CLASE N° 6 MICROBIOLOGÍA 03/02/2016

DR JORGE SANCHEZ
AUTOINMUNIDAD Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Dentro de las enfermedades autoinmunes existen las que se dan por la
deficiencia del sistema inmune y otra por una respuesta excesiva del mismo. La
respuesta inmune es capaz de producir daños tisulares que pueden ser resultado
de la respuesta excesiva o descontrolada causada por un antígeno externo o
también puede resultar por la falla de la tolerancia de células.
Enfermedades Autoinmunes.
La respuesta inmune es capaz de resultar en daño tisular, puede resultar en
una respuesta excesiva o puede resultar por una deficiencia. La respuesta
excesiva descontrolada con los antígenos externos que es lo que conocemos
como enfermedad por hipersensibilidad, la mejor conocida como reacción por
hipersensibilidad tipo 1 (IgE), pero también tenemos las reacciones por
hipersensibilidad tipo 2, 3 y 4. La tipo 2 y 3 por la inmunidad humoral y la tipo 4 por
inmunidad celular.
También puede resultar por la falla de la autotolerancia y respuesta inmune
contra antígenos propios o autónomos, y es lo que vamos a ver como enfermedad
autoinmune. Esta falla de tolerancia contra antígenos propios conlleva al individuo
a una serie de anormalidades y una de las principales y más comunes donde el
70-80% de las personas padecen son las llamadas tiroiditis, el 80-90% de las
enfermedades de la tiroides son autoinmunes, debido a la producción de
autoantígenos que posteriormente van a producir daño a la glándula tiroides
trayendo como consecuencia trastornos hipo o hipertiroidismo.
Se puede producir también autoanticuerpos que van contra ciertas células
específicas, por ejemplo miastenia gravis, que no es más que una enfermedad
donde se producen autoanticuerpos que van contra los receptores de acetilcolina
que actúan en la contracción muscular (ella precisamente es el puente en la placa
neuromuscular y es para que se produzca la contracción de las miofibrillas actina y
miosina y se produzca la contracción). Cuando se producen esos autoanticuerpos
que bloquean los receptores de acetilcolina, el paciente pierde la fuerza muscular,
el paciente no levanta los brazos, los parpados y dependiendo del estado de
gravedad de la enfermedad puede conllevar a paralisis del musculo diafragma y
por consiguiente la muerte del paciente.
Las enfermedades autoinmunes pueden ser sistémicas u órganos
especificas, lo que quiere decir que desde el punto de vista humanitario tenemos
al grupo eritematoso sistémico que constituye enfermedades que tienen
capacidad de tener acceso a los distintos órganos y producir manifestaciones de la
misma, como es el caso del lupus eritematoso sistémico que puede producir
infiltración a nivel cerebral, pulmonar e incluso a nivel tisular. Las órganos
específicos son aquellas donde la enfermedad está caracterizada por la alteración
de un órgano diana o blanco, un ejemplo típico es la diabetes mellitus
insulinodependiente o tipo I, donde se comprobó que hay una alteración de la
respuesta de insulina por lo que no se produce la insulina para que actué y es
entonces cuando se transforma en una enfermedad autoinmune.
Hay varios mecanismos efectores de los cuales son responsables el daño
tisular en estas enfermedades, tanto sistémicas como órgano especificas.
Tendremos las anormalidades de los linfocitos que se caracterizan porque
dejan de reconocer algo propio del individuo lo que se conoce como “falla de la
tolerancia a lo propio”, los linfocitos T entonces comienzan a reconocer a células
propias del organismo como elemento extraño y comienzan a desencadenar la
respuesta inmune lo que trae como consiguiente una enfermedad.
Las infecciones, un ejemplo es la infección provocada por streptoccocus
hemolítico del grupo A (streptoccocus pyogenes) la cual es capaz de producir
autoanticuerpos que posteriormente pueden dar origen a la fiebre reumática, una
glomerulonefritis o a una artritis reumatoide. Debido a que este germen puede
producir sustancias que el organismo las reconoce como no propias y al tratar de
bloquear esa sustancia, los linfocitos se pueden depositar a nivel del glomérulo
(por ejemplo) llevando al paciente a la insuficiencia renal o a nivel de las
articulaciones trayendo como consecuencia la artritis.
Hay también falla de tolerancia a las células B, activadores policlonales
como es el caso de los lipopolisacaridos, que se encuentran en la pared celular de
las bacterias gramnegativas, pueden activar gran numero de linfocitos B,
incluyendo algunos específicos, contra antígenos propios, ocasionando la
enfermedad. Son anticuerpos de baja afinidad, no patógenos. Habrá una
combinación entre el anticuerpo, el cual reconoce a los lipopolisacaridos, y la
inmunidad celular, que lo que busca es bloquearlos, pero como son anticuerpos de
baja afinidad empiezan a depositarse en los distintos órganos ocasionando la
enfermedad.
Los factores genéticos son bastante influyentes, la mayoría de las
enfermedades autoinmunes tienen un fuerte componente genético, más del 90%,
y las acotaciones mas fuertes son con los genes del complejo mayor de
histocompatibilidad, principalmente con las moléculas clase 2, las cuales se
encuentran interactuando con el CD4 y con las células presentadoras de antígeno
(por excelencia: linfocitos polimorfonucleados). Esas moléculas clase 2 del
complejo mayor de histocompatibilidad están entonces involucradas con las
células presentadoras de antígeno y siendo estos antígenos de baja afinidad, es
reportado como algo no muy grave pero el sistema se mantiene activo, no hay
quien lo desactive, se sigue produciendo y van a traer trastornos a nivel de
órganos.
Los factores asociados a la autoinmunidad, son por la deficiencia de C2 y
C4 –C2b y C4b específicamente- en el 50% están involucradas con la aparición
del lupus eritematoso sistémico, esto se debe a que se produce unidad de
reconocimiento pero no de activación ni de ataque por la ausencia de C2b y C4b.
La deficiencia de C4 y C2 también es responsable de una patología llamada
edema neural que a la larga ocasiona un edema agudo de la glotis y el paciente
puede morir entonces por asfixia mecánica. Esa deficiencia se puede presentar
además porque como el antígeno es de baja afinidad nunca se deja de consumir
C2 y C4, así como C3b.
El papel de las infecciones, este no es debido al agente infeccioso como tal
(como el ejemplo anterior) sino a los elementos que el produce, es decir, a la
toxina, que es lo que va a ocasionar la respuesta. Como es bien sabido en las
infecciones hay procesos inflamatorios, esto es debido a que se activa C3a C4a y
C5a que son anafilatoxinas, entonces habrá vasodilatación, dolor y calor ; de esta
manera hay mayor incidencia de leucocitos polimorfonucleares, mayor incidencia
de CD4 y por lo tanto hay una mayor expresión de ellos. Esto en conjunto puede
alterar antígenos propios y crear nuevos antígenos que se conocen como
antígenos falsos que son los responsables de seguir activando al sistema inmune
básicamente por la vía clásica.
Los agentes infecciosos pueden tener antígenos con relación cruzada con
antígenos propios. Se producen antígenos pero estos van a estar dados por las
toxinas que produce el estreptococo betahemolitico del grupo A, porque la
inmunidad humoral como elemento actúa sobre bacterias, además en todo
elemento que se encuentre en el torrente sanguíneo pero que no se encuentre
fagocitado y sobre las toxinas.
Nota: En cuanto a factores hormonales, hay una mayor incidencia en el
género femenino (aproximadamente con una relación 40:20) tiene mayor
probabilidad de padecer lupus eritematoso sistémico que en el género
masculino, donde se ha demostrado que el desencadenante de la aparición de
esta enfermedad son todas las apariciones fisiológicas que ocurren en la mujer
durante y después del embarazo. Existen otras alteraciones anatómicas debido a
inflamación, isquemia o trauma que pueden expresar otro antígeno las cuales no
son visibles, ejemplo después de una tiroiditis se pueden formar estos
neoantígenos que pasan desapercibidos pero que de igual forma activan al
sistema inmune para que se produzca en todo caso una primera enfermedad local
que puede ser a nivel de tiroides pero puede ser también trastornos a nivel
sistémico.
 En cuanto a las enfermedades asociadas al sistema HLA tenemos a la
espondilitis ankilosante, esta no es más que una enfermedad que desde el
punto de vista genético posee una alteración del alelo HLA-B27. El riesgo
relativo es del 90 al 100% y se manifiesta en el género masculino y se trasmite
genéticamente. Afecta a la columna vertebral donde esta se va “anquilosando”, es
decir, que ocurre un plegamiento de sus vertebras y forma lo que se conoce como
una vértebra en bambú donde el paciente pierde toda la flexibilidad y
posteriormente ocasiona patologías neurológicas por la compresión de los nervios
e indudablemente presenta la perdida de la sensibilidad de los miembros
inferiores; se pueden presentar ulceras o tetralogías. La triteromatoides a pesar
de que tiene un componente externo que puede ser infeccioso también puede
tener un componente hereditario a través de un alelo que es el BE4. El lupus
eritematoso sistémico al igual que tiene un componente de las alteraciones
fisiológicas en el embarazo, también tiene un componente hereditario de los
alelos DL2 Y DL3. En la diabetes insulino dependiente o diabetes tipo I a
pesar de que pueden suceder desde el punto de vista infeccioso o humoral
trastornos que van contra las células de langerhans, también se ha demostrado
que desde el punto de vista genético la falta de ese alelo en el recién nacido
conllevan sobre todo cuando en las primeras etapas de la vida es insulino
dependiente la causa es básicamente hereditaria con la ausencia de alelos DL3 y
DL4. En conclusión se denota que las enfermedades autoinmunes pueden
ser multifactoriales, es decir, que pueden ser de origen humoral, infeccioso,
genético, etc.
En la anemia hemolítica autoinmune muchos pacientes desarrollan
autoanticuerpos que van a conllevar a la destrucción de glóbulos rojos y
mantienen anemia permanente. Hay una serie de patologías que los hematólogos
no han podido discernir, como el síndrome miolodisplasico que a la larga
terminan en leucemia ya sea leucemia aguda o crónica. La enfermedad de
graves a nivel de la TSH, que va a producir un hipotiroidismo y este todo lo que
desencadena. La enfermedad de Addison aumento de tsh
Las enfermedades mediadas por células T autoreactiva, la esclerosis
múltiple que no es más que un trastorno que se caracteriza por que la piel va
perdiendo su elasticidad natural y el paciente llega un momento en el que no
puede movilizarse, queda rígido, es una enfermedad que se controla pero no se
cura.
Características de enfermedad autoinmune
- Pueden aparecer bruscamente para un proceso inmunológico no
relacionado, por ejemplo: una infección vírica, como el síndrome gullain
barre que después de una infección viral como el virus del Epstein barr.
- La respuesta mediada por autoanticuerpos dirigidos por antígenos propios.
 - Destrucción de células propias o depósitos de inmunocomplejos, en
pacientes con glomerulonefritis va a producir tres tipos de
inmunocomplejos: 1) de peso molecular alto 2) de peso molecular mediano
3) de peso molecular bajo. Quien produce la glomerulonefritis es el de peso
molecular bajo. Responde en parte a inmunosupresores, ejemplo: lupus
eritematoso sistémico que soportan alta carga nefroide, sin embargo son
pacientes totalmente controlables.
Para el diagnostico de estas enfermedades se continúan usando los
anticuerpos con inmunofluorescencia, donde hay una combinación de suero con
inmunoflourescencia y se hacen estudios de histología por la detección de células
T autoreactivo, inclusive actualmente se están haciendo estudios por reacción en
cadena polimerasa y también con peroxidasa. El fundamento por
inmunofluorescencia es un antígeno recubierto que se pone en contacto con el
suero y hay esa unión antígeno anticuerpo, entre mayor fluorescencia nosotros
veamos eso quiere decir que hay mayor enfermedad. Una prueba altamente
específica va a detectar lo verdaderamente negativo y la sensibilidad mide lo
verdaderamente positivo.
ANEXO (No es de la clase pero sirve para manejar un poco más las
enfermedades autoinmunes que menciono)
DIABETES INSULINO DEPENDIENTE

La Diabetes Mellitus es un grupo de las enfermedades en que el cuerpo es

incapaz de mantener los niveles de glucosa normal o bien porque el cuerpo no
produce suficiente insulina (tipo 1) o porque las células del cuerpo no responden a
la insulina que es producida (tipo 2). La diabetes tipo 1 es también conocida como
Diabetes Mellitus insulino-dependiente (DMID), ya que requiere inyectar insulina a
los pacientes. La DMID se caracteriza por la infiltración progresiva de
células inmunitarias en los Islotes del páncreas y la producción de autoanticuerpos
que conduce a la destrucción de las células del páncreas que producen la insulina.

El daño primario en la DMID es causado por una respuesta celular inmune

en el que células TCD4 + Th1 colaboradoras activan in-situ los CD8 + T
citotóxicos dirigidas contra las células Beta. Los síntomas clínicos de la diabetes
ocurren cuando más del 90% de las células Beta de un individuo han sido
destruidas. La producción de auto-anticuerpos es anterior al desarrollo de
síntomas clínicos. Se desarrollan anticuerpos contra la mayoría de los
componentes de las células-Beta, incluyendo insulina, ácido glutámico
decarboxilasa (GAD) y antígeno 2 de células de los islotes (IA-2).
 El sistema HLA contribuye aproximadamente el 50% del riesgo hereditario
de DMID y es la región de susceptibilidad genética más importante, lo que ha sido
llamada DMID1. La otra región genética más importante es la región del gen de
insulina en el cromosoma 11, que se cree que contribuye aproximadamente el
10% del riesgo hereditario. Esta región ha sido llamada DMID2.

Las pruebas genéticas son útiles como una ayuda para el diagnóstico de la
DMID. Además, como la DMID se caracteriza por un periodo latente variable antes
que la enfermedad se manifieste, las pruebas genéticas para genes de
susceptibilidad de la enfermedad en los hermanos de los pacientes con DMID
puede ser una medida útil.

ESPONDILITIS ANKILOSANTE

La Espondilitis anquilosante – EA es una de las principales formas de

artritis inflamatoria crónica y es el ejemplo prototípico de las espondiloartropatías,
un grupo de enfermedades crónicas autoinmunes de las articulaciones. La
espondilitis anquilosante tiene una distribución global, aunque es más raro en los
africanos. Se caracteriza por la artritis que afecta la columna vertebral y la pelvis,
específicamente la articulación sacroilíaca, inicialmente causando dolor y rigidez
reversible (rigidez en las mañanas que desaparece más tarde en el día con el
ejercicio) pero en un número de casos conduce a la soldadura/fusión progresiva
de la articulación y rigidez irreversible y deformidad.

Estudios de mellizos han confirmado que la susceptibilidad a EA está

determinada genéticamente. Hay una fuerte asociación con la molécula HLA-B27
del HLA clase I, encontrado en más del 90% de los pacientes. La asociación del
EA a B27 está entre las asociaciones genéticas más claras con una
enfermedad común, aunque el mecanismo de acción sigue siendo incierto. La
espondilitis anquilosante parece ser desencadenada por la exposición a un
patógeno ambiental común, los mecanismos propuestos incluyen el péptido
artritogénico, mimetismo molecular y estrés del retículo endoplasmático debido a
la acumulación y mal plegamiento del B27. La teoría de péptido artritogénico
propone que la enfermedad resulta de una respuesta citotóxica HLA –B27 limitada
de las células T a un péptido o péptidos que se encuentran sólo en las
articulaciones y otros tejidos afectados. La teoría del mimetismo molecular
propone que algunos patógenos invasores comparten antigénicos
determinantes con antígenos de superficie celular nativo en la articulación, lo que
resulta en una respuesta autoinmune.
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune inflamatoria

sistémica caracterizada por la producción de autoanticuerpos. Los pacientes con
LES presentan una gran diversidad de diferentes manifestaciones clínicas,
incluyendo de la piel, articulaciones, hematológico, neurológico, renal y otros
órganos de participación. El LES es predominantemente una enfermedad
femenina, es 9 veces más frecuente en las mujeres que en los hombres (9:1). Su
aparición suele ser entre la pubertad y la menopausia, su comienzo fuera de este
rango es menos común. Los pacientes a menudo padecen ciclos repetidos de
brotes y remisiones. Las complicaciones de la enfermedad en casi la mitad de los
pacientes incluyen glomerulonefritis e insuficiencia de la función renal y/o síntomas
neurológicos como convulsiones, síntomas psiquiátricos, neuropatías periféricas o
accidente cerebrovascular.

La etiología exacta del lupus eritematoso sistémico es desconocida, aunque

se cree que tiene un componente genético, así como componentes ambientales y
hormonales. El componente genético del lupus eritematoso sistémico es apoyado
por estudios de gemelos y estudios familiares. La concordancia del lupus
eritematoso sistémico en gemelos monocigóticos es aproximadamente 25 – 50%
en comparación con sólo el 5% en gemelos biovulares. Estudios de población han
revelado que la susceptibilidad a LES se asocia con HLA clase II.