Inmunidad antiviral

Generalidades

Existen ciertas características que comparten todos los virus:

1. Su estructura posee ADN, ARN o ambos. Estos se rodean de una cubierta proteica llamada
cápside, a veces también de una lipídica. Su tamaño varía entre 20 y 300 nm.
2. Los virus no se pueden replicar por si mismos, son parásitos intracelulares estrictos.
3. El material genético del virus infecta las células del huésped para codificar su propagación.
Se adhieren a las células por medio de receptores específicos, posteriormente la penetran,
liberan su material genético y favorecen su síntesis viral, se empaquetan y se liberan para
repetir el ciclo.

El primer paso del ciclo viral es la adsorción a la célula huésped, para ello usan receptores celulares
específicos. Algunos virus solo usan un receptor, mientras que otros usan más de un receptor; así
mismo algunos virus solo pueden infectar un tipo de célula mientras que otros pueden con varios
tipos.

El siguiente paso es la penetración en la célula y la liberación del genoma viral (desnudamiento).

Esto puede ocurrir de dos formas: los virus sin envoltura entran por endocitosis mediada por
receptor, traslocación o pasaje directo de su genoma a la membrana plasmática; los virus envueltos
pueden hacer endocitosis o fusionar su cápside con la membrana plasmática celular.

Posterior a que el genoma se libere en el interior de la dina, se realiza la replicación viral. Si el

material genético es ADN, esto casi siempre sucede en el núcleo; si es ARN, casi siempre en el
citoplasma. Al terminar la replicación y el ensamblaje el virus se libera al exterior desde la membrana
celular o por lisis de la propia célula.

El éxito de un virus depende de 3 factores:

1. Capacidad de infectar al hospedero.

2. Capacidad de replicarse en el hospedero.
3. Capacidad de convertir al hospedero en una fuente de infección.

Inmunidad innata antiviral

Lo primero que sucede es el reconocimiento de componentes virales por medio de RRP, esto iniciará
la producción de IFN 1 cuyo objetivo será activar genes que inhiban la replicación viral además de se
inmunorreguladores. La IFN 1 se produce posterior al reconocimiento en el citosol, actúa de forma
autocrina y paracrina al activar genes “antivirales” cuyos productos inhiben la replicación viral,
inducen apoptosis de las células infectadas y pueden modular la respuesta adaptativa.

Adicionalmente la activación de los RRP causa la producción y secreción de citocinas

proinflamatorias que reclutarán células inmunitarias como las CD y NK.

La activación del sistema IFN1 y todo lo que va después requiere de reconocimiento viral por RRP.
Los virus pueden ser reconocidos tanto por células inmunitarias como no inmunitarias, los RRP
reconocen PAMP del citosol, endosoma y membrana plasmática. Los RRP citosólicos están presentes
en la mayoría de células, mientras que los endosómicos y de membrana son más del sistema inmune.
El ciclo de replicación de todos los virus incluye una fase citosólica, las células eucariotas tienen
recetores citosólicos que pueden detectar el material genético viral e inducir una cascada para
producir y liberar IFN1. Estos receptores son los RIG1 (RLR, reconoce el ARN final y medio en el
proceso de replicación) y los NOD (NLR, induce la producción de IFN1, IL1beta e IL18, adicionalmente
activa la caspasa 1 para activar la proteólisis de IL1beta e IL18; NLRP3 reconoce ADN
específicamente).

La mayoría de virus llegan en algún momento al endosoma de las células que infectan, ahí los
receptores TLR3, 7 y 9 están presentes. TLR7 y TLR9 son más comunes en las CD e inducen la
secreción de grandes cantidades de IFN1. TLR7 reconoce ARN monocatenaria, TLR9 reconoce
fragmentos de ADN con CpG no metilado. TLR3 se distribuye en muchas más células: CD,
macrófagos, NK, mastocitos, fibroblastos y epitelio. Puede activarse posterior a la endocitosis de
virus ARN bicatenario o células de ARN bicatenario; la activación de TLR3 no solo induce la secreción
de IFN1, también favorece la maduración y presentación cruzada de antígenos.

Los CLR (receptores tipo lectina) reconocen hidratos de carbono, su función principal es mediar la
endocitosis de antígenos para ser degradados en el lisosoma y posteriormente presentados a los LT.
Los CLR se expresan mayormente en CD inmaduras y macrófagos, el gran problema de estos
receptores es que pueden ser usados por los virus para infectar y diseminar. DCSIGN (un CLR) es
requerido por el CMV y el virus del dengue para infectar CD; ébola, HVC, HIV y SIV lo usan para
diseminarse. Las CD que expresan DCSIGN se encuentran en las mucosas y sangre, por lo que DCSIGN
es capaz de adquirir VIH con facilidad y presentarlo a los CD4.

Al inicio de la infección viral los NK se extravasan al sitio de infección e inducen apoptosis de las
células infectadas, además de producir IFNy y TNFa. Las NK se pueden activar por dos mecanismos:
por acción de citocinas inflamatorias o por contacto con células infectadas. Las CPA producen al inicio
de la infección INFa, IFNb, IL12, IL15 e IL18 que activan a las NK. Muchos virus al infectar reducen la
expresión de MHC1, para evitar a los CD8; lo interesante aquí es que el MHC1 inhibe la acción de las
NK, por lo que, si el virus reduce la expresión, básicamente está gritando “aquí estoy” a las NK.
También la expresión de ligando endógenos y exógenos puede activar a las NK.

Las CD plasmocitoides son las mayores productoras de IFN1. Las CD tras abandonar la médula ósea
se mueven por medio de los HEV (para más dudas revisar resumen de Navi de primer semestre),
hacia las áreas T de los OLS, al tejido linfoideo asociado a mucosas y la zona marginal del bazo (puede
ir a cualquiera de estos lugares, no es que sea ese el orden). Las CD se extravasan hacia los tejidos
inflamados en la infección, pueden activarse al reconocer mg (material genético) viral, esto a través
de TLR7 y TLR9 principalmente. Nuevamente, TLR7 reconoce ARN monocatenario y TLR9 motivos
CpG de ADN.

La razón por la que las CD pueden producir grandes cantidades de IFNy es por contener IRF7. Lo
curioso es que las CD también expresan sensores citosólicos de ARN viral, RIG1 y MDA5, pero no son
la principal fuente de activación, son más bien especificadores.
Los IFN1 se producen en grandes cantidades en una infección viral para inhibir su replicación en la
célula infectada, siendo la primera línea de defensa antiviral. Se tiene que saber que IFN1 se refiere
a IFNa (cromosoma 9) e IFNb (cromosoma 10), mientras que IFN2 es IFNy que destaca por sus
capacidades de modular la respuesta inmune (innata y adaptativa, además de inducir la activación
del macrófago (poseen algo de capacidad antiviral). Lo importante aquí es que la mayoría de células
que pueden ser infectadas por virus son capaces de sintetizar IFN1; IFN2 en cambio es por NK, Th1,
CD8 y CD.

La producción de IFN1 es inducida por la activación de TLR y NLR. TLR3 esta en los endosomas y
reconoce ARN bicatenario, al activarse induce la producción de IFNb. TLR7 y TLR9 inducen IFN1 en
general. IFNb también puede ser inducidor por TLR4 expresado en la membrana plasmática que
reconoce proteínas del virus sincicial respiratorio. IFNb también puede producirse por activación de
RIG1 y MDA5.

IFN1 en general actúa sobre el receptor IFNAR en la superficie de las células infectadas y las células
vecinas, de ahí se produce una gran cascada que me abstendré a describir, lo importante es que
buscan activar secuencias de ADN con el motivo ISRE, que codificará proteínas que inhiben la
replicación viral. Adicionalmente, IFN1 induce la expresión de PKR que en presencia de ARN
bicatenario viral causa un bloqueo en la síntesis de proteínas y la inhibición de la replicación viral.
OAS también se produce por IFN1, se activa por ARN bicatenario y activa una ARNasa encargada de
degradar el ARN viral e inhibir su replicación, dicho ARN degradado puede activar RIG1 y MDA5 que
favorecerán la producción de IFN1, OAS también induce a apoptosis de células infectadas.

Otras funciones de IFN1 son: activar NK, aumentar la expresión de MHC 1 y 2, CD4 a Th1, activar
CD8 y generar memoria inmunitaria.

Inmunidad adaptativa antiviral

Los componentes directos (que actúan directamente en el proceso viral) son los CD8 e Ig
neutralizante. CD8 reconoce y elimina células infectadas, además de secretar IFNy y TNFa. Las Ig
neutralizantes evitan la infección de células diana y promueven la eliminación de partículas virales
desde los compartimientos extracelulares, logrando incluso evitar que la infección se produzca.

Las CD son las encargadas de iniciar la respuesta adaptativa al capturar, procesar y presentar el Ag a
LT vírgenes. Las CD inmaduras están presentes en la mayoría de tejidos y son más abundantes en los
sitos de contacto con el exterior (piel y mucosas), cuando las CD maduran obtienen la capacidad de
activar LT vírgenes. Esta maduración se presenta como la capacidad de expresar MHC2 y secretar
citocinas y quimiocinas. La maduración de CD por virus es a base de varias formas: infectándolas,
interactuando con los RRP de CD o induciendo la liberación de citocinas (IFN1 o TNFa) en tejidos
infectados. El virus de gripe A estimula la expresión de CCR7 y la producción de IL12 en las CD. El
virus sincitial respiratorio se reconoce por TLR3. HIV infecta CD inmaduras y no produce su
maduración, pero si la producción de IFN1 y TNFa en las CD ya maduras.

En los OLS se produce la presentación de péptidos virales a CD4 y CD8 por MHC (1 y 2) de las CD
maduras. Recordar que CD4 se activa por la vía exógena mientras que CD8 por la vía endógena o
presentación cruzada en ambos casos. Para virus que no infectan CD o reducen su capacidad de
presentación (EBV o HSV1) la presentación cruzada es la mejor forma de activar CD8.
Los CD8 vírgenes se activan en el ganglio linfático para posteriormente emigrar al tejido inflamado.
Curiosamente, la mayoría de CD8 que llegan a la presentación de antígenos no reconocen ninguno
de los epítopos virales disponibles y se van por el linfático eferente. Pero aquellos que puedan
reconocer el MHC1 de CD se mantendrán en contacto hasta que termine la presentación. La señal 1
es entre el MHC1 y el TLR, la señal 2 es por medio de CD28. Cuando se logran reconocer estas señales
se produce una expansión de las LT respondedoras que aumentarán la expresión de receptor de IL2,
madurando y migrando a los tejidos infectados y cercanos. Para que la presentación a CD8 suceda
de forma correcta, se necesita de interacciones con CD4 (además de que favorece el desarrollo de
memoria). Esto es en más que nada en el caso de una primoinfección, en caso sea una reinfección,
el proceso es más rápido ya que habrán LT maduros ya listos.

Cuando CD8 detecta una célula infectada, usa los mecanismos secretorios y no secretorios para
causar la apoptosis. Las células apoptóticas son fagocitadas por macrófagos locales. Si bien la
actividad citotóxica de CD8 es eficaz en el control de algunos virus, cuando la infección es en una
gran cantidad de células, la capacidad de CD8 se vuelve insuficiente. En algunos órganos (hígado y
cerebro) la citotoxicidad podría llevar a la muerte, por lo que CD8 usa otros mecanismos como la
secreción de IFNy y TNFa para combatir la infección.

Las infecciones crónicas pueden causar un agotamiento de CD8 al disminuir la producción de IL2,
TNFa e IFNy además de la apoptosis de CD8 de memoria. El agotamiento se correlaciona con la
expresión y persistencia de PD1, que es por decirlo, el botón de apagado de los LT.

Los LB producirán distintas Ig dependiendo de la infección, así mismo su velocidad y magnitud de

producción pueden cambiar según el virus. Infecciones como la gripe se resuelven rápido por la
rápida y masiva producción de Ig neutralizantes, en otras como el HIV la velocidad y la cantidad de
producción de Ig es deficiente. Las Ig neutralizantes pueden estar dirigidas contra un epítopo viral,
lo interesante es que Ig puede actuar como neutralizante sin necesidad de reconocer los epítopos.

De las Ig producidas en una infección, muy pocas tienen la capacidad neutralizante. Las capacidades
neutralizantes son: especificidad, usualmente son IgG o IgA. En algunos casos IgM puede ser
neutralizante, esto porque su estructura pentamérica les da alta avidez hacia Ag virales, pese a tener
poca especificidad. Son especialmente útiles en las primeras etapas e infecciones agudas.

La razón por la que la respuesta LB varía entre los virus no se sabe al 100%, se sabe que algunos
epítopos virales se expresan de forma críptica y solo pueden ser reconocidos por el BCR en estadios
avanzados de la infección. Adicionalmente los virus pueden variar las secuencias de aminoácidos de
sus epítopos y evadir la acción de Ig neutralizante. El caso más importante es el VISH con sus
dominios gp120 que siempre cambian.

La IgG median citotoxicidad en las células infectadas, principalmente a través de NK. IgM e IgG
pueden activar la vía clásica del complemento. Los IgG que hayan reconocido el Ag viral pueden
activar los macrófagos en el seno de la infección, induciendo la producción de citocinas y quimiocinas
inflamatorias.
Evasión viral a la respuesta inmune

Los virus han adquirido distintas estrategias para inhibir las acciones mediadas por citocinas o
usarlas para su ventaja en la infección. Respecto a la acción de IFN1 se divide en tres etapas:
detección y secreción, unión y transcripción, síntesis e inhibición. Existen varias formas de evitar esta
ruta:

• IFNAR: el virus vaccinia lo usa, su proteína B18R es secretada por la célula infectada y
compite por el IFNAR (receptor de IFN1), así inhibiendo la activación de los genes por IFN1.
• Inhibición de la vía de señalización: CMV lo usa, disminuye la expresión de JAK1 e IRF9 en la
célula infectada. E1A de adenovirus inhibe la formación de ISGF3 y disminuye la expresión
de STAT1. NS1 de la gripe inhibe ISG15.
• Producción de antagonistas de las proteínas inducidas por IFN1: herpes inhibe la PKR,
adenovirus también.

Los virus pueden interferir con la acción viral de las citocinas: algunos virus son capaces de inhibir la
producción de citocinas, poxvirus inhibe la caspasa1, sarampión se une a CD46 suprimiendo la
capacidad de producir IL12; otros producen falsos receptores para agotar las citocinas, más que nada
ADN virus como el herpes, poxvirus y CMV; otros producen proteínas similares a las citocinas para
que compitan por los receptores, este es el caso de herpes.

Otros virus alteran la expresión de MHC1:

• Adenovirus: retiene moléculas de MHC1 en el RE, impide la expresión de MHC2.

• EBV: interfiere en la presentación de MHC2.
• CMV: marca las cadenas pesadas y DRa de MHC1 para que se degraden. Retiene MHC en el
RE. Inhibe complejo TAP1/2. Inhibe la activación de NK.
• VIH: Induce la endocitosis de MHC1 y CD4, interfiere con el procesamiento de MHC2.
Desestabiliza moléculas de MHC1 y marca CD4 para su degradación.
• HPV: interfiere con el procesamiento de MHC2.
• HSV, RSV y vaccinia: inhibe Tap1/2, disminuye la transcripción de MHC1.

Otros virus interfieren con la apoptosis:

• Adenovirus: internaliza y degrada FAS; interactúa con la caspasa 8 para inhibir otras
caspasas.
• CMV: retiene intracelularmente FAS.
• Cowpox: neutraliza TNFa, bloquea TNFa y TNFb.
• HHV8: inhibe la activación de caspasas por receptores de muerte.

La variación antigénica es una estrategia para evitar la respuesta inmune, esto al mutar distintas
secuencias que codifican los epítopos reconocidos por LT, esto hace que las células de memoria y
efectoras no reconozcan las nuevas variantes virales. También pueden mutar epítopos reconocidos
por LB, que hace que la Ig producida no los pueda reconocer. Los virus ARN pueden hacer esta
mutación más rápido, en especial el de la gripe al tener dos glucoproteínas (HA y NA).
La variación antigénica puede suceder de dos formas: drift (cambios menores) y shift (cambios
mayores). Drift se produce involuntariamente por errores en la polimerasa viral ya que no tiene
actividad correctora. Shift se produce por la adquisición de nuevas proteínas expresadas en la
membrana viral (en el caso del virus de la gripe sucede en huéspedes no humanos, como cerdos y
aves). La recombinación es otro mecanismo que genera variación antigénica, esto genera nuevos
subtipos virales, especialmente importante en VIH. Sucede cuando la polimerasa cambia los
“moldes” durante la replicación, es más común en los ARN virus.

VIH

La vía de infección más frecuente de VIH es la sexual. Las secreciones genitales contienen el virus en
su forma libre y en su forma asociada a leucocitos infectados. Las células que serán el blanco de
infección son (en orden de prioridad): CD4, macrófagos y CD. Todas ellas tienen un receptor para
VIH, la molécula CD4 y el correceptor CXCR4 o CCR5.

Curiosamente el virus no parece infectar células epiteliales, en su lugar parece atravesar la lámina
propia por la ruta paracelular a entre las uniones epiteliales. Otro segundo mecanismo parece ser
por las CD de la vagina (ano se cree que también), ya que son capaces de proyectar sus dendritas a
la luz de la cavidad. Pero la verdad es, que lo más probable es que el virus entre por medio de
microtraumatismos producidos en la mucosa durante el sexo (no sean salvajes).

El ARN viral comienza a detectarse 10 días después de la transmisión, a este periodo de 10 días se le
conoce como “fase de eclipse”. La hipótesis del virus fundador indica que solo es necesaria la entrada
de un virus (por tanto, también un solo foco infeccioso) para que se produzca la infección. No se
conoce con exactitud cuál es la célula de preferencia para el virus fundador.

Solamente recordar que las CD presentan antígenos para activar los LTv y orientarlos a distintos tipos
funcionales. Lo malo es que en le caso del VIH, si bien en etapas tempranas inicia la respuesta anti
VIH, también ayuda a la diseminación del virus. Los receptores de CD importantes aquí son los lectina
tipo C y los del complemento. Una parte del virus endocitado será procesado por la vía exógena, es
decir, será presentado por el MHC2 a CD4. Una menor parte endocitada por DCSIGN será dirigida al
endosoma y no será degradada, quedando protegida e inalterada. Con el paso de las horas las CD
madurarán y migrarán a los ganglios linfáticos drenantes, donde activarán LTv. Durante la sinapsis
inmunológica con CD4, DCSIGN moverá HIV a su superficie para poder presentarlo a CD4 ya activado,
esto para maximizar el tiempo de presentación y por tanto la probabilidad de infección. Lo
importante de esto es que la diana de VIH es CD4 activo y no CD4 virgen.

Ya sea transportado por CD o drenado por la corriente aferente linfática, el virus llega a los ganglios
entre 48 a 96 horas. En ese momento sucede una fuerte expansión viral que llega a su pico a los 14-
18 días de la infección. Posteriormente el virus se disemina rápidamente de forma sistémica. Alcanza
GALT donde se produce una expansión viral ridícula por la infección de CD4 efectora y de memoria
que se encuentran ahí (recordar que el 80% de las LT de memoria se encuentran en GALT).
En las primeras 2 a 6 semanas se produce una reducción mayor al 80% de los CD4, esto se acompaña
de la involución del GALT. La reducción de LT también incluye NK, Tyd y CD8, lo que jode la estructura
y funcionalidad de la barrera epitelial. Curiosamente solo el 20% de los CD4 que mueren han sido
infectados por VIH, el resto parecen morir por mecanismos de contracción involucrados en la
expansión clonal, como Fas/FasL. La gran producción de TNFa también podría ser la causa de muerte
de estos CD4 no infectados.

Mientras esto ocurre en el GALT, la concentración de partículas virales en sangre está en su

concentración máxima. Con el paso de los meses la cantidad de CD4 parece recuperarse en la
periferia, mientras que en GALT sigue disminuida. El problema es que como en GALT se encontraban
la mayoría de células de memoria, ahora la integridad y funcionalidad de la barrera epitelial está
débil. El primer problema es la propia flora comensal, por lo que la aparición de enteropatía crónica
es algo seguro.

Respuesta inmune ante la infección por VIH

Se conoce muy poco de la acción innata en el control temprano de la infección. Las CD y NK parecen
ser importantes. La activación de CD parece ser, en esta infección, por TLR7 posterior al
reconocimiento de ARN viral, de este modo liberan IFN1 que ya se discutió antes. Las NK liberan
citocinas inflamatorias además de inhibir a las células infectadas. Para dicha inhibición usan los
receptores KIR que reconocen al MHC1, es decir, si KIR es positivo, la infección progresa más lento,
para ello también necesita de HLAB57 yB51. Se produce una tormenta de citocinas que no se ve en
ninguna infección viral, esta tormenta sugiere que múltiples células innatas responden a la infección
por VIH.

El pico de viremia sucede entre 2 a 4 semanas post infección, momento en el cual la cantidad de
partículas víricas en sangre alcanzan su punto máximo. Posteriormente decrece y llega a una meseta
entre 3 a 6 meses, la meseta se conoce como set point. El set point puede permanecer durante años,
se caracteriza por la capacidad de la inmunidad adaptativa de retener al virus. Los CD8 son los
encargados de controlar la infección viral:

• Los CD8 aparecen cuando VIH llega a su pico de viremia.

• Su magnitud y calidad condicionan el máximo de viremia, el set point y el ritmo de
progresión del sida.
• Su máxima expresión aparece entre 1 y 2 semanas después de que los niveles de viremia
empiecen a descender.
• Se dirigen a la etapa aguda de la infección, contra un número reducidos de epítopos
dominantes de VIH (Env y Nef al inicio, Gag y Pol al final).
• Su eficacia parece reducirse por la aparición de mutaciones de escape que comienzan a
aparecer cada 10 días.

Cuando el VIH es crónico, por más que la infección se considere latente, sigue replicándose en OLS
y generando mutaciones de escape ante CD8.
La respuesta CD8 ante VIH depende de tres factores:

• Especificidad, polivalencia y haplotipos: los individuos que logran una respuesta CD8 contra
múltiples epítopos de GAG tienden a tener una progresión más lenta de sida. También
depende del tipo de MHC1 que posea el infectado, si el MHC1 es de amplio espectro,
probablemente pueda reconocer con mayor facilidad y presentar los péptidos virales a CD8.
• Polifuncionalidad: CD8 tiene dos funciones básicas, citotoxicidad y producción de citocinas
(IFNy, TNFa e IL2 principalmente). La cosa es que no todas las CD8 tienen la misma capacidad
de ejercer estas funciones, algunas tienen alta capacidad citotóxica y escasa capacidad de
producir citocinas, o viceversa (incluso pueden ser idiotas y ser mediocres en ambas). Otras
pueden producir IFNy, pero no TNFa e IL2. Por lo que dependiendo de la polifuncionalidad
de CD8 la infección se puede retrasar o acelerar.
• Vida media de CD8 de memoria: la persistente exposición y estimulación de CD8 por
antígenos de VIH pueden causar agotamiento, lo que produce una reducción en la vida
media de CD8 de memoria (que se ponen a expresar más PD1, que es un marcador de
agotamiento que lleva a la pérdida de proliferación, citotoxicidad y producción de citocinas
de CD8 de memoria).

Si bien se conoce poco respecto a la respuesta CD4 ante VIH, se sabe que hay respuesta, deteriorada
pero presente. Se saben dos cosas que las afectan: hay una tardía e ineficiente producción de IG
neutralizante y de la CD8 de memoria.

El papel protector de Ig en las infecciones virales es por su capacidad de neutralizar, inhibiendo la

infección en células diana. Las Ig neutralizantes aparecen tardíamente en la infección por VIH, hasta
las 3 o 4 semanas post infección comienzan a poder ser detectadas Ig contra el virus, más que nada
contra epítopos Env (envoltura), que realmente no pueden neutralizar la capacidad infecciosa del
virus. Hasta las 12 semanas se detecta Ig neutralizante contra Env. El gran problema es que la presión
generada por esta Ig generará rápidamente mutaciones de escape en el virus.

Existe una segunda categoría de Ig neutralizante, esta se dirige contra regiones conservadas de ENV
como 2G12 o 1b12 de gp120. El gran problema es que aparecen después de 20 a 30 meses de la
infección. La pérdida de LT en GALT se relaciona también con la pérdida de centros germinales en
GALT. Lo que podría explicar la tardía aparición de Ig neutralizante ya que en los centros germinales
ocurre la colaboración T.B para el cambio de isotipo.

La activación crónica del sistema inmune no brinda ninguna ventaja al infectado, más bien es un
predictor de la evolución a sida ya que compromete la capacidad de crear una respuesta inmune
eficaz, además de producir una gran cantidad de dianas nuevas (CD4 activado) para infectar. Se
presenta fibrosis de los ganglios, disminución de CD21 e hipergammaglobulinemia.

Curso natural de la infección por VIH.

En la mayoría de casos es de lenta progresión, la mediana es de 10 años. La enfermedad aparece en

varias etapas: primoinfección, seroconversión, asintomática y sida.
Primoinfección

Es la etapa precoz o inicial, se caracteriza por un cuadro asintomático o de síntomas similares a una
mononucleosis infecciosa con serología negativa para Epstein-Barr. Se presenta entre el 50-70% de
individuos que se infectan por VIH, aparece a las 3-6 semanas de la infección. Muchas veces se
confunde con un síndrome gripal. Su aparición coincide con la viremia inicial y las MC son de
gravedad variable. En este periodo puede existir una inmunodeficiencia pasajera que permite la
aparición o reactivación de enfermedades oportunistas. Si en esta fase se necesita de asistencia
médica, probablemente la enfermedad evolucione rápidamente. Una aparición temprana o una fase
asintomática mayor a 15 días suele indicar una peor evolución. En estos pacientes se observa una
reducción de CD4 periférica.

Seroconversión

Esta etapa se asocia con una rápida e intensa replicación viral además de una extensa diseminación
del virus. Posterior a este aumento de la carga viral sigue una rápida disminución del virus hasta
llegar a la meseta, que se caracteriza por llegar a una fase asintomática. Este es el nivel del set point,
que es un indicador de la rapidez de progresión al sida sin necesidad de medir CD4. A las 2-6 semanas
de la infección se puede detectar la proteína p24 en el suero. Los niveles de viremia y antigemia
descienden con rapidez, indicando la activación de respuesta inmune (CD8, sobre todo), Dando paso
a un largo periodo asintomático. Durante la fase de seroconversión el individuo ya da positivo para
las pruebas de VIH.

Fase asintomática

También llamada fase crónica o estadía latente, no hay sintomatología causada por VIH. El virus se
sigue replicando, dura entre 8-10 años. La linfadenopatía generalizada persiste, así como linfopenia
CD4, hipergammaglobulinemia, trombocitopenia o trastornos neurológicos mínimos.

Sida o estadio C3 según la CDC

Se caracteriza por la aparición de infecciones oportunistas, algunas neoplasias, síndrome de

caquexia progresiva, alteraciones neurológicas y signo de desgaste.

Sistema de codificación de CDC

• Categoría 1: CD4 mayor o igual a 500

• Categoría 2: entre 200 y 499
• Categoría 3: menor a 200

Para clasificar se debe de usar el recuento más bajo de CD4, aunque no sea el más reciente. Aplican
para mayores de 13 años.
Evolución inmunológica en niños

Los CD4 y L totales en niños sanos son más elevados que en los adultos sanos. Los valores disminuyen
poco a poco hasta los 6 años donde ya se asemejan a los de los adultos. En menores de 5 años más
que medir la cantidad de CD4 se debe de usar el porcentaje de CD4, ya que posee menos variaciones.
Siempre se debe de considerar que los valores normales de CD4 pueden variar de persona a persona,
por decir algo, puede que alguien con 190 no esté en estadio C3, sino que por porcentajes sigue en
estadio C2.

MC en el paciente VIH positivo

En Latinoamérica las complicaciones más comunes son las pulmonares (TB u neumonía por
Pneumocystis jirovecii) y complicaciones neurológicas (toxoplasmosis cerebral). Las infecciones
oportunistas en los pacientes con sida pueden provenir de:

• Reactivación de una infección latente adquirida hace años.

• Infección exógena.
• Proliferación de microorganismos saprofitos de la piel y mucosas.

La línea de corte son los CD4 en 350, arriba de ello el sistema inmune todavía se considera
competente, debajo de ello comienzan las enfermedades. Cada 3-6 meses se debe de hacer
recuento de CD4.

Cáncer

El cáncer representa un conjunto de enfermedades en las que el cuerpo produce un exceso de

células malignas por adquisición de mutaciones que alteran varios procesos: equilibrio de
crecimiento, proliferación, diferenciación y apoptosis. Si bien algunos tumores se pueden quedar en
un solo lugar, otros se pueden diseminar por vía sanguínea o linfática y causar metástasis. Lo
importante es que, los tumores son capaces de crecer aún cuando hay un sistema inmune funcional.

El proceso de inmunoedición se compone de tres fases, tres E:

• Eliminación: corresponde con el concepto de inmunovigilancia, en esta las células

tumorales son reconocidas y eliminadas por el sistema inmune. Participa tanto la inmunidad
innata y la adaptativa (literal todas las células menos los granulocitos participan). TH1, Tyd
y NK son la mayor fuente de IFNy, que es clave para el proceso de eliminación tumoral al
actuar directamente sobre la célula tumoral o activando células efectoras inmunitarias. Los
mecanismos para eliminar a las células tumorales son los citotóxicos, es decir,
perforinas/grazimas y sistema Fas/FasL. Lo interesante es que los tumores producen DAMP
o alarminas como la proteína HMGB1, que inducen al desarrollo de la respuesta inmune.
• Equilibrio: las células tumorales que no son eliminadas en la primera fase se mueven a
equilibrio, es decir no son eliminadas, pero no se propagan.
• Escape: los tumores que ya no son reconocibles o atacables por el sistema inmune, esta
fase coincide con el crecimiento y la progresión tumoral. La fase de escape es eso, es eludir
con éxito el reconocimiento inmunitario o detener sus acciones.
Hablando un poco más acerca del escape, en esta fase los tumores despliegan varios mecanismos
inmunosupresores para evadir la respuesta de T efectoras, ya sea al evitar ser reconocidas o inhibir
los mecanismos de la respuesta antihumoral. Los principales mecanismos son:

• Alteraciones en los componentes del MHC y los endosomas (procesamiento y presentación

antigénica).
• Defectos en la señalización de TCR.
• Liberación de factores pro apoptóticos o inmunosupresores.
• Activación de vías inhibitorias de señalización y reclutamiento de LTr.

Los antígenos tumorales se encuentran en la superficie de las células tumorales y son reconocidos
por LTe, se pueden dividir en: AET (antígenos específicos de tumor o neo antígenos) y AAT (antígenos
asociados a tumores). Los AET son ausentes en células normales, se expresan solo en células
tumorales. Los AAT se pueden presentar en células normales y tumorales, en general los LTv tienen
dificultad para reconocer AAT. Lo curioso de los antígenos tumorales es que carecen de la capacidad
de producir inflamación, lo que es necesario para una eficiente activación y expansión clonal de LT.

A parte de que los tumores expresan una baja cantidad de antígenos, también tienen problemas en
los mecanismos de procesamiento de antígenos (TAP, LMP2 y LMP7). Lo que dificulta el proceso de
procesamiento para presentar a LT. El otro problema es que las células tumorales no expresan MHC1
(por mutación en la b2 microglobulina), lo que, si bien ayuda a que el sistema inmune los identifique,
dificulta aún más la presentación.

Existen una gran cantidad de productos biológicos sintetizados por células tumorales o del estroma
tumoral, capaces de suprimir el sistema inmune. El más importante es TGFb, una citocina capaz de
inhibir la activación, proliferación y diferenciación de los LTe. Los niveles altos de TGFb indican un
mal pronóstico de carcinoma gástrico, de próstata y vejiga. Adicionalmente TGFb inhibe la expresión
de genes relacionados a la actividad lítica de CD8, véase grazimas A, grazimas B, FasL e IFNy.

Existen otros factores tumorales supresores como IL10, PGE2 y las sialomucinas. IL10 inhibe TAP1 y
TAP2, disminuyendo la capacidad de presentación de MHC1.

La inducción de la respuesta antitumoral eficaz requiere el bloqueo de vías inhibitorias ya

mencionadas, como las mediadas por CTLA4 o PD1 (LTe)/PD1L (tumor). Inhibir cualquiera de estas
vías favorece la respuesta inmune.

Diversos tumores expresan al enzima IDO que regula la respuesta inmune al catabolizar triptófano y
por tanto bloquear la proliferación de LT al inhibir la proliferación del ciclo celular e inducir su
apoptosis. El gen BIN1 inhibe la producción de IDO.

La hipótesis de contra ataque tumoral, básicamente indica que las células tumorales pueden aplicar
el mecanismo Fas/FasL o TRIAL a los LT, causando su lisis. Adicionalmente se piensa que las células
tumorales pueden hacer fagocitosis de esos LT afectados.
Las interacciones entre proteínas y glucanos del microambiente tumoral afectan en la adhesión y
migración celular, metástasis, angiogénesis y respuesta inflamatoria. La galectina 1 se encuentra en
la superficie de distintos tumores como el melanoma y el linfoma Hodgkin, es capaz de inducir
selectivamente la apoptosis de CD8, Th1 y TH17 además de generar tolerancia en las CD. Galectina
3 y 9 producen anergia, apoptosis y modulan la producción de citocinas.

Los LTr (CD4*CD25*FoxP3) tienen un papel importante en la homeostasis inmunitaria y la tolerancia

periférica. Su función inhibitoria es capaz de limitar la respuesta inmune antitumoral y estorbar en
las estrategias de inmunoterapia, por lo cual se deben de eliminar o inactivar para una mejora
significativa. Se observó que la cantidad de LTr en el microambiente tumoral se relaciona de forma
inversa con la supervivencia del paciente. Se piensa que las células tumorales pueden aumentar la
cantidad de LTr por medio de la quimiocina CCL22. Adicionalmente los LTr1 son capaces de producir
IL10 que inhibe la activación de LTv, además inhiben la expresión de moléculas coestimuladoras y
citocinas proinflamatorias por parte de CD y suprime la producción de IL2 de CD4. NKT puede
suprimir CD8 por medio de IL13 y TGFb. TH3 productora de TGFb promueven el desarrollo de
tumores asociados a la mucosa intestinal.

Si bien las CPA son clave para la inmunidad, se ha visto que los tumores son capaces de promover la
generación de CDr o tolerogénicas. Es decir, hay un descenso en las CD maduras o competentes y un
aumento en las CD inmaduras. Se observó que en los ganglios linfáticos drenantes había CD
productoras de IDO, que inhiben la expansión clonal de LT y promueven su apoptosis. En estadios
más avanzados de cáncer se detectan un gran número de CMS en la sangre periférica, que
disminuyen posterior a la extirpación del tumor, estás células pueden inhibir la producción de IFNy
y la acción citotóxica de CD8 al producir altas cantidades de peróxido de hidrógeno.

Defensas del anfitrión ante los hongos patógenos

Los hongos más comunes son: aspergillus, cryptococcus, cándida y pneumocystis. El mayor
problema para tratar los hongos es la falta de pruebas dx rápidas y eficaces. Existen glúcidos de la
pared micótica capaces de detectarse en sangre como b1,3 glucano (cándida albicans, baja
sensibilidad.), galactomanano (aspergillus fumigatus) y GXM (cryptococcus neoformans.
Adicionalmente existe una prueba de orina para histoplasmosis. El tratamiento de primera línea para
aspergilosis es el voriconazol.

Aspergillus fumigatus

Hongo aerotransportado que se encuentra en suelo, aire, alimentos y materia orgánica en

descomposición. Los humanos se infectan al inhalar los conidios, lo importante es que el sistema
inmune innato es capaz de eliminarlo rápidamente en inmunocompetentes. En inmunodeprimidos
se produce una aspergilosis invasiva que a menudo es mortal (90%), sobre todo en pacientes que
han recibido trasplantes de cualquier tipo. Si bien la aspergilosis es usualmente pulmonar, esta se
puede mover a piel, senos y SNC. La aspergilosis pulmonar crónica (APCr) es más frecuente en
pacientes con una enfermedad pulmonar adicional (asma o TB), a los 6 meses del dx puede causar
hemorragia pulmonar invasiva.
Cándida albicans

Hongo comensal en mucosa y piel humana, patógena en inmunodeprimidos. Su orden de aparición

es cutánea, oral, vaginal y candidemia al entrar al torrente sanguíneo. La mortalidad de la
candidemia es mayor al 50%. La aparición de una candidiasis se relaciona a una mayor gravedad de
la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, demás la candidemia puede originarse en el intestino.

Cryptococcus neoformans

Alta mortalidad sobre todo en pacientes VH/sida. El hongo se encuentra en el suelo, se transmite
por inhalación, en sujetos sanos se elimina rápidamente, en inmunodeprimidos sucede infección.
Suele infectar SNC causando meningoencefalitis.

Antes de hablar puramente de la inmunidad se tiene que destacar algo, los humanos respiramos
frecuentemente hongos además de que la microbiota puede llegar a afectarlos (se han detectado
hongos como parte del microbioma pulmonar de pacientes sanos). El crecimiento de los hongos
comensales se limita por la liberación de péptidos antimicrobianos y la colonización de otra flora
microbiana que compita por los nutrientes.

La primera línea de defensa se compone por la piel y las mucosas que actúan como una barrera
física. Se ha demostrado que las células epiteliales orales infectadas por hongos son capaces de
producir citocinas proinflamatorias y quimiocinas. En el caso de aspergillus, cuando este presenta
hifas en el epitelio corneal se produce una señal Syk que conduce a la producción de IL1b, IL6, IL8 y
CXCL2. La formación de hifas es importante para inducir una fuerte respuesta de las células
epiteliales.

En el caso de cándida, esta produce una toxina llamada candidalisina, que es capaz de inducir una
respuesta inflamatoria en el epitelio además de favorecer la respuesta Th17. Cándida albicans es
comensal del TGI humano, pero su abundancia se limita por las bacterias intestinales. Se cree que la
mayor parte de las candidemias que inician con fiebre suceden por un aumento de cándida en el
TGI.

Pared celular de los hongos (PCH)

La PCH tiene varios PAMP y epítopos importantes para la respuesta inmune. Recordar que los PAMP
son reconocidos por el sistema innato, adicionalmente suelen ser la diana de fármacos
antimicóticos. Los principales componentes de la PCH son la quitina, glucano y glucoproteínas El
b1,3 glucano se entrecruza con la quitina además de unir otros polisacáridos. El gran problema está
en que todos los hongos varían en conidios e hifas, lo que dificulta el reconocimiento y la respuesta
inmune. Varios hongos expresan melanina (se asocia a mayor virulencia) que la protege de factores
estresantes (menor fagocitosis, menor citotoxicidad y menor efecto de fármacos). Aspergillus tiene
una capa hidrófoba de hidrofobinas que le da resistencia a sus conidios y glucósidos ante el agua.

Otra característica importante es el dimorfismo (espora/hifa), cándida tiene tres formas

(blastospora, pseudohifa e hifa).
Respuesta inmune innata

Los macrófagos, monocitos, neutrófilos y CD fagocitan y degradan a los hongos. El reconocimiento

de los hongos patógenos sucede por medio de RRP al unirse con los PAMP, esto causa una cascada
cuyo objetivo es la fagocitosis y degradación del hongo para su posterior presentación.
Adicionalmente se liberan citocinas, especies reactivas de oxígeno (ERO) y sucede la presentación al
sistema adaptativo. Los TLR reconocen componentes de la pared celular y material genético de los
hongos; dectina 1 es un CLR que actúa como RRP para 1,3 glucano. La presentación sucede por
medio del MHC2.

Neutrófilos

Son la célula más importante para la defensa de hongos. Tienen acción microbicida por sus gránulos,
por el NADPH oxidasa y por la NET (trampas extracelulares del neutrófilo). La fagocitosis de hongos
por neutrófilos inicia la producción de ERO por el complejo NADPH oxidasa, que se activa por la
dectina 1m CARD9 y Syk. Curiosamente, si bien ERO puede eliminar las hifas de aspergillus, sus
formas conidiales no requieren de ERO para ser eliminadas.

Macrófagos

Patrullan las interfases del ambiente (TGI y pulmón). Estos expresan el MHC2 para activar LT tras el
reconocimiento de PAMP, adicionalmente producen TNFa e IL6, además de que cuando se activa su
inflamasoma se induce la producción e IL1b. Los macrófagos ayudan a LTa a secretar IFNy que ayuda
a la respuesta antimicótica de los macrófagos.

CD

Capaces de estimular LTv, además capturan tanto levaduras como conidios. Las CDp tienen
marcadores de superficie específicos para fagocitar aspergillus, inducen la respuesta inmune al
liberar IFNa y TNFa. Se mueven del bazo a los pulmones posterior a exponerse a conidios de
aspergillus. En caso de infección por cándida, las CDp se mueven a los ganglios linfáticos donde la
cándida es drenada, promoviendo la respuesta Th1.

TLR

Receptores transmembranarios (3, 7, 8 y 9 son intracelulares, el resto son extra). Los intracelulares
reconocen ácidos nucleicos y mandan señales a través de MyD88 o TRIF, la más importante para
defensa micótica es MyD88. TLR2 reconoce bglucanos, con ayuda de TLR1 o TLR6 reconoce GXM. La
importancia de TLR2 reside en el reclutamiento temprano y la capacidad microbicida de neutrófilos.

TLR4 reconoce manano O glucosilado de cándida, que favorece la producción de TNFa. TLR9
reconoce ADN micótico rico en CpG, la activación de Syk por dectina 1 favorece la actividad de TLR9
en el fagosoma, adicionalmente TLR9 libera citocinas antiinflamatorias.
Receptor lectina tipo C (CLR)

Los CLR contra los hongos son dectina 1, dectina 2, receptor para manosa, Mincle y DCSIGN. Dectina
1 es el más importante al poder reconocer b1,3 glucano y b1,6 glucano; además promueve la
acidificación y maduración de los fagosomas. Cuando dectina 1 se activa, se inicia la cascada Syk que
activa el reclutamiento de caspasa 9 de MALT1, lo que induce a NFkB y la producción de citocinas.
Dectina 1 puede dar señales independientes a Syk, por medio de Raf1. Syk causa el reclutamiento y
activación de la NADPH oxidasa que estimula la producción de ERO, elaboración de citocinas
proinflamatorias y finalmente la muerte de los hongos. Adicionalmente, parece que Syk es un
controlador maestro de la maduración del fagosoma y el reclutamiento de LC3, una proteína
asociada a la autofagia.

Colaboración TLR y CLR

Si bien la mayoría de los ligandos de la pared celular de los hongos se unen con preferencia a CLR,
parece que dectina 1 colabora con TLR2 y TLR4 para inducir la producción de TNFa, IL10e IL23. Si no
ocurre la colaboración CLR TLR entonces la respuesta inflamatoria es defectuosa.

CARD 9

Las mutaciones en la molécula adaptadora CARD9 se relacionan con una mayor predisposición a
infección viral de cándida. Los pacientes con deficiencia de CAD9 tienen una disminución de TH17,
menor producción de quimiocinas y citocinas y alteraciones en la activación de neutrófilos.
Mutaciones en GOF favorecen infecciones de micobacterias t bacterias, CARD9 solo de hongos.

Inflamosoma

La activación de IL1b sucede cuando la caspasa 1 (8 a veces) se activa. IL1b es necesaria para el
reclutamiento del neutrófilo y la inducción de Th17. El inflamosoma regula IL1b, IL18, IL17 e IFNy. Se
necesita de NLRp3 para activar la caspasa 1. La producción de ERO dependiente de Syk activa el
inflamosoma NLRP3, que se coordina con NFkb para producir IL1b. La ruptura del lisosoma, la
liberación de catepsinas y la salida de potasio pueden activar el inflamosoma. El sistema innato
puede generar memoria.

Respuesta adaptativa

Su especialidad es crear memoria específica posterior a la primera infección. Sus dos principales
ramas son la inmunidad celular y la humoral. Los subtipos Th1 y Th17 son los más importantes para
hongos.

CD4

Probablemente los más importantes, sobretodo porque en pacientes con VIH/sida son muy
propensos a infección por cryptococcus neoformans.

• Th1: las CPA secretan IL12 para activar Th1, esta secreción suele ser por infecciones por
cándida, cryptococcus y coccidiomycosis. Th1 produce grandes cantidades de IFNy, TNFa y
GM CSF. El resultado de todo ello es una mayor actividad microbicida intracelular. GMCSF
aumenta la producción de ERO además de favorecer la movilización de neutrófilos.
 • Th2: no tienen actividad en la mayoría de infecciones por hongos, secretan IL4, IL5 e IL13.
Sus efectos sobre los macrófagos reducen la respuesta antimicótica, llegando a causar una
hiperreactividad adicional. Th2 solo protege contra pneumocystis jiroveci.
• Th17: principales participes de la defensa contra hongos, secretan IL17A, IL17F e IL22. Se
necesita de Royt, TGFb e IL6 para diferenciar a Th17, adicionalmente se necesita IL23 para
el mantenimiento y la expansión de estas células.

CD8

No se conoce mucho su papel para la defensa de hongos.

LB

Pacientes con deficiencia de IgG2 tienen mayor riesgo a infecciones micóticas invasivas. La Ig
producida es contra componente de la pared celular del hongo, actúan con el complemento y células
fagocíticas para facilitar el daño de la pared celular.

NK

Se sabe que tienen respuesta antimicótica. Para que NK actúe contra hongos necesita del receptor
p30, de ese modo liberará perforinas. IL12 es capaz de restaurar p30 en caso este desaparezca.

Las inmunodeficiencias primarias pueden facilitar la adquisición de micosis, sobretodo EGC ya que
se chinga la NADPH oxidasa.

Inmunidad antiparasitaria

Todos los parásitos comparten 2 características: tienen ciclos de vida complejos y producen
infecciones crónicas.

Inmunidad innata

El sistema del complemento parece ser el primer mecanismo de defensa, lo curioso es que son las
vías alterna y de lectinas las que se activan. Adicionalmente hay otros mecanismos de defensa como
los factores líticos específicos para tripanosomas (TFL). TFL1 y TFL2 son HDL que contienen Hpr y
apoL1. TLF1 está presente en el suero normal como una partícula individual, mientras que TFL2
circula en sangre formado un complejo con IgM. No se conoce el mecanismo de acción de los TFL,
pero se sabe que se activan posterior a que el parásito los endocite, ejerciendo un mecanismo
oxidativo.

Los macrófagos de perfil clásico son de gran importancia contra los protozoos. Para fagocitar un
parásito se usa C3b (CR1, CR3 y CR4) y los RRP tipo c. Su endocitosis los llevará al endosoma donde
sucederá la maduración del fagosoma, en la cuál obtendrá una alta capacidad microbicida. Los
parásitos intentarán evadir este proceso al escapar del fagosoma y dirigirse al citosol, o inhibiendo
la maduración fagosómica. Toxoplasma gondii invade la célula y forma una vacuola que no se
acidifica, es decir, no la daña y la protege, si esta vacuola no se forma o es imperfecta entonces sufre
de los mecanismos microbicidas.
El PAMP de los protozoos son los GPI (T. brucei, L. mexicana y P. falciparum) con capacidad de
estimular en los macrófagos la expresión de iNOS (sintetasa de NO) y la secreción de TNFa e IL1. Los
GPI de los tripomastigotes de T. cruzi estimulan a los macrófagos a secretar IL12 y TNFa, los
epimastigotes son incapaces de inducir esta secreción de citocinas. El principal receptor para GPI es
TLR2. Los motivos CpG del ADN protozoario es otro PAMP, en este caso reconocido por TLR9. IFNy
tiene la mayor capacidad de activar macrófagos, en fases tempranas es producido por NK, NKT y Tyd.
Posterior a la diferenciación de Te, serán Th1 y CD8 las principales productoras de IFNy. El problema
con los helmintos es que son mucho más grandes que los protozoos, así que no pueden ser
fagocitados, en este caso será Th2 quién ejerza la respuesta (produce IL4 e IL13 que activan los
macrófagos a un perfil alternativo que produce TGFb e IL10 que son antiinflamatorias).

El objetivo de esas citocinas es controlar la gran inflamación que se produce un infecciones

parasitarias por acción de IFNy, ya que, si bien la inflamación es buena, en infecciones parasitarias
se produce demasiada y resulta dañina logrando crear reacciones granulomatosas, compromiso
hepático y muerte.

Eosinófilos

Las infecciones por helmintos se asocian a un aumento en la eosinofilia de sangre y otros tejidos,
esta eosinofilia es provocada por la IL5 de Th2. Los eosinófilos aportan acción citotóxica con sus
gránulos y su IRO generado por la NADPH oxidasa. Adicionalmente, los eosinófilos pueden
desgranularse automáticamente al interactuar con IgE que recubre al parasito. Principalmente
defienden contra schistosomas.

NK, NKT y Tyd

NK al liberar IFNy y TNFa modulan la respuesta inmune adaptativa. Las células NK pueden activarse
por dos vías: citocinas inflamatorias (IFN1, IL12, IL15 e IL18) o por contacto con las células infectadas.
Paree que el IFNy producido por NK en estas infecciones favorece la conversión de CD4 a Th1.
Adicionalmente NK puede tener acción antiparasitaria directa al matar las células infectadas por
medio de grazimas, perforinas y Fas/FasL.

Las células NKT son LT con un TCR que reconoce glucolípidos presentados por CD1d del MHC. Pueden
producir un chingo de citocinas distintas, participan en la defensa contra leishmania y entamoeba.
Tyd defiende contra toxoplasma y plasmodium.

Inmunidad adaptativa

Las infecciones por helmintos se relacionan a un aumento de Th2, IgE, eosinófilos y mastocitos.
Todos ellos favorecen la diferenciación a Th2 (por liberación de IL4). Los protozoos intracelulares
inducen respuesta Th1 (se necesita IL12, usualmente de CD). Lo interesante aquí es que si en una
infección por protozoos intracelulares, como leishmania, la Th dominante es Th2, lo más probable
es que la infección se disemine.
Parásitos intracelulares (protozoos)

Los mecanismos principales son TH1 y CD8, pero Th2 puede aparecer más que nada para controlar
la inflamación. TH1 con su producción de IFNy son importantes para leishamian, chagas y
toxoplasmosis. Lo importante de IFNy es que reduce la disponibilidad de hierro y triptófano en los
enterocitos infectados pot T. gondii; adicionalmente induce la producción de IRN (nitrógeno
reactivo) e IRO en los hepatocitos infectados con P. falciparum.

CD8 es importante para parásitos que no infectan células fagocíticas y que solo expresan MHC1 (T.
gondii y T. cruzi). CD8 tiene dos funciones: citotoxicidad y producción de IFNy. Su citotoxicidad es
por el mecanismo secretor y Fas/FasL, esta acción también permite la captura de los parásitos por
macrófagos con mayor capacidad microbicida. En infecciones parasitarias los anticuerpos no actúan
por medio de lisis, sino actúan como opsoninas para facilitar la fagocitosis por macrófagos o en
algunas ocasiones como Ig neutralizante.

Parásitos extracelulares (principalmente helmintos)

Las acciones principales son muerte directa del parásito por toxinas, alteración en la migración
parasitaria, expulsión de los parásitos e inhibición en la producción de huevos. En este casi TH2 es el
principal, mientras que una alta cifra de Th1 promueven las infecciones por helmintos. El objetivo
de Th2 es modificar la fisiología intestinal para expulsar nemátodos intestinales, desgranular
mastocitos en la mucosa intestinal por medio de IgE y estimular la secreción de mucosa y
peristaltismo intestinal. Para ello se necesita de IL4, IL5, IL9 e IL13.

Evasión parasitaria a la respuesta inmune

Las estrategias de evasión tienen dos objetivos: impedir el reconocimiento por Ig o rT y evadir o
suprimir la respuesta inmune. Para evadir el reconocimiento hay cuatro mecanismos: ocupar sitios
de la célula donde el sistema inmune no pueda acceder, cubrirse de moléculas propias del
hospedero, liberar sus antígenos diana y variar sus antígenos.

Un ejemplo claro de lo primero sucede en las formas asexuales de plasmodium ya que invaden
eritrocitos maduros que no expresan MHC, por lo que no pueden activar la respuesta LT ni Ig. T. cruzi
adicionalmente se aloja en células cardíacas o de músculo esquelético que no expresan MHC2 y muy
poco MHC1. Este mecanismo es más que nada de protozoos.

Los helmintos por su tamaño no pueden usar es mecanismo, en su lugar se cubren de moléculas
propias del huésped para crear un “disfraz”, a esto se le llama mimetismo. Esta es usada por
esquistosomas que se adhieren antígenos, globulinas y hasta MHC para parecer células normales.
Otra forma de mimetismo es que, en lugar de tomar moléculas del cuerpo, sintetiza moléculas
similares, generando epítopos similares a los motivos de proteína del hospedero, epítopos que no
inducirán la activación de LB o LT, o darán una actividad muy escasa ya que los clones autorreactivos
son silenciados en la ontogenia.

T. brucei usa variación antigénica de su glucoproteína de superficie VSG. Adicionalmente, T brucei

reunirá a todos los Ig que reconozcan su VSG y los endocitará y degradará en un proceso llamado
capping. Giardia tiene VSP.
Si bien los helmintos pueden disfrazarse, siguen sin poder esconderse, entonces necesitan suprimir
la respuesta inmune, esto lo hacen al producir análogos de TGFb que si recordamos reduce la
inflamación. Las tenias usan ácido araquidónico del hospedero para sintetizar PGE2 e
inmunosuprimir LT, macrófagos, neutrófilos y monocitos.

Inmunidad antibacteriana

De forma general, las bacterias extracelulares son defendidas por el complemento, neutrófilos e Ig.
Las bacterias intracelulares son defendidas por los macrófagos, cuya activación depende de Th1.

Inmunidad contra bacterias intracelulares (mycobacterium tuberculosis)

La razón por la que hay tantas muertes por Tb es por: desarrollo de multirresistentes, alto costo de
los nuevos fármacos y limitada eficacia de las vacunas disponibles (BCG). Si bien la Tb suele
manifestarse en los pulmones, realmente puede afectar cualquier órgano, sobre todo si el paciente
también tiene HIV.

Lo interesante de la Tb es que puede persistir y sobrevivir en el huésped aún cuando se ha generado

una respuesta inmune eficaz. La infección inicial no causa la Tb, es la reactivación de la infección,
esta es causada principalmente por inmunosupresión o alteraciones en la fisiología respiratoria
(fumar).

La infección por Tb sigue un curso marcado: el bacilo se adentra en los pulmones del paciente, en él
es fagocitado por macrófagos alveolares, pero estas células no suelen poder eliminar al bacilo, lo
que favorece formar una infección local. Tb infecta principalmente a los macrófagos, que por su alta
capacidad fagocítica y prolongada vida media, les dan un buen hábitat.

En las fases iniciales, los macrófagos secretan citocinas proinflamatorias (IL1, IL6, TNFa e IL12)
además de quimiocinas para movilizar leucocitos al sitio de infección, estás células formarán el
granuloma. El granuloma es una estructura muy organizada formada por una zona central que
contiene, en su mayor parte, macrófagos; en su periferia, asociada a una capa fibrosa de colágeno,
se hayan CD4, CD8, fibroblastos y otras células.

El granuloma es tanto algo bueno como malo. Si bien logra contener la infección, evita que se
presenten signos evidentes de la enfermedad y el huésped no transmite la infección a otras
personas. Además de favorecer el contacto LT/macrófago, necesario para inducir la activación del
macrófago por Th1. También favorece la latencia del bacilo.

Inmunopatología de Tb

El primer estadio inicia con la inhalación del bacilo y su llegada a los alvéolos pulmonares. Los
macrófagos alveolares y la CD convencional ingieren la bacterias. La CD, que posee el bacilo y sus
antígenos, migra hacia los ganglios linfáticos del mediastino donde activan LTv. Los macrófagos
alveolares pueden destruyen a los bacilos ingeridos con eficacia variable que depende de dos
factores: la capacidad microbicida del macrófago y los factores de virulencia del bacilo inhalado.
Aquellos bacilos que logren escapar la destrucción intracelular se van a multiplicar, causando la
muerte de los macrófagos en un proceso llamado “estallido intracelular”.
El segundo estadio inicia con el estallido celular, cuando esto sucede se liberan tanto PAMP como
DAMP que favorecen la producción de quimiocinas proinflamatorias cuyo objetivo será reclutar
leucocitos en el pulmón, especialmente monocitos. Dichos monocitos se convertirán en macrófagos
que ingerirán al bacilo. La cosa es que los macrófagos pocas veces pueden destruir al bacilo ingerido.
Mientras el bacilo esté adentro del macrófago (y no esté muriendo) va a crecer y se acumulará en el
macrófago, curiosamente causando poco daño tisular. Tres semanas después de la infección, inicia
la inmunidad mediada por CD4, indicando la llegada de Th1 antígeno específico para el bacilo. Estos
Th1 activarán a los macrófagos para que destruyan al bacilo que tienen en su interior.

En el tercer estadio se detiene el crecimiento del bacilo, aparece necrosis sólida central, dichas
lesiones inhiben el crecimiento extracelular del bacilo, al mismo tiempo la actividad microbicida de
los macrófagos Th1 estimulados controla su crecimiento intracelular. El resultado es que la infección
se vuelve estacionaria o latente. El problema es que si la vigilancia inmunológica falla, esta
enfermedad puede progresar y diseminarse por vía hematógena. Dicha diseminación puede ocurrir
posterior a la infección primeria o meses/años posterior a ella.

El cuarto estadio (ya se considera fracaso) se produce por la diseminación, el granuloma se vuelve
caseoso y se rompe, lo que permite la liberación de mules de bacilos con capacidad infecciosa a la
vía aérea. Esto produce la aparición de tos productiva y facilita el contagio por medio de aerosoles.
Adicionalmente, la licuefacción de los focos caseosos genera excelentes condiciones para el
crecimiento del bacilo. La formación de cavitaciones puede producir rotura de bronquios cercanos,
lo que facilita la diseminación intra y extra pulmonar del bacilo.

Respuesta innata

Lo primero es que se cree que el 70% de personas que se exponen al bacilo no desarrollan la
infección, lo que indica que la inmunidad innata es de suma importancia. En las primeras etapas de
la infección, los macrófagos alveolares y la CD fagocitan al bacilo; con el paso de las horas, se reclutan
monocitos en el sitio de infección, esto por medio de quimiocinas liberadas por los macrófagos, CD
y el propio parénquima pulmonar.

Los receptores que permiten internalizar el bacilo en los macrófagos son los del complemento, el
receptor de manosa y los scavenger. Todos ellos reconocen alguna parte del bacilo. En CD la
endocitosis sucede por medio de DCSIGN, un PRR lectina tipo C, que reconoce hidratos de carbono
ricos en manosa o fucosa. Si bien los TLR no favorecen la internalización del bacilo, permiten la
activación del macrófago y CD.

El ADN del bacilo contiene motivos CpG que TLR9 puede reconocer. La activación de CD permite su
maduración y migración a los ganglios mediastínicos, donde iniciarán la respuesta adaptativa al
activar LTv. La activación de los macrófagos por medio de TLR permite su diferenciación a un perfil
clásico (proinflamatorio) estimulando su capacidad microbicida y la liberación de citocinas y
quimiocinas inflamatorias.

Se ha observado que la activación del macrófago por medio de TLR permite la producción de un
potente péptido antimicrobiano llamado catelicidina cuyo mecanismo de producción depende de la
generación de la forma activa de vitamina D por medio del TLR.
Respuesta adaptativa

La respuesta adaptativa en Tb se media primeramente por Th1, en segundo lugar, CD8 por su doble
función de citotoxicidad y producción de IFNy.

Si bien existe una fuerte respuesta humoral en Tb, la Ig no tiene efecto protector. Los individuos
donde la respuesta B es defectuosa no tienen una mayor susceptibilidad a Tb, tienen la misma donde
la respuesta es correcta. A diferencia de los pacientes donde la respuesta T es defectuosa, donde si
hay mayor susceptibilidad.

El transporte de los antígenos desde los pulmones hacia el ganglio es por medio de CD convencional,
en dichas células el bacilo induce a la producción de IL12, que favorece a la respuesta Th1 (es su
principal promotor). Cuando Th1 llega al tejido pulmonar infectado, reconocen los antígenos del
bacilo presentados por los macrófagos por medio del MHC2. Th1 se activa y produce IFNy y TNFa.

En este punto debería de parecer obvio, pero la activación del macrófago es lo principal para la
inmunidad contra Tb. Adicionalmente a lo ya mencionado, los macrófagos producen altos niveles de
IRO e IRN, que les da una gran capacidad microbicida. Se tiene que destacar que se tienen que
regular acciones proinflamatorias y antiinflamatorias, ya que el principal daño pulmonar producido
en Tb es por la reacción inflamatoria. Para ello debemos de recordar que IL10 y TGFb producidas por
macrófagos, LTr y Th2 las producen.

Parece que la autofagia mediada por los macrófagos también es importante, esto ya que IFNy y otros
ligandos de TLR4 favorecen la autofagia, mientras que IL4 e IL13 la suprimen. CD8 participa en la
fase crónica de la infección al secretar IFNy y destruir células infectadas.

Se estima que un tercio de la población mundial ha sufrido de infección por Tb, pero solo un pequeño
porcentaje desarrolla la Tb, lo curioso es que, si bien la mayoría pueden controlar la infección, no
pueden erradicarla. Esta “incompetencia” para erradicar Tb se debe a dos factores principalmente:
la demora para generar respuesta inmune (ya sea por el reducido número de bacilos necesarios para
hacer la infección o porque el bacilo puede interferir en las rutas de migración de CD) y la inhibición
de la maduración del fagosoma (lipoarabinomanano impide el incremento de Ca2 citosólico que
permite la fagocitosis y maduración del fagosoma, SapM hidroliza inositol trifosfato que permite
aumentar los niveles de Ca2 citosólico, inhibe la esfingosinacinasa que permite la liberación de Ca2
desde el RE).

Respuesta inmune contra una bacteria extra e intra celular, Bordetella pertussis

La infección respiratoria producida por el gran negativo B. pertussis causa tos convulsa, que es más
grave en niños. Sus complicaciones son convulsiones, encefalopatía, daño cerebral permanente y
muerte. Varias toxinas de la bacteria permiten esto (toxina pertussis, ACT y LPS o endotoxina),
adicionalmente posee otros factores de patogenicidad como FHA, pertactina y fimbrias que
favorecen su supervivencia y adherencia.

Posterior a la invasión de bordetella esta se une a las células epiteliales y se multipllica

extracelularmente, adicionalmente, es fagocitada por los macrófagos y puede sobrevivir en su
interior.
Inmunidad innata

La primera línea de defensa se encuentra en los péptidos antimicrobianas producidos por el epitelio
respiratorio y los leucocitos presentes en el foco de la infección. Bordetella no activa la vía alterna
del complemento, pero si la clásica en presencia de Ig específica. La cosa es que evitará la activación
de esta vía al producir BrkA (Bordetelia resistance to killing). IFNy (secretado por NK, NKT y Tyd)
parece ser importante en las primeras fases de la infección, ya que inducen la activación de
macrófagos y neutrófilos.

El LPS de bordetella estimula por medio de TLR4 la maduración de CD y la secreción de diversas

citocinas, siendo la más importante la IL10 que favorece la inflamación local.

Inmunidad mediada por LB

La IgG puede actuar como Ig neutralizante contra bordetella al bloquear la actividad de sus toxinas
o reconocer sus adhesinas para inhibir su adhesión a las células epiteliales del aparato respiratorio.
Adicionalmente, la IgG puede inducir la fagocitosis de la bacteria al unirse con el RFcy de los
neutrófilos y macrófagos. La fagocitosis de neutrófilos depende totalmente de la opsonización por
medio de IgG, mientras que los macrófagos pueden fagocitar bacterias no opsonizadas. La IgA inhibe
la adherencia de la bacteria a células ciliadas del epitelio respiratorio.

Inmunidad mediada por LT

Al poder actuar como patógeno intracelular, la diferenciación de CD4 a TH17 permite la producción
de Il17A, IL17F e IL22 que permiten la secreción de moco y la producción de péptidos
antimicrobianos por células epiteliales de las vías aéreas, además de reclutar u activar neutrófilos
en el sitio de infección para erradicar a la bacteria.

Respuesta contra bacterias extracelulares: staph aureus

Si bien es un microorganismo comensal, puede ser un patógeno extremadamente versátil capaz de

producir un gran rango de enfermedades en el hombre. Es la causa más frecuente de enfermedades
infecciosas intrahospitalarias, puede colonizar e infectar varios tejidos del ser humano. El problema
con el S. aureus es el SAMR (tanto intrahospitalario como adquirido en la comunidad).

Inmunidad contra S. aureus

El neutrófilo es el principal participe de la inmunidad innata. La infección en piel por S. aureus causa
una fuerte inflamación que favorece al reclutamiento masivo de neutrófilos en el sitio de infección,
este reclutamiento es mediado principalmente por C5a. Ca bacteria es capaz de activar la vía alterna
del complemente. Sus peptidoglucanos y ácido lipoteicoico son reconocidos por la lectina de unión
a manosa y las ficolinas, favoreciendo la activación de la vía de las lectinas. Finalmente, IgM e IgG
son capaces de activar la vía clásica.

Es importante destacar que las gran positivas no se ven afectadas por el MAC, ya que no se puede
ensamblar correctamente en su superficie. Por lo que la acción protectora del complemento sucede
por C5a y C3b, C5a recluta neutrófilos al sitio de infección mientras que C3b opsoniza la bacteria y
al igual que IgG promueve su ingestión. La destrucción de las bacterias fagocitadas depende de IRO.
Adicionalmente el reconocimiento de PAMP por TLR2, TLR6 y el receptor CD36 permiten una potente
activación de la NADPH oxidasa del neutrófilo y favorecen la producción de citocinas y quimiocinas
inflamatorias por parte del macrófago. La inmunidad adaptativa sucede principalmente por la
producción de Ig por medio de B2, esta Ig puede opsonizar la bacteria y neutralizar varias de sus
toxinas. La producción de Ig de B2 depende de la colaboración Tfh. La respuesta de memoria suele
ser insuficiente para prevenir la infección.

El mecanismo de evasión de S. aureus consiste en reducir la actividad del complemento, neutrófilos,

LT y LB.

Evasión bacteriana de la respuesta inmune

Si bien el humano tiene varios sistemas para suprimir a las bacterias, estas han desarrollado métodos
para evadir la respuesta inmune, tanto innata como adaptativa.

• Inhibición de la fagocitosis: Las cápsulas polisacáridas de diversas bacterias son su principal

factor de virulencia. La cápsula inhibe la activación de cualquiera de las vías del
complemento, impidiendo la opsonización por C3b. Además, pueden encubrir los PAMP y
antígenos bacterianos e inhibir el reconocimiento innato y de LB, pero no la LT. Para inhibir
la maduración del fagosoma se usa ESAT6 que destruye la membrana del endosoma e inhibe
la producción de IL12 en CD y macrófagos. Adicionalmente suprime la producción de IFNy
por Th1.
• Inhibición de la presentación antigénica por MHC: Tb, E. coli, clamidia y cólera inhiben la
expresión de MHC2.
• Variación antigénica: más que nada Neisseria gnorrheoeae se conoce que es experto en
esto, pero cualquier bacteria puede hacerlo. Gonococo presenta una adhesina llamada
pilina que puede sufrir de variación antigénica. Adicionalmente existen mecanismos que
permiten silenciar la expresión de ciertas proteínas antigénicas; enzimas que permiten la
glucosilación de ciertos componentes (LPS) para hacerlos irreconocibles.
• Interiorización de componentes: las gran negativas pueden exportar sus factores de
virulencia a través de sus membranas hacia el interior del huésped, permitiendo así la
secreción de toxinas, inmunomoduladores o ADN. Para ello usan los sistemas de secreción
3 y 4 de gran negativos que les permite interiorizar sus toxinas o factores de supervivencia
o encubrimiento al interior de su célula huésped.
• Manipulación de muerte celular: las bacterias intracelulares estrictas (salmonella entérica
por ejemplo) suelen suprimir la apoptosis de la célula ala que infectan.