ciencias del

cerebro
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Modelos animales de ictus isquémico con diferentes formas de oclusión
de la arteria cerebral media
Lang Zeng , Shengqi Hu, Lingcheng Zeng, Rudong Chen, Hua Li, Jiasheng Yu y Hongkuan Yang *

Departamento de Neurocirugía, Hospital de Tongji, Facultad de Medicina de Tongji,

Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, Wuhan 430074, China; gdzenglang@[Link] (L.Z.); hsqhuaqi@[Link]
(S.H.); zenglingcheng923@[Link] (L.Z.); coney0522@[Link] (R.C.); huali@[Link] (H.L.);
yujiasheng2000@[Link] (J.Y.)
* Correspondencia: hongkuanyang19@[Link]

Resumen: El ictus isquémico es un tipo común de accidente cerebrovascular que afecta significativamente al
bienestar humano y a la calidad de vida. Para caracterizar mejor la fisiopatología del ictus isquémico y desarrollar
nuevas estrategias de tratamiento, se necesitan urgentemente modelos de ictus isquémico con una
respuesta controlable y coherente a los posibles tratamientos clínicos. El modelo de oclusión de la arteria
cerebral media (MCAO) es actualmente el modelo animal de ictus isquémico más utilizado. En esta
revisión se analizan diversos métodos para construir el modelo MCAO y se comparan sus ventajas e
inconvenientes con el fin de proporcionar mejores enfoques para el estudio del ictus isquémico.

Palabras clave: ictus isquémico; modelo de oclusión de la arteria cerebral media; trombosis

1. Introducción
El término "ictus" (enfermedad cerebrovascular o ECV) hace referencia a un grupo de
dolencias que afectan a los vasos sanguíneos del cerebro, entre las que se incluyen el ictus
isquémico, el ictus hemorrágico y la hemorragia subaracnoidea [1]. El ictus isquémico es la
Citación: Zeng, L.; Hu, S.; Zeng, L.; forma más común de ictus, especialmente en ancianos, y representa aproximadamente el 85% de
Chen, R.; Li, H.; Yu, J.; Yang, H. todos los casos [2]. Esta afección está causada por la obstrucción de un vaso sanguíneo cerebral,
Modelos animales de ictus isquémico con lo que provoca daños cerebrales temporales o permanentes. El ictus isquémico es una de las
diferentes formas de oclusión de la arteria principales causas de muerte en todo el mundo, representando alrededor del 9,6% de los
cerebral media. Brain Sci. 2023, 13, 1007. fallecimientos, y es la tercera causa más común de muerte y discapacidad en Estados Unidos
[Link] 10.3390/brainsci13071007 [3]. Por lo tanto, comprender la fisiopatología del ictus isquémico es crucial para desarrollar
Editores académicos: Wensheng
protocolos de tratamiento más seguros y eficaces. Los investigadores médicos deben
Qu y Alireza Sarkaki investigar sistemáticamente los cambios fisiopatológicos de la ECV isquémica para establecer
una base para los protocolos de tratamiento, explorar métodos innovadores de prevención y
Recibido: 6 de junio de 2023 tratamiento y mejorar los resultados de los pacientes [4,5].
Revisado: 24 de junio de 2023 El modelo de oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) se ha utilizado ampliamente
Aceptado: 26 de junio de 2023
como una valiosa herramienta para estudiar el ictus isquémico focal desde su creación en
Publicado: 29 junio 2023
1981. Tamura et al. [6] demostraron por primera vez la oclusión permanente de la arteria
cerebral media (ACM) distal mediante craniectomía. En 1986, Koizumi et al. desarrollaron un
modelo de OACM transitoria en ratas, que fue perfeccionado posteriormente por Longa et al.
El método de Koizumi consiste en insertar un monofilamento de nailon con punta de silicona
Copyright: © 2023 por los autores.
Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza. Este
a través de la arteria carótida común (ACC) y hacerlo avanzar hasta el origen de la ACM a
artículo es un artículo de acceso abierto
través de la arteria carótida interna (ACI). Por otro lado, el método Longa utiliza una técnica
distribuido bajo los términos y de filamento intraluminal similar, pero el filamento se introduce a través de la arteria carótida
condiciones de la licencia Creative externa (AEC) en lugar de la ACC [7]. Tanto en el método de Koizumi como en el de Longa, la
Commons Attribution (CC BY) (https:// reperfusión se consigue retirando el filamento. Sin embargo, la ACC se liga permanentemente en
[Link]/licenses/by/ 4.0/). el método de Koizumi, mientras que se reperfunde en el método de Longa. Como resultado, el
método Koizumi sólo puede utilizarse en roedores con un círculo de Willis bien desarrollado, lo
que permite un flujo sanguíneo adecuado en la ACM, mientras que el método Longa puede
utilizarse en cualquier roedor [8,9].

Brain Sci. 2023, 13, 1007. [Link] [Link]

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La isquemia intracraneal causada por ECV isquémica puede dividirse en isquemia focal
e isquemia cerebral difusa. Las causas de la isquemia intracraneal son la embolización de la
ACM, la estenosis de la ACI o la arteria vertebral (AV), la oclusión o trombosis y el espasmo
de la arteria cerebral. Aunque los modelos animales tradicionales tienen varias limitaciones,
siguen siendo insustituibles en áreas de investigación específicas. Recientemente, algunos
investigadores han seguido mejorando los modelos tradicionales de isquemia intracraneal e
incluso han intentado desarrollar un nuevo modelo con resultados más prometedores [10-12].
A efectos de esta revisión sistemática, se siguieron las directrices PRISMA sugeridas [13].
El modelo tradicional de isquemia intracraneal se ha desarrollado a lo largo de muchos
años con importantes ventajas y limitaciones, y el tipo más común es el modelo MCAO. En
estudios anteriores se han utilizado diversos métodos, como clips quirúrgicos, espirales y
electrocoagulación tras craneotomía, para ocluir las arterias del cerebro. Otros métodos
ampliamente utilizados también incluyen el método de sutura, el método fotoquímico y el
tromboem- bolismo [14]. Aquí describimos algunos modelos más tradicionales.

2. Técnica del filamento intraluminal

El modelo MCAO se utiliza ampliamente en la investigación del ictus isquémico. La
oclusión de la ACM mediante sutura o filamento es un método bien establecido para inducir
infartos reproducibles en la región de la ACM. Este método no requiere craniectomía y
permite la reperfusión al retirar el filamento oclusor, lo que imita el procedimiento
terapéutico de la trombectomía mecánica. Como resultado, este método se ha aplicado cada
vez más al modelado animal de pacientes con ictus [7,15-17].
La ventaja de este modelo es que el tiempo de reperfusión puede controlarse con
precisión retirando el filamento, con lo que se consigue una oclusión permanente o temporal.
La penumbra isquémica es pronunciada y no presenta más lesiones que el procedimiento de
craneotomía. Sin embargo, sus desventajas son la falta de visibilidad, el riesgo de hemorragia
subaracnoidea y la inaplicabilidad a los estudios trombolíticos. El método del filamento
intracraneal se ha utilizado ampliamente en el estudio de la lesión por reperfusión, la
penumbra isquémica y el tiempo ganado con el tratamiento trombolítico, y puede emplearse
para simular la eliminación de la trombosis endovascular [5].

3. Electrocoagulación
Tanto el filamento intraluminal como la MCAO directa microquirúrgica mediante
electrocoagulación son técnicas de uso frecuente para generar MCAO en ratones [18]. Se
sabe que este modelo produce tamaños de infarto más consistentes en comparación con el
modelo de oclusión intraluminal, pero los infartos resultantes son típicamente más pequeños
y pueden limitar la evaluación de los resultados neuroconductuales en la investigación del
ictus. Para hacer frente a esta limitación, los investigadores han modificado el método
convencional de electrocoagulación para crear un modelo más estable y reproducible de
isquemia cerebral focal en ratones que produzca infartos de mayor tamaño y cambios
neuroconductuales más profundos tras la isquemia cerebral [19].
La electrocoagulación se realiza exponiendo la ACM mediante craneotomía y quemando
la región correspondiente de la ACM con electrodos para bloquear los vasos sanguíneos y
provocar un infarto cortical o subcortical dentro de la zona de suministro de la ACM [20].
La alta visibilidad y el rápido desarrollo de la enfermedad son dos ventajas de este
modelo animal de isquemia cerebral aguda irreversible. Sin embargo, este modelo
requiere una craneotomía y, en consecuencia, puede provocar daños quirúrgicos.
Además, su aplicación se ve limitada por el requisito de contar con habilidades
quirúrgicas adecuadas. Además, como este enfoque sólo genera un bloqueo permanente,
no es aplicable a la investigación de la terapia trombolítica [14].

4. Trombosis iniciada fotoquímicamente

El método de trombosis iniciada fotoquímicamente (PIT) fue establecido por primera vez
por Wat- son et al. y ha sido optimizado continuamente por los investigadores, como en la
implantación estereotáctica de fibras ópticas para inducir reacciones fotoquímicas en la
corteza [21,22]. La técnica PIT es un método viable para inducir infartos cerebrales en ratas
mediante una re-
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proceso trombótico producible, proporcionando así un modelo animal factible para

estudiar el ictus isquémico en humanos.
En comparación con los modelos tradicionales de MCAO, la TIP puede localizar con
precisión los focos de infarto e inducir un daño cortical localizado. Además, la isquemia
inducida fotoquímicamente no afecta a la cápsula interna ni al cuerpo estriado, ni tampoco a
la recuperación de las zonas isquémicas.
En animales pequeños con cráneos delgados y buena permeabilidad a la luz, la PIT
puede crear un penum- bra manteniendo el cráneo intacto. Limitada a la región luminosa, la
mayor parte de la estructura cerebral no se destruye controlando la gravedad del daño vascular
mediante la modificación de la concentración de colorante plasmático, la intensidad luminosa
y la duración. El modelo PIT es apropiado para estudiar los mecanismos de las intervenciones
en fase aguda o en una zona específica del cerebro, lo que resulta útil para centrarse en los
lugares de la lesión que se asocian a alteraciones del comportamiento. Por el contrario, la
lesión de los vasos sanguíneos da lugar a un edema vasogénico, que es fundamentalmente
diferente del ictus en humanos. Dado que el modelo PIT no puede inducir una deficiencia
funcional grave en animales de experimentación, no es adecuado para probar medicamentos
neuroprotectores. Además, una craneotomía puede comprometer parcialmente la integridad de
las estructuras intracraneales, lo que hace que el modelo sea menos trasladable a la
investigación humana. Por otra parte, también es difícil seguir los cambios en la circulación
utilizando este modelo. La destrucción de las células endoteliales, el daño de la barrera
hematoencefálica y el edema cerebral vasogénico son posibles complicaciones que pueden no
resistir una amplia observación experimental y pruebas de eficacia [21,23,24].

5. Embolia sanguínea homóloga

El enfoque de los émbolos sanguíneos homólogos induce la trombosis mediante la
inyección directa de trombina o la introducción de coágulos sanguíneos en el cerebro. El
modelo de tromboembolia fue establecido por primera vez por Kudo et al. [25]. Algunos
investigadores ocluyeron vasos inyectando una suspensión de fragmentos de coágulos sanguíneos
en las arterias carótida común o carótida interna, mientras que otros utilizaron microcatéteres
para introducir coágulos sanguíneos directamente en el inicio de la ACM [17]. Este modelo
aborda el problema de la inadecuada relevancia clínica de la mayoría de los mod-
Ello permite reproducir mejor el mecanismo de la apoplejía humana. Además, en este modelo
pueden aplicarse activadores tisulares del plasminógeno recombinantes (rt-PA) para lograr la
recomunicación, lo que resulta adecuado para la investigación de nuevos tratamientos
trombolíticos. Sin embargo, entre los inconvenientes de este modelo se incluyen la
incapacidad de localizar con precisión el coágulo y la tendencia de los coágulos sanguíneos a
degradarse y formar pequeños émbolos que obstruyen los vasos sanguíneos pequeños y
provocan embolias secundarias, lo que da lugar a infartos de tamaño variable, muy dispersos e
irreproducibles [26-31].

6. Nuevos modelos de isquemia cerebral

Se han realizado esfuerzos continuos para mejorar los modelos convencionales de
isquemia cerebral mediante la modificación de los mecanismos de oclusión arterial con el fin
de mejorar la aplicabilidad de estos modelos para el estudio de la isquemia en humanos.

6.1. Formación de trombos inducida por cloruro férrico (FeCl )3

Las limitaciones a las que se enfrentan los modelos tradicionales de isquemia cerebral se
han ido superando gradualmente gracias a los avances de la ciencia y la tecnología. La
microscopía multifotónica in vivo y las imágenes de moteado láser se han utilizado cada vez
más en la investigación del ictus debido a sus ventajas en la monitorización en tiempo real de
los procesos fisiopatológicos de la isquemia cerebral. Además, los modelos tradicionales de
isquemia cerebral por oclusión proximal son difíciles de construir microscópicamente, y la
mayoría de los modelos de isquemia cerebral por oclusión distal están limitados por el riesgo
potencial de lesiones en la duramadre y la corteza periarterial [32-36]. Para abordar este
problema, algunos investigadores han sugerido la aplicación tópica de FeCl3 dentro de la
ACM como medio de inducir isquemia cerebral en ratones. La formación de trombos inducida
por FeCl3 se ha utilizado ampliamente como modelo experimental de trombosis arterial y
venosa en una amplia gama de especies animales, incluidos los roedores.
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La inducción de trombosis mediante cloruro férrico fue descrita inicialmente por Kurz et
al. [37] en su desarrollo de un modelo animal de trombosis arterial para evaluar nuevos
agentes antitrombóticos. En este modelo, la aplicación de FeCl3 a un vaso sanguíneo provoca
brevemente la formación de un trombo que recuerda morfológicamente a los observados en
humanos. Aunque el FeCl3 se ha utilizado ampliamente para inducir trombosis, no se ha
caracterizado su papel en la inducción de isquemia cerebral a través de la ACM. En
consecuencia, se desarrolló un nuevo modelo experimental de isquemia cerebral focal, en el
que el FeCl3 se aplica tópicamente al tronco de la ACM distal. En el proceso de modelado, se
abrió la ventana craneal de los ratones mediante microcirugía y se colocó papel de filtro
empapado en FeCl3 de una determinada concentración en la superficie de los vasos
principales de la ACM distal para inducir la trombosis.
Este estudio demuestra que el modelo de trombosis inducida por FeCl3 es práctico, tiene
características no traumáticas, una baja tasa de mortalidad y es adecuado para la investigación
con microscopía intravital. Además, este modelo ofrece una oportunidad única para llevar a
cabo investigaciones microscópicas directas de la trombólisis, un área de considerable
importancia clínica que no se ha explorado suficientemente de forma experimental.
La aplicación de FeCl3 induce un infarto pequeño y reproducible sin causar un edema
cerebral significativo ni una mortalidad elevada. Este procedimiento también es fácil de realizar
microscópicamente y puede utilizarse junto con la microscopía multifotónica en vivo. Además,
este enfoque causa un daño adicional mínimo al tejido cerebral. Sin embargo, el principal
inconveniente de este modelo es su baja sensibilidad al rt-PA. Como resultado, este modelo
no es ideal para el estudio de fármacos neuroprotectores debido a los efectos trombolíticos de
reperfusión subóptimos del rt-PA.

6.2. Lesión endotelial

La lesión de la íntima vascular puede causar isquemia cerebral, y el mecanismo
subyacente implica el daño de las células endoteliales arteriales por fármacos o estimulación
mecánica o la promoción de un mayor nivel de lipoproteína de baja densidad oxidada (LDL)
y la infiltración de células inflamatorias, iniciando así la proliferación y migración de las
células musculares lisas vasculares y, en última instancia, provocando la estenosis arterial y la
formación de placas ateroscleróticas [38,39].
Una de las técnicas más notables para inducir lesiones endoteliales es la expansión con
balón. Este método imita el proceso de la angioplastia coronaria percutánea con balón (ACTP),
que provoca la lesión de las células endoteliales y la rotura del músculo liso vascular, seguidas de
trombosis, proliferación del músculo liso y migración.
Tras insertar la vaina arterial en la arteria femoral, el catéter se envía al arco aórtico bajo
la guía de la angiografía de sustracción digital (ASD). A continuación, se inyecta una pequeña
cantidad de medio de contraste para visualizar las arterias carótidas bilaterales. Una vez que
el catéter alcanza la arteria carótida derecha, se retira para permitir que el globo se expanda
en el centro de la arteria carótida y cause así daños en la íntima vascular [40].
Estos métodos son relativamente sencillos y de bajo coste, pero la formación de émbolos
es ran- dom y los émbolos pueden desprenderse fácilmente y causar accidentes
cerebrovasculares. Precisamente por este motivo, pocos investigadores han aplicado este
método. El modelo de isquemia cerebral establecido por lesión de la íntima y estenosis
recuerda más al proceso fisiopatológico de la lesión por isquemia cerebral aguda y crónica en
humanos. Este modelo presenta ventajas insustituibles y es una operación relativamente
sencilla y mínimamente invasiva. Sin embargo, debido al posicionamiento inestable e
impreciso del trombo, la tasa de éxito de la formación del trombo es relativamente baja, lo que
da lugar a discrepancias en los resultados experimentales [41].

6.3. Inyección de trombina in situ

Con la madurez de la tecnología estereotáctica, algunos investigadores propusieron la
inyección in situ de trombina para inducir la MCAO, lo que proporciona una forma eficaz de
localizar con mayor precisión el infarto, controlar el área infartada, mejorar la repetibilidad del
modelo y permitir la monitorización en tiempo real del proceso experimental [42-44].
La mortalidad animal de este modelo es significativamente inferior a la de otros modelos [28]. La
Rt-PA es el único agente trombolítico aprobado para el tratamiento del ictus y a menudo ha
sido
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para evaluar la relevancia clínica de este modelo, que hasta ahora ha sido completamente
coherente con los datos clínicos sobre la terapia con rt-PA. Por lo tanto, este modelo tiene una
gran relevancia clínica y es adecuado para experimentos con nuevos fármacos trombolíticos.
En el estudio de la trombólisis utilizando este modelo, los investigadores pueden comprender
intuitivamente la obstrucción y recanalización de los vasos sanguíneos. Sin embargo, la
craneotomía necesaria puede causar ciertos daños a los ratones, y existe cierta posibilidad de
ruptura espontánea de los coágulos sanguíneos para formar microtrombosis [42-44].

6.4. Modelo de microinfartos cerebrales multifocales

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia, y las
investigaciones actuales indican que las anomalías vasculares en pacientes con EA pueden
aumentar el riesgo de microinfartos cerebrales, que afectan aproximadamente a la mitad de
los pacientes con EA. Lecordier S et al. [45] utilizaron una técnica novedosa para imitar
microinfartos multifocales en ratones mediante oclusiones microvasculares esporádicas con el
fin de examinar los efectos de los microinfartos cerebrales multifocales en el desarrollo de una
patología temprana similar a la EA en animales jóvenes.
En pocas palabras, se administró a los ratones isoflurano al 1,5% en 1,5 l/min para
inducir el sueño, y se utilizó un sistema de calefacción controlado por retroalimentación para
mantener su temperatura corporal entre 36 y 37 ◦C. Para exponer la CCA izquierda, así como
la ECA y la arteria pterigopalatina (PPA), que se ocluyeron momentáneamente utilizando
una pinza microvascular bajo un microscopio quirúrgico, se realizó una incisión en la línea
media del cuello. A continuación, con una aguja hipodérmica de 33 G, se inyectaron
lentamente en la CCA 2.500 microesferas estériles marcadas con FITC de 20 m suspendidas
en 100 µl de PBS [46].
En este trabajo se investigaron los efectos de los microinfartos cerebrales multifocales
en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA) en ratones APP/PS1 machos y
hembras. Los resultados mostraron que los microinfartos disminuían los depósitos de A
en ambos sexos, pero causaban alteraciones cognitivas más graves y duraderas en los
hombres que en las mujeres. Las hembras se recuperaron de la fase aguda, mientras que
los machos sufrieron una hipoperfusión aguda seguida de una hiperperfusión persistente.
Los microinfartos también indujeron una elevada activación microglial y el reclutamiento
de monocitos periféricos, lo que disminuyó la deposición de A, especialmente en las hembras.
Además, en los ratones macho aumentó la expresión de Dickkopf-1 (DKK1), mientras que en las
hembras disminuyó. Estos hallazgos demuestran cómo los microinfartos, que son
independientes de la deposición de A, tienen un impacto específico de género en la evolución
de la patogénesis de la EA.

7. Conclusiones
Los individuos de mediana y avanzada edad que sufren un ictus isquémico suelen ver
reducida su calidad y esperanza de vida. Los modelos animales más actualizados son cruciales
para la investigación del ictus debido a la constante evolución de los enfoques terapéuticos
para los pacientes con ictus. Por lo tanto, se necesitan modelos animales más precisos para
reproducir las condiciones humanas [47-49]. En varios modelos animales de ictus se han
empleado oclusiones mecánicas causadas por electrocoagulación, un filamento o una ligadura.
Otros investigadores han utilizado como modelos inyecciones de fibrina autóloga o heteróloga
prefabricada, coágulos sanguíneos que incluyen microembolias, o formación de coágulos in
situ utilizando rosa de Bengala. Aunque estos últimos modelos están más estrechamente
relacionados con lo que ocurre en los pacientes con ictus, presentan un alto nivel de
mortalidad, baja reproducibilidad e inconsistencia en el número y la localización de los
infartos, lo que dificulta el análisis estadístico de los datos [17].
El proceso fisiopatológico del ictus humano es bastante complejo. En la actualidad, la mayoría de
los modelos animales de isquemia cerebral sólo pueden simular uno o varios aspectos del mecanismo
del ictus, y no existe un modelo animal de isquemia cerebral de aplicación universal. Sin
embargo, los autores creen que siempre que comprendamos las ventajas y desventajas de los
distintos modelos de isquemia cerebral, seleccionemos modelos animales que sean apropiados
para la dirección de la investigación y mejoremos constantemente los modelos incorporando
nuevas técnicas, podremos simular mejor las complicaciones y controlar los factores que influyen
fisiológicamente. De este m o d o ,
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la investigación básica puede por fin integrarse con la práctica clínica, lo que dará lugar a
grandes avances en la investigación sobre el ictus y a cambios cualitativos en la vida de
millones de pacientes con ictus.

Contribución de los autores: Conceptualización, J.Y. y L.Z. (Lang Zeng); recopilación de datos, H.L.;
investigación, R.C.; metodología, L.Z. (Lingcheng Zeng); ejecución del proyecto, L.Z. (Lang Zeng);
recursos, H.L.; software, S.H.; supervisión, L.Z. (Lingcheng Zeng); redacción del borrador original, H.Y. y
L.Z. (Lang Zeng); redacción del borrador original, H.Y. y L.Z. (Lang Zeng).
L.Z. (Lang Zeng); revisión de la redacción y edición, H.Y. y L.Z. (Lang Zeng). Todos los autores han
leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiación: Esta investigación no recibió financiación externa.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No procede.
Declaración de consentimiento informado: No procede.
Agradecimientos: Este trabajo ha contado con el apoyo del Departamento de Neurocirugía del Hospital
Tongji de la Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología. Agradecemos su inestimable colaboración
en la preparación de esta nota de aplicación.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Abreviaturas

MCAO: oclusión de la arteria cerebral media, ECV: enfermedad cerebrovascular, MCA: arteria
cerebral media, CCA: arteria carótida común, ICA: arteria carótida interna, ECA: arteria
carótida externa, PPA: arteria pterigopalatina, AV: arteria vertebral, FeCl3: cloruro férrico, LDL:
lipoproteína de baja densidad, ACTP: angioplastia coronaria percutánea con balón, ASD:
angiografía por sustracción digital, EA: enfermedad de Alzheimer, PBS: solución salina
tamponada con fosfato.

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