CÁNCER Dimerización del receptor Autofosforilación

Factor de Factor de
crecimiento crecimiento

• Grupo de enfermedades cuya característica común es

el crecimiento sin control de células anormales.
• El cáncer se origina cuando las células en alguna parte
Dominio
del cuerpo comienzan a crecer sin control. En lugar de tirosina
cinasa

morir, las células cancerosas continúan creciendo y

formando nuevas células anormales; estas celulas Cuando un factor de crecimiento se une a su receptor,
pueden invadir o propagarse a otros tejidos. Todo este se dimeriza (ambas partes del receptor de unen, 2°
esto les da el carácter neoplásico. imagen), lo que provoca que la región intracelular del
• Las células se transforman en cancerosas debido a receptor se autofosforile, es decir, se agregan grupos
una alteración en el DNA que no se reparó, este fosfato al dominio tirosina cinasa (la parte roja del
quedó alterado, la célula no muere, persiste y receptor). Esto desencadena vías de señalización
prolifera dando origen a nuevas células. Estas nuevas intracelulares, a través de proteínas, que estimulan la
celulas son clones de la primera célula anormal. proliferación celular.
• Esta alteración en el DNA la provocó algún error
durante la reproducción de la célula normal o algún Receptores de los factores de crecimiento:
factor ambiental. Estas alteraciones casi siempre son • Pueden ser codificados por oncogenes
de tipo somático, es decir, se adquieren durante la • Su versión oncogénica (ósea un receptor mutado) se
vida del individuo y no por herencia. dimerizan y activan sin necesidad que se una el factor.

GENÉTICA Y CÁNCER Los factores de crecimiento se activan por diversos

mecanismos:
El cáncer es una enfermedad genética, que procede de • Mutaciones
distintas alteraciones: mutaciones recesivas, • Reordenamientos de los genes
dominantes, reacoplamientos de DNA, mutaciones • Expresión excesiva
puntuales, etc., que pueden alterar la expresión o la
función bioquímica de los genes afectados. NO es una Proteínas de transducción de señales: Las oncoproteínas
enfermedad hereditaria tienen funciones similares a las de las proteínas
citoplásmicas normales que intervienen en la
Oncogenes: Su expresión o activación anormal o transducción de señales. Estas proteínas se encuentran
excesiva en la célula pueden conducir a la transformación en la parte interna de la membrana plasmática donde
cancerosa. Se originan a partir de protooncogenes reciben señales del exterior y las transmiten al núcleo.
(genes normales).
Proteínas nucleares de transcripción: Las señales de las
Genes moduladores: Proporciona propiedades como la vías de transducción ingresan al núcleo y entran en
invasividad, la metastatización o la capacidad de generar contacto con genes que dan origen a factores de
una respuesta inmunitaria. Incluyen: transcripción. Estos factores al interactuar con otro
• Metastogenes: Potencian o aumenta el fenotipo grupo de genes, ya sea activando o inhibiendo su
metastásico transcripción, controlan la replicación del DNA y la
• Genes supresores de metástasis: Inhiben la división celular.
metastatización
• Aquellos que modifican la inmunogenicidad de las CICLO CELULAR
células tumorales. Consta de 4 etapas:
• G1 (gap-1): la célula puede proliferar o salir del ciclo
Hay factores de crecimiento que van a interactuar con su hacia el reposo (G0). La célula empieza a sintetizar
receptor en la célula normal, lo que conduce a la ciclinas.
proliferación de dichas celulas, se cree que estos factores • S (síntesis del DNA): Inicio del ciclo celular. La célula
intervienen en el origen del tumor. ingresa en un proceso casi irreversible de replicación.
Se replica en genoma, centrosoma y surgen
microtúbulos.
• G2: Se empiezan a producir proteínas necesarias para • Ciclina B – CDK1 ---------→ M
la división celular. Se activa CDK1 y se asocia con la
ciclina B estimulando el inicio de la mitosis.
• Mitosis:
▪ Mitosis: el material genético duplicado se
distribuye de manera equitativa a los polos de la
célula
1. Profase: cromosomas se condensan para dar
lugar a la estructura más compacta que
pueden formar; las cromátides hermanas
están unidas y cuentan con cinetocoros. Da
inicio la formación del huso mitótico,
organizado por los centrosomas, que se
desplazan hacia los polos opuestos de la
célula
2. Prometafase: se desensambla la envoltura Punto de control G1-S
nuclear, los cinetocoros de cada cromosoma En este punto además de las ciclinas y cinasas se
pueden interactuar con los microtúbulos del necesitan de otras moléculas:
huso mitótico. • EF-2: Este factor de transcripción genera proteínas
3. Metafase: El cinetocoro de cada cromatide importantes para que la célula pueda continuar el
hermana se hune a los microtúbulos ciclo celular hacia la fase S. Dentro de ellas la DNA-
provenientes de los polos opuestos del huso. polimerasa II, ciclina E, CDK1 y topoisomerasa 2
Los cromosomas se alinean en el ecuador de (Muchas de estas moléculas intervienen en la
la célula. replicación del DNA)
4. Anafase: las cromátides hermanas se • RB (Proteína del retinoblastoma): Cuando se “une” a
segregan hacia los polos opuestos del huso EF-2 se detiene el ciclo celular. Cuando el RB se
mitótico mediante dos fuerzas mecánicas fosforila, se separa de EF-2 y el ciclo continúa.
independientes: Digamos que cuando está unido a EF-2 actúa como un
- Anafase A: acortamiento de los freno.
microtúbulos • INK-4: Regulan de forma negativa las CDK. Se unen a
- Anafase B: alejamiento de los polos del las CDK e impide que se unan a las ciclinas.
huso • p27KIP-1: Inhiben la acción del complejo CDK2-Ciclina
5. Telofase: los cromosomas llegan a los polos E (este complejo fosforila por más tiempo al RB, y con
del huso y da inicio el ensamblaje de la esto deja que el ciclo celular avance).
envoltura nuclear alrededor de cada juego
diploide de cromosomas Las CDK4 y CDK6 unidas a las ciclinas D fosforilan al RB,
▪ Citocinesis: proceso mediante el cual se distribuye éste va liberar al E2F, el E2F va a provocar que la célula
el citoplasma. entre a la fase S del ciclo celular. El INK4 inhibe la acción
del complejo CDK4/6-Ciclina D, y con ellos detiene el ciclo
Hay puntos de control durante el ciclo celular, en el inicio celular.
de cada una de las fases en donde se puede detener el
ciclo o avanzar. En estos puntos de control van a La CDK2 unida a la ciclina E, fosforila por más tiempo al
intervenir diferentes moléculas: RB, dejando libre al RB por un tiempo más prolongado y
• Ciclinas: D, E, A y B por lo tanto el ciclo celular puede seguir avanzando. El
• CDK (Cinasas dependientes de ciclinas): Esto quiere p27 va a inhibir la acción del complejo CDK2-Ciclina E y el
decir que siempre van a actuar en conjunto con las ciclo celular se va a detener.
ciclinas. CDK1, 2, 4, 6 y 7
Punto de control G2-M
Los complejos que actúan en los puntos de control son También llamado “punto de vigilancia de la replicación”.
los siguientes: Funciona como un mecanismo de freno que detiene la
• Ciclina D – CDK4/CDK6 -→ G1 progresión del ciclo celular antes de la mitosis en
• Ciclina E – CDK2 ----------→Transición G1/S respuesta al daño en el DNA.
• Ciclina A – CDK1/CDK2 -→ S y G2
 f) Capacidad para invadir otros tejidos y originar
El DNA dañado (por radiación metástasis.
Daño al DNA
ionizante, por ejemplo) es g) Capacidad para evadir el sistema inmunitario, y
detectado por ATM y ATR, h) Cambio en el metabolismo celular mediante el cual
ATM ATR quienes activan a las CHK1 y las células cancerosas utilizan de manera preferente
CHK2, éstas fosforilan a p-53. la glucólisis, aun en presencia de oxígeno.
CHK2 CHK1 Hay una ligasa de ubiquitina
llamada MDM2, esta degrada Estos cambios son consecuencia de la disfunción de
P53 p-53
´P53 al p-53, pero al activarse las grupos génicos:
CHK evitan que ésta MDM2 se Genes Funcion normal Función anormal
Expresa active. Esta vía de señalización Oncogenes Proliferación celular Activación
´P53genes sostenida, ↑ tasa de
proapoptósicos y p21 impide la entrada en mitosis
mientras el material genético proliferación
no se replique por completo y controla que la célula Genes Detiene el ciclo Susceptibilidad a la
supresores celular / activa vías transformación
repare errores en el DNA antes de proseguir con el ciclo
de pro-apoptósicas maligna.
celular.
tumores
Genes de Mantenimiento de la Susceptibilidad a la
Punto de vigilancia mitótica reparación estructura del DNA, acumulación de
Ocurre antes de la transición metafase-anafase, su del DNA promueven su mutaciones,
función consiste en detener la progresión de la mitosis integridad y aseguran transmitidas a la
antes de la anafase, hasta que todos los cinetocoros de que se transmita en siguiente generación
las cromátides se encuentren unidos a microtúbulos que buenas condiciones a celular.
generen tensión a fin de segregar las mismas hacia los la siguiente
polos opuestos del huso mitótico. Las proteínas MAD2, generación
BUBR1 y BUB3, inhiben la degradación de la ciclina B y la
separación de las cromátides hermanas. La pausa La interacción de estos tres grupos de genes tiene como
resultante en el ciclo se conoce como detención mitótica función principal controlar los mecanismos de
proliferación, diferenciación y muerte celulares.
CARCINOGÉNESIS
Supresión intrínseca del tumor: la activación de ciertos
También llamado oncogénesis. Mecanismos genéticos y oncogenes inicia una serie de señales que conducen a la
bioquímicos que conducen al desarrollo de un tumor. muerte o al cese de la división celular. La simple
activación de un oncogén no es suficiente para el
El cáncer se desarrolla cuando una célula escapa al desarrollo de un tumor.
control del crecimiento, proliferación y muerte y, como
resultado, se divide y prolifera de manera anormal. Adicción oncogénica: ciertos tumores que presentan
algún oncogén activo de manera constitucional se
Características de las células tumorales: convierten en dependientes de dicho oncogén, y si éste
a) Capacidad de proliferación ilimitada, contrastante se inhibe la célula no prolifera más.
con la imposibilidad de proliferar de forma
indefinida en una célula normal Iniciador: Produce cáncer si se acompaña de la aplicación
b) Independencia de factores de crecimiento repetida de otro compuesto (promotor). El cambio
extracelulares, que en condiciones normales son inducido por el iniciador es irreversible.
necesarios para iniciar la proliferación.
c) Insensibilidad a señales que conducirían a la Promotor: Capaz de promover la proliferación celular. El
apoptosis en una célula normal. promotor por si solo no provoca tumores, tiene que estar
d) Evasión de la apoptosis mediante la supresión de las acompañado del iniciador
vías de señalización que conducen a ella.
e) Formación de nuevos vasos sanguíneos o El proceso de la carcinogénesis se puede dividir en:
angiogénesis, proceso crucial en el desarrollo de un a) Iniciación: cambio permanente y heredable que
tumor para el suministro adecuado de nutrientes y altera el DNA celular. Las células cancerosas con DNA
oxígeno y sin el cual un tumor no alcanzaría un dañado perduran.
diámetro mayor de 2 o 3 mm.
b) Promoción: proceso reversible en el cual se acumulan DNA e infligir daño que puede precipitar mutaciones
otras alteraciones genéticas, permanentes si no se reparan.
c) Progresión: cuando las células con alteraciones b) Antecedes familiares y factores hereditarios.
genéticas perpetúan su crecimiento y proliferación, Algunas mutaciones génicas presentes en el cáncer
invaden los tejidos adyacentes y acaban por enviar de mama son la presencia de BRCA-1, BRCA-2, p-53,
metástasis a otras partes del organismo ATM o PTEM, al combinarse con factores endógenos
o el estilo de vida pueden participar en la aparición
Inestabilidad genética: Las células cancerosas son más de dicho cáncer.
propensas a mantener el daño en su genoma. c) Infecciones crónicas: Virus, bacterias (H. pylori),
parásitos (Schistosoma haematobium, ophistorchis
Mutación: cambio en la secuencia de un gen. viverrini)
S. haematobium → cáncer de vejiga
Inestabilidad cromosómica: tendencia a ganar o perder O. viverrini → Carcinoma de vías biliares
cromosomas y poseer un cariotipo variable entre las d) Exposición a agentes químicos y físicos (luz UV,
células de un tumor. Se observa frecuentemente en radiación).
tumores sólidos. Afecta a varios genes.
La mayoría de las infecciones parasitarias crónicas
Factores epigenéticos comparte diversos cambios que pueden ligarlas con el
Modificaciones heredables en el DNA o en las proteínas proceso de la carcinogénesis
unidas a éste que afectan la expresión de los genes o la a) Inflamación crónica, una característica común de las
estructura de la cromatina, pero que no alteran la helmintiosis crónicas.
secuencia del mismo DNA. b) Modulación de la reacción inmunitaria del
hospedador.
El libro menciona 3: c) Secreción de factores con potencial carcinógeno.
1. Metilación del DNA: unión de un grupo metilo a la d) Alteraciones de la comunicación intercelular.
citosina. Cuando ciertas regiones de un gen se
metilan, se inhibe la transcripción de éste. En el caso del cáncer de piel, as bases nitrogenadas
• Hipermetilación: aumento en la expresión (purinas y pirimidinas) que forman parte de la estructura
oncogenes del DNA absorben en gran cantidad las radiaciones
• Hipometilación: favorece la carcinogénesis al ultravioletas de los rayos solares de longitudes de onda
inhibir la transcripción de genes supresores de cercanas a 200 nm, cuando dos pirimidinas se hallan una
tumores, y por ende el funcionamiento de éstos. al lado de la otra en la misma hebra del DNA, la energía
2. Modificación de histonas: existen diferentes proveniente de la radiación ultravioleta libera un dímero,
alteraciones en las marcas de las histonas que es decir, las dos bases quedan unidas mediante enlaces
guardan relación con las modificaciones en la covalentes muy estables. Por lo regular, este dímero
regulación de ciertos genes. inactiva al gen, ya que la enzima que lo transcribe se
3. Micro-ARN: inhibe la producción de una o varias detiene cuando encuentra al dímero. Si la célula no tiene
proteínas específicas. otra copia del gen, debe sobrevivir sin la proteína que
• Oncogenes: inhiben ARN de genes supresores codifica o morir.
• Genes supresores de tumores: inhiben a
transcritos derivados de oncogenes.

AGENTES CARCINOGÉNICOS

Agentes etiológicos: Origen directo de la transformación

maligna, desencadenan carcinogénesis.

Factor de riesgo: Sucesos vinculados con la producción

de cáncer, NO son la causa directa, sino indicadores de
los factores reales. Pueden agruparse en:
a) Factores vinculados con el estilo de vida (dieta y
tabaquismo). Las sustancias liberadas por la
combustión del tabaco pueden crear uniones con el