TEMA 15. INMUNIDAD REGIONAL.
La inmunidad regional se refiere al SI un poco especial, tiene una participación distinta
en función de su localización. Hasta ahora hemos visto una forma regular de la
participación de las células en la respuesta, pero hay distintos tejidos por los que puede
entrar el antígeno, y que tienen distintos “retos”.
SISTEMAS INMUNITARIOS REGIONALES
Tenemos el tejido linfático denso organizado en estructuras físicas muy
diferenciadas, y el difuso, que no está organizado en estructuras definidas. Dentro del
DIFUSO hay 3:
GALT: es el tejido linfoide asociado al intestino, tubo digestivo. SI mucoso, más
complejo que el BALT. Tiene más desafios: tiene que tener tolerancia de antigenos
alimentarios (alimentos; y microbiota comensal, que participa en distintas acciones y
que favorece un microambiente de respuesta antiinflamatoria, tienen que vivir en
homeostasis), otro es el area superficial que recubre el intestino, 7m en forma de tubo,
supone un reto mayor por ser una superficie muy grande.
BALT: es el tejido linfoide asociado a bronquio, sistema respiratorio. SI mucoso.
Uno de sus retos e sque está expuesto a una mezcla de microorganismos que pueden ser
patógenos o inocuos, y particulas de distinto origen y caracteristicas quese retransmiten
por via aerea.
SALT: es el tejido linfoide asociado a piel. SI cutáneo. Su reto principal es esa área
superficial tan grande que tiene y que supone un reto para el SI.
Estos sistemas se pueden
subdividir un poco más, el GALT y
BALT tienen una subdivisión
adicional, el NALT (que es la
fracción el tejido linfoide asociado
al tacto nasofaringeo, mucosa de
la nariz, amigdalas u gargantas
donde se toma muestra para el
covid), son parte de la mucosa y
por tanto parte del sistema MALT.
Tenemos linfocitos localizados en distintas zonas, organos linfoides: bazo (72 x
109 )médula osea(50 x 109), sangre (10 x 109), piel (20 x 109, doble que en sangre) y tubo
digestivo (50 x 109, igual que ne médula ósea), esto nos da una idea de que el SI está
localizándose también en estas regiones y va a participar de forma especial en esas
zonas donde hay una posible entrada de antígeno bastante grande.
ORGANIZACIÓN ANATÓMICA BÁSICA DE LOS S.I. REGIONALES
Estos tejidos regionales se organizan:
-Barrera epitelial, de varias capas en la piel, y sobre membrana basal en el
intestino.
-Tejido conjuntivo, es aquí donde hay una localización difusa de células de SI,
tanto del innato como del adaptativo, y es una organización difusa.
-Ganglios linfáticos, pueden ser tejidos encapsulados, o no capsulados (MALT).
En estas localizaciones hay 2 tipos de lugares (en la mucosa):
-Inductores: lugares donde se reconoce al antigeno y donde se inicia la
respuesta. (Amigdalas, epitelio bronquial, folículos intestinales, placas de Peyer)
-Efectores: lugares de la mucosa donde se localizan linfocitos B y T activados.
(Glándulas lacrimales y nasales, glándulas salivares, glándulas traqueal y bronquial,
glándula mamaria, mucosa intestinal, tracto urogenital).
INMUNIDAD EN TUBO DIGESTIVO
Tenemos un epitelio (forma más externa), que da a la luz intestinal, a la parte
con la que limita el epitelio de la mucosa intestinal, y la que se llama lámina propia
(donde se localiza de manera difusa las células del sistema inmunitario), esta parte del
tejido está conectada con ganglios linfáticos que se llaman mesentéricos. Toda esta
estructura forma parte del GALT.
INMUNIDAD INNATA
-Células epiteliales intestinales, están unidas entre ellas con una unión
hermética entre ellas, y son de distintos tipos: cels. Calciformes (secretoras de moco
intestinal), cels. Epiteteliales (absorven nutrientes que pueden estar secretando
citocinas), cels. M (microplegadas; son captadoras de antígeno), y cels de Paneth (son
especialmente buenas en la secreción de peptidos antibacteridianos).
-Células dendítricas y macrófagos que expresan TLRs y receptores de
reconocimiento de patógenos intracelular; através de la unión de OAMOs a sus
receptores vamos a tener unas respuestas. RECORDAR: de manera natural nuestras
células en esta localización secretan IL-10 que es antiinflamatoria, se favorece la
respuesta antiinflamatoria. La localización de los TLRs en estos tipos celulares es especial
ya que se expresan hacia el interior de la luz intestinal (CARACTERISTICA ESPECIAL).
Además las células dendríticas en la lámina propia expresan también bajas cantidades
de estos TLRs (los macrófagos también), de forma que se pueden mantener en una
situación menos activa para la respuesta inflamatoria que otras células dendríticas en
otras localizaciones (IMPORTANTE PARA CONTROLAR LA NO-INFLAMACIÓN A PESAR DE
LA PRESENCIA DE MUCHAS ESPECIES DISTINTAS DE BACTERIAS).
*Células M, están en el epitelio intestinal y permiten el paso de bacterias,
hacen de toma de muestra, en el transporte de microorganismos o moléculas que están
en la barrera. Esto controla el exceso de posible hiperproliferación bacteriana en el
epitelio intestinal.
*Dentro de células dendríticas tenemos las que pueden ser efectoras
(tienen prolongaciones para captar antigenos de la luz intestinal, tienen los receptores
apropiados para dar una respuesta por-inflamatoria), además tenemos las reguladoras
(que presentan antígenos a linfocitos T pero inducen respuesta no inflamatoria, inducen
la proliferación de linfocitos T reguladores). Dependiendo del antígeno y de la célula que
lo reciva tendremos una consecuencia PRO-INFLAMATORIA o ANTI-INFLAMATORIA, de
hecho estas células dendríticas efectoras se caracterizan por la expresión de las
moléculas CD11b+, y CX3CR1+(receptor específico), inducen respuestas PRO-
inflamatorias; mientras que las células dendríticas reguladoras se caracterizan por la
expresión del CD103, y no tienen este receptor que tienen las células dendríticas
efectoras, inducen respuestas más reguladoras (tolerancia), no emiten dendritas hacia
fuera de la célula (reciben el antigeno a través de las células M).. Estas células dendríticas
hacen que este tejido sea muy especial
INMUNIDAD ADAPTATIVA
-Inmunidad humoral (o secretora): IgA (se secreta en mayor concentración. IgG
y IgM. Puede ser secretada y transportada desde la lamina propia, que es una
localización difusa de laminas procias, hacia la luz intestinal, gracias a la cadena J que las
une como dímero y al receptor de poli-Ig, que se une a estas Ig y que es un receptor de
fracción constante y que puede hacer que la Ig salga. Se necesita un componente
secretor para que las Ig salgan a la luz intestinal; une a los dímeros de Ig y los puede
vehiculizar al exterior; es la parte que queda unida a las Ig, que quedará una pequeña
fracción unida a la célula epitelial, que va recirculando dentro de la célula como una
actividad funcional básica.
Esta secreción atraciesa la célula epitelial de la mucosa y llegar a la luz intestinal
para opsonizar y reconocer las bacterias que estén ahí.
-Inmunidad celular: Th17 y Treg principalmente, participan en la regulación de la
mucos; y también Th2
*Th17: producen IL-17 y IL-22, la 17 va a participar en la promoción de la
respuesta inflamatoria en el tejido, se activará cuando tengamos células dendríticas que
sean efectoras, induzcan activación, la IL-17 inducirá la inflamación local, la activación
de neutrófilos, etc.; la IL-17 induce a las células del epitelio la secreción de peptidos
antimicrobianos, que van a funcionar de forma inespecífica en el control/muerte de
bacterias, y también va estar inducida por la IL-22, lo que muestra que ambas citocinas
van a tener funciones solapantes, en caso de que una falle está la otra para que siga
haciendo esa función. La IL-22 además induce un aumento de función barrera, ante
situación patogénicas estas células se blindan más entre ellas para proteger el interior
de la mucosa.
*Th2: se activa en mayor proporción ante la presencia de parásitos
helmínticos, esta respuesta permite que la IL-4 induzca a la célula B la generación de
IgE, y que ocurra una activación de mastocitos –HIPERSENSIBILIDAD–la IgE tiene un
receptor específico en mastocitos que hace que cuando se une y reconoce el patógeno
este libere todos los gránulos en su interior que son mediadores inflamatorios, como
histamina para activación local e inflamatoria; también participa en la secreción de
moco y el peristaltismo intestinal, y además por la producción de IL-5 induce activación
de eoxinófilos, que inducen respuesta directa frente al parásito, también induce
activación de macrófagos que es una activación alternativa, no es la clásica, este se
induce por la respuesta Th2 y está implicado en la limpieza y reparación de tejido)
*Treg: también se generan en esta localización por las células dendríticas
reguladoras, son linfocitos que dan respuesta de control y van a favorecer las respuestas
controladas de este tejido.
ENFERMEDADES RELACIONADAS CON RI INTESTINALES
Vamos a ver distintas enfermedades en las que participan la respuesta
inflamatoria intestinal.
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (EII)
Nuestro SI participa en distintas patologías de distinta forma, la más prevalente
es la enfermedad inflamatoria intestinal, en la que tenemos 2 tipos de patologías: la
Enfermedad de Crhon y la Colitis ulcerosa; estas patologías tienen distinta forma, pero
ambas son inflamaciones cronicas y remitentes del intestino delgado y greso.
Hay alteraciones inmunitarias que pueden contribuir al desarrollo de la EII, desde
defectos en la inmunidad innata a la respuesta frente a comensales intestinales (las
células empiezan a dar cierto tipo de respuesta porque se pierde cierta tolerancia hacia
las bacterias intestinales), no solo lo hacen las células de la inmunidad innata, sino
también de la adaptativa. En esta patología se ha visto una alteración de la respuesta
inmunitaria innata, de los linfocitos T helper, así como funciones defectuosas de los
Treg, hay alteraciones a distinto nivel.
-Enfermedad de Crhon: es una enfermedad inflamatoria del tracto gastro-
intestinal, el origen particular es desconocido, pero se sabe que hay una diferente
respuesta a las bacterias comensales del intestino, también afecta al recto y a la boca,
pero se diagnostica y se da principalmente en el intestino delgado. Se da a cualquier
edad, aunque la edad de inicio es entre los 25-35 años. Las causas son de origen
desconocido, pero hay factores genéticos y ambientales asociados, y respuestas de
nuestro sistema inmunitario mal regulado hacia bacterias del intestino, y hay factores
que ayudan a desencadenar el empeoramiento de la enfermedad (ej. fumar).
-Colitis ulcerosa: también es una patología del intestino, pero hay una ulceración
(respuesta inflamatoria hacia las úlceras), los síntomas son: diarrea (muchas veces con
sangre), y dolor abdominal frecuente. Puede afectar a cualquier grupo de edad. La
enfermedad empieza por el área del recto pero, con el paso del tiempo, puede llegar a
comprometer a todo el intestino.
También encontramos otras patologías, a parte de las inflamatorias, que afectan al
intestino:
*Enfermedad celíaca: es una enfermedad crónica que afecta a la mucosa
del intestino delgado. Se ve una producción de distintos isotipos de anticuerpos (IgA y
IgG), que son específicos contra el gluten o son autoanticuerpo; es una patología mixta
entre hipersensibilidad y autoinmunidad, tiene características de ambas. Se observa que
las microvellosidades intestinales se deforman/atrofian, llegando a generarse
estructuras que no permiten la absorción de ciertos nutrientes y se dan deficiencias
nutricionales.
*Alergias alimentarias: se dan patologías que afectan al intestino que se
pueden considerar alergias, por ingestión de distintas proteinas, en las que se da una
respuesta de hiperactivación Th2 (que inducen la producción de IgE que van dirigidas
hacia el alimento que se ingiere). En España la fruta (kiwi, melocotón, plátano, piña...)y
los frutos secos son los alimentos que mayor “alergia” generan. Se da una reacción de
células del epitelio, inmunitarias que se encuentran en el tracto gastro-intestinal que
darán esa respuesta inflamatoria.
*Tumores del tubo digestivo: se dan por respuestas prolongadas a
microorganismos que se encuentran en el tracto intestinal y digestivo:
+Linfoma MALT: infección crónica de Helicobacter pylori, es un
linfoma no-Hodgkin de células B, es predominante en mujeres adultas y constituye el 5-
10% de neoplasias gástricas. Se da una activación constante de células T y B por
exposición crónica a Helicobacter, se da una persistentia tal que se quedan permanente
activos (linf B) y se da una hiperproliferación de linf B y se acaba convirtiendo en linfoma.
INMUNIDAAD DE LA MUCOSA EN EL SISTEMA RESPIRATORIO
Esta inmunidad está dirigida al reconocimiento de distintos tipos de
microorganismos (la composición de estos que pueden acceder por via respiratoria es
menos diversa que las del intestino).
La imposibilidad del SI de controlar estas infección tan presentes en nuestro
contexto histórico (inserte covid-19), da lugar a respuestas inmunes excesivas que
inducen lesiones de distinto tipo a nuestro sistema respiratorio (que hoy en día) son una
gran causa de mortalidad.
INMUNIDAD INNATA
Empieza con la barrera física del epitelio cilíndrico ciliado, que hace de barrera física,
por su estructura, y también de barrera química, por la secreción de moco, defensinas,
catelicidinas y proteínas surfactantes A y D, sustancias que pueden eliminar el
patógenos de manera inespecífica a sustancias que pueden opsonizarlo.
También tenemos los macrófagos alveolares, que van a mantener un fenotipo
antiinflamtorio, son poco fagocíticos, les cuesta mucho activarse (umbral de activación
mayor que macrófagos de otros tejidos), también se está controlando la respuesta de
activación T en el sistema respiratorio.
INMUNIDAD ADAPTATIVA
-Inmunidad humoral: también protagonizada por IgA y IgG, en situaciones de
respuestas alergicas se da secreción de IgE. En este epitelio hay una localización especial
de linf B (amígdalas, adenoides, y ganglios próximos a los bronquios).
Inmunidad celular: está iniciada por células dendríticas que extindes dendritas
entr las células epiteliales y recogen el antígeno para presentarlos a lin T vírgenos en
gánglios peribronquial. Es este caso, la respuesta principal es de Th2.
SISTEMA INMUNITARIO CUTÁNEO (SALT)
Está localizado en toda la piel, y es una superficie muy amplia y distinta a los
otros tejidos. De fuera a dentro tenemos: fibras de queratina>epidermis>dermis.
En la epidermis están: las células de Langerhans( células dendríticas que tienen
capacidad de captación de antígeno), y linfocitos interepiteliales (linfocitos CD8+, que
su TCR es gamma delta).
En la dermis está la localización difusa de células del SI, de distinto tipo, y que
está drenada por vénulas y también tien drenaje de los gánglios linfáticos.
QUERATINOCITOS
Los que están en la parte más externa tienen el potencial de producir desde
péotidos antimicrobianos, hasta citocinas; en condiciones de homeostasis solo
producen péptidos antimicrobianos, pero ante entrada de patógeno, en situaciones de
peligro, tienen capacidad de producir citocinas (pro-inflamatorias [TNF, IL-1, IL-6]; GM-
CSF, que generan nuevas células; y quimiocinas para el reclutamiento de linfocitos).
-Células dendríticas de epidermis (células de Langerhans): expresan langerina
(marcador CD207), son células con dendritas muy prolongadas, y están cargadas de
receptores de reconocimiento de patrón, ya que están en la periferia; están en un
estadío inmaduro, y madurarán cuando recivan el antígeno, y después migrar al gánglio
linfático y presentarlo al linf T.
LINFOCITOS
En mayor cantidad linfocitos T en la dermis (98%), e intradérmicos (2%, T gamma
delta). La mayoría de los linfocitos son de memoria, y que están dispuestos para el
reconocimiento antigénico de manera más rápida y eficaz.
En esta zona dérmica, cuando se rompe el tejido cutáneo, las células del
endotelio se activan, empiezan a promover la expresión de moléculas de adhesión, la
extrabasación de células a los vasos, etc.
ENFERMEDADES RELACIONADAS CON RI EN LA PIEL
Una de las enfermedades más prevalente es la psoriasis.
-Psoriasis: es una inflamación crónica de la piel, también hay una alteración de
la respuesta inmunitaria, tanto de linf T, como de respuesta innata, en estimulos
ambientales. Son placas escamativas que se encuentran por distintas zonas del
organismo; pican, molestan y son susceptibles a reinfecciones.
-Dermatitis atópica: es una inflamación crónica de la piel, que tiene que ver con
la respuesta alérgica, se ven erupciones. En esta si se detecta IgE específica de antígeno
ambiental. Se puede llegar a confundir con la psoriasis, pero el IgE nos indica que es
dermatitis atópica.
TEJIDOS CON PRIVILEGIO INMUNITARIO
Son tejidos con falta de respuesta inmunitaria, tejidos protejidos de nuestra
respuesta inmunitaria, ya que son tejidos y órganos relacionados con la supervivencia,
y que evolutivamente se ha tendido a proteger: ojo, encéfalo, útero durante el
embarazo y testículos.
-Ojo: esencial para la supervivencia; una inflamación en la cámara ocular
supondría la perdida de la visión. Lo que irriga el ojo se llama barrera hematoocular, que
son células con uniones muy herméticas que impicen el paso de células al ojo ocular. Lo
que se produce es una desviación inmunitaria: se induce tolerancia (no reactivo) hacia
los antígenos que entran por esta vía. Aunque no somos tolerantes frente a lo que
contiene el globo ocular, el SI está en contanto con este sólo en caso de que se produzca
un traumatismo ocular, y se daría oftalmía simpática (reacción de SI), que es una
patología con perfil autoinmune, ya que nuestro SI reacciona frente a antígenos propios.
-Encéfalo (en neuroinmunología). Su inflamación puede provocar muerte
neuronal, tenemos células que forman parte del cerebro y son macrófagos residentes,
y son la microglía (con umbral de activación mayor a otros tejidos), y se ocupan de la
limpieza del tejido. No hay drenaje linfático (en últimos estudios se ha visto que sí hay
cierto drenaje que llega al cerebro), hay pocas células dendríticas, y no se permite la
estrabasación de células por la protección de la barrera hematoencefálica.
-Testículos: una inflamación puede limitar la fertilidad. Se da un ambiente
hormonal, por parte de los andrógenos, que es antiinflamatorio para macrófagos
(umbral distinto de activación para no favorecer la inflamación local).
-Útero de mujer embarazada: supone un nicho donde hay que separar bien el
feto de la madre, lo lleva la placenta, y distintos mecanismos participan en el bloqueo
de la respuesta inmunitaria, también contribuyen a la tolerancia de la madre hacia el
feto. Primero se dan los cambios hormonales en la madre que generan un ambiente
inmunosupresor, gracias a la progesterona (brujesterona). Las células presentadoras de
antígeno que pueden llegar a la placenta no expresan moléculas coestimuladoras para
activación de células T (mayor seguridad), se favorece la diferenciación de linf Treg, y
también hay una inhibición por parte de la placenta, muy superior a otros tejidos, de las
célula NK (no se activan en esta zona). Hay distintas citocinas que tienen un papel aquí:
*IL-10: antiinflamatoria. En los primeros meses de embarazo se mantiene
en niveles muy elevados, para controlar posible respuesta inflamatoria.
*IL-4: la produce la placenta. Inhibe la respuesta Th1.
*TNF: suele ser el problema. Su producción elebada durante el embarazo
está relacionada con la pérdida del embrión; ocurre en patologías simultanias al
embarazo (infección por Chlamidia, Neisseria y Trichomonas...), generan una desviación
del SI a la respuesta anti-protozooica/anti-bacteriana, que compromete el
establecimiento del embrión (en 3 primeros meses).
*Sistema de complemento: hay inhibidores de este sistema. Cuando hay
interacciones genéticas de los inhibidores, estas mujeres son mas suceptibles a fracaso
de gestación, ya que el sistema del complemento no está controlado y se activa sin dejar
establecer el primordio del embrión en el útero.
En el caso de preclampsia, se ha visto que está relacionado con un defecto de
expresión de moléculas con papel tolerogénico (HLA-G, molécula HMC implicada en el
bloqueo de células NK).
En casos de parto prematuro se ha visto que la administración de IL-10,
inmunosupresora, puede frenar la amenaza de parto prematuro (EN MODELOS
ANIMALES).
