receptor; ROS, reactive oxygen species; UPR, unfolded protein
response.

Checkpoint Inhibitors Trigger Vitiligo

Drugs that interfere with immunoregulatory pathways on T cells, known as checkpoint inhibitors,
are highly effective as cancer treatments, and vitiligo is a frequent side effect of this therapeutic
strategy. FDA-approved cancer immunotherapies include pembrolizumab and nivolumab, which
target PD-1, as well as ipilimumab and tremelimumab, which target CTLA4. Both PD-1 and
CTLA4 are inhibitory receptors on T cells that suppress T cell receptor signaling, and treat-
ments that block these receptors have been reported to trigger and worsen vitiligo in an average
of 2% of patients (71). However, the incidence of new-onset vitiligo following pembrolizumab
treatment has been reported by several studies to be between 4% and 26%, which demonstrates
that immunotherapy-induced vitiligo is a common phenomenon (173). Onset of vitiligo is a pos-
itive prognostic sign that correlates with improved tumor response and longer survival of cancer
patients (71, 174, 175), and associations of vitiligo with single-target immunotherapies provide
insight into pathways involved in restraining autoimmunity. The propensity for checkpoint in-
hibitors to trigger vitiligo strongly implicates immune checkpoint proteins as critical factors for
maintenance of peripheral tolerance to self-tissues. Future studies to dissect the events that lead
www.annualreviews.org • Vitiligo: Pathogenesis and Treatment 637
 to vitiligo during therapy with checkpoint inhibitors may reveal new pathways involved in the
pathogenesis of vitiligo as well as other autoimmune diseases.

Mechanisms of Immune Privilege in the Hair Follicle

Melanocyte stem cells reside in the bulge region of hair follicles in close proximity to epithelial hair
follicle stem cells, and they are identifiable as nonpigmented, CD34+ , DCT+ , c-Kit− , Tyrosinase−
cells with low melanocyte-inducing transcription factor (MITF) expression (176–179). These cells
are frequently protected from autoimmune attack in vitiligo, a phenomenon described as immune
privilege of the hair follicle, which is shared by other organs such as the brain, eye, and inner ear.
While the pathways directly responsible for protecting the melanocyte stem cells are unknown, a
number of hypotheses exist (180). One explanation is that melanocyte stem cells do not express
the antigens targeted in vitiligo and therefore hide from the autoimmune attack. However, loss of
hair pigment does occur in vitiligo with some regularity, suggesting that hair follicle melanocytes
are capable targets of autoimmunity. Thus, enhanced immune suppression within the follicular
microenvironment likely prevents autoimmune attack at these locations.
An absence of lymphatics within the follicle may limit efficient trafficking of immune cells in or
out of the location. Low expression of MHC-I and MHC-II (181) and few Langerhans cells have
been reported in the hair follicle (182), suggesting that decreased antigen presentation may exist
there. Elevated expression of TGF-β and IL-10 has been reported (180), as well as expression of
receptors that suppress NK cell activation (183). The hair follicle reportedly recruits Treg cells and
mast cells (184), which may help to suppress immune responses. These and other mechanisms have
been suggested to drive immune privilege of the hair follicle, yet functional studies to determine
which pathways are protective in the context of autoimmunity are lacking. Future studies to define
these key pathways that protect melanocyte stem cells within the hair follicle may offer therapeutic
strategies to treat the interfollicular epidermis as well.

Regenerating Melanocytes to Enhance Repigmentation

Once autoimmune attack on melanocytes is achieved, clinical repigmentation of vitiligo lesions
requires the proliferation, migration, and differentiation of new melanocytes within lesions. Thus,
mechanisms to promote this process would synergize with immunosuppression to treat vitiligo.
UV radiation promotes repopulation of the epidermis with melanocyte stem cells from the hair
follicle (185, 186), which is likely why it is such an effective treatment for vitiligo, providing both
immunosuppression and melanocyte stem cell stimulation. The mechanism for this process ap-
pears to rely on signaling of melanocyte stem cells through Mc1r, endothelin receptors, and wnt
receptors, which can all be stimulated by keratinocyte-derived ligands and can induce melanocyte
migration to the interfollicular epidermis following UVB exposure (185, 187–190). These recep-
tors induce melanocyte activation through signaling pathways that are all dependent on β-catenin
activation (191, 192). Thus, treatments that modulate these pathways may synergize with immuno-
suppressants for vitiligo, potentially substituting for treatment with UVB.
Consistent with this hypothesis, addition of ACTH, a ligand for Mc1r, synergized with
UVB treatment to enhance the generation of epidermal melanocytes in mice (185). Clinical tri-
als with vitiligo patients also reported that a synthetic Mc1r ligand, afamelanotide, enhanced
phototherapy-induced repigmentation (193, 194). However, side effects of this treatment included
hyperpigmentation, which accentuated the visible contrast of depigmented lesions, as well as
headaches and nausea, and several participants dropped out of the study (194).
Importantly, targeting melanocyte stem cells through wnt receptors also induces repigmenta-
tion and may not induce clinical hyperpigmentation. Topical application of the chemical phorbol

638 Frisoli • Essien • Harris

Table 2 Emerging vitiligo treatments
Drug class Treatments Treatment goal Mechanism
JAK inhibitors Ruxolitinib ( JAK1/2) Immunosuppression Disruption of cytokine signaling
Tofacitinib ( JAK1/3) (IFN-γ, IL-15)
ATI-50002 ( JAK1/3)
PF-06651600 ( JAK3)
PF-06700841 ( JAK1/
TYK2)
Multiple kinase Cerdulatinib ( JAK1/3, Immunosuppression Disruption of cytokine signaling
inhibitor SYK) (IFN-γ)
Anti-IL-15 biologics Anti-IL-15 mAb Immunosuppression and Trm Blocking of IL-15 signaling
Anti-CD122 mAb cell elimination
Plasmid HSP70i HSP70iQ435A Block endogenous innate Mutant HSP70i counteracts innate
gene therapy immune activation immune activation by endogenous
HSP70i
Mc1R agonist Afamelanotide Melanocyte regeneration Stimulation of melanocyte stem cell
wnt agonist SKL2001 proliferation and migration

Abbreviations: HSP70i, inducible heat shock protein 70; JAK, Janus kinase; mAb, monoclonal antibody; Trm, resident memory T.

12-myristate 13-acetate (PMA) stimulates repigmentation in mice through wnt-dependent acti-

vation of β-catenin (195, 196), and evidence suggests that pharmacologic stimulation of β-catenin
induces the same repigmentation process within humans. Specific wnt activators as well as in-
hibitors of glycogen synthase 3β (GSK3β), the critical negative regulator of β-catenin activation,
were both found to induce melanocyte proliferation and differentiation within biopsies of vitiligo
patient lesions that were cultured ex vivo (197). Additional studies will be required to determine
whether targeting melanocyte activation will enhance clinical responses seen with immunosup-
pressants, and whether this approach can replace cumbersome treatments with nbUVB.

CONCLUSIONS
Vitiligo has been diagnosed and treated for millennia; however, new discoveries in vitiligo patho-
genesis within recent years promise to usher in more targeted, effective, and safe treatments for
patients who suffer from this devastating disease (Table 2). The IFN-γ-chemokine signaling axis
is responsible for T cell recruitment during both the progression and maintenance of vitiligo, and
promising results from clinical trials with JAK inhibitors suggest that these may become the first
approved medical treatments. Relapse of disease after stopping treatment is mediated by autoreac-
tive Trm cells, and targeting their maintenance in the skin through IL-15 or other approaches may
prove to be a more durable treatment strategy. Future methods promoting regulation in the skin,
such as Treg cell activation or use of factors that confer immune privilege in the hair follicle, may
reverse disease by resetting skin homeostasis rather than simply inhibiting inflammation. Stim-
ulation of melanocyte stem cell regeneration may replace cumbersome phototherapy treatments
and synergize with immune therapies to produce more effective treatment strategies. Many unan-
swered questions regarding vitiligo initiation and progression still exist, providing innumerable
opportunities for additional discovery. Finally, shared pathogenesis between vitiligo and other au-
toimmune diseases suggests that insights gained from significant advancements in vitiligo, which
is uniquely accessible to translational research, may accelerate research in diseases that are more
difficult to study.

www.annualreviews.org • Vitiligo: Pathogenesis and Treatment 639

 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 938---944

DERMATOLOGÍA PRÁCTICA

Tratamiento láser de cicatrices por quemaduras

A. Altemir a,∗ y P. Boixeda b

a
Servicio de Dermatología, Hospital Universitari Sagrat Cor, Grupo Hospitalario Quirónsalud, Barcelona, España
b
Servicio de Dermatología, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid, España

Recibido el 5 de marzo de 2022; aceptado el 20 de junio de 2022

Disponible en Internet el 11 de agosto de 2022

PALABRAS CLAVE Resumen Las cicatrices por quemadura suponen una elevada morbilidad en forma de contrac-
Quemaduras; turas, desfiguración corporal y prurito, así como un elevado impacto emocional que disminuye
Cicatrices; la calidad de vida de estos pacientes. Los dispositivos láser se han mostrado eficaces para su
Cicatrices tratamiento, por encima de los tratamientos tópicos y complementarios a la cirugía, sin gene-
hipertróficas; rar tanta morbilidad. Sin embargo, su uso en los departamentos de dermatología hospitalarios
Láser CO2 ; todavía está poco extendido. El láser más utilizado es el láser CO2 para tratar el grosor de la
Láser colorante cicatriz, alteraciones texturales, y la posible contractura asociada, restaurando la movilidad de
pulsado estos pacientes cuando se encuentra alterada. El láser de colorante pulsado es especialmente
útil ante las cicatrices de quemaduras recientes con componente eritematoso y para prevenir
el desarrollo de cicatrices hipertróficas posteriores. La hiperpigmentación puede mejorar con
láseres de pigmento en modalidades de pulso corto (nano- y picosegundos). Revisamos la evi-
dencia de estos dispositivos para el tratamiento de las cicatrices por quemaduras y aportamos
una propuesta de algoritmo terapéutico.
© 2022 AEDV. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la
licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

KEYWORDS Laser Treatment of Burn Scars

Burns;
Scars; Abstract Burn scars cause high morbidity in the form of contractures, body disfigurement, and
Hypertrophic scar; itching, and they also have a high emotional impact that adversely affects patient quality of life.
CO2 laser; Laser therapy has proven effective in this setting. It is superior to topical treatments and can
Pulsed dye laser be used in conjunction with surgery, helping to reduce morbidity. The use of lasers in hospital
dermatology departments, however, is still limited. Carbon dioxide laser resurfacing is the most
widely used modality for reducing scar thickness, improving textural abnormalities, and treating
contractures. Treatments improve mobility for patients with constrictions. Pulsed dye laser
treatments are particularly useful for reducing erythema in recent burn scars and preventing

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: [email protected] (A. Altemir).

https://doi.org/10.1016/j.ad.2022.06.018
0001-7310/© 2022 AEDV. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://
creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 938---944

subsequent hypertrophy. Pigment laser treatments with short pulse durations (nanoseconds or
picoseconds) can improve hyperpigmentation. In this article, we review the evidence for the
use of laser therapy for burn scars and propose a treatment algorithm.
© 2022 AEDV. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC
BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción Tabla 1 Principales alteraciones en las cicatrices y dispo-

sitivos láser disponibles para su tratamiento
Los dispositivos láser han demostrado tener una gran utilidad Alteración Dispositivos láser
para el tratamiento de cicatrices en dermatología1 . Su uso
ha sido bien estudiado en determinados tipos de cicatrices, Eritema LCP 585-595 nm, LPI 500-1200 nm, láser
como las secundarias al acné, quirúrgicas, postraumáticas o Nd:YAG 1064 nm (ms), láser KTP 532 nm
queloides1,2 . Sin embargo, el tratamiento con láser de las (ms)
secuelas cutáneas por quemaduras es menos conocido y no Grosor LFA
está disponible en la mayoría de los centros hospitalarios. Láser CO2 10600 nm
En 2017 se estimó una prevalencia global de lesiones por Láser Er:YAG 2940 nm
quemaduras superior a 1.000 por 100.000 habitantes. La LFNA
mayoría supusieron quemaduras de una extensión inferior Láser Er:glass 1540-1550 nm
al 20% de la superficie corporal, con afectación fundamen- Flexibilidad Láser CO2 10600 nm
talmente cutánea, por lo que el papel del dermatólogo es Pigmentación LFA, LFNA, láser Alejandrita 755 nm QS,
crucial3 . láser Nd:YAG 1064 nm QS, láser de rubí
Las complicaciones por estas cicatrices pueden gene- 694 nm QS, láser KTP 532 nm QS
rar una gran repercusión en la calidad de vida de estos
pacientes4 . Las contracturas y desfiguración generadas pue- LCP: láser de colorante pulsado; LFA: láseres fraccionados
ablativos; LFNA: láseres fraccionados no ablativos; LPI: luz pul-
den suponer un gran impacto funcional, reducir su movilidad
sada intensa; ms: milisegundos (pulso largo); QS: Q-switched
y generar dolor y prurito. Además, se trata de lesiones con (nano/picosegundos, pulso corto).
un gran componente emocional que pueden ser estigmati-
zantes, especialmente las localizadas en cara y cuello, y Tabla 2 Principales láseres para el tratamiento de cicatri-
producir ansiedad, depresión y baja autoestima5 . ces por quemaduras según grado de recomendación y nivel
Tradicionalmente, se han utilizado una gran variedad de de evidencia
tratamientos conservadores para el manejo de las cicatrices
por quemaduras, entre ellos los geles de silicona, inyeccio- Láser Grado de Nivel de
nes de corticoides, presoterapia y masajes terapéuticos6 . recomendación evidencia
Además, con frecuencia, es necesaria la combinación de
Láser CO2 10600 nm A I
estos tratamientos con intervenciones quirúrgicas, desde la
Láser LCP 585-595 nm B I
resección de la cicatriz con aproximación de piel sana, hasta
Láser Er:glass B II
la realización de incisiones transversas, Z-plastias, colgajos
1540-1550 nm
o injertos cutáneos7 .
Láser Alejandrita 755 nm C III

LCP: láser de colorante pulsado.

Dispositivos láser
En este artículo se incluyen los parámetros más habi-
En los últimos años, los láseres han demostrado su eficacia
tuales utilizados para el tratamiento de estas lesiones que
en el manejo de estas lesiones como intervenciones míni-
pueden ser de utilidad de forma orientativa. Es importante
mamente invasivas, con bajo riesgo de efectos adversos y
remarcar que los parámetros son variables, tanto por la
un rápido tiempo de recuperación. Por esta razón, algunos
heterogeneidad de las mismas cicatrices como por la varie-
algoritmos de tratamiento ya los incluyen entre la modesta
dad entre dispositivos de diferentes marcas (tabla 2).
eficacia de los tratamientos conservadores y las interven-
ciones quirúrgicas, que pueden ser muy efectivas pero se
asocian a una elevada morbilidad8 . No reemplazan necesa- Evaluación de la cicatriz
riamente la cirugía, pero pueden reducir su extensión, y con
ello, generar menos complicaciones postoperatorias9 . La evolución natural en las cicatrices por quemaduras
En función de su mecanismo de acción, los dispositivos resulta en una cicatrización anormal en más de un 70% de
láser se han clasificado en ablativos o no ablativos, fraccio- ocasiones, bien por alteraciones en el grosor, textura, eri-
nados o no fraccionados10 . Los principales dispositivos láser tema o pigmentación11 . Esto ocurre con frecuencia en las
empleados en el tratamiento de las cicatrices por quemadu- quemaduras que afectan las capas profundas de la der-
ras se resumen en la tabla 1. mis, como las de segundo o tercer grado que son las que

939
 A. Altemir and P. Boixeda

potencialmente van a requerir tratamiento con láser. Las

quemaduras superficiales que no alcanzan la dermis reti-
cular raramente producirán una cicatrización alterada y no
suelen generar complicaciones12 .
Respecto al grosor de estas cicatrices, se pueden clasi-
ficar en queloides, hipertróficas o atróficas, mientras que,
en función de su pigmentación, pueden ser hipo- o hiper-
pigmentadas respecto a la piel no afecta del paciente. Por
otro lado, es frecuente encontrar eritema, especialmente
en aquellas activas y recientes11 .
Para iniciar y monitorizar la estrategia terapéutica es
Figura 1 Ejemplo de tratamiento con láser de colorante pul-
importante evaluar la gravedad de las cicatrices. Para ello,
sado 595 nm (4 sesiones), antes (izquierda) y después (derecha).
la escala más utilizada es la Vancouver Scar Scale13 que eva-
lúa la vascularización, grosor, flexibilidad y pigmentación
lo tanto, con frecuencia se utiliza asociado a los láseres
de las lesiones. Sin embargo, la escala Patient and Obser-
fraccionados ablativos (LFA) en cicatrices gruesas con un
ver Scar Assessment Scale (POSAS) es considerada la más
probable efecto sinérgico de ambos15 . En nuestra experien-
completa, puesto que incorpora también los síntomas sub-
cia, los pacientes pediátricos habitualmente toleran peor el
jetivos del paciente, como dolor y prurito14 . Una correcta
tratamiento con LFA, y el LCP en monoterapia puede ofrecer
evaluación de estas cicatrices permite seleccionar el láser
muy buenos resultados, especialmente en fases iniciales de
más apropiado para su tratamiento. Además, para elegir el
la cicatrización (fig. 1).
tipo de dispositivo láser y sus parámetros es necesario consi-
Por otro lado, Al-Mohamady et al.20 demostraron en un
derar tanto las características del paciente (p. ej., fototipo,
ensayo clínico que el láser de neodymium-doped yttrium
comorbilidades) como la localización corporal de la cicatriz
aluminium garnet (Nd:YAG) 1064 nm de pulso largo y a fluen-
(p. ej., cabeza, cuello, extremidad).
cias bajas también es eficaz en el tratamiento de estas
cicatrices, sin observar diferencias significativas respecto al
Láser vascular LCP.
Finalmente, los dispositivos de luz pulsada intensa emi-
El láser de colorante pulsado (LCP) forma parte de los láse- ten un haz de luz policromática de amplio espectro entre
res no ablativos vasculares y emplea una longitud de onda de 500-1200 nm. Este puede ser delimitado mediante filtros
585-595 nm15 . Se fundamenta en el principio de fototermó- y actuar sobre diferentes tipos de cromóforos, bajo el
lisis selectiva, provocando la coagulación y necrosis de los mecanismo de fototermólisis selectiva21 . Estos dispositivos
vasos sanguíneos utilizando la oxihemoglobina como molé- también podrían ser de utilidad para el tratamiento del
cula diana (cromóforo)16 . El LCP se considera el láser de componente vascular, la pigmentación e hipertrofia de las
elección para tratar el componente vascular de las cicatrices cicatrices de múltiples etiologías como las quemaduras y se
por quemaduras, con un bajo riesgo de efectos secundarios. podrían utilizar como una buena alternativa, aunque su evi-
Múltiples estudios han demostrado la efectividad del LCP dencia en el tratamiento de cicatrices por quemadura es
para corregir el eritema de las cicatrices, que es producido limitada22 .
por un exceso de neovascularización durante el proceso de
cicatrización17 . Además, también se ha visto eficaz para el Láser fraccionado ablativo
tratamiento de la hipertrofia de estas cicatrices. Esto se
explicaría por la destrucción de colágeno secundaria a la Los LFA son el pilar fundamental para el tratamiento de las
hipoxia tisular que genera la coagulación de sus vasos18 . Alli- cicatrices por quemaduras. Los más utilizados son el láser
son et al.19 también demostraron una mejoría en el prurito CO2 de 10600 nm y el láser erbium-doped yttrium aluminum
tras corregir el componente vascular. Este último mecanismo garnet (Er:YAG) de 2940 nm que tienen como cromóforo el
no está del todo definido, pero se ha sugerido que responde agua. Actúan generando columnas de daño térmico en la
a un cambio en las citoquinas, neuropéptidos e histamina epidermis y en la dermis que favorecen la remodelación del
producido por la hipoxia y calentamiento local tras el láser. colágeno, mejorando el grosor, la flexibilidad y el color de
Generalmente se utilizan fluencias bajas, entre 4-8 J/cm2 las cicatrices. La profundidad de las columnas varía de 0,2
con un diámetro del haz del láser (spot) de 7-10 mm y a 4 mm. Además, el tejido no dañado entre las columnas
duraciones de pulso cortas 0,5-2 ms8 . El endpoint o efecto sirve como reservorio para una rápida recuperación tras el
inmediato deseado es la púrpura leve, dado que un exceso tratamiento23 .
de tratamiento puede conllevar alteraciones de la pig- El láser CO2 tiene menos afinidad por el agua que el láser
mentación. Los mejores candidatos para el tratamiento Er:YAG y genera más coagulación térmica en el tejido peri-
mediante LCP son los pacientes con fototipo I-III porque férico. Este mecanismo es el que facilita la respuesta de
presentan menos melanina que compita con la hemoglo- reparación del colágeno y, por ello, el láser CO2 se consi-
bina para la absorción de energía. Habitualmente se realizan dera el más efectivo y es el más empleado. Además, el láser
tratamientos separados entre 6-8 semanas, hasta lograr el CO2 deposita la energía a mayor profundidad, hasta 4 mm,
efecto terapéutico esperado, con una media habitual de 4 y por su actividad en la coagulación de vasos también evita
sesiones15 . parte del sangrado durante el tratamiento de la lesión8 .
Dado que penetra aproximadamente 1,2 mm en la piel, Existen metaanálisis recientes que demuestran que el
su uso en cicatrices hipertróficas gruesas es limitado. Por uso de láser CO2 fraccionado mejora significativamente

940
 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 938---944

coagulación sin ablación y mantienen la epidermis intacta10 .

Mediante este mecanismo, permiten reducir el daño superfi-
cial y calentar menos la piel, y por lo tanto tienen un tiempo
de recuperación menor26 . El más utilizado es el láser Er:glass
de 1540-1550 nm.
En comparación con los LFA, los LFNA producen un calen-
tamiento de la piel menor, de entre 50 y 70 ◦ C, y alcanzan
profundidades inferiores (1,8 mm aproximadamente)8 . Aun-
que existen escasos estudios comparativos entre LFNA y LFA
para el tratamiento de cicatrices, al ejercer menos daño
térmico, los LFNA muestran menos efectividad y requieren
mayor número de sesiones26,30 .
En un ensayo clínico, Taudorf et al.31 observaron una
mejoría del grosor, flexibilidad, rugosidad de las cicatrices
por quemadura, así como la normalización del colágeno a
Figura 2 Ejemplo de tratamiento con láser de colorante pul-
nivel histológico a los 6 meses del tratamiento, aunque con
sado 595 nm (8 sesiones), láser CO2 fraccionado (7 sesiones)
menor eficacia en las cicatrices hipertróficas.
y Alejandrita 755 nm (3 sesiones), antes (izquierda) y después
(derecha).
Láser de pigmento
el grosor, la flexibilidad, la vascularización, la pigmenta-
ción, e incluso el dolor y prurito de las cicatrices por
quemadura24,25 . Los principales láseres de pigmento son el láser de rubí
En función de las características de la cicatriz, se podrán 694 nm, el láser Alejandrita 755 nm y el láser Nd:YAG
emplear estos dispositivos superficialmente para alisar la 1064 nm y 523 nm (KTP) en modalidad Q-switched (nano- o
piel, en profundidad para reducir la tensión y favorecer el picosegundos)32 . Aunque se utilizan con frecuencia para el
remodelado del colágeno, o incluso de forma combinada26 tratamiento de la discromía en varios tipos de cicatrices33 ,
(fig. 2). no hemos encontrado estudios específicos para su uso en
Los parámetros utilizados de los LFA son muy variables y las cicatrices por quemadura. Generalmente, el manejo de
se ajustan a las características de la cicatriz y al fototipo del las alteraciones pigmentarias es complejo y con frecuentes
paciente. Por ejemplo, en las cicatrices más hipertróficas, recurrencias.
se tienden a utilizar energías más altas para actuar a mayor Los láseres ablativos que tienen como diana el agua,
profundidad, pero con densidades bajas para compensar el como el láser CO2 , si bien se usan comúnmente para tratar
exceso de daño térmico. Los parámetros más frecuente- el componente textural, también se pueden usar para eli-
mente empleados son potencias intermedias-altas (15-30 W) minar de forma no selectiva la hiperpigmentación mediante
y densidades bajas (5-15%). Fototipos más oscuros requieren la vaporización de la melanina en el tejido epidérmico. Sin
parámetros más conservadores para evitar hiperpigmenta- embargo, los láseres cuyo cromóforo es la melanina son
ciones. Habitualmente se realizan una media de 3-5 sesiones los más específicos puesto que destruyen selectivamente
de tratamiento separadas entre ellas 4-12 semanas27 . los melanosomas de los queratinocitos y melanocitos, limi-
En las cicatrices hipertróficas asociadas a contracturas, tando el daño térmico colateral del tejido periférico32 . Por
más frecuentes en zonas periarticulares, se ha empleado otro lado, los tratamientos tópicos despigmentantes junto a
el láser CO2 en modalidad no fraccionada continua (modo una fotoprotección estricta son el pilar fundamental de la
clásico) para reducir la tensión de las mismas y aumentar su hiperpigmentación postinflamatoria32 .
movilidad. Este procedimiento consiste en la realización de En nuestra experiencia, los láseres de pigmento como el
incisiones perpendiculares a la zona más prominente de la Alejandrita 755 nm de pulso corto pueden generar muy bue-
contractura o en forma del logo del coche Mercedes Benz nos resultados (fig. 3). Proponemos la utilización de fluencias
en casos extensos, dejando posteriormente la cicatrización bajas (1-3 J/cm2 ), para mejorar su tolerancia, en pulsos de
por segunda intención28 . nano- o picosegundos y spot 3-5 mm.
En las cicatrices atróficas producidas por una reducción Finalmente, en el tratamiento de la hipopigmentación se
en el colágeno dérmico, también pueden utilizarse los LFA han empleado LFA y LFNA con cierta mejoría que se podría
para estimular la nueva síntesis de colágeno29 . explicar por una migración de melanocitos normales que
El tratamiento mediante LFA es generalmente bien tole- provienen de la periferia34 .
rado, con pocos efectos adversos asociados que, en caso de
ocurrir, suelen ser leves. Han sido descritas como compli-
Láseres combinados
caciones, en orden de frecuencia: hipopigmentación, dolor
e inflamación, eritema prolongado, vesículas, crecimiento
paradójico de la cicatriz e infecciones27 . Dado que las cicatrices por quemadura frecuentemente
presentan alteraciones tanto en el grosor como en la tex-
tura, eritema y pigmentación, la combinación de varios
Láser fraccionado no ablativo dispositivos láseres permite un tratamiento más completo y
específico. Existen ensayos clínicos que observan un mejor
Los láseres fraccionados no ablativos (LFNA) generan un resultado con la combinación de tratamientos, especial-
daño térmico en la dermis en forma de columnas de mente LCP asociado a láser CO2 35,36 .

941
 A. Altemir and P. Boixeda

eritema e inflamación y, posteriormente, la combinación

con LFA para mejorar el grosor y textura de la cicatriz.
En nuestra experiencia, en las cicatrices que presenten
alteraciones de la pigmentación o hipertricosis también se
pueden asociar láseres cuyo cromóforo es la melanina como
el láser Alejandrita 755 nm o Nd:YAG 1064 nm. Proponemos
un algoritmo terapéutico para el abordaje de las cicatrices
por quemaduras basados en la revisión de la literatura y
nuestra experiencia profesional (fig. 4).

Asociación con otros tratamientos

Los tratamientos adyuvantes a los dispositivos láser pueden

ofrecer un efecto sinérgico en el tratamiento de las cica-
trices por quemadura. Algunos estudios indican una mejoría
Figura 3 Ejemplo de tratamiento con láser de colorante pul- de las cicatrices hipertróficas al combinar LCP junto a cor-
sado 595 nm (2 sesiones), láser CO2 fraccionado (1 sesión) y ticoides intralesionales, principalmente la triamcinolona, y
Alejandrita 755 nm (2 sesiones), antes (izquierda) y después 5-fluorouracilo37 .
(derecha). Otra modalidad prometedora cada vez más utilizada para
el tratamiento de cicatrices es la vehiculización de corti-
Anderson et al.8 proponen un esquema terapéutico coides asistida por láser, principalmente con el láser CO2
que incluye el uso inicial de LCP para el tratamiento del y el Er:YAG en modalidad fraccionada. Este mecanismo se

Figura 4 Algoritmo terapéutico de las cicatrices por quemadura. *Láser de elección; ms: milisegundos; LPI: luz pulsada intensa;
LCP: láser de colorante pulsado; LFA: láser fraccionado ablativo; LFNA: láser fraccionado no ablativo; QS: Q-switched (nano- o
picosegundos); VFAL: vehiculización de fármacos asistida por láser.

942
 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 113 (2022) 938---944

fundamenta en la introducción del fármaco a través de las Conflicto de intereses

columnas generadas en la epidermis aumentando su capa-
cidad de actuación38 . Esta modalidad tiene como principal Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
beneficio la buena tolerancia del tratamiento tópico vehicu-
lizado respecto a la corticoterapia intralesional. El fármaco
utilizado habitualmente es la triamcinolona en concentra-
ciones de 10-40 mg/ml. En esta modalidad, suelen utilizarse Bibliografía
densidades del láser bajas (< 5%) y energías variables en
función del grosor de la cicatriz39,40 . 1. Karmisholt KE, Haerskjold A, Karlsmark T, Waibel J, Paasch
Recientemente, la aplicación de prostaglandinas como el U, Haedersdal M. Early laser intervention to reduce scar for-
latanoprost y bimatoprost tras los láseres fraccionados ha mation - a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol.
demostrado mejorías significativas de la hipopigmentación 2018;32:1099---110.
de cicatrices, fenómeno que se explicaría por el aumento 2. Kauvar ANB, Kubicki SL, Suggs AK, Friedman PM. Laser The-
de transferencia de los melanosomas de los melanocitos a rapy of Traumatic and Surgical Scars and an Algorithm for Their
Treatment. Lasers Surg Med. 2020;52:125---36.
los queratinocitos basales. Aunque tradicionalmente se han
3. James SL, Lucchesi LR, Bisignano C, Castle CD, Dingels ZV, Fox
empleado para el tratamiento de la hiperpigmentación pos- JT, et al. Epidemiology of injuries from fire, heat and hot subs-
tinflamatoria, los retinoides tópicos en adyuvancia también tances: global, regional and national morbidity and mortality
se han empleado para restaurar el pigmento mediante la estimates from the Global Burden of Disease 2017 study. Injury
modulación de la actividad de la tirosinasa41 . Prevention. 2020;26:i36---45.
Por otro lado, también pueden ser de utilidad la infil- 4. Rumsey N, Clarke A, White P. Exploring the psychosocial con-
tración de plasma rico en plaquetas42 , los injertos de grasa cerns of outpatients with disfiguring conditions. J Wound Care.
autóloga43 o la radiofrecuencia36 . 2003;12:247---52.
5. Klein MB, Lezotte DC, Heltshe S, Fauerbach J, Holavanahalli RK,
Rivara FP, et al. Functional and psychosocial outcomes of older
adults after burn injury: results from a multicenter database of
¿Cuándo tratar? severe burn injury. J Burn Care Res. 2011;32:66---78.
6. Anthonissen M, Daly D, Janssens T, van den Kerckhove E. The
Tras la curación completa de la herida por quemadura, una effects of conservative treatments on burn scars: A systematic
intervención precoz de las cicatrices permite reducir los sín- review. Burns. 2016;42:508---18.
tomas, la formación de contracturas y mejora el proceso de 7. Cartotto R, Cicuto BJ, Kiwanuka HN, Bueno EM, Pomahac B.
rehabilitación8 . Aunque el momento idóneo para iniciar el Common postburn deformities and their management. Surg Clin
North Am. 2014;94:817---37.
tratamiento en las cicatrices por quemaduras no está del
8. Anderson RR, Donelan MB, Hivnor C, Greeson E, Ross EV, Shu-
todo definido, en las cicatrices quirúrgicas se han empleado
maker PR, et al. Laser treatment of traumatic scars with an
el LCP, LFA y LFNA el mismo día de la retirada de los puntos, emphasis on ablative fractional laser resurfacing: consensus
observándose efectivos y seguros44,45 . report. JAMA Dermatol. 2014;150:187---93.
Las cicatrices eritematosas e hipertróficas son fre- 9. Issler-Fisher AC, Waibel JS, Donelan MB. Laser Modulation of
cuentes, especialmente durante el primer año de la Hypertrophic Scars. Clin Plast Surg. 2017;44:757---66.
cicatrización. Por ello, el tratamiento precoz con láseres 10. Manstein D, Herron GS, Sink RK, Tanner H, Anderson RR. Fractio-
vasculares tiene un papel importante, incluso previniendo la nal photothermolysis: a new concept for cutaneous remodeling
aparición de estas complicaciones46 . En algunos pacientes, using microscopic patterns of thermal injury. Lasers Surg Med.
especialmente aquellos con fototipos bajos (I-II), el eritema 2004;34:426---38.
11. Gangemi EN, Gregori D, Berchialla P, Zingarelli E, Cairo M,
puede volverse crónico. Se ha visto que el LCP también
Bollero D, et al. Epidemiology and risk factors for patho-
muestra buenos resultados al tratar estas lesiones de años
logic scarring after burn wounds. Arch Facial Plast Surg.
de evolución47 . 2008;10:93---102.
12. Yoshino Y, Ohtsuka M, Kawaguchi M, Sakai K, Hashimoto A,
Hayashi M, et al. The wound/burn guidelines - 6 Guidelines for
Conclusiones the management of burns. J Dermatol. 2016;43:989---1010.
13. Baryza MJ, Baryza GA. The Vancouver Scar Scale: an adminis-
tration tool and its interrater reliability. J Burn Care Rehabil.
Las cicatrices por quemadura habitualmente conllevan una
1995;16:535---8.
gran morbilidad. Los dispositivos láser, especialmente el LCP 14. Draaijers LJ, Tempelman FRH, Botman YAM, Tuinebreijer WE,
y el láser de CO2 , han demostrado ser eficaces en la mejoría Middelkoop E, Kreis RW, et al. The patient and observer
de su eritema, hipertrofia, pigmentación, flexibilidad y pru- scar assessment scale: a reliable and feasible tool for scar
rito, con bajo riesgo de efectos adversos y un rápido tiempo evaluation. Plast Reconstr Surg. 2004;113:1960---5, discussion
de recuperación. Consideramos de gran utilidad su imple- 1966-1967.
mentación en el manejo de estas lesiones para mejorar la 15. Parrett BM, Donelan MB. Pulsed dye laser in burn scars: Current
calidad de vida de estos pacientes. concepts and future directions. Burns. 2010;36:443---9.
16. Anderson RR, Parrish JA. Selective photothermolysis: pre-
cise microsurgery by selective absorption of pulsed radiation.
Science. 1983;220:524---7.
Financiación 17. Bailey JK, Burkes SA, Visscher MO, Whitestone J, Kagan RJ,
Yakuboff KP, et al. Multimodal quantitative analysis of early
No ha habido financiación para la realización de este artí- pulsed-dye laser treatment of scars at a pediatric burn hospital.
culo. Dermatol Surg. 2012;38:1490---6.

943
 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 114 (2023) 613---626

REVISIÓN

Prurito en dermatología. Enfermedades y su

tratamiento. Parte 2
F.J. Navarro-Triviño

Unidad de Eczema de Contacto e Inmunoalergia, Dermatología. Hospital Universitario San Cecilio, Granada, España

Recibido el 9 de enero de 2023; aceptado el 16 de marzo de 2023

Disponible en Internet el 31 de marzo de 2023

PALABRAS CLAVE Resumen El prurito es el síntoma principal en múltiples enfermedades dermatológicas y sis-
Prurito; témicas. La dermatitis atópica, la psoriasis, la dermatitis de contacto, la urticaria, el liquen
Dermatitis atópica; simple crónico, la micosis fungoides, las cicatrices, las enfermedades autoinmunes, la enfer-
Dermatitis de medad renal o hepática crónica, entre otras, asocian prurito que puede requerir un manejo
contacto; terapéutico distinto. Aunque los antihistamínicos parecen ser la primera línea de tratamiento,
Psoriasis; en realidad su papel queda limitado a la urticaria y reacciones por fármacos, ya que los meca-
Prurigo crónico; nismos fisiopatológicos de cada una de las entidades tratadas a lo largo de este manuscrito
Liquen simple serán distintas. En estos últimos años han aparecido nuevas moléculas para el tratamiento del
crónico; prurito, con perfiles de eficacia y seguridad muy atractivos para su uso en práctica clínica. Sin
Urticaria; duda, es un momento crucial para el desarrollo de la dermatología en el campo del prurito, y
Micosis fungoides; una oportunidad para ser más exigentes con los objetivos a alcanzar en estos pacientes.
Prurito colestásico; © 2023 AEDV. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la
Embarazo; licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Prurito urémico

KEYWORDS Pruritus in Dermatology: Part 2 ---- Diseases and Their Treatment

Pruritus;
Abstract Pruritus is the main symptom of many dermatologic and systemic diseases. Atopic
Atopic dermatitis;
dermatitis, psoriasis, contact dermatitis, urticaria, lichen simplex chronicus, mycosis fungoides,
Contact dermatitis;
scars, autoimmune diseases, kidney or liver diseases among others are all associated with itch
Psoriasis;
that may require different approaches to management. Although antihistamines seem to be
Chronic prurigo;
the first line of therapy, in reality their role is limited to urticaria and drug-induced reactions.
Lichen simplex
In fact, the pathophysiologic mechanisms of each of the conditions covered in this review will
chronicus;

Correo electrónico: [email protected]

https://doi.org/10.1016/j.ad.2023.03.004
0001-7310/© 2023 AEDV. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://
creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
 F.J. Navarro-Triviño

differ. Recent years have seen the emergence of new drugs whose efficacy and safety profiles
Urticaria; are very attractive for the management of pruritus in clinical practice. Clearly we are at a
Mycosis fungoides; critical moment in dermatology, in which we have the chance to be more ambitious in our goals
Cholestatic pruritus; when treating patients with pruritus.
Pregnancy; © 2023 AEDV. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article under the CC
Uremic pruritus BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción pacientes. Lebrikizumab, no incluido por no estar comer-

cializado, muestra una reducción de NRS ≥ 4 puntos a 16
Los tratamientos biológicos dirigidos frente a las citoquinas semanas en el 70% de los pacientes10 . Considerar el tra-
de la vía Th2 como la IL-4, IL-13 o la IL-31, los ago- tamiento del prurito en pacientes con DA todavía puede
nistas/antagonistas de los opioides, los antagonistas del considerarse una necesidad no cubierta, donde la combi-
receptor de la NK-1, los GABAérgicos como pregabalina nación con antagonistas de NK-1R, GABAérgicos, e incluso
o gabapentina, los inhibidores de la JAK1 como upada- derivados opioides pueden romper el ciclo de picor-rascado
citinib, abrocitinib y baricitinib, los anti-IL-17 como el y alcanzar un NRS de 0-1.
ixekizumab, la fototerapia o los inmunosupresores clásicos
como la ciclosporina, forman parte del arsenal terapéutico Dermatitis de contacto alérgica
disponible actualmente. A continuación se detallarán los
tratamientos recomendados según la enfermedad de origen. La chemoquina CXCL10, inducida por la secreción de INF",
se ha relacionado con el prurito de la DAC11 . IL-31 y TSLP
también actúan como pruritógenos. Se ha detectado una
Dermatitis atópica sobreexpresión de MrgprX2. Los alérgenos son capaces de
inducir respuestas inflamatorias distintas12 . Las fragancias
El prurito forma parte de los criterios diagnósticos de la estimulan la vía inflamatoria de tipo 2, mientras que el
dermatitis atópica (DA). Entre el 87-100% de los pacientes níquel o las isotiazolinonas la vía de tipo 1. Esto plantea
lo sufren1 . Es principalmente no histaminérgico. Citoquinas la posibilidad del tratamiento dirigido con moléculas como
como la IL-4, IL-13, IL-31 y el TSLP son mediadores pruritó- dupilumab, por ejemplo.
genos importantes en la DA2 . La señalización intracelular es
principalmente por JAK13 , aunque los receptores cannabi-
noides CB1 y CB2, o los receptores opioides KOR también se Prurito por reacciones a fármacos
han identificado. Los antagonistas NK-1 mejoran el prurito
sin mejorar el eczema. Existe una sobreexpresión de PAR24 En torno al 5% de los casos de prurito tienen origen
y de TRPV35 . El TRPV3 aumenta la expresión de SERPIN E1 farmacológico. Puede ser por metabolitos pruritógenos,
(adipoquina del queratinocito), predominantemente en piel fotodermatosis, hepatotoxicidad o xerosis. En la tabla 1
seca, inducida por la liberación de polipéptido natriurético encontrará una lista de los principales fármacos inductores
b (PPNB) en las terminaciones nerviosas. El péptido relacio- de prurito13 .
nado con el gen de la calcitonina (CGRP) y la sustancia P
(SP) también están sobreexpresados. Urticaria
Los péptidos antimicrobianos participan en la neuro-
poyesis cutánea. Catelicidina LL-37 aumenta la expresión
Prurito principalmente histaminérgico donde mastocitos y
de semaforina A, y las !-defensinas inhiben la producción de
basófilos orquestan el proceso. Recientemente la IL-414 y el
factores de crecimiento como el NGF o artemina6 . También
CGRP han sido reconocidos como mediadores pruritógenos
inducen la secreción de citoquinas pruritógenas como IL-4,
en urticaria. Actualmente en desarrollo nuevas dianas como
IL-13 o IL-31. Este ambiente neuroinflamatorio, la hiperi-
Mrgpr15 , tirosin kinasa de Bruton (BTK)16 o tirosin kinasa del
nervación cutánea y la excitación desproporcionada de las
bazo (SYK)17 , parece ser prometedoras. Dupilumab ha mos-
terminaciones nerviosas da lugar a la sensibilización al pru-
trado resultados significativos para esta entidad18 , así como
rito en pacientes con DA, marcada por una hiperactividad
biológicos que actúan contra la IL-519 .
en el tálamo, la corteza prefrontal y cingulada7,8 .
Resulta complicado comparar los resultados respecto a
la mejora del prurito en los distintos ensayos clínicos publi- Liquen simple crónico
cados para el tratamiento de la DA con nuevas moléculas,
que encontrará detallado en la figura 1. Upadacitinib oral La expresión de neuronas GRPR+ y de TRPV1 y TRPA1
muestra mejores resultados tanto en monoterapia, en com- está aumentado. Se ha planteado una neuropatía de
binación con corticoides, como a 52 semanas. Existen datos fibra pequeña secundaria a una expresión disminuida de
de dupilumab a 4 años, con una mejoría en NRS ≥ 4 puntos NGF20 . El rascado crónico induce la liberación de pruri-
respecto al basal en el 69% de los pacientes9 , y con tralo- tógenos por el queratinocito secundario al daño directo
kinumab a 3 años (datos no publicados) en un 58% de los sobre la barrera epidérmica. El infiltrado inflamatorio es

614
 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 114 (2023) 613---626

Figura 1 Disminución de NRS ≥ 4 puntos según los resultados publicados en los diferentes ensayos clínicos de los nuevos fármacos
en la DA.

Tabla 1 Principales fármacos relacionados con la inducción del prurito

Antibióticos Penicilina G, amoxicilina, ampicilina, cefotaxima, ceftazidima,

eritromicina, ciprofloxacina, vancomicina, clindamicina,
tetraciclinas, minociclina, metronidazol, rifampicina, trimetoprima/
sulfametoxazol, antifúngicos, antipalúdicos (cloroquina,
hidroxicloroquina, mepacrina)
Cardiovasculares Amlodipino, diltiazem, verapamilo, clonidina, metildopa,
amiodarona, captopril, enalapril, lisinopril, candesartán, irbesartán,
flecainida
Hipolipemiantes Clofibrato, fenofibrato, fluvastatina, pravastatina, lovastatina,
simvastatina
Hipoglucemiantes Metformina, gliclazida, tolbutamida, glimepiride
Uricosúricos Alopurinol, colchicina, probenecid, tiopronin
Neurolépticos, antiepilépticos y antipsicóticos Amitriptilina, citalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina,
carbamazepina, fenitoína, topiramato, clorpromazina, fenotiazina,
risperidona, haloperidol, clorpromazina
Opioides y analgésicos Morfina, codeína, fentanilo, oxicodona, tramadol, aspirina,
celecoxib, diclofenaco, ketoprofeno, naproxeno, piroxicam
Inmunosupresores Metotrexate, ciclosporina, ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo,
tacrolimus, talidomida
Hormonas Danazol, estrógenos, progesterona, testosterona, corticoides,
tamoxifeno, clomifeno, anticonceptivos orales
Terapias oncológicas y biológicas 5-Fluoracilo, clorambucilo, gemcitabina, nilotinib, vemurafenib,
paclitaxel, tamoxifeno, temsirolimus, ipilimumab, cetuximab,
erlotinib, rituximab, panitumumab, gefitinib, adalimumab, infliximab
Miscelánea Enoxaparina, hidroxietil almidón (HES), contraste yodado,
pentoxifilina, ticlopidina, interleucina-2, antitiroideos

615
 F.J. Navarro-Triviño

Figura 2 Tratamiento recomendado para el tratamiento del liquen simple crónico.

predominantemente de tipo 2. La IL-31 es la citoquina linfocitos Th2 y mastocitos. El NGF y la SP están sobreex-
responsable de la cronicidad del prurito. Los tratamientos presados, así como niveles elevados de IL4R#, triptasa y
recomendados están en la figura 2. periostina33 . La desviación de macrófagos hacia M2 potencia
la respuesta inflamatoria de tipo 2, estimulando la secreción
Psoriasis de TGF-! por el fibroblasto, que a su vez induce la libera-
ción de IL-31. Las pruebas de provocación termosensoriales
El 60-90% de los pacientes refieren prurito21 . Existe una han demostrado una alteración de las fibras C. Existe una
sobreexpresión de SP, TSLP e IL-3122 , frente a una expre- reducción de la densidad de fibras nerviosas intraepidér-
sión disminuida de KOR/dinorfina y NPY. El CGRP participa micas. Tanto la fototerapia34 como dupilumab35 disminuyen
en la inducción del prurito en las terminaciones nerviosas. significativamente el prurito. En la tabla 2 encontrará los
Las neuronas del ganglio de la raíz dorsal expresan recepto- distintos tratamientos.
res para IL-1723 . Hasta el 70% de los pacientes tratados con
ixekizumab mostró una reducción del prurito24 . Bimekizu- Prurito y enfermedades autoinmunes
mab obtiene un 32,2% a la semana 16 y un 60% a la semana
48 de puntuación de prurito 0 registrado mediante la escala
Hasta el 57% de los pacientes con enfermedades del tejido
P-SIM25 . La IL-22 parece activar neuronas GPRP+ y potenciar
conectivo sufren prurito, secundario a la liberación de pru-
la señal pruritógena. Aquellos pacientes con prurito refrac-
ritógenos o inducido/agravado por la ingesta de fármacos
tario pueden beneficiarse de antagonistas del receptor Nk-1
como los antipalúdicos o los antagonistas del calcio.
o derivados opioides.

A. Dermatomiositis (DM): Hasta el 90% de los pacientes

Micosis fungoides/síndrome de Sezary (SS)
sufren prurito36 , principalmente en áreas fotoexpuestas.
La intensidad del prurito se correlaciona con la gravedad
Hasta el 88% de los pacientes refieren prurito26 . Considerado
de la DM. No existen diferencias entre la forma clá-
un factor de peor pronóstico, es más frecuente en variantes
sica y la amiopática. Aparece de forma premonitoria,
como la foliculotropa27 y en estadios avanzados de la enfer-
durante la enfermedad o paraneoplásico. La IL-31 se
medad. La IL-31 y la SP son los principales pruritógenos. En
ha identificado como pruritógeno37 . La reducción de
el SS se han detectado niveles elevados de IL-4, IL-2 e INF"28 .
las fibras nerviosas intraepidérmicas sin cambios en las
Se ha descrito cierta polarización hacia Th2, lo que podría
fibras peptidérgicas sugirieren una posible neuropatía de
justificar la eosinofilia (factor de peor pronóstico)29 . Sin
pequeña fibra38 .
embargo, pacientes tratados con dupilumab han mostrado
B. Esclerosis sistémica: El 62,3% refieren prurito39 , de
un empeoramiento de la enfermedad30 . Otros mediadores
características neuropáticas, principalmente en cabeza,
implicados son PAR2, neuronas GRPR+ o el disbalance opioide
tronco y brazos. Estos pacientes asocian mayor afec-
MOR/KOR31 . Aprepitant32 ha mostrado resultados significati-
tación cutánea, gastrointestinal, y/o pulmonar. La
vos en la reducción del prurito (posología 125-80-80 mg/cada
cronicidad del prurito se ha relacionado con la positi-
2 semanas). Mirtazapina, GABAérgicos, derivados opioides
vidad a los anticuerpos anti-centrómero40 . Existe una
o talidomida deben considerarse como adyuvante al trata-
regeneración de fibras C y un aumento de la población
miento de base.
neuronal.
C. Lupus eritematoso cutáneo: El 76,8% experimentan
Prurito en cicatrices/queloides prurito, la mitad de intensidad moderada-grave41 . El
cuero cabelludo es la localización más frecuente. Se
Mediante transcriptomica se ha demostrado un microam- ha detectado una disminución del número de fibras
biente inflamatorio neurogénico, con predominio de pequeñas y una disminución de las fibras nerviosas

616
 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 114 (2023) 613---626

Tabla 2 Tratamientos disponibles para el prurito en cicatrices queloideas

Tratamiento Efecto/diana terapéutica

Corticoides intralesionales (acetónido triamcinolona) Vasoconstricción, aumenta la actividad de colagenasa, actividad
antimitótica de fibroblastos, reduce la expresión de IL-31 y de IL-13
Crioterapia Necrosis tisular por congelación
Toxina botulínica A Inhibe la expresión del factor de crecimiento tejido conectivo,
reduce los niveles de la sustancia P
Gabapentina Agonista interneuronas inhibitorias centrales, disminuye el prurito de
tipo neuropático
Terapia oxígeno hiperbárico Reduce el ambiente inflamatorio, vasodilatador, disminuye la
expresión de TRPV1
Láser de luz pulsada Inhibe la expresión del factor de crecimiento del tejido conectivo
5-Fluoracilo Inhibe la proliferación celular e induce la apoptosis de los
fibroblastos
Parches de silicona Aumenta la hidratación epidérmica (disminuye la actividad
fibroblástica)

IL-13: interleucina-13; IL-31: interleucina-31; TRPV1: receptor de potencial transitorio V1.

intraepidérmicas42 . La fotosensibilidad y el uso de anti- más relevante es la unión de los ácidos biliares a MrgprX457 .
palúdicos son factores desencadenantes. Estos pacientes La rifampicina disminuye la actividad de la autotaxina58 . En
muestran niveles elevados de IL-3143 . la figura 4 encontrará los tratamientos recomendados.
D. Morfea: Entre el 46-52,2% presentan prurito44 , más
prevalente en adultos que en niños. La mejoría con foto-
terapia UVA1 sugiere una inflamación neurógena mediada Prurito y embarazo
por citoquinas.
E. Síndrome de Sjögren: Hasta el 38,3-41,6% asocian Entre el 18-40% de las embarazadas experimentaran pru-
prurito45 , sobre todo la forma primaria. Es la segunda rito en algún momento de la gestación59 . A continuación, se
manifestación cutánea más frecuente después de la xero- resumen las más relevantes60 . En la tabla 3 encontrará los
sis. Se ha descrito una neuropatía de fibra pequeña46 . El tratamientos recomendados:
prurito paraneoplásico debería considerarse por el riesgo
de linfomas y cáncer de tiroides47 . A. Erupción atópica del embarazo: Es la más frecuente. El
20% tienen antecedentes de DA. Predomina la inflama-
Los tratamientos recomendados para el prurito en estos ción de tipo 2. Suele comenzar en el segundo/tercer
pacientes como adyuvante al tratamiento de base son apre- trimestre. Dos formas principales de presentación: forma
milast, gabapentina, pregabalina, naltrexona o talidomida. eczematosa localizada en cara, cuello, preesternal y fle-
Los inhibidores JAK orales y tópicos parecen ser promete- xural; y la forma tipo prurigo en superficies de extensión
dores. y en tronco. Existe riesgo de complicaciones infecciosas
como el eczema herpeticum. No existe riesgo fetal.
Prurito y enfermedad renal crónica B. Erupción polimorfa del embarazo: Cuadro autolimi-
tado de pápulas y placas urticariales pruriginosas. Suele
El prurito de intensidad moderada-grave se presenta en comenzar en el tercer trimestre o posparto inmediato.
el 38,2% de los pacientes hemodializados48 , aumentando Las lesiones eczematosas se localizan en el abdomen
la mortalidad hasta en un 17%49 . Existen 4 teorías que lo (sobre estrías si existen) y región periumbilical, sin
justificarían50 : depósito de la toxina, neuropatía periférica, ampollas. Puede confundirse con un estadio inicial de
disregulación inmune y disbalance opioide. Recientemente penfigoide gestationis. No existe riesgo fetal.
se ha sugerido el p-cresilsulfato y el indoxilsulfato como C. Penfigoide gestationis: Enfermedad infrecuente autoli-
d2os toxinas urémicas que pueden estar implicadas tanto en mitada con autoanticuerpos IgG frente a la proteína
el prurito como con consecuencias cardiovasculares51 . En la BP180. La recurrencia en embarazos sucesivos es del 30-
figura 3 52,53,54 encontrará los tratamientos recomendados. 50% de los casos, de inicio más precoz y grave. Pápulas
y placas urticariales polimorfas en la región periumbili-
cal, abdomen y extremidades. Puede afectar a mucosas.
Prurito colestásico La biopsia con IFD muestra un depósito lineal de IgG y
C3 en la unión dermoepidérmica. Mediante ELISA pue-
Prurito de localización palmoplantar, aunque puede ser den detectarse los anticuerpos (E: 94-98%; S: 86-97%).
generalizado. La cirrosis biliar primaria o colangitis esclero- Es considerado un embarazo de alto riesgo. Existe riesgo
sante primaria muestran niveles elevados de autotaxina55 , fetal.
enzima que metaboliza la lisofosfatidilcolina en ácido liso- D. Colestasis intrahepática: Afecta al 0,3-5,6% de las muje-
fosfatídico capaz de activar TRPV4. Naltrexona ha demos- res embarazadas. Las sales biliares son el principal
trado ser eficaz en el prurito urémico56 . La vía pruritógena pruritógeno. Aparece en el segundo/tercer trimestre por

617
 F.J. Navarro-Triviño

Figura 3 Tratamientos recomendados para el prurito en la enfermedad renal. *A pesar de que los paneles de expertos siguen
recomendando ondansetrón en segunda línea, la última revisión Cochrane concluye que no es un fármaco eficaz en el tratamiento
del prurito urémico54 .

Figura 4 Tratamiento recomendado para el prurito colestásico.

activación del receptor MrgprX4. Determinar los nive- asocian prurito. En la tabla 4 encontrará los distintos trata-
les de ácidos biliares en sangre materna son clave para mientos recomendados.
el diagnóstico. Si la concentración de sales biliares en
sangre es > 100 mmol/l y la gestación ha cumplido las
Prurigo (nodular) crónico
37 se puede plantear la inducción del parto. Existe riesgo
fetal.
E. Dermatosis agravadas durante el embarazo: dermati- El infiltrado de linfocitos T, mastocitos y eosinófilos en la
tis atópica, psoriasis, dermatomiositis, urticaria, liquen histopatología confirman un ambiente inflamatorio de tipo
plano, mastocitosis. 2, donde citoquinas como la IL-4 y la IL-31 parecen jugar
un papel importante, así como la IL-17 y la IL-2263 . Se
ha detectado la sobreexpresión de neuronas peptidérgi-
cas SP+ y CGRP+ . Existe una hiperinervación en la dermis
Prurito paraneoplásico y una reducción de la densidad de fibras nerviosas en la
epidermis secundario al disbalance entre factores de cre-
Prurito que aparece antes o durante el proceso tumoral, cimiento neuronal y de factores de repulsión64 . Aunque
pero que no es consecuencia ni del infiltrado por células no se ha incluido a los inhibidores JAK en la figura 5,
tumorales ni por el tratamiento administrado61 . Desaparece recientemente se ha publicado un caso con buena respuesta
tras remisión del tumor, y reaparece si hay recurrencia. Tras- a baricitinib65 . Las terapias dirigidas frente a IL-31 han
tornos oncológicos hematológicos y gastrointestinales son demostrado ser eficaces66 . Nemolizumab es un anticuerpo
los más frecuentes. Hasta el 5,9% de los casos es generali- monoclonal afín al receptor # de la IL-3167 . La DA y el pru-
zado. El 30% de los pacientes con linfoma de Hodgkin, el 40% rigo nodular son el principal foco terapéutico. Los resultados
con trombocitosis esencial, el 15-50% de los no-Hodgkin y de de la fase 3 para DA mostraron una reducción del 42,8%
policitemia vera (con el prurito acuagénico característico62 , (combinado con corticoides tópicos) en la puntuación de
más intenso en portadores de la mutación de JAK2 V617F) prurito a las 16 semanas respecto a la basal (el placebo

618
 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 114 (2023) 613---626

Tabla 3 Tratamientos recomendados para las distintas dermatosis gestacionales que cursan con prurito

Dermatosis gestacional Primera línea Segunda línea Tercera línea

Erupción atópica del Emolientes Cetirizina, loratadina, Ciclosporina (categoría C FDA)
embarazo Corticoide tópico media levocetirizina (categoría B FDA) Azatioprina (categoría C FDA)
potencia Fototerapiab Dupilumab (datos de RWE)c
(Corticoides oralesa si brote
grave)
Erupción polimorfa del Emolientes Corticoide oral (prednisona)
embarazo Cetirizina, loratadina,
desloratadina
Corticoide tópico de media
potencia
Penfigoide gestationis Emolientes Corticoide oral (prednisona) Azatioprina (categoría C FDA)
Corticoide tópico alta potencia Tacrolimus tópico (no más de Dapsona (categoría C FDA)d
Cetirizina, loratadina, 5 g al día) Inmunoglobulinas intravenosas
desloratadina Omalizumab (categoría B FDA)
Dupilumabc
Rituximabe
Colestasis intrahepática del Ácido ursodesoxicólico oral Rifampicina (categoría C FDA)
embarazo
a Glucocorticoides orales 0,5-2 mg/kg/día con especial cuidado en el primer trimestre. Uso en pruritos incoercibles durante un periodo

breve de tiempo. Se ha relacionado con hendidura palatina y con bajo peso al nacer. Aumenta el riesgo de diabetes gestacional,
preeclampsia y parto prematuro con rotura prematura de membranas.
b Durante el tratamiento con fototerapia es necesario suplementar ácido fólico 0,8 mg/día porque con este tratamiento disminuyen

los niveles de ácido fólico en sangre. Se recomienda fotoprotección facial para evitar melasma.
c La experiencia actual es de práctica clínica real, y aunque actualmente los datos sugieren que dupilumab es un fármaco seguro

durante la gestación, los expertos recomiendan una valoración de riesgo beneficio individualizada en cada paciente.
d La administración concomitante de vitamina E 800 U/día y vitamina C 1 g/día disminuye el riesgo de metahemoglobinemia durante

el tratamiento con dapsona.

e Existe una recomendación de administrar rituximab 12 meses previos al deseo genésico. Esta recomendación puede ser difícil de

llevar a la práctica clínica.

Figura 5 Tratamiento recomendado para el tratamiento del prurigo crónico. *Acetónido de triamcinolona 10 mg/ml (se recomienda
dilución) para lesiones aisladas. **Principalmente ISRS y mirtazapina. ***Actualmente en desarrollo.

mostró una reducción del 20%)68 . Los resultados de la fase Prurito y penfigoide ampolloso
2 en prurigo nodular mostraron una reducción del 53% en
semana 4 (frente al 20,2% en grupo placebo)69 . Vixarelimab Predominio de un ambiente inflamatorio de tipo 2, cuya
(KPL-716)70 es un anticuerpo monoclonal afín al OSMR! de intensidad del prurito se correlaciona con el deposito dér-
administración subcutánea que actualmente está activo (sin mico de periostina, infiltrado de eosinófilos, basófilos y de
reclutamiento) en un ensayo en fase 2 para prurigo nodu- linfocitos Th2. La IL-4 y la IL-31 actúan como pruritógenos.
lar. Dupilumab ha demostrado ser eficaz en esta dermatosis71 .

619
 F.J. Navarro-Triviño

Tabla 4 Tratamientos recomendados para el tratamiento del prurito paraneoplásico. Téngase en cuenta las precauciones para
seleccionar correctamente el perfil de paciente

Fármaco Posología Precauciones principales

Hidroxicina 25-50 mg/noche Insuficiencia hepática, insuficiencia renal, riesgo de convulsiones,
riesgo de arritmia y prolongación de QT. Evitar ingesta de alcohol
Paroxetina 5-20 mg/día Evitar con linezolid e IMAO (síndrome serotoninérgico), interacción
con tamoxifeno, glaucoma, epilepsia inestable
Fluvoxamina 25-100 mg/día Evitar con linezolid e IMAO (síndrome serotoninérgico), glaucoma,
epilepsia inestable, prolongación QT, interacción con clopidogrel
Sertralina 25-50 mg/día Evitar con pimozida y con IMAO, epilepsia inestable, riesgo de
sangrado, insuficiencia hepática, insuficiencia renal
Amitriptilina 25-100 mg/noche Infarto cardiaco reciente, evitar con IMAO, insuficiencia hepática
grave, arritmia cardiaca, hipotensión, retención urinaria,
hipertiroidismo
Doxepina 50 mg/noche Estreñimiento, xerostomía, retención urinaria, arritmias, glaucoma,
ictericia colestásica, hipertiroidismo
Mirtazapina 15 mg/noche Evitar con IMAO, riesgo agranulocitosis, epilepsia inestable,
insuficiencia hepática, insuficiencia renal, elevación de glucemia,
enfermedades cardiacas, toxicodermia grave, evitar ingesta de
alcohol
Gabapentina 300-600 mg/8 h (máximo DRESS, pancreatitis aguda, epilepsia inestable, control si
3.600 mg/día) administración concomitante de opioides
Pregabalina 75-600 mg/día (dividido Toxicodermia grave, mareo, somnolencia, visión borrosa,
en 3 dosis) insuficiencia cardiaca congestiva, control si administración
concomitante de opioides. Evitar consumo de alcohol
Talidomida 50-200 mg/día Neuropatía periférica, teratogénico, fenómenos tromboembólicos,
hipotiroidismo, toxicodermias graves, herpes zoster,
leucoencefalopatía multifocal progresiva
Naloxona 0,8-2 mg/intravenoso Dependencia física, náuseas, hipotensión, hipertensión, taquicardia,
edema de pulmón
Naltrexona 50-100 mg/día Insuficiencia hepática, dependencia física, evitar con talidomida,
hidroxicina, doxepina, amitriptilina
Aprepitant 125-80-80 mg en ciclos Interacciones farmacológicas (CYP3A4), hipo, estreñimiento, cefalea
cada 1 o 2 semanas

DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms; IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa.

Prurito anogenital refractarios73 . La fisioterapia del suelo pélvico es una opción

interesante para prurito genital femenino idiopático.
Puede ser una manifestación tanto de una dermatosis local
como de una enfermedad sistémica72 . En las formas agudas
Cuidados básicos (generales) del paciente con
son más frecuentes en infecciones y dermatitis de contacto,
mientras que las crónicas son psicógenas, neoplásicas, o der- prurito
matosis inflamatorias crónicas. Una anamnesis detalla y la
realización de pruebas complementarias dirigidas son clave - Evitar el tabaco, alcohol, cafeína y otros estimulantes,
para un correcto enfoque terapéutico. La zona requiere cui- picantes y el estrés.
dados especiales como baños de asiento, evitar el papel - Ducha mejor que baño, con agua tibia y durante un
higiénico, secado de la zona sin fricción intensa, evitar las máximo de 10 min.
toallitas húmedas y otros desinfectantes, uñas cortas, evitar - Ducha con jabones sin detergentes (syndet), aceites de
café, chocolate, cítricos, refrescos y alimentos ricos en lác- ducha, o crema lavante. Evitar el uso de productos per-
teos, y el uso pomadas de óxido de cinc 10-20% varias veces fumados y de sustancias irritantes como el sodium lauril
al día. sulfato. Así mismo, preferiblemente utilizar jabones de
El tratamiento de la causa, la aplicación de corticoides pH neutro.
tópicos, ITC, antifúngicos, anestésicos locales como lido- - Cremas emolientes o bálsamos hipoalergénicos, libres
caína, e incluso capsaicina al 0,006% tópica son algunas de de fragancias y evitando conservantes de elevado
las recomendaciones. El uso de ISRS (sertralina, paroxetina, poder de sensibilización como las isotiazolinonas. Pue-
fluoxetina), amitriptilina, doxepina, mirtazapina, o la inyec- den contener como ingredientes sustancias calmantes (ver
ción de azul de metileno al 0,5-1% se reservan para casos más adelante).

620
 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 114 (2023) 613---626

- Ropa suave y holgada de algodón, evitar materiales sinté- inhibe la liberación de triptasa, o la ebastina la inhi-
ticos y ajustados. bición de la vía inflamatoria mediada por los linfocitos
Th279 .
Tratamientos para el prurito localizado
Fototerapia
Loción de mentol al 1% 3-4 veces al día (actúa a través de
TRPM874 ). A partir de 2 años de edad: Tanto UVB-BE (311 nm) como UVA1 (340-400 nm) son conside-
rados de segunda línea en múltiples dermatosis que asocian
- Anestésicos tópicos. Aplicación en áreas localizadas no prurito. UVA1 disminuye los niveles de IL-4 e IL-13 y de IL-17
muy extensas por riesgo de efectos sistémicos. Hay que e IL-2380 . La exposición repetida a dosis suberitematógenas
tener cuidado con la sensibilización a estos productos. tanto de UVA1 como de UVB-BE disminuyen la concentra-
- Polidocanol al 2-10% es un surfactante no iónico utili- ción de IL-31, mientras que dosis altas muestran el efecto
zado en escleroterapia con propiedades hidratantes y contrario, sobre todo con UVB. Se ha demostrado una reduc-
anestésicas. ción de la degranulación de mastocitos dependiente de IgE
- Formula magistral de lidocaína al 2,5-5% + amitriptilina al y la disminución de la migración de las células de Langer-
5% + ketamina al 5-10% crema75 transdérmica o/w. Aplicar hans a la epidermis. Otro de los hallazgos en la disminución
3 veces/día, nunca más del 30% de la superficie corporal. de la expresión de MOR y el aumento de dinorfina con la
- Pramoxina al 1% loción, crema, espuma, geles. Aplicar 3-4 fototerapia. La fototerapia ejerce un papel neuromodulador
veces al día. disminuyendo la liberación de NGF y aumentando la sema-
- Lidocaína al 2-5%. Aplicar 2-4 veces al día. Cuidado con forina A, esto da lugar a una disminución de la densidad
la metahemoglobinemia si se aplica dosis altas de Emla® de fibras nerviosas intraepiteliales81 . Con lámparas exci-
(lidocaína + procaína) en pacientes jóvenes. mer también se disminuye la densidad de fibras nerviosas
intraepiteliales.
Antihistamínicos tópicos. No se recomiendan en niños:

- Difenhidramina al 1-2%, 3-4 veces al día. La fotosensi- Derivados opioides

bilidad y la urticaria por sensibilización son los efectos
adversos más frecuentes. Los antagonistas del receptor mu (MOR) y los agonistas
- Doxepina al 5% crema 4 veces al día, separadas de kappa (KOR) han demostrado ser de gran utilidad por
al menos 3-4 h entre aplicación. Riesgo de dermati- su papel regulador central del prurito. En la tabla 5 82-90
tis de contacto, efectos anticolinérgicos o sensación encontrarán detalladamente información sobre esta útil
local de quemazón/picazón. No debe aplicarse más del herramienta antipruriginosa.
10% de la superficie corporal.

Antiinflamatorios tópicos y capsaicina: Antidepresivos

- Corticoides tópicos. Pueden combinarse con curas húme- Resultados publicados para prurito urémico, colestático o
das o infiltrarse (ácetonido triamcinolona) en lesiones paraneoplásico. El efecto máximo se alcanza a las 4-6 sema-
gruesas. Los de potencia muy alta asocian mayor riesgo nas. Los efectos secundarios limitan su uso, sobre todo
de estrías y supresión del eje hipofiso-suprarrenal. para los ISRS y mirtazapina. En prurito neuropático son
- Inhibidores tópicos de la calcineurina (ITC). Tacrolimus menos eficaces que pregabalina o gabapentina. El análisis de
y pimecrolimus. Se aplican 2 veces al día. Asocian pru- 35 estudios detalló los siguientes resultados (tabla 6)91 :
rito o sensación de quemazón local durante las primeras
aplicaciones, que puede disminuir con la administración
Talidomida/lenalidomida
de aspirina 500 mg inicialmente y evitar el consumo de
alcohol durante el tratamiento.
- Capsaicina al 0.025% crema76 . La aplicación repetida (3-4 Más información y publicaciones en casos de prurigo nodu-
veces al día; se tolera mejor si se aplica Emla® 30 o 60 min lar refractario92 . Dosis de talidomida de 50-300 mg/día, con
antes) induce la activación del TRPV1 con la posterior dosis media es del 100 mg/día, seguido de fototerapia UVB-
depleción de SP, desensibilizando las fibras nerviosas. Indi- BE. Buen perfil en paciente oncológico y con VIH. Principales
cado en prurito neuropático (notalgia parestésica, prurito inconvenientes la teratogenicidad y la neuropatía. Lenalido-
braquiorradial, purito neurálgico post-herpético). Tam- mida es una opción interesante dada la bajada de precio y
bién en prurito acuagénico, urémico o prurigo nodular. la menor tasa de neuropatía.

Antihistamínicos Apremilast/difamilast/roflumilast

Fármacos afines a H1R cuyo mecanismo es competitivo Apremilast está indicado en psoriasis, artritis psoriásica y
con la histamina. Son recomendados como primera línea enfermedad de Behçet. Tanto en DA como en prurito de
en la mayoría de situaciones. Cetirizina y rupatadina origen desconocido no mostró resultados significativos93 .
inhiben la acción de PAF77 , cetirizina y desloratadina Difamilast pomada está en desarrollo para la DA94 . El uso de
disminuyen la secreción de IL-4 e IL-1378 , fexofenadina roflumilast oral fuera de ficha técnica ha sido publicado para

621
 F.J. Navarro-Triviño

Tabla 5 Opioides, mecanismo de acción y usos en prurito

Mecanismo de Fármaco Vía de Indicación en ficha Usos fuera de indicación en

acción administración técnica prurito
Agonistas KOR Difelikefalina39 Parenteral Prurito urémico en
pacientes con
hemodiálisis

Nalfurafina40 Parenteral Colestásico y prurito de origen

hepático
Nalmefeno41 Comprimidos Reducción del Colestásico
consumo de
alcohol
Agonista Nalbufina42 Parenteral Dolor Prurito urémico en pacientes
KOR/antagonista con hemodiálisis
MOR Prurigo nodular46
Butorfanol43 Parenteral/intranasal Dolor Prurito intratable
Colestásico
Antagonista Naloxona44 Parenteral Reversión efectos Inducido por fármacos
MOR/antagonista secundarios de los Prurito braquiorradial
KOR opioides o Colestásico
intoxicación
Naltrexona45 Comprimidos Alcoholismo, Inducido por fármacos
deshabituación Colestásico
opiácea Haley-Haley
Liquen plano pilar
Psoriasis
Darier

Tabla 6 Principales antidepresivos utilizados para el tratamiento del prurito

Fármaco Dosis Usos en práctica clínica

Fluoxetina (ISRS) 20 mg/día Prurito acuagénico
Fluvoxamina 25-100 mg/día Prurito crónico en pacientes con DA, linfomas,
paraneoplásico, pacientes psiquiátricos
Paroxetina 20 mg/día Prurito de origen desconocido, prurito
psicógeno, paraneoplásico
Sertralina 75-100 mg/día Prurito urémico y prurito colestásico
Amitriptilina 25 mg/día Prurito braquiorradial, liquen amiloidosis,
prurito urémico, notalgia parestésica, prurito
post-ICTUS, micosis fungoides, VIH
Doxepina 10-20 mg/día Prurito urémico, prurito de origen desconocido
Nortriptilina 75 mg/día Prurito vulvar de origen desconocido
Mirtazapina 15-30 mg/día (por la noche) Prurito somatomorfo, de origen desconocido,
paraneoplásico, prurito nocturno de origen
desconocido

DA: dermatitis atópica; ISRS: nhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

eczema numular95 o hidrosadenitis supurativa96 . Roflumilast y urémico, o el prurito de origen desconocido98 . Disminuye
crema está en desarrollo para la psoriasis97 . la liberación de SP o CGRP 99 , y aumenta la capacidad inhi-
bitoria de las interneuronas GABA+ . Se une a la proteína
#2$ de los canales de calcio dependientes de voltaje. La
Antineurálgicos dosis de gabapentina es de 300 mg/cada 8 h (dosis máxima
3.600 mg/día) y de pregabalina 75 mg/día e incrementar
Los análogos del ácido gamma aminobutírico, gabapentina hasta 225 mg/día según tolerancia (dosis máxima 300). Se
y pregabalina, son recomendados para el prurito de tipo debe realizar una desescalada de dosis previa a la retirada
neuropático como el braquiorradial, el prurito colestásico del fármaco.

622
 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 114 (2023) 613---626

Inmunosupresores clásicos Antagonistas del receptor de la serotonina

5-HT3
Uso ampliamente extendido en dermatología como ahorra-
dores de corticoides100 o bien en monoterapia. Es necesario Ondansetrón, topisetrón y granisetrón han sido utilizado de
conocer bien las peculiaridades de cada uno de ellos101 : forma anecdótica con resultados contradictorios. Salvo en
enfermedad renal crónica y prurito colestásico, en el resto
A. Ciclosporina. Indicación en ficha técnica para DA a par- no se recomiendan.
tir de 16 años a dosis de 3-5 mg/kg/día repartidas en
2-3 dosis. Inhibe el infiltrado linfocitario, eosinófilos y Conclusiones
mastocitos, inhibe la expresión de NK1-R y de IL-31R,
inhibe la secreción de IL-31, e inhibe la elongación de las Romper el ciclo de picor-rascado puede ser un reto
fibras nerviosas intraepidérmicas102 . Por su mecanismo terapéutico, donde la clave del éxito será seleccionar
de acción, el prurito neuroinflamatorio es considerado correctamente el tratamiento en cada paciente.
el que mejor respuesta presenta. Hasta un 78% de los
pacientes tratados refieren disminución del prurito103 .
Conflicto de intereses
B. Metotrexato. Indicación en ficha técnica para psoriasis.
La dosis media utilizada es de 15 mg/semanal. Su meca-
nismo antiinflamatorio lo posiciona para el tratamiento El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.
del prurito neuroinflamatorio, incluso a dosis bajas. Ha
demostrado buenos resultados en casos de POD en edad Bibliografía
avanzada104 y en el prurigo nodular105 .
C. Azatioprina. No tiene en ficha técnica ninguna indicación 1. Dawn A, Papoiu AD, Chan YH, Rapp SR, Rassette N, Yosipovitch
en dermatología. Ha demostrado reducción del picor sig- G. Itch characteristics in atopic dermatitis: Results of a web-
nificativa en pacientes con prurito de difícil manejo106 y based questionnaire. Br J Dermatol. 2009;160:642---4.
en cirrosis biliar primaria. 2. Mollanazar NK, Smith PK, Yosipovitch G. Mediators of Chronic
D. Micofenolato mofetilo. Profármaco del ácido micofenó- Pruritus in Atopic Dermatitis: Getting the Itch Out? Clin Rev
Allergy Immunol. 2016;51:263---92.
lico que inhibe la inosina-5’-monofosfato deshidrogenasa
3. Oetjen LK, Mack MR, Feng J, Whelan TM, Niu H, Guo CJ, et al.
y disminuye la proliferación de linfocitos T y B que puede
Sensory Neurons Co-opt Classical Immune Signaling Pathways
ser de utilidad en pacientes con prurito neuroinflamato- to Mediate Chronic Itch. Cell. 2017;171, 217.e13-228.e13.
rio como en la DA107 o enfermedades autoinmunes. 4. Zhao J, Munanairi A, Liu XY, Zhang J, Hu L, Hu M, et al. PAR2
Mediates Itch via TRPV3 Signaling in Keratinocytes. J Invest
Dermatol. 2020;140:1524---32.
Antagonistas del receptor de la NK-1 5. Larkin C, Chen W, Szabó IL, Shan C, Dajnoki Z, Szegedi A, et al.
Novel insights into the TRPV3-mediated itch in atopic derma-
Aprepitant108 es el que más utilizado ha sido y el que más titis. J Allergy Clin Immunol. 2021;147, 1110.e5-1114.e5.
6. Umehara Y, Kamata Y, Tominaga M, Niyonsaba F, Ogawa
publicaciones tiene. Se dispensa en blíster de 3 comprimi-
H, Takamori K. Antimicrobial peptides human LL-37 and
dos (125-80-80 mg). No está definida la posología, ya que
!-defensin-3 modulate the expression of nerve elongation
hay publicaciones con ciclos de 3 comprimidos/cada 1 o 2 factors in human epidermal keratinocytes. J Dermatol Sci.
semanas, u 80 mg/día. Aunque con resultados controverti- 2017;88:365---7.
dos, las mejores respuestas se han observado en prurito 7. Ishiuji Y, Coghill RC, Patel TS, Oshiro Y, Kraft RA, Yosipovitch G.
paraneoplásico109 o secundario a fármacos oncológicos110 . Distinct patterns of brain activity evoked by histamine-induced
Serlopitant111 parece superior a aprepitant. La dosis de 5 mg itch reveal an association with itch intensity and disease seve-
para prurigo nodular ha mostrado reducciones significativas rity in atopic dermatitis. Br J Dermatol. 2009;161:1072---80.
de prurito comparado con placebo. Los resultados del estu- 8. Müller S, Witte F, Ständer S. Pruritus in atopic dermatitis-
dio EPIONE en 2021 no mostraron resultados significativos en comparative evaluation of novel treatment approaches
[Article in German]. Dermatologie (Heidelb). 2022;73:538---49.
DA con tradipitant112 , motivo por el que actualmente está
9. Beck LA, Deleuran M, Bissonnette R, de Bruin-Weller M, Galus
en estudio para trastornos gastrointestinales.
R, Nakahara T, et al. Dupilumab Provides Acceptable Safety and
Sustained Efficacy for up to 4 Years in an Open-Label Study of
Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis. Am J Clin
Antibióticos Dermatol. 2022;23:393---408.
10. Guttman-Yassky E, Blauvelt A, Eichenfield LF, Paller AS, Arms-
Doxiciclina y minociclina. Asocia un efecto antipruriginoso trong AW, Drew J, et al. Efficacy and Safety of Lebrikizumab, a
y neuroprotector por regulación de la población de células High-Affinity Interleukin 13 Inhibitor, in Adults With Moderate
microglía en la asta posterior intramedular113 . La doxiciclina to Severe Atopic Dermatitis: A Phase 2b Randomized Clinical
inhibe PAR2 implicada en la mediación del prurito. Trial. JAMA Dermatol. 2020;156:411---20.
11. LaMotte RH. Allergic Contact Dermatitis: A Model of Inflam-
Eritromicina y azitromicina. Han demostrado ser efica-
matory Itch and Pain in Human and Mouse. Adv Exp Med Biol.
ces en el prurito asociado a formas atípicas de pitiriasis 2016;904:23---32.
rosada114 o pitiriasis liquenoide crónica115 . El efecto inmu- 12. Dhingra N, Shemer A, Correa da Rosa J, Rozenblit M, Fuentes-
nomodulador se atribuye a la interacción con fosfolípidos Duculan J, Gittler JK, et al. Molecular profiling of contact
y con los factores de transcripción AP-1, NF%B y citoquinas dermatitis skin identifies allergen-dependent differences in
proinflamatorias. immune response. J Allergy Clin Immunol. 2014;134:362---72.

623
 Colegio
Mexicano de
Inmunología Clínica
Revista
y Alergia, A. C. Alergia México

Argentine Consensus of the Diagnosis

and Treatment of Hereditary
Angioedema

Consenso argentino de diagnóstico y

tratamiento del angioedema hereditario

Daniel O. Vazquez,1* Darío O. Josviack,2* Claudio A. Fantini,3 Natalia L. Fili,4*

Alejandro M. Berardi,5* Ricardo D. Zwiener,6* René A. Baillieau,7* Gonzalo F. Chorzepa,8*
Gabriel O. Fueyo,9* Claudia M. García,10* Gabriel Gattolin,11* Mónica B. Marocco,12*
Claudio A.S. Parisi,13* Marcelo D. Strass,14* José E. Fabiani†

1
Clínica Privada Monte Grande, Servicio de Alergia, Buenos Aires, Argentina
2
Instituto de Medicina Respiratoria, Rafaela, Santa Fe, Argentina
3
HIGA Oscar Alende, Unidad de Alergia e Inmunología, Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina
4
Hospital Público Materno Infantil de Salta, Salta, Argentina
5
Instituto de Asma, Alergias y Enfermedades Respiratorias, Corrientes, Argentina
6
Hospital Universitario Austral, Servicio de Alergia e Inmunología, Pilar, Buenos Aires, Argentina
7
Centro de Alergia Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina
8
Sanatorio Parque, Rosario, Argentina
9
Centro Cardiológico Trelew, Chubut, Argentina
10
Hospital de Niños Sor María Ludovica La Plata, Buenos Aires, Argentina
11
Centro Respiratorio Infantil. Rosario, Santa Fe, Argentina
12
Hospital Aeronáutico de Córdoba, Argentina
13
Hospital Italiano de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
14
Sanatorio Boratti, Posadas, Misiones, Argentina
†
Fallecido el 6 de julio de 2020, durante la elaboración final del Consenso
*Miembros de la Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica (AAAeIC), Comité Científico de
Angioedema Hereditario

https://www.revistaalergia.mx Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2:s1-s22 1

 Vazquez DO et al. Consenso argentino de diagnóstico y tratamiento del angioedema hereditario

Las formas más frecuentes son causadas por la deficiencia o mal funcionamiento
de la proteína plasmática, denominada inhibidor de la C1 esterasa (C1-INH), glicopro-
teína que se sintetiza en los hepatocitos.4,5,6 Desde el punto de vista fisiopatológico, la
enfermedad se caracteriza por un aumento en la producción de bradicinina (BK), que se
une al receptor tipo 2 de BK (RB2) y produce un aumento en la permeabilidad vascular
localizada y, consecuentemente, el angioedema.4,5,6
En el angioedema hereditario se reconoce una herencia autosómica dominante cuyo
gen se localiza en el cromosoma 11.8 en los tipos I y II.7 Así como los antecedentes fa-
miliares sugieren angioedema hereditario, su ausencia no lo excluye, pues incluso hasta
el 25 % de los pacientes no lo tienen (mutaciones de novo).8
Entre las formas hereditarias del angioedema se describen dos tipos: el debido a la
deficiencia de C1-INH (AEH tipo I y II) y el que cursa con C1-INH normal.6 En el tipo
I se observa una disminución de la concentración en el suero del C1-INH y su función.6
Esta forma involucra, aproximadamente, al 85 % de los casos.6 En el tipo II se observan
concentraciones normales o elevadas del C1-INH en suero, pero el trastorno se debe a
un inhibidor disfuncional (esta forma abarca, aproximadamente, el 15 % de los casos).6
En el año 2000 se describió un nuevo tipo de angioedema hereditario.9 En esta forma, si
bien su aspecto clínico se asemeja a los tipos I y II,9,10 las concentraciones plasmáticas de C1-
INH y los valores de función son normales, por lo que se denomina angioedema hereditario
con C1 inhibidor normal (AEH nC1-INH).10 En el Cuadro 1 se describen las mutaciones y
los genes involucrados a la fecha en el surgimiento del angioedema hereditario nC1-INH.10,11
Los edemas mucosos y submucosos (crisis) pueden afectar el rostro, la laringe, las ex-
tremidades, los genitales, etc.3,12 En los niños menores de 10 años, los cólicos intestinales
y el edema en las extremidades son las manifestaciones más habituales.13 La frecuencia
y la severidad de las crisis varían mucho entre los individuos, las familias y en la misma
familia (polimorfismo clínico).13 Los ataques suelen evolucionar durante las primeras

Cuadro 1. Tipos de angioedema hereditario nC1-INH descritos a la fecha11

Tipo Gen involucrado Cambio de nucleótido Cromosoma

AEH-FXII 85 F12 c.983C > A 5

AEH-FXII 85 F12 c.983C > G 5

AEH-FXII 35 F12 c.971_1018 + 24del72 5

AEH-FXII 86 F12 c.892_909dup 5

AEH-PLG 35 PLG c.988A > G 6

AEH-ANGPT1 87 ANGPT1 c.807G > T 8

AEH-KNG1 88 KNG1 c.1136 T > A 3

F12 gen del factor XII de la coagulación; FXII proteína del factor XII de la coagulación; KNG1 gen de cininó-
geno 1; PLG gen de plasminógeno; ANGPT1 gen de angiopoyetina 1.

4 Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2:s1-s22 https://www.revistaalergia.mx

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24 horas y desaparecen, espontáneamente, en las 48 a 96 horas siguientes.8 En algunos

casos, las crisis pueden ser fatales si afectan la laringe; ello constituye un desafío para
el personal de salud.8,14,15,16
A pesar de que la edad de inicio es, en general, durante las dos primeras décadas
de la vida, el diagnóstico con frecuencia se establece tardíamente (cercano a la tercera
década de la vida).15
El tratamiento puede dividirse en:

• terapia a demanda;
• profilaxis a corto plazo y
• profilaxis a largo plazo.7

El angioedema hereditario tiene una repercusión negativa en la calidad de vida de los

pacientes: trastornos psicológicos (depresión y ansiedad); alteraciones en las actividades
cotidianas (deporte); en la vida social y de pareja. Genera un alto ausentismo escolar y
laboral y un gran consumo de recursos sanitarios por estudios o terapias innecesarias.7
Durante los últimos años se han emprendido muchas investigaciones y se han logrado
avances para entender la fisiopatología y optimizar la atención médica de los pacien-
tes.7,17 Estos avances se han trasladado, en algunos casos, a guías o recomendaciones
internacionales.7,17,18 Si bien estos documentos abarcan a la enfermedad desde múltiples
aspectos, por lo general se han originado en Europa o Estados Unidos,7,17,18 regiones
que difieren de nuestro medio respecto al acceso y disponibilidad de ciertas opciones de
tratamiento, entre otras cosas.
El objetivo de este consenso es proveer, para la Argentina, recomendaciones para el
diagnóstico y tratamiento del paciente con angioedema que optimicen su cuidado.

Métodos

Un panel de especialistas en Alergia e Inmunología de Argentina, dedicados al diagnós-

tico y tratamiento de pacientes con angioedema hereditario, se reunió durante 2019 y
2020 en diversas oportunidades, vía virtual y presencial, para llevar adelante el objetivo
planteado. La selección de los expertos se basó en su experiencia en el seguimiento de
pacientes con la enfermedad. Para concretar el consenso se siguió la metodología de
ronda de cuestionarios y discusión presencial y virtual de escenarios y situaciones.19,20
Las instancias de desarrollo de las afirmaciones se estratificaron en recomendaciones
referentes a:

• diagnóstico;
• tratamiento de las crisis;
• profilaxis de las crisis a corto plazo;
• profilaxis de las crisis a largo plazo;
• manejo en situaciones especiales (en niños y durante el embarazo);
• tratamiento de la enfermedad de acuerdo con el sistema de salud argentino. Asimis-
mo, estas instancias fueron abordadas para pacientes con angioedema hereditario
tipos I, II y AEH nC1-INH.

Desde el punto de vista operativo se efectuó un primer encuentro presencial donde

se expuso la metodología del proceso. Después, tuvieron lugar tres rondas virtuales para
la evaluación, por parte de cada profesional, de las afirmaciones generadas. Una vez que

https://www.revistaalergia.mx Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2:s1-s22 5

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se generó el consenso de las afirmaciones, se llevó a cabo una cuarta ronda virtual para
generación de comentarios y su revisión final. En paralelo se realizaron varias reuniones
presenciales entre el grupo de expertos coordinador del proyecto y los asesores meto-
dológicos. Durante el proceso, el experto tuvo a disposición una extensa bibliografía
para su consulta. En cada ronda virtual se indagó sobre el grado de acuerdo de cada
participante con una determinada afirmación. Se recibió de cada uno la respuesta en las
distintas instancias del trabajo y se vio el grado de acuerdo general; también se evaluaron
las observaciones generadas. Cada afirmación fue, posteriormente, analizada de forma
global. Se definió como acuerdo cuando el 70 % de los encuestados respondían de forma
homogénea; incertidumbre cuando entre el 40 y 70 % respondían de forma homogénea; y
desacuerdo si menos del 40 % respondía de forma homogénea. Los principales métodos
estadísticos utilizados fueron medidas de tendencia central y dispersión, media, media-
na, moda, máximo, mínimo y desviación estándar.
Para la generación de las recomendaciones finales se consideró la disponibilidad y el
acceso en Argentina a los métodos diagnósticos y a los tratamientos (Cuadro 2).
Después del consenso de las afirmaciones se avanzó a la redacción del manuscrito,
que posteriormente se circuló entre los autores para su acuerdo final y comunicación.
En el material complementario se da la calidad de la evidencia analizada.

Cuadro 2. Métodos diagnósticos y tratamientos disponibles en Argentina

Métodos diagnósticos específicos

• Concentraciones plasmáticas de C4, C1-INH

• Función de C1-INH
• Concentraciones de la fracción 1q del complemento
• Estudio genético SERPING1
• Determinación de la mutación en el gen del factor XII

Tratamientos

• C1 inhibidor derivado plasmático (C1-INH dp)

• Icatibant
• Lanadelumab
• Andrógenos atenuados
• Ácido tranexámico
• Plasma fresco congelado

Recomendaciones para el diagnóstico

Habrá que sospechar el angioedema hereditario en pacientes con síntomas de:

angioedema recurrente sin urticaria concomitante, dolor abdominal recurrente para
el que no se identifica ninguna causa o edema laríngeo recurrente, particularmente
si hay antecedentes familiares de la enfermedad o no responden al tratamiento con
antihistamínicos, corticoides o adrenalina.

6 Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2:s1-s22 https://www.revistaalergia.mx

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El diagnóstico temprano y preciso del angioedema hereditario debe establecerse con el

objetivo de que el paciente acceda, rápidamente, al cuidado apropiado conforme a su
evolución (crisis, profilaxis a corto, largo plazo y en situaciones especiales).17 La his-
toria clínica del paciente debe generar la sospecha del diagnóstico que lleve a practicar
estudios complementarios que confirmen la enfermedad.7,17 Es importante reforzar la
recomendación de que en todo paciente con angioedema recurrente, sin prurito ni ur-
ticaria concomitante, dolor abdominal recurrente, sin causa aparente o edema laríngeo
recurrente (sobre todo si hay antecedentes familiares de angioedema hereditario), la sos-
pecha de angioedema hereditario debe originarse inmediatamente y avanzar con estudios
complementarios que permitan la confirmación.6

Ante la sospecha clínica de angioedema hereditario se recomienda medir las

concentraciones plasmáticas de C4 y C1-INH y evaluar la función de este último para
llegar al diagnóstico.

En un paciente con sospecha de angioedema hereditario por las manifestaciones

clínicas, el paso siguiente es la medición de las concentraciones plasmáticas de C4 y del
C1-INH y evaluar la función de este último.6,7,17
En pacientes con angioedema hereditario tipo I las concentraciones de C4 y C1-INH
disminuyen al igual que la función del C1-INH en suero (Cuadro 3).17 En pacientes con
angioedema hereditario tipo II se observa un descenso en las concentraciones de C4 y de
la función de C1-INH con concentraciones normales o elevadas de éste.17 En pacientes
con antecedente de angioedema recurrente, sin respuesta al tratamiento con antihistamí-
nicos, corticoides o adrenalina y en el análisis complementario concentraciones normales
de C4, de C1-INH y de la función de C1-INH debe sospecharse angioedema hereditario
con nC1-INH (Cuadro 3).11,17 En este grupo de pacientes se recomienda practicar estudios
genéticos para confirmar el diagnóstico.11 Los tipos de AEH nC1-INH con las mutacio-
nes genéticas identificadas a la fecha se muestran en el Cuadro 1. Si no se dispone de
las evaluaciones genéticas complementarias se recomienda establecer el diagnóstico de
angioedema hereditario nC1-INH en pacientes con:

• antecedente de angioedema recurrente,

• concentraciones de C4, del C1-INH y la función del C1-INH normales,
• historia familiar de angioedema hereditario y falta de eficacia de las altas dosis de
antihistamínicos y corticoides en el tratamiento de las crisis.

Cuadro 3. Pruebas de laboratorio para la evaluación del angioedema hereditario

Concentraciones de C4 Concentraciones de C1-INH Función de C1-INH C1 q

AEH tipo I Disminuidas Disminuidas Disminuida Normal

AEH tipo II Disminuidas Normal/elevadas Disminuida Normal

AEH nC1-INH Normal Normal Normal Normal

AEH: angioedema hereditario; C1q: fracción 1q del complemento

https://www.revistaalergia.mx Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2:s1-s22 7

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En el angioedema adquirido, clínicamente similar al angioedema hereditario pero sin

antecedentes familiares (situación que puede darse en pacientes mayores de 40 años en el
contexto de un síndrome linfoproliferativo, enfermedad autoinmunitaria o paraproteinemias,
entre otras causas) se consumen algunos componentes del complemento lo que genera un
descenso en las concentraciones de la fracción 1q del complemento (C1 q), lo que no se ob-
serva en el angioedema hereditario.14,16,21 En consecuencia, el dosaje de las concentraciones
de C1q contribuye al diagnóstico diferencial, por lo que se recomienda su implementación.
Puesto que la sensibilidad y especificidad de las pruebas de laboratorio para el
diagnóstico son limitadas, se recomienda repetirlas un mes después para confirmar los
hallazgos iniciales. Sin embargo, el tratamiento no debe demorarse a la espera de la
confirmación diagnóstica si la sospecha es alta.17,21-23 En el Cuadro 4 se encuentran las
recomendaciones para el diagnóstico de angioedema hereditario en Argentina.

Recomendaciones para el control de las crisis

Ante una crisis de angioedema hereditario se recomienda tratar tempranamente al

paciente para reducir la duración y la severidad del ataque.

Diversos estudios observacionales demuestran que el tratamiento temprano disminuye la

severidad y la duración de las crisis.24,25 Puesto que no existen marcadores al comienzo
de los ataques que puedan utilizarse de manera sensible para determinar la duración y la
severidad que tendrán,24 se recomienda que el tratamiento se inicie enseguida de iden-
tificar los primeros síntomas de la crisis, para evitar su progresión en intensidad y en el
tiempo. Esta recomendación es para los pacientes con angioedema hereditario tipos I y
II como para AEH nC1-INH.
En pacientes con angioedema hereditario tipos I y II se han evaluado diversas es-
trategias de control de las crisis.7 El tratamiento con C1, inhibidor derivado plasmático
(C1-INH dp) en dosis de 10 o 20 U/kg, se evaluó en un ensayo clínico y se comparó
contra placebo en pacientes con crisis faciales o abdominales.26 En quienes recibieron
la dosis de 20 U/kg se observó una reducción significativa en el tiempo de recuperación
vs placebo (0.5 vs 1.5 h; p = 0.0025) mientras que la dosis de 10 U/kg solo mostró una
leve reducción, no significativa en el tiempo de recuperación (1.2 vs 1.5 p = 0.237).26
Otro estudio evaluó la eficacia del C1-INH dp nanofiltrado en pacientes con an-
gioedema hereditario para el tratamiento de las crisis.27 El ensayo clínico controlado y
aleatorizado comparó la dosis de 1000 U administrada durante las 4 horas del inicio de
los ataques con una dosis opcional de 1000 U extra vs placebo.27 La rama de tratamiento
mostró una reducción significativa en el tiempo de recuperación (2 vs 4 horas, p = 0.02).27
Icatibant es un péptido sintético que actúa como antagonista selectivo competitivo del
receptor B2 de bradicinina.28 Su eficacia se evaluó en tres ensayos clínicos controlados
aleatorizados (estudios FAST1-3) en 106 pacientes con angioedema hereditario.28,29 La
dosis evaluada fue de 30 mg por vía subcutánea. En la rama de tratamiento con icatibant
se observó una mejoría en las primeras 4 horas en el 67 % (IC95 %: 46-84) vs el 46 %
(IC95 %: 28-66) con placebo.28,29

8 Rev Alerg Mex. 2021;68 Supl 2:s1-s22 https://www.revistaalergia.mx

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Cuadro 4. Recomendaciones para el diagnóstico y control del paciente con angioedema hereditario

Diagnóstico
• Sospechar el angioedema hereditario en pacientes con recurrencia clínica de: angioedema
sin urticaria concomitante, dolor abdominal para el que no se identifica ninguna causa o
edema laríngeo, particularmente si hay antecedentes familiares de angioedema hereditario
o sin respuesta al tratamiento habitual.
• Ante la sospecha clínica de angioedema hereditario medir las concentraciones plasmáticas
de C4, de C1-INH y evaluar la función del C1-INH para llegar al diagnóstico.
• Ante una alteración en cualquiera de los valores mencionados (concentraciones plasmáticas
de C4, del C1-INH y la función del C1-INH) repetir el estudio para confirmar el diagnóstico de
angioedema hereditario tipos I o II.
• Establecer el diagnóstico de angioedema hereditario tipo I en pacientes con sospecha clínica
y concentraciones plasmáticas de C4, de C1-INH y la función del C1-INH baja y de angioedema
hereditario tipo II en pacientes con sospecha clínica y concentraciones plasmáticas de C4 y
función del C1-INH baja, pero concentraciones cuantitativas del C1-INH normales o elevadas.
• Sospechar el angioedema hereditario con C1 inhibidor normal (AEH nC1-INH) en pacientes
con historia de angioedema recurrente con concentraciones plasmáticas de C4, del C1-INH
y la función del C1-INH normales y que no respondan al tratamiento con antihistamínicos,
corticoides o adrenalina.
• Ante la sospecha de AEH nC1-INH, realizar estudios genéticos cuando sea posible, para confir-
mar el diagnóstico.
• Establecer el diagnóstico de AEH nC1-INH en pacientes con: a) historia de angioedema recu-
rrente, b) concentraciones de C4, del C1-INH y la función del C1-INH normales, c) existencia
de una variante genética relacionada o la historia familiar de angioedema hereditario y la
falta de eficacia con altas dosis de antihistamínicos, corticoides o adrenalina.

Control de las crisis

• Ante una crisis de angioedema hereditario tratar tempranamente al paciente para reducir la
duración y la severidad del ataque*
• Tratar toda crisis de angioedema hereditario porque su severidad no puede preverse durante
sus etapas tempranas*

Tratamientos para el control de las crisis de pacientes con angioedema hereditario tipos I y II
• C1 inhibidor derivado plasmático (C1-INH dp)
• Icatibant
• Plasma fresco congelado

Tratamientos para el control de las crisis de pacientes con angioedema hereditario nC1-INH
• C1 inhibidor derivado plasmático (C1-INH dp)
• Icatibant

Recomendaciones generales para la interrupción de tratamientos concomitantes en pacientes

con angioedema hereditario tipos I, II, nC1-INH
• Anticonceptivos orales con estrógenos o terapias de reemplazo hormonal con estrógenos
• Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

Recomendaciones para la profilaxis de las crisis a corto plazo del angioedema hereditario tipos
I, II y nC1-INH que vayan a recibir procedimientos médico, quirúrgicos u odontológicos progra-
mados
• C1 inhibidor derivado plasmático (C1-INH dp)
• Andrógenos atenuados*

* No se se recomiendan para el control de las crisis de angioedema hereditario nC1-INH

Continúa en la siguiente página…

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Recomendaciones para la profilaxis de las crisis a largo plazo del angioedema hereditario en
Argentina
• En todo paciente con angioedema hereditario evaluar la necesidad de profilaxis de las crisis
a largo plazo.*
• Al momento de decidir la profilaxis a largo plazo tener en cuenta la cantidad de episodios
previos, la severidad de los episodios, el acceso a unidades de emergencia y su repercusión
en la calidad de vida que las crisis han tenido.*
• Que el especialista, junto con el paciente, tomen la decisión de iniciar o detener la profilaxis
a largo plazo del angioedema hereditario.*
• Evaluar periódicamente la necesidad de detener la profilaxis a largo plazo en pacientes con
angioedema hereditario. *

Recomendaciones para profilaxis a largo plazo de las crisis de pacientes con AEH tipos I y II
• Lanadelumab
• Andrógenos atenuados
• Acido tranexámico**

Recomendaciones para profilaxis a largo plazo de las crisis en pacientes con AEH nC1-INH
• Acido tranexámico
• Progestinas
• Andrógenos atenuados

*Las recomendaciones aplican para la profilaxis en AEH tipo I, II y nC1-INH

** En situaciones especiales no como primera línea
*** Existe escasa evidencia en calidad y cantidad; sin embargo, otros factores pueden influir en
la decisión.

Recomendaciones para el control del angioedema hereditario tipos I y II durante el embarazo

• C1 inhibidor derivado plasmático (C1-INH dp)

Para la profilaxis a corto plazo

• C1 inhibidor derivado plasmático (C1-INH dp)

Para la profilaxis a largo plazo durante el embarazo se recomienda evaluar, por parte del espe-
cialista, el riesgo-beneficio en cada caso y determinar la mejor estrategia a seguir.

Recomendaciones para el control del angioedema hereditario tipos I y II en pacientes pediátricos

• C1 inhibidor derivado plasmático (C1-INH dp)
• Icatibant (a partir de los 2 años)
• Plasma fresco congelado

Para la profilaxis a corto plazo

• C1 inhibidor derivado plasmático (C1-INH dp)

Para la profilaxis a largo plazo

• Lanadelumab (a partir de los 12 años)

Recomendaciones para el control del angioedema hereditario en el marco del sistema de

salud en argentino
• Ante la sospecha de la enfermedad derivar al paciente a un especialista en Alergia e Inmuno-
logía con experiencia en el diagnóstico, tratamiento y control de las crisis.
• El especialista tratante debe:
Continúa en la siguiente página…

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• Evaluar por igual la efectividad, la seguridad de la medicación y la calidad de vida del pa-
ciente con el tratamiento en curso.
• Usar herramientas objetivas para evaluar la carga de la enfermedad en cada consulta, con
el fin de obtener niveles de control, actividad y severidad.
• Ser responsable de reportar los eventos adversos sospechosos de estar asociados con el
tratamiento o la falta de efectividad ante el ente regulatorio competente.

…Viene de la página anterior

En el estudio FAST-2 se incluyó una rama de comparación con ácido tranexámico

en la que icatibant mostró superioridad significativa en la disminución de los síntomas
en las siguientes 4 horas (p < 0.01). El tiempo medio para alcanzar la mejoría en la rama
icatibant fue significativamente menor en los tres estudios contra placebo y ácido trane-
xámico (p < 0.001).28,29
Ecallantide es un antagonista de la calicreína.30 La eficacia de éste en dosis de 30
mg por vía subcutánea se evaluó en dos ensayos clínicos controlados, aleatorizados vs
placebo (estudios EDEMA 3 y 4).30,31 En el grupo de pacientes que recibieron ecallantide
se observó una reducción significativa en el tiempo hasta la desaparición de los síntomas
y en la severidad vs placebo (p = 0.03 y p = 0.04).30 El beneficio en la rama de pacientes
tratados con ecallantide fue evidente a las 2 horas de inicio del tratamiento y permaneció
durante 24 horas.30
El inhibidor recombinante humano C1 (C1-INH rh) también se ha evaluado en el
control de las crisis en pacientes con angioedema hereditario.32 El tratamiento en dosis de
50 a 100 U/kg demostró eficacia al suministrarse en el trascurso de las 8 horas siguientes
al inicio; mostró disminución de los síntomas a las 4 horas en un 90-100 % de los tratados
vs el 41 % con placebo.32 El tiempo medio de inicio de la disminución de los síntomas fue
de 1.1 (1-2.03) horas en la rama de 100 U/kg vs 8.25 (4.08-7.66) horas en la de placebo
(p < 0.01).32 Un segundo ensayo clínico mostró la recuperación completa de la crisis en
4 (2.95-4.5) horas en la rama de tratamiento de 50 U/kg y de 6.03 (4 ≥ 48 horas) en la de
placebo (p = 0.05); esto confirmó los resultados observados previamente.33
No existen ensayos clínicos controlados y aleatorizados que hayan evaluado el
plasma fresco congelado como estrategia de tratamiento de las crisis en pacientes con
angioedema hereditario; sin embargo, hay algunos datos que provienen de cohortes
retrospectivas y series de casos que evaluaron la efectividad y seguridad de su uso en la
práctica clínica diaria. Prematta y colaboradores, luego de una revisión de la bibliografía
y de su experiencia, demostraron que el plasma fresco congelado podría ser efectivo
para reducir el tiempo de la recuperación y la severidad.34 Es importante destacar que
la calidad de la evidencia es baja para el plasma fresco congelado y la recomendación
para su indicación de uso está limitada a situaciones en las que no se dispone de los
tratamientos mencionados.
En relación con los pacientes con angioedema hereditario nC1-INH no se han publi-
cado, a la fecha, ensayos clínicos controlados que evalúen la eficacia de las intervencio-
nes mencionadas en el contexto de las crisis. Existen algunas series de casos y cohortes
pequeñas que han evaluado la efectividad del C1-INH dp en pacientes con angioedema
hereditario nC1-INH. En esos estudios, el tiempo para la recuperación y la severidad han
sido menores respecto al no tratamiento.35-38 También hay alguna evidencia con icatibant,
que ha demostrado ser efectivo, al igual que ecallantide.35,39,40
En un estudio de cohorte retrospectiva, Bork y su grupo describieron el rol de los an-
ticonceptivos orales, la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos y los inhibidores

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de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) como desencadenantes de crisis en

pacientes con angioedema hereditario nC1-INH.36 Luego del análisis de 72 pacientes, el
grupo demostró que la interrupción de la anticoncepción oral condujo a una reducción
de la tasa de ataques en un 87.5 % en promedio y algunas pacientes estuvieron libres
de episodios (3 de 8 pacientes). En 8 pacientes, el tratamiento que estaban recibiendo
consistió en terapia de remplazo hormonal con estrógenos. En ese grupo, su interrupción
derivó en una reducción en la frecuencia de las crisis del 22.2 %.36 Tres pacientes que
recibían tratamientos antihipertensivos con IECA estuvieron libres de crisis después
de su interrupción. En 16 pacientes la interrupción del tratamiento con anticonceptivos
orales siguió al reemplazo con progestinas como terapia alternativa: 15 pacientes per-
manecieron libres de crisis durante el seguimiento.36 Por lo tanto, se recomienda que las
pacientes con angioedema hereditario nC1-INH interrumpan los anticonceptivos orales
o la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos y los reemplacen por progestinas, y
se descontinúe el tratamiento con IECA (Cuadro 4).

Recomendaciones para la profilaxis a corto plazo de las crisis

En todo paciente con angioedema hereditario se recomienda considerar la profilaxis a corto

plazo para disminuir el riesgo de crisis que pudieran desencadenar los procedimientos
médicos, quirúrgicos u odontológicos programados.

Se entiende por profilaxis a corto plazo al acto de medicar antes de la exposición a un

procedimiento determinado con el fin de reducir el riesgo de aparición de una crisis.41
El traumatismo ocurrido durante un procedimiento odontológico, cirugías (menores o
mayores), endoscopias, parto y situaciones estresantes pueden desencadenar ataques
que pongan en riesgo la integridad de los pacientes.5,42-45 En la actualidad no es posible
determinar cuáles procedimientos pueden llegar a generar estos episodios en cada indi-
viduo.5,42-45 En consecuencia, el médico tratante debe estar en aviso de los procedimien-
tos a los que el paciente habrá de someterse y evaluar si es necesario llevar adelante la
profilaxis a corto plazo con base en su frecuencia y severidad de episodios previos y la
respuesta terapéutica.7 Es importante, en este aspecto, que el paciente esté educado y
adiestrado respecto de posibles desencadenantes y su control.7
Se carece de ensayos clínicos controlados y aleatorizados que hayan evaluado la efi-
cacia de la profilaxis a corto plazo en intervenciones médico-quirúrgicas a pacientes con
angioedema hereditario. En un estudio en el que se evaluó la efectividad de C1-INH dp
como profilaxis a corto plazo, administrado 1 hora antes del procedimiento, se observó
una reducción del 30 al 15 % en el riesgo de crisis laríngeas o faciales después de las
extracciones dentales con 500 U y una reducción del riesgo al 5 % cuando la dosis pro-
filáctica fue de 1000 U.44 Existen algunos reportes y series de casos con pocos pacientes
que evaluaron la efectividad de la profilaxis a corto plazo de los andrógenos atenuados,
que sugieren podrían ser una alternativa cuando C1-INH dp no está disponible.7,17 En
estos casos, el danazol podría contemplarse con inicio 5 días antes del procedimiento y
manteniéndolo durante 2 a 3 días después, en una dosis de 2.5 a 10 mg/kg/día (máximo
de 600 mg).17 Los andrógenos atenuados están contraindicados durante el embarazo y
en pacientes pediátricos.

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Otra estrategia evaluada es la de plasma fresco congelado,34 en dosis de 2 U, 1 a 2

horas antes del procedimiento, que disminuyó el riesgo de crisis en los pacientes con
angioedema hereditario.7,17
Si bien la profilaxis a corto plazo reduce el riesgo de ataques, no lo elimina, por lo
que más allá de la decisión de indicarla o no, deben tenerse disponibles las estrategias de
control de las crisis ante ataques eventuales.7 En el Cuadro 4 se resumen las recomenda-
ciones para la profilaxis a corto plazo de las crisis.

Recomendaciones para la profilaxis a largo plazo de las crisis

En todo paciente con angioedema hereditario se recomienda evaluar la necesidad de

profilaxis a largo plazo de las crisis teniendo en cuenta aspectos relacionados con las
mismas, el acceso al tratamiento y su repercusión en la calidad de vida, entre los factores
más importantes.

Se entiende por profilaxis a largo plazo de las crisis al procedimiento de mantener un tratamiento de
forma continua para prevenir la aparición de ataques en el tiempo.7 Si bien la frecuencia de las crisis,
su severidad y localización son los principales determinantes para comenzar una profilaxis a largo pla-
zo deben tenerse en cuenta otros factores que tienen un rol central en la decisión. Esos otros factores
consisten en la repercusión negativa en los aspectos sociales, laborales y en la calidad de vida que la
enfermedad causa, así como el acceso y la disponibilidad al tratamiento.7,17,18
Puesto que no existe un criterio homogéneo basado en la frecuencia o severidad de las crisis para
comenzar la profilaxis a largo plazo, sino que deben considerarse múltiples aspectos de la historia de
la enfermedad y sociales es importante que el especialista, junto con el paciente, tomen la decisión de
comenzar el tratamiento profiláctico a largo plazo.7,17,18,46 Una vez iniciado, debe controlarse la efecti-
vidad, la seguridad y el apego al tratamiento.7,17,18,46 Puesto que la enfermedad es un proceso dinámico,
los pacientes deben evaluarse periódicamente para controlar si el tratamiento indicado está funcionando
de la forma pretendida y, también, para establecer la necesidad de mantener la profilaxis porque, en
algunas situaciones, debe plantearse su interrupción.7,11,17,18 Hay unanimidad de acuerdo para que en los
pacientes que han permanecido sin crisis durante algún tiempo se evalúe su interrupción, aunque no se ha
precisado el periodo libre de episodios a considerar.7,11,17,18 Si se interrumpe, la decisión debe ser consensuada
con el paciente y disponer de acceso al tratamiento de las crisis a demanda, si llegaran a producirse.7,11,17,18
Se han evaluado diversas estrategias para la profilaxis de las crisis a largo plazo.7 El C1-INH dp se
estudió en dos ensayos clínicos controlados. En ellos, la rama de tratamiento mostró una reducción en la
frecuencia de eventos durante el seguimiento y en la severidad del edema en crisis abdominales, larín-
geas, de extremidades y del aparato genitourinario.47 En otro ensayo clínico controlado, con asignación
al azar, multicéntrico, se comparó la eficacia de C1-INH dp por vía subcutánea en dosis de 40 o 60 U/kg
vs placebo en la prevención de crisis durante el seguimiento.48 Los pacientes en tratamiento redujeron la
tasa de episodios en un 76 % (IC95 %: 62-87) en la rama de 40 U/kg y en un 90 % (IC95 %: 77-96) los
tratados con 60 U/kg vs placebo.30,48
El C1-INH dp administrado por vía subcutánea está aprobado en otros países para prevenir los ata-
ques de angioedema hereditario en adolescentes y adultos. El C1-INH rh se ha evaluado para el control
de la profilaxis a largo plazo y ya antes se mencionó como alternativa disponible para esta instancia.32
Lanadelumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la activación de calicreína
plasmática.49 Se administra por vía subcutánea en dosis de 300 mg cada dos semanas o intervalos de
4 semanas en algunos pacientes con buen control de la enfermedad.49 Un ensayo clínico controlado y

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aleatorizado (estudio HELP) evaluó la eficacia y seguridad de la intervención vs place-

bo en 125 pacientes con angioedema hereditario.50 La rama de pacientes en tratamiento
mostró una reducción significativa en la frecuencia de crisis durante el seguimiento a 6
meses con un buen perfil de seguridad.50
Los andrógenos atenuados también se han indicado para profilaxis de las crisis a largo
plazo en pacientes con angioedema hereditario.7,17 Sin embargo, la evidencia de efectivi-
dad proviene de series de casos y el perfil de seguridad es cuestionado en determinadas
situaciones.51,52 Los efectos adversos reportados con más frecuencia son: virilización, del
paciente, los trastornos menstruales, disminución de la libido, hirsutismo y aumento de
peso, principalmente.51,52 Los andrógenos atenuados están contraindicados en mujeres
embarazadas y en pacientes pediátricos pueden interferir en el desarrollo y madura-
ción.7,17 Por esto los andrógenos no deben considerarse tratamiento de primera línea en
la profilaxis a largo plazo en pacientes con angioedema hereditario.7,17
La eficacia del ácido tranexámico, como profilaxis a largo plazo, se evaluó en un
ensayo clínico controlado y aleatorizado versus placebo en pacientes con angioedema
hereditario.53 El estudio incluyó 18 pacientes y mostró una reducción en la frecuencia de
las crisis.53,54 Wintenberger y su grupo reportaron su experiencia en la profilaxis a largo
plazo en un grupo de 37 pacientes; en la mitad del grupo hubo una reducción significati-
va de la frecuencia de las crisis a los 6 meses de seguimiento.55 Con este tratamiento es
importante la identificación de posibles efectos adversos: molestias gastrointestinales,
mialgias y riesgo de trombosis, por lo que la recomendación es considerarlo alternativa
de profilaxis a largo plazo en pacientes para los que no haya otras opciones.7,17,18
En pacientes con angioedema hereditario nC1-INH no se han publicado, hasta la
fecha, ensayos clínicos controlados para evaluar la eficacia de las intervenciones men-
cionadas en el contexto de la profilaxis a largo plazo; la evidencia proviene de series de
casos.7,36,56,57 En esta situación, la evidencia para la indicación de andrógenos atenuados,
progestinas y ácido tranexámico es, incluso, menor a la que se cuenta en angioedema
hereditario tipos I y II.7,36,56,57 Debido a esto se insiste en la indicación cuidadosa de estas
opciones en pacientes cuya condición clínica lo amerite y sopesar riesgos y beneficios
ante la ausencia de otras alternativas (Cuadro 4).

Recomendaciones para el control del angioedema hereditario en

situaciones especiales

Embarazo

El control del angioedema hereditario en las pacientes embarazadas es una situación

particular.7,18 No hay evidencia, a la fecha, que haya determinado que el embarazo puede
incrementar la frecuencia de crisis, ni tampoco reducirlas.2,58-60 En principio, la finaliza-
ción del embarazo mediante parto no sería un desencadenante de crisis pero, una vez
más, el criterio del experto y los antecedentes de la paciente son los que determinarán
la conveniencia o no de la profilaxis a corto plazo.59 Mientras se decide, o no, llevar
adelante la profilaxis, es importante que se cuente con el tratamiento para el control de
las crisis en caso de que se desencadenen.2,58-60
Se carece de ensayos clínicos que hayan evaluado las distintas intervenciones en este
grupo de pacientes por lo que los datos de eficacia y seguridad se desprenden de casos y
series con una calidad baja de la evidencia.7 En esas series se evaluó la efectividad y la
seguridad de C1-INH dp, C1-INH rh y, recientemente, de icatibant (aunque con menos

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evidencia este último).2,59-66 En la indicación de estas intervenciones se observó un control

de las crisis sin eventos adversos significativos tanto en la madre como en el niño.2,59-66

En pacientes pediátricos

En pacientes pediátricos, el defecto genético responsable del angioedema hereditario

tipos I y II coexiste desde el nacimiento.5,67
En este grupo, los síntomas son infrecuentes durante la etapa neonatal o la infancia;
la edad más frecuente en que aparece es entre los 4 y 18 años.5,67 Está descrito que solo el
50 % de las niñas y niños afectados tienen síntomas de la enfermedad al llegar a la edad
de 12 años, mientras que, al llegar a los 23 a 25 años coexisten en más del 90 % de los
pacientes.17 El edema subcutáneo es la manifestación clínica más común y temprana.17
Los síntomas abdominales constituyen una presentación frecuente y, muchas veces, no
reconocida, mientras que el eritema marginado es un signo prodrómico habitual, descrito
en el 42 al 58 % de los pacientes pediátricos.5,17
La severidad de las crisis suele incrementarse durante la pubertad, sobre todo en
mujeres.5,67 Respecto al curso de la enfermedad, cuanto más temprano se inicien los sín-
tomas, más grave y limitante podrá ser, de ahí la importancia del diagnóstico temprano
y el control apropiado desde el inicio.5,17

Control de las crisis

Respecto al tratamiento de las crisis, los datos referidos a la efectividad de C1-INH dp

son similares a los reportados en adultos.5,7 Scheneider y colaboradores, en un estudio
prospectivo efectuado en pacientes entre 10 y 18 años con angioedema hereditario eva-
luaron la efectividad del C1-INH dp en dosis de 20 U/kg y se demostró una reducción
en el tiempo de recuperación de las crisis y una disminución en su frecuencia durante el
seguimiento, con un perfil de seguridad controlado.68 Farkas y su grupo describieron la
efectividad de C1-INH dp en 50 pacientes pediátricos en dosis de 20 U/kg, también con
una reducción en el tiempo de recuperación de las crisis, sin eventos adversos significa-
tivos relacionados con el tratamiento.63 Lumry y colaboradores evaluaron la eficacia y
seguridad de C1-INH dp en pacientes con angioedema hereditario entre 2 y 12 años con
dosis de 500, 1000 y 1500 U. El grupo de pacientes que recibieron tratamiento tuvo una
reducción significativa del tiempo de recuperación, sin eventos adversos de relevancia.
Los autores concluyeron que la intervención en dosis menores a 1000 U puede ser una
estrategia eficaz y segura en pacientes pediátricos con angioedema hereditario.69
El C1-INH rh se evaluó en pacientes pediátricos para el control de las crisis junto
con pacientes adultos.32 Zuraw y coautores incluyeron, en un estudio de evaluación de
eficacia y seguridad, a pacientes con angioedema hereditario a partir de los 12 años que
recibieron una dosis intravenosa de 100 o 50 U/kg de C1-INH rh.32 El estudio demostró
que la intervención lograba reducir la intensidad y el tiempo de recuperación de las crisis
sin describir eventos adversos significativos.32
Icatibant se ha evaluado en pacientes pediátricos y adolescentes con angioedema here-
ditario a partir de los 2 años de edad y aprobado para su uso en esta población.70 La terapia
demostró reducir el tiempo de recuperación de las crisis a partir de la hora de administra-
ción versus el no tratamiento.70 Dependiendo de la edad del paciente, la dosis recomendada
es de 0.4 mg/kg (hasta un máximo de 30 mg) sin necesidad de acceso endovenoso.70
No existen ensayos clínicos controlados y aleatorizados que hayan evaluado el
plasma fresco congelado como estrategia de tratamiento en pacientes pediátricos con

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angioedema hereditario; sin embargo, hay algunos datos que provienen de cohortes
retrospectivas.34 Su indicación en el control de las crisis está dada en situaciones donde
no se cuente con las otras alternativas.5
Ecallantide se ha evaluado en pacientes con angioedema hereditario y en Estados
Unidos se aprobó su indicación en pacientes con angioedema hereditario a partir de los
12 años.5,71 En Europa, su indicación no está aprobada en pacientes pediátricos.5

Profilaxis a largo plazo

Por lo que se refiere a la profilaxis a largo plazo, existen datos de eficacia y seguridad
respecto a la indicación de C1-INH dp provenientes del subanálisis de los pacientes
pediátricos que participaron de dos ensayos clínicos controlados y sus extensiones.72
La profilaxis de los pacientes consistió en una posología de dos veces a la semana en
dosis de 1000 U. En la rama de tratamiento se observó una reducción significativa en
la aparición de nuevas crisis durante el seguimiento versus placebo con una muy buena
tolerancia y un perfil de eventos adversos no significativo.72
Lanadelumab se evaluó como terapia de profilaxis a largo plazo en pacientes de 12
años o mayores con angioedema hereditario.50 Durante el periodo de seguimiento, el
grupo de pacientes en tratamiento activo mostró una reducción significativa en la fre-
cuencia de crisis en todas las ramas evaluadas versus placebo (cantidad de eventos en el
grupo placebo de 1.97; en lanadelumab 150 mg cada 4 semanas de 0.48; en dosis de 300
mg cada 4 semanas de 0.53; en dosis de 300 mg cada 2 semanas de 0.26, p = < 0.001).50
En el Cuadro 4 se resumen, para Argentina, las recomendaciones para el control del
angioedema hereditario en pacientes pediátricos y durante el embarazo.

La profilaxis a largo plazo conviene iniciarla, o suspenderla, siempre de común acuerdo

entre el especialista y el paciente.

Recomendaciones para el control del angioedema hereditario en el

contexto del sistema de salud argentino

El sistema de salud de Argentina está integrado por un sector de atención pública y uno
privado.73 El gobierno mantiene una estructura de instalaciones médicas accesibles a la
población en todo el país, pero los trabajadores del sector formal también están obligados
a participar en uno de los, aproximadamente, 300 esquemas de seguro médico adminis-
trados por sindicatos que ofrecen diferentes alcances de cobertura.73

Ante la sospecha de angioedema hereditario lo conveniente es derivar al paciente a

un especialista en Alergia e Inmunología con experiencia en la vigilancia y control de
pacientes con esta enfermedad.

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El control de los pacientes con angioedema hereditario, en los últimos años, se ha

ido tornando cada vez más complejo debido a que cada vez se sabe más de la enferme-
dad y a la aparición de nuevas intervenciones. La derivación oportuna a una unidad de
atención especializada en Alergia e Inmunología con especialistas experimentados ofrece
la oportunidad de garantizar que el diagnóstico y el seguimiento sean apropiados para
cada paciente y evitar demoras que impliquen un alto costo para los pacientes y para el
sistema de salud.
Si bien el objetivo central del tratamiento consiste en reducir y prevenir la frecuencia
de las crisis, la carga que la enfermedad genera en los pacientes debe evaluarse y contro-
larse periódicamente. En los pacientes con angioedema hereditario suelen incrementarse
los síntomas de depresión y de ansiedad,74 el ausentismo laboral (pérdida en promedio
de 3.3 días laborales-mes),74,75 menor desarrollo profesional75 y repercusión negativa en
la calidad de vida.75-77 Esta última es uno de los aspectos de la carga de la enfermedad
más evaluados.78 La carga de la enfermedad se ha atribuido, principalmente, a la incer-
tidumbre de no contar con el tratamiento indicado, a la posibilidad de trasmisión de la
enfermedad a su descendencia, al temor de la severidad de las próximas crisis y a la falta
de conocimiento de la enfermedad por parte de la comunidad médica en general.79

Es importante que el especialista tratante evalúe de forma periódica la actividad y la

carga de la enfermedad.

En la actualidad se cuenta con instrumentos genéricos (EQ-5D, SF-36, SF-12) y

específicos para la enfermedad (HAE-QoL, AE-Qol) que permiten una mejor caracte-
rización de la afectación de la calidad de vida.79-81 Los instrumentos específicos son los
más recomendados para el seguimiento de los pacientes. Es importante destacar que el
tratamiento no solo ha demostrado ser eficaz en reducir la frecuencia y severidad de las
crisis, sino que también ha repercutido positivamente en su calidad de vida.32,48,50,82,83
Todos los pacientes deben tener acceso al tratamiento indicado por el médico. El
paciente, debidamente informado de los aspectos de la enfermedad, de las opciones de
tratamiento y del objetivo de éste, debe, junto con su médico, tomar la decisión de iniciar
y mantener el tratamiento. Los tratamientos disponibles tienen vías alternativas de admi-
nistración (oral, endovenosa o subcutánea) (Cuadro 5). Las terapias de administración
por vía subcutánea de fácil aplicación e implementación15,76,82 son, en la actualidad, las
preferidas porque contribuyen a controlar la enfermedad en términos de frecuencia de
crisis, en mejoría de la calidad de vida y de reducción de la carga de la enfermedad.48,50,84
El especialista tratante del paciente con angioedema hereditario debe ser responsable
de reportar ante el ente regulatorio competente los eventos adversos sospechosos de estar
asociados con el tratamiento o la falta de efectividad.
Los ensayos clínicos de fase II y III, así como las series de casos, han demostrado un
perfil de eficacia y seguridad específicos de los tratamientos; sin embargo, debe contarse
con más información del perfil de seguridad en mayor cantidad pacientes y con otras
características de los incluidos en los ensayos clínicos pivotales (pacientes mayores, con
otras comorbilidades, tratamientos preventivos previos, etc.). La generación de reportes
espontáneos por parte de los profesionales de la salud es una herramienta esencial para
proporcionar información relevante de los aspectos de seguridad de los nuevos trata-
mientos en el contexto del mundo real.

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Cuadro 5. Tratamientos disponibles por grupo, indicación y vía administración

Producto Vía de Auto-

Indicación Grupo y dosis
(nombre comercial) administración administración

Crisis PCP PLP Adultos Niños Embarazadas

Sí Sí Sí
C1-INH dp Sí Sí No IV 20 U/kg 20 U/kg 20 U/kg
Sí
(crisis y PCP) (crisis y PCP) (crisis y PCP)

Si
Sí 0.4 mg/kg No
Icatibant Sí No No SC
30 mg (hasta máximo — Sí
30 mg)

Sí
Sí
(a partir de 12 No
No No Si SC 300 mg
Lanadelumab años) — Sí
c/15 días
300 mg

Sí
Andrógenos No No
No Sí Sí Oral 2.5-10 mg/kg/día, Sí
atenuados — —
máximo 600 mg

Sí
No No
Ácido tranexámico No No Sí Oral 2000-6000 Sí
— —
mg/día

Sí Sí
PFC Sí No No IV No No
10 ml/kg 10 ml/kg

Conclusiones

En los últimos años se han generado muchos avances en la identificación y en el con-

trol del paciente con angioedema hereditario. En este consenso se proponen aspectos
esenciales a seguir en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con angioedema
hereditario tipos I, II y con angioedema hereditario nC1-INH en Argentina. Creemos que
su consulta, seguimiento y difusión lograrán nuestro objetivo primordial de optimizar el
cuidado de los pacientes.

Calidad de la evidencia analizada

Nivel de evidencia Descripción

I Evidencia proveniente de al menos un ensayo clínico controlado y aleatorizado

Evidencia obtenida de estudios con buena calidad en el diseño, pero sin alea-
II-1
torización
Evidencia proveniente de estudios de cohorte o casos y controles preferente-
II-2
mente de más de un centro con buena calidad en el diseño

II-3 Evidencia proveniente de múltiples series de casos con o sin intervención

III Opiniones basadas en la experiencia, casos aislados, reportes de expertos

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