Tema-8.
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Josune
Bioquímica Clínica
2º Grado en Farmacia
Facultad de Farmacia - Campus Álava
Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea
Reservados todos los derechos.
No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
8 Hidratos de carbono
Metabolismo de la glucosa
La glucosa es un constituyente habitual de la dieta y es el principal sustrato de las células para conseguir energía.
La glucosa también se puede obtener por gluconeogénesis a partir de metabolitos no glucídicos. El principal precursor
es el lactato, aunque también lo son algunos aminoácidos, como la alanina, además del glicerol y el piruvato.
La glucosa puede seguir diversas rutas metabólicas en función de la situación en que se encuentre el organismo:
– Puede ser utilizada para obtener energía. La glucólisis se da en el citoplasma y forma ATP, NADH y piruvato.
• En condiciones aeróbicas, el piruvato se descarboxila y se forma acetil-CoA, que participa en el ciclo de
Krebs. La oxidación final se produce en la cadena respiratoria en la que se genera ATP.
• En condiciones de anaerobiosis, el piruvato citosólico se convierte en lactato por la acción de la lactato
deshidrogenasa (LDH), que recupera el NADH citosólico y permite el mantenimiento de la glucólisis.
– La glucosa puede entrar en la vía de las pentosas fosfato y formar ribosa para la síntesis de ácidos nucleicos
y poder reductor en forma de NADPH.
– Si el organismo no requiere glucosa, la almacena como glucógeno, sobre todo en el hígado y en el músculo.
Durante los periodos breves de ayuno se evita el descenso rápido de glucosa en sangre con su liberación desde
los depósitos de glucógeno. La glucogenólisis mantiene la homeostasia de glucosa. Si el ayuno es más prolongado,
la glucemia se mantiene gracias al proceso de gluconeogénesis y los cuerpos cetónicos procedentes de los
ácidos grasos se convierten en el principal sustrato energético.
– Aparte del metabolismo energético, la glucosa puede utilizarse como base hidrocarbonada para la síntesis de
otros compuestos, como los ácidos grasos.
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entrada de la glucosa a la célula
La glucosa puede entrar en la célula a favor de gradiente o en contra de gradiente, siempre mediante transportadores.
– En contra de gradiente. Se utilizan los transportadores SGLT (sodium-glucose transporters).
• En el intestino después de comer hay más glucosa en la luz intestinal que en la sangre. Se transporta la
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glucosa acoplada al sodio mediante el cotransportador SGLT1.
• En el riñón la glucosa también entra en contra de gradiente, porque se filtra por el glomérulo, pero se debe
reabsorber. También participa un cotransportador sodio-glucosa, el SGLT2.
– A favor de gradiente. En la mayoría de las células, normalmente hay más glucosa en la sangre que dentro de
la célula, porque da presión osmótica. Dentro de la célula se convierte en glucógeno que da menos presión
osmótica. Se utilizan los transportadores GLUT (glucose transporters).
• GLUT2 (Km = 17 mM). Está en el páncreas, en el hígado, en la nefrona y en el intestino delgado. Es un
sensor de glucosa, es decir, tiene poca afinidad por la glucosa, solo es activo si hay mucha glucosa. Cuando
hay mucha glucosa en la sangre se activa y manda una señal al páncreas para que produzca insulina.
• GLUT3 (Km = 1 mM). Está en el cerebro. Las neuronas
necesitan mucha glucosa y no la pueden acumular (no
sintetizan glucógeno), por lo que tienen que absorberla
continuamente. Por eso tiene gran afinidad.
• GLUT4 (Km = 5 mM). Es el transportador de todo el músculo
esquelético, cardíaco y de los adipocitos. Es dependiente de
insulina. Activa el receptor de insulina, y como consecuencia
los transportadores pasan de las vesículas a la membrana.
La densidad de GLUT4 en células es genética.
La Km está relacionada con la afinidad: cuanto menor es Km mayor es
la afinidad. La Km del intestino (0’3mM) es menor que la del riñón
(1’6mM), pero la del riñón también es baja. Ambos tienen gran afinidad.
Homeostasis de la glucosa
El nivel de glucosa en sangre en condiciones normales se encuentra entre 63 y 110 mg/dL (3,5-6 mmol/L).
La insulina retira glucosa de la sangre y la introduce en células musculares, adipocitos y músculo cardíaco (efecto
hipoglucemiante). No afecta a las neuronas porque estas no tienen un transportador de glucosa dependiente de insulina.
Por otro lado, hay muchas hormonas y compuestos que regulan la liberación de la glucosa a la sangre (efecto
hiperglucemiante). Son la adrenalina (o epinefrina), el glucagón, el cortisol, la somatotropina (o hormona del
crecimiento, GH), la tiroxina y el lactógeno placentario (somatomamotropina coriónica humana).
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síntesis y secreción de la insulina
La insulina se genera en los islotes de Langerhans, en la función
endocrina del páncreas. Son grupos células que se tiñen de manera
diferencial y que tienen funciones contrarias:
– Las células 𝛽 liberan insulina (efecto hipoglucémico)
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– Las células 𝛼 liberan glucagón (efecto hiperglucémico)
– Las células 𝛾 liberan somatostatina (efecto hiperglucémico)
La síntesis de insulina se genera como un polipéptido pre-proinsulina
(inactivo) que se acumula. Cuando se necesita insulina, el polipéptido se
rompe y se genera proinsulina y un péptido señal, en el RE. Por cada
péptido señal hay una molécula de insulina. En los gránulos secretores
se convierte en péptido C y en insulina, y ambos se liberan, por lo que
se puede encontrar péptido C en la sangre. El péptico C no tiene función
fisiológica, pero sirve para medir niveles de insulina, porque esta se
degrada en 3 minutos, mientras que el péptido C dura 30 minutos.
Las células 𝛽 detectan glucosa mediante el transportador GLUT2 (el de
Km mayor y menor afinidad). La glucosa entra y se genera ATP, que
reduce la liberación de potasio, favoreciendo la despolarización de la
membrana. Entonces se incrementa la absorción de calcio, que activa
las vesículas en las que está la pro-insulina y esta es liberada al medio.
La glucosa favorece la secreción, pero hay enzimas gastrointestinales
que también favorecen este proceso. También hay medicamentos que
inhiben el canal de potasio. Si hay poca glucosa (en caso de hipoglucemia)
GLUT2 no se activa y no empieza la cadena de reacciones. La
somatostatina, el glucagón y la adrenalina impiden la liberación de
insulina, y así producen su efecto hiperglucemiante.
El primer pico corresponde a la liberación de la insulina almacenada. Es una respuesta
rápida, y disminuye rápidamente, pero a niveles ligeramente superiores a los basales.
El segundo pico corresponde a la inducción de la síntesis de insulina sobre el núcleo.
Es más prolongada.
No tiene nada que ver con la insulina lenta y rápida, esto ocurre en el páncreas de
manera normal.
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efectos metabólicos de la insulina
Hígado Músculo Tejido adiposo
– Glucogenogénesis y la glucolisis – Captación de glucosa
– Captación de glucosa (GLUT4)
(GLUT4)
– Síntesis de ácidos grasos y de
– Glucólisis
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✅ triglicéridos – Glucogenogénesis
– Síntesis de ácidos grasos y
– Captación de aminoácidos y – Captación de aminoácidos y
triglicéridos
síntesis de proteínas síntesis de proteínas
– Glucogenolisis y gluconeogénesis
❌ – Proteólisis – Lipólisis
– Lipólisis
efectos metabólicos del glucagón
Es un péptido pequeño (29 aminoácidos) que se sintetiza en las
células 𝛼 de los islotes de Langerhans cuando hay poca glucosa en
sangre.
Hígado
Favorece la glucogenolisis (en el músculo no), la gluconeogénesis (a
partir de aminoácidos, de pirúvico, de láctico y de glicerol) y la
cetogénesis (producción de cuerpos cetónicos).
Adipocito
Favorece la lipólisis (aumentan los ácidos grasos libres y el glicerol).
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efectos metabólicos de la adrenalina o epinefrina
Tiene muchos efectos sobre la actividad neuronal, pero aquí solo estudiamos los
efectos metabólicos relacionados con la glucosa.
Se libera cuando disminuye la glucosa en sangre, y su función es inhibir la síntesis de insulina y favorecer la síntesis
de glucagón, de cortisol y de somatotropina (GH).
otras hormonas contrarreguladoras de la insulina
® Cortisol. Favorece la gluconeogénesis (generar glucosa) en el hígado.
® Somatotropina (GH). Favorece la glucogenolisis (romper glucógeno) en el músculo.
® Tiroxina. Es un regulador metabólico general.
® Lactógeno placentario o somatomamotropina coriónica humana. Inhibe la producción de insulina.
® Somatostatina. Inhibe la síntesis tanto de insulina como de glucagón. Reduce la motilidad del estómago,
duodeno y vesícula biliar, y también la tasa de absorción a nivel del tubo gastrointestinal. Actúa sobre la GH.
Hiperglucemia y diabetes mellitus
Las hiperglucemias son un grupo de enfermedades cuyo síntoma común es tener demasiada glucosa en la sangre.
Afecta a unos 170 millones de personas en el mundo, y es la principal causa de ceguera en los países occidentales.
Como afecta a tantas personas hay muchos libros y criterios. Nosotros seguimos la American Diabetes Association.
En general, se les llama diabetes a todas las hiperglucemias.
Se relaciona con tres situaciones fisiológicas: poliuria, polidipsia, polifagia.
Si hay poca insulina o si no se responde a la misma se producen los siguientes efectos. Si no hay insulina la primera
respuesta es la hiperglucemia, no hay quien retire glucosa de la sangre a las células, por lo que disminuye la
concentración de la glucosa intracelular. Esto lleva a una pérdida de peso, porque las células utilizan sus reservas. La
disminución de la incrementa el glicerol y los ácidos grasos circulantes, lo que lleva a cetogénesis y una presencia
elevada de cuerpos cetónicos en sangre (cetonemia). Esto lleva a una cetonuria (elevada concentración de cuerpos
cetónicos en orina) y a una acidosis metabólica (cetoacidosis).
Además, se degradan
aminoácidos para producir
glucosa en las células. El
incremento de glicerol
permite generar glucosa, que
se libera a la sangre y
aumenta la glucosa que ya
había. La hiperglucemia trae
consigo hiperosmolaridad, y
además se pierde glucosa en
orina (glucosuria). Si la orina
se concentra osmóticamente
lleva a poliuria (perder agua
para que no esté tan
concentrada) y también se
perderá sodio y potasio, lo
que lleva a la polidipsia.
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tipos de diabetes mellitus
Diabetes mellitus tipo I
En la diabetes mellitus tipo I (antes llamada diabetes mellitus insulinodependiente) no se produce insulina y corresponde
al 10-15% de los casos. Se da generalmente en personas jóvenes. En el 90% de los casos se generan anticuerpos que
afectan a las células 𝛽 del páncreas. Por lo tanto, no hay secreción ni de insulina ni de péptido C. Se puede dar por
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factores genéticos, en niños de 2-3 años, ambientales, víricos o químicos. Los anticuerpos pueden ser anticuerpos
contra células 𝛽, contra la insulina, contra la descarboxilasa del ácido glutámico o contra los islotes A1-2 y A1-2b.
En muchos casos aparecen antígenos HLA de enfermedades autoinmunes (HLA-DR3, DR4, DQ2 o DQ8).
Diabetes mellitus tipo II
La diabetes mellitus tipo II (antes llamada diabetes mellitus insulino independiente) corresponde al 80-90% de los
casos. Es habitual en personas mayores que se vuelven resistentes a la insulina. Llega un momento en el que las células
𝛽 presentan disfunción. Detectan niveles altos de glucosa, emiten insulina y la glucosa no responde, por lo que dejan
de responder a sus estímulos.
Es raro en personas jóvenes, sobre todo se da en individuos a partir de 40 años. Está asociado a obesidad,
sedentarismo, hipertensión e hiperlipemia. Hay una fuerte predisposicón genética. No está relacionada con virus y
rara vez se encuentran anticuerpos. No suele aparecer cetoacidosis debido a niveles basales de insulina. Se
manifiesta porque las heridas tardan en curar, se dan alteraciones renales y visuales e infecciones.
A veces responde a un tratamiento con insulina, pero muchas veces no. El organismo responde con la bajada de
peso, de la hipertensión y de la hiperlipemia.
Diabetes mellitus gestacional
La diabetes mellitus gestacional está asociada al embarazo. La madre se hace más resistente a la insulina, y como el
feto recibe los nutrientes de la madre también recibe más glucosa de la que debería. El feto empieza a aumentar
sus niveles de insulina. La glucosa se regula bien, pero el feto empieza a desarrollar más musculo de lo que debería
y se produce macrosomía fetal (un feto mas grande de lo que debería). Entonces el canal de parto se queda demasiado
pequeño y hay complicaciones. Suele desaparecer después del embarazo o permanecer como diabetes mellitus tipo II.
Otros tipos de diabetes mellitus
Defectos genéticos en las células 𝛽. Muy habitual en la diabetes tipo MODY. Corresponde al 2-5% de los casos de
diabetes juvenil. Hay una deficiencia en la secreción de insulina debido a una causa monogénica (6 genes descritos).
No hay deficiencia en la acción de la insulina. Defectos genéticos en la acción de la insulina. Enfermedades que
afectan al páncreas exocrino. Endocrinopatías. Toxinas y drogas, incluidos muchos medicamentos. Infecciones
víricas que destruyen las células 𝛽 (pancreatitis vírica).
Intolerancia a la glucosa
Son situaciones en las que no se cumplen los criterios de diabetes mellitus, pero en las que el cuerpo no controla
con normalidad los niveles de glucosa en sangre. No son personas diabéticas, pero están predispuestas a sufrirla
en un futuro.
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criterios diagnósticos de la diabetes mellitus
1. Hemoglobina glicosilada (HbA1c) por encima del 6,5%. Da información de los niveles de glucosa a largo plazo
2. Glucemia en ayunas mayor de 126 mg/dL
3. Glucemia después de dos horas tras una sobrecarga con 75g de glucosa mayor de 200mg/dL
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4. Glucemia aleatoria (en cualquier momento) por encima de 200mg/dL
algoritmo diagnóstico de la diabetes mellitus
Criterios diagnósticos de la diabetes mellitus gestacional
Primero se hace un cribado inicial (test O’Sullivan) entre las semanas 24 y 28 (entre la 10 y la 12 en mayores de 35
años). Da muchos falsos positivos, pero muy pocos falsos negativos. Se toma una pastilla disuelta de 50g de
glucosa en agua. Una hora más tarde los niveles de glucosa deben estar por debajo de 140 mg/dL. Si está por encima
se debe pasar a un diagnóstico.
Se mide el nivel de glucosa en ayunas y luego se toma el doble de glucosa, 100g. Se mide concentración cada hora
durante 3 horas. Si se sobrepasan dos o más de los siguientes valores se diagnostica diabetes gestacional:
Ayuno: 95 mg/dL Dos horas: 155 mg/dL
Una hora: 180 mg/dL Tres horas: 140 mg/dL
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seguimiento de la diabetes mellitus
– Hemoglobina glicosilada (HbAIc). Normalmente el seguimiento se hace a través de la hemoglobina glicosilada.
Esto da el nivel medio de cuanta glucosa ha habido en sangre las últimas semanas.
La glucosa puede unirse a proteínas, por lo que si la
concentración de glucosa aumenta también lo hará
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la de proteínas glicosiladas. La HbAIc es un derivado
glicosilado de la HbA que permanece glicosilado
durante toda la vida de la Hb, por lo que sirve para
estimar la glucemia de los últimos 120 días.
𝐺𝑙𝑢𝑐𝑒𝑚𝑖𝑎 𝑚𝑒𝑑𝑖𝑎 𝑒𝑠𝑡𝑖𝑚𝑎𝑑𝑎 (𝑚𝑀) = 1,583 × 𝐻𝑏𝐴!" − 2,52
Normalmente es una prueba donde se genera una base de Schiff que se convierte en una cetoamina. Si hay
más del 7% de hemoglobina gicosilada se debe cambiar la dosis de insulina.
– Determinación de la glucosa en sangre y orina. En el día a día se hace la determinación de la glucosa mediante
sangre capilar, tiras reactivas de orina o análisis en laboratorio (tanto de sangre como de orina).
– Determinación de cuerpos cetónicos. Se pueden detectar de la misma manera los cuerpos cetónicos, también
en sangre y orina. Permite detectar shocks cetónicos.
– Determinación de insulina y péptido C. Se hace determinación de insulina y péptico c. El péptido C se
metaboliza más lento que la insulina, por lo que a veces es conveniente.
– Determinación de microalbuminuria. Es una prueba no directa y no es exclusiva de diabetes. Esto quiere
decir que el riñón falla y no recupera la glucosa. 30-300 mg/día indica un incipiente daño glomerular que
puede acabar en una enfermedad renal.
complicaciones agudas de la diabetes mellitus
® Cetoacidosis diabética. Es la complicación aguda más común en pacientes con diabetes mellitus tipo I. El nivel
de insulina es nulo, y por eso se entra fácilmente en cetoacidosis (acidosis metabólica).
® Coma hiperosmolar no cetósico. Es la complicación aguda más frecuente en la diabetes mellitus tipo II. La
fisiopatología es muy diferente de la cetoacidosis. Se caracteriza por una grave hiperglucemia con diuresis
osmótica y gran deshidratación. Sin embargo, la producción de insulina evita la cetosis. La notable
hiperosmolalidad plasmática producida por la hiperglucemia ocasiona una importante alteración de la
conciencia, que puede llevar al coma y, si no se trata adecuadamente, puede ser mortal.
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complicaciones crónicas de la diabetes mellitus
Los pacientes diabéticos presentan un elevado riesgo de desarrollar complicaciones crónicas y son frecuentes las que
afectan los vasos circulantes de pequeño calibre (microangiopatía) y los vasos de gran calibre (macroangiopatía).
® Microangiopatía. Son las lesiones de la pared de los pequeños vasos caracterizadas por un aumento del grosor
de la membrana basal, con la consecuente disminución de la luz del vaso. Las alteraciones se localizan con
mayor frecuencia en la retina, los riñones y el sistema nervioso y provocan retinopatia, nefropatia y neuropatía.
• La retinopatia es la causa más frecuente de ceguera no congénita en los países occidentales.
• La nefropatía se debe a un aumento del grosor de la membrana basal del glomérulo renal, que afecta la
permeabilidad y se eliminan proteínas por orina.
• La neuropatia se produce por una lesión en las fibras nerviosas debido a una alteración de la mielina y de
la irrigación. Como consecuencia de ello, se puede originar pérdida de la sensibilidad, percepciones
incorrectas o un dolor excesivo.
® Macroangiopatía. Se debe a una alteración de los vasos circulantes de gran calibre por alteración del
metabolismo de lípidos (como consecuencia de los altos niveles de glucosa) y desarrollo de aterosclerosis con
afección en corazón, cerebro y circulación periférica.
mecanismo de las complicaciones a largo plazo
1. Glicosilación de proteínas. Las proteínas se unen a la glucosa porque hay exceso de la misma. Es una reacción
no enzimática y lenta, pero con implicaciones importantes, ya que causan cambios irreversibles en la
estructura y propiedades de las proteínas. Por ejemplo:
• El colágeno pierde elasticidad
• La glicosilación favorece la oxidación de algunas proteínas, y el LDL oxidado es más alterogénico
• Se favorece la unión entre las proteínas de las paredes de los vasos sanguíneos, lo que provoca el
engrosamiento de la pared vascular.
2. Acumulación de sorbitol. La glucosa entra en las células sin transportador dependiente de insulina, por lo
que la célula diana la convierte en sorbitol que se acumula en el cristalino provocando cataratas.
3. Activación de PKC. La glucosa aumenta una serie de enzimas y disminuye el óxido nitroso, que es
vasodilatador, por lo que se da vasoconstricción.
4. Formación de radicales libres de oxígeno (ROS). Los ROS favorecen la oxidación.
5. Hexoaminas. La activación de la vía de las hexoaminas acaba en la glicosilación de proteínas y favorece
microangiopatías.
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Hipoglucemia
No es un caso extraño. Se considera hipoglucemia a la concentración de glucosa en plasma por debajo de 40 mg/dL.
Por debajo de 10-20 mg/dL habrá daños permanentes. La neuroglucopenia (disminución del aporte de glucosa al
sistema nervioso) provoca mareo, irritabilidad o incluso el coma.
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causas
® Hipoglucemia reactiva
• Por exceso de insulina. Retira toda la glucosa de la sangre y se entra en coma hipoglucémico.
• Farmacos hipoglucemiantes. Iatrogenia es que haces algo mal pero no sabías que iba a salir mal.
• Postrandial. Después de comer en pacientes que han sufrido una gastrectomía (extirpación de estómago)
• Enfermedades congénitas como la galactosemia (ausencia del metabolismo de la galactosa)
® Hipoglucemia en ayunas
• Neoplasias no pancreáticas
• Insulinomas (insulina mal controlada)
• Enfermedades endocrinas (insuficiencia adrenal)
• Enfermedades congénitas (acumulación de glucógeno)
® Infancia
• Hipoglucemia no diabética
• Niños prematuros
• Ayuno (porque sus reservas de glucógeno son muy pequeñas)
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