Tema-7.
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Josune
Bioquímica Clínica
2º Grado en Farmacia
Facultad de Farmacia - Campus Álava
Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea
Reservados todos los derechos.
No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
Marcadores
7 tumorales
Hay marcadores para el seguimiento, para el diagnóstico o para detectar recaídas. En este tema solo vamos a estudiar
16, pero hay muchísimos más, sobre todo predisponedores (genéticos).
Generalidades
Un marcador es una sustancia que se detecta en líquidos biológicos o
en otros tejidos. Los marcadores pueden liberarse en situaciones
benignas, pero en esos casos la concentración no aumenta
progresivamente. Un buen marcador permite relacionar la
concentración con el diagnóstico de la enfermedad. Si la concentración
aumenta poco a poco significa que la causa ha dejado de ser benigna.
clasificación
® Marcadores detectados en plasma o suero
– Enzimas (Antígeno específico de próstata, enolasa específica de neurona...)
– Hormonas (𝛽-gonadotropina coriónica humana, calcitonina...)
– Antígenos oncofetales (𝛼1-fetoproteína, antígeno carcinoembrionario...)
– Antígenos carbohidratados (CA 125, CA 15-3, CA 19-9...)
– Proteínas plasmáticas (paraproteínas, 𝛽2-microglobulina...)
– Citoqueratinas (CYFRA 21-1...)
® Marcadores tisulares
– Receptores hormonales (Receptores de estrógenos y progesterona...)
– Marcadores genéticos
• Oncogenes (gen HER-2/neu...)
• Genes supresores de tumores (mutación en BRCA1 y BRCA2...)
características
1. Debe estar producido por el tumor
2. Debe ser fácil de detectar en líquidos biológicos o biopsias, ya que se suelen cuantificar así
3. Debe ser específico del tumor
4. Debe ser detectable en etapas tempranas de la enfermedad, ya que entonces el tumor es más fácil de tratar
5. Debe haber una relación directa entre la concentración y el estado del tumor, para el seguimiento
6. Debe tener baja variabilidad biológica, para generar unos intervalos de referencia estrechos
Estas características ayudan en el cribado, en el diagnóstico, en el pronóstico, en el seguimiento del tratamiento y en
la detección de recidivas (recaídas). Algunos marcadores sirven para todos, y otros solo para algunos.
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Grado en Farmacia UPV-EHU bioquímica clínica Tema 7. Marcadores tumorales
ejemplos de utilidades clínicas
Marcador Tumor Cribado Diagnóstico Pronóstico Seguimiento Recidiva
PSA Carcinoma de próstata ✅ ✅ ✅ ✅
Carcinoma embrionario ✅ ✅ ✅ ✅
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𝛽-hCG
Carcinoma coriónico ✅ ✅ ✅ ✅ ✅
Calcitonina Carcinoma de tiroides ✅ ✅ ✅ ✅
Paraproteínas Mieloma múltiple ✅ ✅ ✅
Carcinoma hepatocelular ✅ ✅ ✅ ✅
𝛼1-fetoproteína
Células germinales ✅ ✅ ✅ ✅
CEA Carcinoma colorrectal ✅ ✅
CA-125 Carcinoma de ovario ✅ ✅
CA-19-9 Carcinoma de páncreas ✅ ✅ ✅
factores que influyen en su concentración en sangre
Los factores que afectan a la concentración plasmática de los marcadores tumorales son la velocidad de síntesis, de
acceso a sangre periférica y su metabolismo posterior.
– La velocidad de síntesis. Generalmente aparece en mayor concentración cuando la masa tumoral es más
grande, lo que nos permite relacionar la velocidad de aparición con el tamaño de la masa.
– El acceso a la sangre periférica. Si tienen poco acceso a la sangre periférica (tumores encapsulados) liberan
poco marcador y son más difíciles de detectar, aunque suelen ser menos peligrosos. Muchos tumores tienen
un proceso de angiogénesis, es decir, se vasculariza el tumor para aumentar la llegada de nutrientes, y
liberarán con mayor facilidad el marcador a la sangre.
– Metabolismo del marcador una vez sintetizado. La vida media de los marcadores tumorales es variable,
puede ser desde unos minutos hasta varios días.
detección de los marcadores tumorales
Generalmente se detectan por técnicas inmunoquímicas. Se utilizan tiras reactivas de anticuerpos monoclonales.
Es imprescindible un alto control de calidad para minimizar la variabilidad experimental. Los marcadores biológicos
suelen tener una variabilidad biológica alta (alrededor del 20%), por lo que la variabilidad experimental debe ser menor
del 20%. La baja variabilidad experimental ayuda a determinar si los cambios entre medidas separadas en el tiempo
son significativos o no.
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Enzimas
antígeno prostático específico (PSA)
El antígeno prostático específico o PSA es un enzima (una glicoproteína y proteasa)
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de 28,4 kDa. Se sintetiza exclusivamente en la glándula prostética y se secreta al líquido
seminal para licuar el semen. En condiciones normales se encuentra libre en sangre o
formando complejos con la antiproteasas 𝛼1-antiquimotripsina y 𝛼2-macroglobulina.
Es muy utilizado. Está dentro de los programas de sanidad pública, pero es bastante
controvertido a nivel internacional, ya que da muchos falsos positivos y se hacen
muchas biopsias innecesarias.
El PSA se ve aumentado en el cáncer de próstata y en la hiperplasia benigna de próstata (situación no tumoral). Los
niveles aumentan de forma natural con la edad, y es utilizado en diagnóstico, pronóstico, seguimiento del tratamiento
y detección de recidivas. Si los valores se encuentran entre 4 y 10 ng/mL, se sospecha de tumor prostático. Para
incrementar la especificidad, ahora se recurre al ratio PSA libre/PSA total, ya que la fracción de PSA libre desciende
en los pacientes con cáncer. Necesita factores de edad (un ajuste para la edad), y solo tiene utilidad en hombres.
enolasa neuronal específica (NSE)
La enolasa es uno de los enzimas que participan en la glucólisis. La actividad enolasa o fosfopiruvato hidratasa
permite pasar de 2-fosfoglicerato a fosfoenolpiruvato.
Este enzima es un dímero con tres tipos de subunidades: 𝛼, 𝛽 o 𝛾. El NSE es un dímero formado por dos subunidades
𝛾𝛾 o 𝛼𝛾, por lo que no sirve solo con hacer el estudio de actividad enzimática, hay que determinar las subunidades.
Esta isoforma es sintetizada por las neuronas y las células neuroendocrinas. Es el marcador utilizado en el estudio de
tumores neuroectodérmicos y carcinomas indiferenciados de células pequeñas, como por ejemplo el cáncer de
pulmón de célula pequeña (que tiene origen neuroendocrino) y neuroblastomas.
Sirve para el pronóstico y el seguimiento del tratamiento, pero no para el diagnóstico. No es una prueba habitual, pero
si se ve algo raro en el pulmón sí, y si se ve una masa también, para saber en qué estadío está y cómo va evolucionando.
lactato deshidrogenasa (LDH)
Se suele utilizar en combinación con otro marcador, la gonadotropina coriónica humana (𝛽-hCG). Se utiliza para el
estudio de cáncer testicular de células germinales de tipo seminoma.
fosfatasa alcalina (ALP=FA)
Las isoenzimas de Regan y Nagao son producidas por tumores de pulmón, mama, ovario, colon o hígado. Se utiliza
en sospecha de cáncer de células grandes.
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Esperemos que el próximo haul que nos hagas sea el de tus notas. Atentamente, Colacao Batidos.
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Hormonas
gonadotropina coriónica humana (𝛽-hCG)
Es una glucoproteína dimérica con la subunidad 𝛼 común a muchas hormonas hipofisiarias y la subunidad 𝛽
específica de la hCG. Se sintetiza en la placenta de manera normal en el embarazo (es la hormona que se comprueba
en las tiras reactivas). Además del embarazo, su significado clínico consiste en que es marcador de:
– Anormalidades en el embarazo. Por ejemplo, es marcador de embarazo ectópico (la placenta se asienta fuera
del útero), o de embarazo molar o mola hidatiforme (se desarrolla placenta, pero no feto).
– Tumores de células germinales. Principalmente en testículos y ovarios (90%), pero también se pueden dar en
otras zonas del cuerpo (10%).
• Tipo seminoma. Es lento, aparece en personas de entre 30 y 45 años. Se utiliza la 𝛽-hCG y la LDH de
manera combinada para el diagnóstico y el seguimiento.
• Tipo noseminoma. Aparecen en personas más jóvenes (entre 20 y 35 años). Se utilizan marcadores para el
diagnóstico, el pronóstico y el seguimiento. Hay distintos tipos:
𝛽-hCG AFP
Carcinoma embrionario ⬆ ⬆⬆
Carcinoma de saco vitelino ⬆⬆ ⬆
Carcinoma coriónico ⬆ ❌
Teratoma ❌ ❌
calcitonina
La calcitonina es un polipéptido de 32 aminoácidos secretado por células
del tiroides. Es un síntoma clínico de carcinomas medulares de tiroides.
Se utiliza para el cribado, el diagnóstico, el seguimiento y la detección
de recidivas.
El carcinoma medular de tiroides es esporádico en un 75% de los casos,
pero un 25% de los casos tienen origen familiar (hererditario). Entonces
se llama síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo II (MEN-II).
hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH)
Es un polipéptido de 39 aminoácidos secretado por la adenohipófisis que estimula la
glándula suprarrenal. Se produce en exceso por neoplasias en la adenohipófisis.
– Secreción ectópica en cáncer de pulmón de célula pequeña. Las células del
pulmón pueden secretar corticotropina en producción ectópica, es decir, en un sitio
donde no corresponde, debido a una neoplasia ahí.
– Secreción eutópica. La secreción eutópica (secreción donde debe) suele darse en
la enfermedad de Cushing.
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Antígenos oncofetales
𝛼1-fetoproteína
Es una glicoproteína muy pequeña (69 kDa) de cadena
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única, con una vida media corta (entre 5 y 7 días). Su
concentración disminuye tras el nacimiento, ya que se
sintetiza en el hígado fetal y en el saco vitelino. En el feto
tiene la misma función que la albúmina, es la proteína
principal del feto.
Es un marcador muy importante de espina bífida en feto.
El problema es que hay que muestrear líquido amniótico,
que tiene un 10% de riesgo de aborto espontáneo. Por eso la
espina bífida se suele estudiar por imágenes.
En adultos debería haber niveles muy pequeños, y
aumentan cuando el hígado no puede producir albúmina
de manera correcta y vuelve a producir fetoproteína.
En adultos aumenta en suero por cirrosis hepática y
hepatitis, por algunas toxinas y es un marcador tumoral
de tumor de testículo, de ovario y sobre todo hepático.
Es muy usada en pronóstico, en seguimiento y en detección de recidivas. No es muy usado para diagnóstico porque
se aumenta en otras situaciones no tumorales, como la ingesta de alcohol.
antígeno carcinoembrionario (CEA)
Es una familia de glucoproteínas, la principal es la CEA y tiene un elevado peso molecular (unos 180 kDa) en el que
la mayoría son carbohidratos. Se expresa en la superficie de células gastrointestinales.
Un aumento de la concentración de CEA está muy relacionado con el carcinoma colorrectal y con cánceres de mama,
de pulmón, gástrico y de páncreas. También aparece en causas no relacionadas con el cáncer, en enfermedades como
la cirrosis o la insuficiencia renal, así como en el tabaquismo.
Se utiliza en el seguimiento y en la detección de recidivas.
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Grado en Farmacia UPV-EHU bioquímica clínica Tema 7. Marcadores tumorales
Antígenos carbohidratados
Estos marcadores tumorales corresponden a anticuerpos que reconocen antígenos carbohidratados liberados por
las células tumorales. Son marcadores tumorales que se expresan en la parte superior de las células.
Es una glicoproteína muy grande (más de 200 kDa) que se reconoce por el anticuerpo OC 125.
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Se expresa en los tumores ováricos epiteliales.
CA 125 Está relacionado con el carcinoma de ovario (sobre todo en etapas avanzadas), con otros
carcinomas no ováricos (de endometrio, páncreas, pulmón) y de la endometriosis (benigna).
Se utiliza tanto para el pronóstico como para el seguimiento.
Es una glicoproteína conocida como episialina y reconocida por los anticuerpos DF3 y 115D8.
Se expresa en el epitelio mamario.
CA 15-3
Aumenta en tumores de mama y ováricos
Se utiliza para el seguimiento del cáncer de mama.
Es un gangliósido con el grupo sialil del antígeno de Lewis a y reconocido por el anticuerpo 19-9
CA 19-9 Se expresa en el aparato gastrointestinal
Aumenta en cáncer de páncreas y pancreatitis, pero también en el de estómago.
CA 72-4 Se utiliza para el seguimiento de cáncer gástrico.
Marcadores tisulares
marcadores genéticos
Oncogenes
El oncogen HER-2/neu , que corresponde con el factor 2 de crecimiento hepidermal. está sobreexpresado en el 15-30%
de los cánceres de mama.
Genes supresores de tumores
Los más conocidos son BRCA 1 y BRCA 2. Están alterados en prácticamente todas las líneas tumorales. La tendencia
a que estos genes muten es genética, y son los marcadores hereditarios que se utilizan para diagnosticar la
predisposición a desarrollar un cáncer. El marcador p53 está mutado en muchos tipos de cáncer. Es un señalizador
de posición, que le dice a la célula donde está y dónde está la célula contigua.
receptores hormonales
Están asociados con los genes. Si los genes tienen la forma adecuada se generarán adecuadamente los receptores.
Por eso, se puede estudiar tanto la proteína ya expresada (como receptor) como el gen que la codifica. En los
cánceres de mama intervienen el receptor de estrógeno (ER) y el de progesterona (PR).
– Un tumor que responde a estrógenos (ER+) y a progesterona (PR+), pero no a HER-2 se trata utilizando
terapia endocrina y quimioterapia.
– Un tumor que es sensible a HER-2 se trata mediante quimioterapia y anticuerpos, y la vida media de un
paciente en fase III todavía es de 5 años.
– Un tumor triple negativo no responde ni a estrógenos, ni a progesterona ni a HER-2 tiene mucha más
probabilidad de volver a aparecer. Es muy agresivo y solo se puede tratar mediante quimioterapia. Una vez ha
aparecido metástasis la vida media es de solo un año.
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