TEMA 14.
NEUROLÉPTICOS (agentes antipsicóticos)
1. FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS CONVENCIONALES (TÍPICOS)
Descubrimiento accidental de los antipsicóticos:
- H. LABORIT: La CLORPROMACINA reducía la ansiedad de los pacientes
prequirúrgicos.
- J. DELAY y P. DENIKER: La CLORPROMACINA mejoraba los síntomas psicóticos.
Neurolépticos:
- En animales de experimentación producían neurolepsis, extrema lentitud o ausencia de
movimientos motores. Indiferencia conductual.
- Eh humanos se producía reblandecimiento psicomotor, tranquilidad emocional e
indiferencia afectiva.
Los neurolépticos típicos bloquean los receptores D2, tienen mayores efectos
secundarios debido a este bloqueo. Los neurolépticos atípicos bloquean los receptores
D2 y 5HT2A, tienen la misma o mayor e cacia terapéutica y menos efectos
extrapidamidales (SEP).
Fármacos antipsicóticos convencionales (típicos):
- CLORPROMACINA (Largactil)
- Flufenacina
- HALOPERIDOL (Haldol) Todos ellos reducen los síntomas
- Loxapina psicóticos positivos en todos los
- Molindona pacientes esquizofrénicos.
- Pimocide
- Tioridacina (Meleril)
- Tiotixeno
Las acciones terapéuticas de los convencionales: Bloquean todos los receptores D2 (en
las cuatro vías DA).
- La vía DA mesolímbica alivia la psicosis (más leve).
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En la vía mesocortical (la siguiente), en la esquizo la DA es de ciente, provoca
empeoramiento de los síntomas, este hecho se llama síndrome de citario inducido por
neurolépticos.
- En la vía mesocortical, la actividad DA está disminuida. Los síntomas negativos (menor
activación) y los cognitivos empeoran.
- La vía nigroestriatal (no está afectada en un esquizofrénico, pero al dar los
antipsicóticos que bloquean la actividad dopaminérgica, lo que hacemos es crear la
discinesia tardía que es la producción de trastornos motores: síntomas
extrapiramidales). Los tratamientos a largo plazo: irreversible.
Se produce un bloqueo de forma crónica, se produce discinesia tardía, los receptores
son hipersensibles o se produce una regulación a la “alza”. Se producen movimientos
faciales o lineales, masticación constante, muecas/ganyotes faciales, movimientos de las
extremidades.
Además, se produce el síndrome neuroléptico maligno: extraña y fatal complicación:
rigidez muscular extrema, ebre alta, coma y muerte.
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- La vía tuberoinfundibular no está afectada en la esquizofrenia, pero con la medicación
se aumenta la prolactina (hiperprolactinémica). Por lo que se produce galactorrea
(secreciones mamarias) y amenorrea (periodos menstruales irregulares). El 10% de los
pacientes abandonan la medicación al mes y a los 6 meses el 50% ha recaído.
Los antipsicóticos convencionales además del bloqueo de los receptores D2 en todas las
vías de dopamina, tienen otras acciones farmacológicas que explican otros efectos
indeseados que produce su administración como es ia aparición de somnolencia,
estreñimiento, sequedad de boca, visión borrosa y embotamiento cognitivo. Estos efectos
son debidos a que muchos agentes, por ejemplo la clorpromacina, también presentan un
bloqueo de los receptores colinérgicos, muscarínicos y adrenérgicos, concretamente los
receptores Hl y alfa.
CLORPROMAZINA:
Bloqueo de los receptores:
- H1: Antihistamínico.
- D2: Efectos terapéuticos
- Alfa-adrenérgicos
- ACh muscarínicos
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EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES (SEP). Relación inversa entre efectos
anticolinérgicos.
1. Acatisia: Inquietud motora imposible de detener.
2. Distonia: Contracciones involuntarias de los músculos del cuello, tronco superior y
de las extremidades (parecidos a los tics del síndrome de Gilles de Tourette). La
mayoría de las distonias ocurren en la parte superior del cuerpo, sobretodo en la cara.
3. Pseudoparkinsonismo: Simula los síntomas de la enfermedad de Parkinson:
temblores en los dedos, debilidad en la voz, desaparición del balanceo de los brazos
al caminar a causa de una gran rigidez muscular…
Los neurolépticos que producen más SEP tienen efectos anticolinérgicos débiles. Para
disminuir los SEP se pueden administrar anticolinérgicos.
VÍA NIGROESTRIADA: Relación recíproca entre DA y ACh:
Normalmente la DA
suprime la actividad de
ACh.
Si la DA se bloquea, la
ACh actúa en exceso.
Los
anticolinérgicos
pueden bloquear
el exceso de
actividad de la
AC
2. FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
1. Desde el punto de vista farmacológico son:
antagonistas serotoninérgicos-dopaminérgicos (ASD) por lo que sus efectos
dependen de la interacción de serotonina y dopamina en las 4 vías.
2. Desde el punto de vista clínico producen: reducción de los síntomas extrapiramidales.
E cacia en los síntomas negativos (para su control).
Los antipsicóticos atípicos poseen propiedades farmacológicas antagonistas 5HT2A y D2
mientras que los típicos son antagonistas DA D2. Los AA producen menos SEP que los
AC. Los AA mejoran los síntomas positivos al igual que los AC.
Los fármacos que bloquean los receptores 5HT2A de serotonina y D2 de dopamina.
Existe una interacción DA-5HT en cada una de las 4 vías DA. La serotonina inhibe la
liberación de DA de los terminales agónicos en las vías DA, pero el grado de control
di ere de una vía DA a otra.
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Bloqueo de receptores
5HT2A favorece la
liberación de DA en las
vías SN y MCL.
- Vía nigroestriatal: La serotonina inhibe la liberación de DA actuando en receptores
5HT2A que están situados en neuronas de DA:
- Actúa en los cuerpos celulares de DA (sustancia negra).
- Actúa en axones terminales de DA (estriado).
El antagonismo 5HT2A, revierte el antagonismo D2 en esta vía.
El 90% del bloqueo de receptores D2 produce SEP.
El 70-80% del bloqueo de los receptores D2 no produce SEP.
- Vía mesocortical
Más receptores 5HT2A que receptores D2 en la corteza. Bloqueo mayor de los
receptores corticales 5HT2A. Lo que produce una mayor liberación de DA en esa vía y un
menor antagonismo D2, POR LO QUE HAY MÁS DOPAMINA y mejoran los síntomas
negativos.
- Vía tuberoinfundibulnar: Relación antagónica y recíproca en el control de prolactina.
A) La DA inhibe la liberación de prolactina al estimular los receptores D2.
B) La serotonina favorece la liberación de prolactina al estimular los receptores 5HT2.
Cuando los receptores D2 se bloquean mediante un antipsicótico la DA no puede inhibir
la liberación de prolactina, y los niveles de prolacctina se incrementan. Como
simultáneamente se bloquean los receptores 5HT2, la serotonina no puede estimular la
liberación de prolactina. Esta situación disminuye la hiperprolactinémica que provocan
los antipsicóticos típicos (UNICAMENTE BLOQUEO D2).
- Vía mesolímbica: La relación Serotonina en esta vía es diferente. El antagonismo
5HT2A no revierte el antagonismo D2 en este sistema. Se produce un mayor bloqueo
de los receptores D2 en la vía mesolítica que en la nigroestriatal. Mejora los síntomas
positivos.
Izquierda: más potente que D2: Derecha: menos potente que D2 (desde la ralla roja):
CLOZAPINA:
- Prototipo antipsicótico atípico.
- E cacia terapéutica (síntomas positivos y negativos).
- Nivel reducido SEP no produce discinesia tardía.
- No eleva los niveles de prolactina.
- Interacción con 22 receptores.
- Efectos adversos: agranulocitosis presente 0,5 y 2% pacientes; cesación; miocardios;
aumento de peso; gran riesgo cardiometabólico (incremento triglicéridos).
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No es aun agente de primera línea, útil para casos con violencia y agresión. Es el único
que reduce los niveles de suicidio en la esquizofrenia.
QUETIAPINA: Parecido a la clozapina.
No causa efectos secundarios extrapiramidales, ni eleva los niveles de prolactina. Las
acciones farmacológicas de la quetiapine se deben a las acciones farmacológicas
combinadas de la quetiapine y de su metabólico activo, la norquetiapina. La
norquetiapina inhibe el transportados de NA y antagoniza los receptores 5HT7, 5HT2C y
alfa2, también tiene efectos como agoniza parcial del receptor 5HT1A.
Dependiendo de la dosis presenta efecto
antipsicótico, antidepresivo e hipnótico. Las
propiedades de unión de la quetiapina a los
receptores varían según la dosis utilizada. La
aclaración plasmática medio de la quetiapina es
un 30-50% menor en sujetos geriátricos. Hay
que ajustar la dosis a pacientes de edad
avanzada.
RISPERIDONA: Per l farmacológico más simple. 5HT2A, 5HT7, alfa1 y 2.
Importante: atípico en dosis bajas, típico en doss altas. E caz en síntomas positivos y
negativos de la esquizofrenia, mejora el funcionamiento cognitivo de la esquizofrenia y de
las demencias como el Alzheimer, indicado en niños y adolescentes y se da de forma
inyectable cada 15 días.
ARIPIPRAZOL
Agonista parcial de los receptores D2. Pocos SEP e hiperprolactinémia. Indicadao para
esquizofrenia y manía, niños y adolescentes, irritabilidad relacionada con el autismo, no
sedante, no aumento de peso, no riesgo metabólico.
FUTUROS TRATAMIENTOS PARA LA ESQUIZOFRENIA:
- Moduladores AMPA: Activar receptores NMDA.
- Antagonistas presinápticos/postsinápticos mGlu: incrementar la liberación de
glutamato.
- Agonistas glicina: modulación positiva del glutamato.
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