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R E S E A R CH R E V I E W

Genética de las cardiopatías congénitas aisladas

Shannon N. Nees1 |Wendy K. Chung1,2

1Departamento de Pediatría, Centro Médico

Irving de la Universidad de Columbia, Nueva Resumen
York, Nueva York Los mecanismos genéticos que subyacen a las cardiopatías congénitas (CC) son
2Departamento de Medicina, Centro Médico
complejos y siguen sin conocerse del todo. La mayoría de los pacientes con
Irving de la Universidad de Columbia, Nueva
York, Nueva York cardiopatía congénita presentan un defecto cardiaco aislado sin afectación de
otros sistemas orgánicos, pero la base genética de la cardiopatía congénita aislada
Correspondencia
Shannon N. Nees, Departamento de ha sido aún más difícil de dilucidar en comparación con la cardiopatía congénita
Pediatría, Centro Médico Irving de la
sindrómica. Nuestro conocimiento de la genética de la cardiopatía isquémica
Universidad de Columbia, Nueva York, NY.
Correo electrónico: [email protected] aislada avanza en gran parte gracias a los avances en la secuenciación de nueva
generación, y la lista de genes asociados a la cardiopatía isquémica se amplía
Información sobre financiación
Institutos Nacionales de Salud, Números de rápidamente. Se han identificado variantes en cientos de genes que pueden causar o
subvención/concesión: U01 HL131003,
contribuir a la cardiopatía coronaria, pero sólo se puede identificar una causa
5T32HL007854-22
genética en aproximadamente el 20-30% de los pacientes. La identificación de una
causa genética de la cardiopatía coronaria puede influir en los resultados clínicos y
el pronóstico, por lo que es importante que los médicos sepan cuándo y qué
pruebas realizar en pacientes con cardiopatía coronaria aislada. En este capítulo
se revisan algunos de los mecanismos genéticos conocidos que contribuyen a la
cardiopatía coronaria aislada hereditaria y esporádica, así como recomendaciones
para la evaluación y las pruebas genéticas en pacientes con cardiopatía coronaria
aislada.
este porcentaje es aún menor en los pacientes con cardiopatía
1 | INTRODUCCIÓN KE Y W O R D S
coronaria aislada o no sindrómica (Cowan y Ware, 2015; Gelb, 2004;
congénita, cardiopatía, genética,
Grechcardiopatía congénita
y Gatt, 1999; Patelaislada
y otros, 2016).
Los mecanismos genéticos que subyacen a las cardiopatías
La mayoría de los pacientes con CC presentan un defecto
congénitas (CC) son complejos y siguen sin conocerse del todo,
cardíaco aislado sin evidencia de otros sistemas orgánicos afectados
pero nuestro conocimiento ha mejorado significativamente en la
(Garg, 2006). Sin embargo, la base genética de la CC aislada o no
última década. Todos los tipos de variación genética, incluidas las
sindrómica ha sido difícil de determinar debido a la heterogeneidad
aneuploidías cromosómicas, las variantes en el número de copias
genética, la penetrancia incompleta,
(VNC) y las variantes de nucleótido único heredadas y de novo,
raras y comunes, contribuyen a las cardiopatías congénitas
(Erdogan et al., 2008; Gelb y Chung, 2014; Southard et al., 2012;
Thienpont et al., 2007). Estas variantes genéticas interrumpen o
alteran genes que desempeñan un papel importante en el desarrollo
cardiaco normal. Aunque se han identificado muchos de los genes y
mutaciones que aumentan el riesgo de desarrollar una cardiopatía
coronaria, solo entre el 20 % y el 30 % de las personas con
cardiopatía coronaria tienen un factor genético único identificable, y
 y formas asociadas de cardiopatía coronaria. Sin embargo, se han
poligénicos y otras contribuciones no genéticas. A medida que ha ido
identificado otras variantes en PTPN11 en casos raros de
Recibido:7
mejorandodelaoctubre de 2019 Revisado:
tecnología 6 de diciembre
de secuenciación, se deha
2019 Aceptado:12
utilizado la de
cardiopatía coronaria aislada (Weismann et al., 2005). TBX5 es un
secuenciación
diciembre de DOI:
de 2019 nueva generación (NGS) para ayudar a dilucidar los
10.1002/ajmg.c.31763
factor de transcripción asociado al síndrome de Holt-Oram, un
mecanismos genéticos que subyacen al desarrollo de la cardiopatía
síndrome con anomalías cardíacas y de las extremidades. Un
coronaria aislada, y se han identificado cientos de genes que
estudio demostró que una variante homocigota no codificante en un
pueden causar o contribuir a la patogénesis de la cardiopatía
potenciador de TBX5 provocaba cardiopatía coronaria sin defectos
coronaria. A medida que las tecnologías de NGS mejoran y se hacen
en las extremidades (Smemo et al., 2012). Así pues, nuestro
más rentables, es probable que se identifiquen aún más variantes
conocimiento de la base genética de la cardiopatía coronaria
genéticas.
sindrómica ha permitido identificar algunas de las causas genéticas
Muchos genes que desempeñan un papel importante en
de la cardiopatía coronaria aislada.
formas sindrómicas de cardiopatía coronaria también pueden estar
La determinación de los factores genéticos subyacentes a la CC
implicados en casos de cardiopatía coronaria aislada. Por ejemplo,
aislada puede tener importantes implicaciones clínicas. Los
variantes específicas en PTPN11 causan el síndrome de Noonan
pacientes con CC aislada y una

Am J Med Genet. 2019;1-10. wileyonlinelibrary.com/journal/ajmgc 2019 Wiley Periodicals, Inc. 1

2 NEES Y CHUNG

cardiopatía isquémica no existe una causa genética o ambiental

Los pacientes con una gran NVC que contiene múltiples genes
identificable.
tienen peores resultados postoperatorios que los pacientes
similares sin una gran NVC. Los genes que predisponen a la
cardiopatía isquémica aislada, como NKX2.5, pueden asociarse a
bloqueo cardiaco completo u otras alteraciones del ritmo y tener un
3 | CAUSAS MONOGÉNICAS
impacto significativo en el pronóstico (Ellesøe et al., 2016; Perera,
DE LA CHD AISLADA
Johnson, Judge y Crosson, 2014). Por lo tanto, es importante
Se han identificado variantes de secuencia de novo en genes
comprender las causas genéticas más comunes de la cardiopatía
individuales mediante secuenciación del exoma (ES) en pacientes
isquémica aislada y la importancia clínica de estos hallazgos.
con cardiopatía coronaria, tanto en pacientes sindrómicos como en
En este capítulo se revisan algunos de los mecanismos genéticos
pacientes con cardiopatía isquémica.
conocidos que contribuyen a la cardiopatía coronaria hereditaria y
esporádica aislada, así como recomendaciones para la evaluación y
las pruebas genéticas en pacientes con cardiopatía coronaria aislada.

2 | PRUEBAS DE LA BASE GENÉTICA

DE LA CHD

La etiología de la cardiopatía coronaria es multifactorial. Se puede

identificar una causa genética en aproximadamente el 20-30% de
todos los casos, y esa cifra está aumentando a medida que se
dispone de nuevos métodos de evaluación genética (Cowan y
Ware, 2015; Gelb, 2004; Grech y Gatt, 1999; Patel et al., 2016).
Varias observaciones apoyan una base genética para la CHD
incluso en casos aislados. La incidencia global de la cardiopatía
isquémica es similar entre hombres y mujeres; sin embargo, existen
diferencias por tipo de cardiopatía isquémica, con una incidencia
ligeramente superior de lesiones más graves en los hombres
(Moons et al., 2009; Sampayo y Pinto, 1994). También existen
diferencias en la incidencia de lesiones específicas en función de la
ascendencia y la etnia. El conducto arterioso persistente y las
comunicaciones interventriculares (CIV) son más frecuentes en los
europeos, mientras que las comunicaciones interauriculares (CIA)
son más frecuentes en las latinas (Egbe et al., 2014; Fixler, Pastor,
Chamberlin, Sigman y Eifler, 1990). Las diferencias observadas en
función del sexo y la ascendencia sugieren que la genética desempeña
un papel importante en el desarrollo de tipos específicos de
cardiopatías isquémicas, y que determinadas poblaciones tienen
una mayor susceptibilidad genética.
Las familias con varios miembros con tipos similares de cardiopatía
coronaria dieron lugar a los primeros estudios sobre la genética de la
cardiopatía coronaria mediante el análisis de ligamiento. El riesgo de
recurrencia de la CC en la descendencia de un progenitor afectado
oscila entre el 3 y el 20%, dependiendo de la lesión. Las lesiones con
mayor riesgo de recurrencia son la heterotaxia (HTX), la obstrucción
del tracto de salida del ventrículo derecho y la obstrucción del tracto
de salida del ventrículo izquierdo (Loffredo et al., 2004). La
recurrencia en familias sugiere una base genética incluso en casos
aislados de CC. Aproximadamente la mitad de los hermanos con CHD
recurrente tienen una lesión diferente, lo que apoya la teoría de que la
etiología de la CHD es multifactorial (Oyen et al., 2010). Existen
factores ambientales conocidos , como la diabetes materna, la rubéola,
la fenilcetonuria materna y ciertos medicamentos como la talidomida y la
indometacina, que se cree que son responsables del 2% de los
casos aislados de CC (Kuciene y Dulskiene, 2008). En muchos casos de
NEES Y CHUNG 3
casos no sindrómicos y en casos hereditarios y esporádicos. Los
pacientes con CC presentan una carga excesiva de variantes de Existe un conjunto de factores de transcripción altamente
novo que alteran proteínas en genes que se expresan durante el conservados que son críticos para el desarrollo cardíaco (Kodo et
desarrollo cardiaco en comparación con los con- tros (Zaidi et al., al., 2012; Olson, 2006). Se han descrito mutaciones en el factor de
2013). Un estudio europeo que utilizó ES en 1.891 pacientes transcripción homeobox NKX2-5 en casos familiares y esporádicos
descubrió que en los pacientes con cardiopatía isquémica no de cardiopatía coronaria asociados a defectos de la conducción
aislada había un mayor número de variantes de novo que truncaban cardiaca (Schott et al., 1998). El análisis de ligamiento de todo el
proteínas y variantes deletéreas de sentido erróneo en genes genoma demostró ligamiento a 5q35, que incluía NKX2.5, un gen
autosómicos dominantes asociados a la cardiopatía isquémica, así como que ya había sido implicado en la morfogénesis cardiaca en otras
en genes no relacionados con la cardiopatía isquémica asociados especies (Lyons et al., 1995). El fenotipo más común en individuos
a trastornos del neurodesarrollo. En los pacientes con cardiopatía con mutaciones en NKX2-5 es el TEA con retraso de la conducción
isquémica aislada, la frecuencia de variantes deletéreas de novo (Benson et al., 1999;
era mucho menor, pero había un aumento de variantes hereditarias
raras de truncamiento de proteínas en genes asociados a la
cardiopatía isquémica, que probablemente representan mutaciones
que causan cardiopatía isquémica aislada pero que tienen una
penetración incompleta (Sifrim et al., 2016). Esto sugiere que algunos
de los mecanismos genéticos que contribuyen a la EC aislada son
distintos de los que causan la EC sindrómica.
Si existen antecedentes familiares de un síndrome que
implique una cardiopatía coronaria, las pruebas para detectar
defectos de un solo gen pueden orientarse en función de los
resultados de las pruebas de los miembros de la familia o de la
sospecha clínica. En pacientes con una fuerte sospecha de una
causa genética de cardiopatía coronaria, la EE puede utilizarse
eficazmente para identificar defectos de un solo gen.
Se han identificado variantes en un número cada vez mayor de
genes en individuos con cardiopatía isquémica aislada,
inicialmente mediante estudios de cardiopatía isquémica familiar y
posteriormente mediante el uso de métodos de secuenciación
genómica. Entre los genes que se han identificado, la mayoría
pertenecen a una de las siguientes categorías funcionales y
desempeñan un papel importante en el desarrollo cardíaco normal:
factores de transcripción, moléculas de señalización y proteínas
estructurales (Fahed, Gelb, Seidman y Seidman, 2013). A
continuación se describen ejemplos seleccionados de cada una de
estas categorías funcionales. La Tabla 1 contiene genes
adicionales asociados con la cardiopatía isquémica aislada que
cuentan con pruebas suficientes que apoyan esta asociación. La
lista de genes asociados a la cardiopatía isquémica aislada se
amplía rápidamente y aún no está completa. Además de estas
categorías, se han detectado niveles anormales de ácido fólico y
homocisteína en niños con cardiopatía isquémica, y las mutaciones
en los genes responsables de regular estos metabolitos también
pueden contribuir a la cardiopatía isquémica aislada. Un estudio ha
demostrado recientemente que una variante funcional en el
promotor del gen de la cistationina β-sintasa que interviene en el
metabolismo de la homocisteína reduce significativamente la
susceptibilidad a cardiopatías congénitas en una población china
Han, lo que sugiere que la homocisteína desempeña un papel en
el desarrollo de la cardiopatía coronaria (Zhao et al., 2013). Se
necesitan más estudios para determinar si otros genes de la vía
metabólica de la homocisteína contribuyen a la cardiopatía
congénita.

3.1 |Factores de transcripción

4 NEES Y CHUNG

TA BL E 1 Causas monogénicas seleccionadas de cardiopatía congénita aislada

Modo de
Gene Loci herencia Enfermedad cardiaca Referencias
ACTC1 15q14 AD ASD, HCM, DCM, LVNC (Matsson et al., 2008)
CITED2 6q24.1 AD ASD, VSD (Sperling et al., 2005)
CRELD1 3p25.3 AD ASD, AVSD (Guo et al., 2010)
GATA4 8p23.1 AD ASD, VSD, AVSD, PS, TOF (Zhang, Ai, Zheng y Peng, 2017)
GATA5 20q13.33 AD/AR ASD, BAV, TOF, VSD, DORV (Jiang et al., 2013; Shan et al., 2014)
GATA6 18q11.2 AD TA, TOF (Kodo et al., 2009; Xu et al., 2018; Zhang et al., 2018)
MANO1 5q33.2 AD SV, VSD (Reamon-Buettner et al., 2009; Reamon-Buettner, Ciribilli,
Inga, & Borlak, 2008)
MANO2 4q34.1 AD PS, TOF, VSD (Shen et al., 2010; Sun et al., 2016; Töpf et al., 2014)
MEIS2 15q14 AD ASD, VSD, CoA (Verheije et al., 2019)
MYBPC3 11p11.2 AD ASD, PDA, VSD, MR (Wells et al., 2011; Wessels et al., 2015)
MYH6 14q11.2 AD, AR ASD, HCM, DCM, HLHS (Jin et al., 2017; Theis et al., 2015)
MYH7 14q11.2 AD para CM EA, LVNC, HCM, DCM (Hanchard et al., 2016; Postma et al., 2011)
NODAL 10q22.1 AD D-TGA, DORV, TOF, VSD (Mohapatra et al., 2009; Roessler et al., 2008)
NOTCH1 9q34.3 AD ASD, VSD, CoA, HLHS, DORV (Garg et al., 2005; Kerstjens-Frederikse et al., 2016)
NKX2-5 5q35.1 AD TEA, TOF, HLHS (Benson et al., 1999; Schott et al., 1998; Stallmeyer,
Fenge, Nowak-Göttl, & Schulze-Bahr, 2010)
NR2F2 15q26.2 AD AVSD, AS, CoA, VSD, HLHS, TOF, DORV (Al Turki et al., 2014; Bashamboo et al., 2018; Qiao et al.,
2018)
SMAD2 18q21.1 AD HTX, DORV, ASD, VSD, PDA (Granadillo et al., 2018; Zaidi et al., 2013)
SMAD6 15q22.31 AD BAV, CoA, AS (Gillis et al., 2017)
TAB2 6q25.1 AD BAV, AS, TOF (Thienpont et al., 2010)
TBX1 22q11.2 AD Defectos conotruncales, VSD, IAA, ASD (Yagi et al., 2003)
TBX5 12q24.1 AD VSD, ASD, AVSD, defectos de conducción (Basson et al., 1999)
TBX20 7p14.2 Desconocido ASD, VSD, MS, DCM (Kirk et al., 2007)

Nota: Los genes de esta tabla están asociados a cardiopatías congénitas según los criterios establecidos por Clinical Genome Resource (The Clinical
Genome Resource Gene Curation Working Group, 2018). EA, anomalía de Ebstein de la válvula tricúspide; AS, estenosis aórtica; ASD, defecto septal
auricular; AVSD, defecto septal auriculoventricular; CoA, coartación de la aorta; DCM, miocardiopatía dilatada; DORV, doble salida del ventrículo
derecho; D-TGA, transposición d-loop de las grandes arterias; HCM, miocardiopatía hipertrófica; CIV: comunicación interventricular; CIV: defecto septal
ventricular; HLHS: síndrome del corazón izquierdo hipoplásico; HTX: síndrome de heterotaxia; IAA: arco aórtico interrumpido; CNVI: no compactación
ventricular izquierda; MR: regurgitación mitral; PDA: conducto arterioso persistente; SV: ventrículo único; TA: tronco arterial; TOF: tetralogía de Fallot.

el gen GATA4
Stallmeyer et al., 2010). La identificación de mutaciones en NKX2-5
en individuos con estos hallazgos cardíacos es clínicamente
relevante porque tienen un mayor riesgo de enfermedad de
conducción progresiva y muerte súbita cardíaca, y la información
genética se tiene en cuenta en las decisiones relativas a
marcapasos y desfibriladores cardíacos implantables (Ellesøe et al.,
2016; Perera et al., 2014). Las mutaciones de NKX2.5 explican
alrededor del 1-4% de los TEA esporádicos aislados y hasta el
12,5% de los casos familiares (Yuichi et al., 2002).
Otros factores de transcripción que se han asociado a
cardiopatías estructurales tanto en modelos humanos como de ratón
son los miembros de la familia GATA (Garg et al., 2003; Kodo et al.,
2009; Qian et al., 2017; Rajagopal et al., 2007; Wei et al., 2013) y
miembros de la familia Tbox que han sido implicados tanto en formas
sindrómicas como aisladas de CHD (Griffin et al., 2010; Huang et al.,
2017; Kirk et al., 2007; Smemo et al., 2012). GATA4 codifica un factor
de transcripción de dedo de zinc cuya activi- dad está modulada por
su interacción con otras proteínas, como las de la familia NKX2. Las
mutaciones con pérdida de sentido y desplazamiento de marco en todo
NEES Y CHUNG 5
se han identificado en CIA secundum sin defectos de conducción y
también se asocian frecuentemente con CIV y estenosis pulmonar
entre otras lesiones del tracto de salida (Garg et al., 2003;
Rajagopal et al., 2007; Xiang et al., 2014; Yang et al., 2012).
En trabajos recientes se ha identificado que SOX17 contribuye
a la cardiopatía isquémica asociada a la hipertensión pulmonar, así
como a la hipertensión pulmonar aislada y familiar (Zhu et al.,
2018). SOX17 es una diana transcripcional de GATA4, e inhibe la
señalización en la vía WNT/B-catenina implicada en el desarrollo
cardíaco (Holtzinger, Rosenfeld, & Evans, 2010; Zorn et al., 1999).

3.2 | Modelos de señalización y adhesión celular

Muchas vías de señalización intervienen en el desarrollo cardiaco,

y los genes de estas vías suelen estar alterados en pacientes con
cardiopatía coronaria. La señalización Notch es importante para la
diferenciación celular y es
6 NEES Y CHUNG

coronarias aisladas y no aisladas. Zaidi et al utilizaron la EE en 362

implicado en la patogénesis tanto de la cardiopatía coronaria
casos graves de CC y demostraron un exceso de variantes de novo
aislada como de la sindrómica (Kamath et al., 2012; Li et al., 1997;
probablemente perjudiciales en genes expresados durante el
McDaniell et al., 2006; Meester et al., 2019; Stittrich et al., 2014). Se
desarrollo cardiaco. Este estudio demostró un enriquecimiento sig-
han identificado mutaciones en NOTCH1 en cardiopatías
nificativo de genes implicados en la modificación de la histona 3
congénitas de herencia autosómica dominante que consisten
lisina 4 (H34K) (Homsy et al., 2015; Jin et al., 2017; Zaidi et al.,
principalmente en válvula aórtica bicúspide y se asocian con
2013). La H34K metilada es un importante regulador del desarrollo
anomalías de los tractos de salida y las válvulas semilunares (Garg
et al., 2005; Kerstjens- Frederikse et al., 2016; Preuss et al., 2016).
Se observó que las mutaciones en NOTCH1 en pacientes con
tetralogía de Fallot (TOF) aislada eran el lugar más frecuente de
variantes genéticas, representando el 4,5% de los pacientes en un
estudio (Page et al., 2019).
Otra familia de señalización celular que es crucia l para el
desarrollo cardíaco es la superfamilia de citoquinas TGF-β. Varios
genes de esta familia están implicados en el desarrollo cardiaco, entre
ellos BMP-2, BMP-4, TGF- β 2 y TGF- β 3 (Armstrong y Bischoff, 2004;
Nakajima, Yamagishi, Hokari y Nakamura, 2000). La superfamilia
TGF-β también incluye a Nodal, un ligando de señalización
secretado que ha sido implicado en defectos de lateralidad
incluyendo HTX así como CHD aislada (Mohapatra et al., 2009;
Roessler et al., 2008). Las lesiones de cardiopatía isquémica
aisladas asociadas a mutaciones de NODAL incluyen la
transposición D de las grandes arterias (D-TGA), la doble salida del
ventrículo derecho, la TOF y las CIV aisladas. La sobreexpresión de
TGF-β1 parece desempeñar un papel en el desarrollo de la
hipertensión pulmonar en pacientes con CHD, lo que sugiere que
las alteraciones en esta vía pueden tener efectos pleotrópicos tanto
en el corazón como en la vasculatura pulmonar (Gao et al., 2005;
Yuan, 2018).

3.3 |Proteínas estructurales

Las mutaciones en proteínas cardíacas estructurales también

contribuyen a la cardiopatía coronaria en algunos pacientes. Las
mutaciones en las proteínas del sarcómero cardíaco se asocian a
miocardiopatías y recientemente se han descrito en algunos tipos
de cardiopatías coronarias. MYH6 codifica la cadena pesada de
miosina 6, y las mutaciones dominantes se han asociado con los
TEA, además de con la miocardiopatía dilatada (Granados-Riveron
et al., 2010; Posch et al., 2011). Recientemente, se han identificado
mutaciones recesivas de MYH6 en dos pacientes con síndrome de
corazón izquierdo hipoplásico y disminución de la función
ventricular, lo que sugiere un papel en el desarrollo del miocardio
ven- tricular normal en (Theis et al., 2015). Las mutaciones en
MYH7, otra proteína sarcomérica, se han asociado con la anomalía
de Ebstein de la válvula tricúspide y la no compactación ventricular
izquierda (Postma et al., 2011). ACTC1 codifica una actina cardiaca y
se han iden- tificado mutaciones en casos familiares de TEA
(Matsson et al., 2008).

3.4 |Modificadores del tono

La EE ha identificado varias causas monogénicas de cardiopatías

NEES Y CHUNG heterocigotas compuestas heredadas de forma recesiva en GDF1
7
genes. Otros genes de esta vía, como MLL2, KDM6A y CHD7, se
(Kaasinen et al., 2010). Un amplio estudio que utilizó datos de ES
han asociado previamente con la cardiopatía coronaria (Lederer et
para 2.871 casos de CHD demostró un aumento de mutaciones
al., 2012; Vissers et al., 2004). Las modificaciones de las histonas
homocigóticas en GDF1 entre los casos con evidencia de ascendencia
son importantes reguladores de la expresión génica. Estos datos
judía asquenazí según el análisis PCA. Una mutación específica,
sugieren que la vía H34K es importante para la regulación génica
c.1091T>C (que codifica p.
adecuada durante el desarrollo cardíaco y que otros mecanismos
epigenéticos pueden desempeñar un papel en la patogénesis de la
cardiopatía coronaria. Además, esto demuestra la utilidad de
utilizar la EE para identificar nuevos genes y mecanismos en casos
de CC de etiología desconocida.

3.5 |Heterotaxia y ciliopatías

El corazón es un órgano asimétrico y el patrón izquierda-derecha

es fundamental para el desarrollo cardíaco normal. Los trastornos
del patrón izquierda-derecha incluyen el HTX, en el que existe una
lateralidad anormal de múltiples órganos, y el situs inversus totalis
(SIT), en el que los órganos presentan un patrón de imagen
especular. Los datos del estudio National Birth Defects Prevention
demostraron que, entre los pacientes con defectos de lateralidad,
el 68% presentaba una CC compleja y otro 9% una CC simple.
Aquellos con HTX eran mucho más propensos a tener CHD
compleja en comparación con aquellos con SIT (Lin et al., 2014).
La asociación entre la cardiopatía coronaria y los defectos de
lateralidad sugiere un mecanismo de desarrollo común, quizás
debido a defectos en los cilios como causa principal de estas
anomalías.
Los cilios son orgánulos que desempeñan un papel crucial en
la señalización celular durante el desarrollo, especialmente en la
correcta formación del eje izquierda-derecha en el embrión en
desarrollo (Yoshiba y Hamada, 2014). Una estructura o función
ciliar anómala se asocia con ciliopatías sindrómicas que incluyen la
discinesia ciliar primaria (PCD) y la HTX, ambas asociadas con la
cardiopatía coronaria (Sutherland & Ware, 2009). Sin embargo,
hay pruebas de que las mutaciones en los genes ciliares también
están implicadas en CHD aisladas, especialmente defectos
septales auriculoventriculares y D-TGA (Versacci et al., 2018). En
pacientes con CHD pero sin HTX, hay una alta incidencia de
defectos de movimiento ciliar, hasta el 51% en un estudio (Garrod
et al., 2014).

3.6 |GDF1 y mutación fundadora ashkenazi

Dada la heterogeneidad de la cardiopatía coronaria, es probable

que haya genes implicados en su patogénesis en poblaciones
específicas. Uno de estos genes es el GDF1, asociado a la
cardiopatía coronaria en la población judía asquenazí. Un estudio
en el que se examinó a 375 pacientes no emparentados identificó
mutaciones de pérdida de función en GDF1 entre los casos con
diversos tipos de cardiopatía coronaria, incluidos defectos
conotruncales y defectos del canal auriculoventricular. Se trataba
de mutaciones heterocigotas, y se planteó la hipótesis de que
GDF1 representaba un gen de susceptibilidad (Karkera et al., 2007).
El análisis de ligamiento en una familia con isomerismo auricular
derecho llevó a la identificación de mutaciones truncantes
8 NEES Y CHUNG

Aunque las CNV tienden a asociarse con formas sindrómicas de

Met364Thr), representó el ~5% de los casos graves de cardiopatía
cardiopatía isquémica, también pueden encontrarse en cardiopatías
coronaria entre los descendientes de asquenazíes (Jin et al., 2017).
isquémicas aisladas. En un estudio de pacientes con TOF
Aunque la contribución global a la cardiopatía isquémica es
esporádica aislada, se identificaron varias CNV de novo raras y
probablemente baja, GDF1 es un factor importante en esta
recurrentes. Estas regiones contienen genes conocidos por su
población específica y podría incluirse en el cribado rutinario de
implicación en el desarrollo cardiaco, como TBX1, JAG1 y NOTCH1.
portadores antes de la concepción (Sun et al., 2013).
Basándose en estos datos, los autores predijeron que al menos el
10% de los casos esporádicos no sindrómicos de TOF podrían
deberse a VNC en estas regiones.
4 | VARIANTES COMUNES Y CHD

Dado que la mayoría de los casos de cardiopatía coronaria aún no

tienen una causa genética conocida, varios autores han planteado
la hipótesis de que las variantes comunes pueden desempeñar un
papel en el riesgo de cardiopatía coronaria. Se han utilizado
estudios de asociación de genoma completo (GWAS) para
identificar variantes comunes asociadas a tipos específicos de CC.
Un amplio estudio de pacientes con cardiopatía coronaria halló una
región en el cromosoma 4p16 que se asociaba con el riesgo de
TEA, y el genotipo en este locus representaba el ~9% del riesgo
atribuible a la población (Cordell et al., 2013). Un GWAS en la
población china Han identificó dos loci, 1p12 y 4q13.1 asociados
con CHD. Otro estudio en chinos Han utilizando un modelo
heterocigoto compuesto identificó cuatro loci adicionales que
explicaban el 7,8% de la varianza de la cardiopatía coronaria en la
población, lo que sugiere que contribuyen múltiples modos de
herencia (Jiang et al., 2018). Varios estudios han examinado grupos
específicos de CHD, incluidas las lesiones del lado izquierdo y la
TOF, y han identificado loci de susceptibilidad que explican una
pequeña proporción de la variación genética en cada caso (Cordell
et al., 2013; Hanchard et al., 2016; Mitchell et al., 2015). Aunque es
probable que las variantes comunes desempeñen un papel en la
susceptibilidad a la cardiopatía coronaria, estas representan solo
una pequeña pro- porción del riesgo genético, y se necesitan
grandes estudios de individuos con lesiones de cardiopatía
coronaria similares para identificar loci de susceptibilidad
adicionales.

5 | VARIACIÓN DEL NÚMERO DE COPIAS

Las CNV consisten en deleciones o duplicaciones de regiones

contiguas de ADN que afectan a alrededor del 12% del genoma y
pueden afectar a un único gen o a múltiples genes contiguos
(Redon et al., 2006). Las CNVs patogénicas tienden a ser de novo,
grandes y alteran porciones codificantes de genes que son
sensibles a la dosis. Se encuentran con mayor frecuencia en
pacientes con cardiopatía coronaria en comparación con los
controles. Existe una amplia variación en la prevalencia notificada
de VNC, entre el 3 y el 25%, dependiendo del método de detección
y de las características de la cohorte. Las CNV se observan con
mayor frecuencia en pacientes con cardiopatía isquémica y
características extracardiacas en comparación con aquellos con
cardiopatía isquémica aislada, en los que la prevalencia se sitúa
entre el 3 y el 17% (Goldmuntz et al., 2011; Soemedi et al., 2012;
Southard et al., 2012; Wu et al., 2017; Zhu et al., 2016).
NEES Y CHUNG 9
lo que sugiere que las CNV desempeñan un papel importante en el
desarrollo de algunos tipos de cardiopatías isquémicas aisladas Las recomendaciones para las pruebas genéticas clínicas en la

(Greenway et al., 2009). cardiopatía coronaria están evolucionando y, aunque se recomienda

Datos recientes han demostrado que las CNV no solo causan que los pacientes con cardiopatía coronaria y manifestaciones

cardiopatías congénitas, sino que también influyen en los extracardíacas se sometan de forma rutinaria a pruebas genéticas,

resultados clínicos. En 2013, Carey et al. compararon los las recomendaciones para los pacientes con cardiopatía coronaria

resultados neurocognitivos y de crecimiento en pacientes con aislada aún están evolucionando. La evaluación genética debe

fisiología de ventrículo único y descubrieron que los pacientes con incluir la valoración por parte de un genetista clínico para evaluar a

VNC patogénicas presentaban una disminución del crecimiento fondo

lineal (Carey et al., 2013). Kim et al. examinaron las VNC en 422
casos de CC aislada y descubrieron que la presencia de una VNC
probablemente patogénica se asociaba a una supervivencia sin
trasplante significativamente menor tras la cirugía (Kim et al.,
2016). El mayor riesgo de morbilidad en pacientes con grandes
VNC puede deberse a genes adicionales afectados o a efectos
pleiotrópicos de genes individuales dentro de la región.

6 | MOSAICISMO Y CHD

El mosaicismo se refiere a la presencia de dos o más linajes

celulares genéticamente distintos en un individuo. Se cree que el
mosaicismo contribuye a muchas enfermedades genéticas
dominantes (Taylor et al., 2014; Youssoufian y Pyeritz, 2002). Los
avances en la secuenciación de nueva generación han permitido
aumentar la sensibilidad para detectar variantes en mosaico y se
necesitan estudios adicionales para evaluar plenamente el
mosaicismo como factor que contribuye a la cardiopatía coronaria.
Los estudios citogenéticos han demostrado que los individuos con
trisomías en mosaico pueden tener CC sin características
sindrómicas asociadas (Fiot et al., 2019; Yokoyama, Narahara,
Kamada, Tsuji y Seino, 1992). La colección de corazones de
Leipzig se utilizó para estudiar el mosaicismo en tejido cardiaco de
pacientes con CHD. Varios estudios de ese grupo demostraron
una mayor frecuencia de mutaciones en factores de transcripción
cardíacos, como NKX2-5, GATA4, TBX5, MEF2C y HEY2, en
tejido cardíaco extraído de la zona del defecto cardíaco en
comparación con tejido cardíaco no afectado del mismo paciente,
lo que sugiere que el mosaicismo desempeña un papel en la
cardiopatía isquémica (Reamon-Buettner et al.., 2004; Reamon-
Buettner et al., 2004), 2004; Reamon-Buettner & Borlak, 2004;
Reamon-Buettner & Borlak, 2006; Reamon-Buettner, Spanel-
Borowski, & Borlak, 2006). Manheimer et al describieron
recientemente un método para identificar variantes en mosaico a
partir de la secuenciación del exoma completo en individuos con
cardiopatía coronaria. En general, las mutaciones en mosaico no se
enriquecieron significativamente en los pacientes con CHD, por lo
que con- cluyeron que las mutaciones somáticas en mosaico
probablemente solo representan una pequeña proporción de CHD
(Manheimer et al., 2018). Sin embargo, las mutaciones en mosaico
aisladas en el tejido cardíaco son difíciles de evaluar sin tejido car-
diaco, por lo que nuestras estimaciones de la frecuencia de
mosaicismo en la CHD aislada pueden estar subestimadas.

7 | RECOMENDACIONES PARA LAS

PRUEBAS GENÉTICAS CLÍNICAS
10 NEES Y CHUNG

aislada también se han encontrado variantes en genes que antes se

para rasgos dismórficos y otras características sindrómicas. Si
consideraban asociados a formas sindrómicas de cardiopatía
existen antecedentes familiares de anomalías congénitas o
coronaria. Sin embargo, todos los genes conocidos sólo son
múltiples abortos espontáneos, debe ofrecerse la realización de
responsables de una pequeña parte de los casos de cardiopatía
pruebas genéticas (Pierpont et al., 2007, 2018). En neonatos y
coronaria aislada. Una variante genética determinada puede causar
lactantes pequeños, puede ser difícil apreciar rasgos dismórficos,
distintos tipos de cardiopatía coronaria en distintos pacientes debido
retrasos cognitivos y anomalías extracardíacas. Debe considerarse la
a modificadores genéticos y de otro tipo. Además, para cada tipo de
realización de pruebas en estos pacientes si presentan un tipo de
cardiopatía coronaria existe una larga lista de posibles causas
CC que se asocia con frecuencia a síndromes genéticos que
genéticas. Una lista más completa
incluyen TOF, IAA, tronco arterioso y lesiones obstructivas del lado
izquierdo, incluso en ausencia de otras características (Ito,
Chapman, Kisling, & John, 2017). En el caso de los fetos
diagnosticados de cardiopatía isquémica, existe una mayor
probabilidad de identificar anomalías genéticas. Un estudio en el que
se utilizó el microarrayo cromosómico (CMA) prenatal en fetos con
CC encontró que el 20,8% de los fetos con CC tenían una anomalía
cromosómica patogénica y entre aquellos con CC aislada, hubo un
rendimiento diagnóstico del 14,3% (Wang et al., 2018). Por este
motivo, deben ofrecerse pruebas genéticas y asesoramiento en
todos los casos de CHD diagnosticada prenatalmente, ya que una
prueba positiva puede ayudar a identificar anomalías adicionales y
afectar a la gestión del embarazo, el parto y la atención neonatal
(Bensemlali et al., 2016; Donofrio et al., 2014; Lazier et al., 2016).
La CMA se utiliza para detectar CNV en todo el genoma y
puede detectar de forma fiable deleciones o duplicaciones de hasta
100.000 nucleótidos. La AMC es la prueba de primera línea
adecuada para la mayoría de las personas y ha demostrado ser
rentable (Geddes, Basel, Frommelt, Kinney y Earing, 2017; Manning
y Hudgins, 2010). En los casos en que los resultados rápidos
tendrán un beneficio clínico, se puede considerar la hibridación
fluorescente in situ para aneu- ploidía o deleción 22q11.2. La
limitación de la AMC es que no se pueden detectar
reordenamientos cromosómicos equilibrados y, si se sospecha esto,
es necesario el cariotipo. Si la AMC es negativa y existe una fuerte
sospecha de causa genética de la cardiopatía isquémica, se puede
considerar la ES, que debe incluir asesoramiento antes y después
de la prueba debido a la dificultad de interpretar algunas variantes,
así como a la posibilidad de hallazgos secundarios (Zahavich,
Bowdin y Mital, 2017). A medida que la secuenciación se abarate y
conozcamos mejor la genética de la cardiopatía isquémica aislada y
las implicaciones clínicas de las pruebas, es probable que se
recomienden pruebas para un grupo más amplio de pacientes. Aún
se desconoce el rendimiento diagnóstico de la secuenciación del
genoma completo en pacientes con CC aislada y es posible que
existan variantes no codificantes que contribuyan a la CC. En el
futuro, los estudios podrían demostrar un mayor rendimiento
diagnóstico de la secuenciación del genoma completo en
comparación con la secuenciación del exoma.

8 | OBSERVACIONES FINALES

Nuestro conocimiento de la genética de la cardiopatía coronaria

aislada está avanzando en gran parte gracias a los avances de la
NGS, y la lista de genes asociados a la cardiopatía coronaria se
está ampliando rápidamente. En los casos de cardiopatía coronaria
NEES Y CHUNG 11
La comprensión de la compleja genética de la cardiopatía
coronaria requerirá esfuerzos continuos, amplios y en
colaboración, y es necesario seguir trabajando para entender cómo
las variantes genéticas ayudan a predecir los resultados clínicos.

AGRADECIMIENTOS
Shannon Nees recibió apoyo salarial a través de un premio Ruth L.
Kirschstein National Research Service Award de los NIH con el
número de premio 5T32HL007854-22. Wendy Chung recibió ayuda
a través del programa U01 HL131003. El contenido es
responsabilidad exclusiva de los autores y no representa
necesariamente la opinión oficial de los Institutos Nacionales de
Salud.

ORCID
Shannon N. Nees https://orcid.org/0000-0003-4046-3942

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