LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA DEL ADULTO

4.6
(J. M. Ribera, M. Rovira)

1. CONCEPTO
• La leucemia linfoide aguda (LLA) es una proliferación incontrolada de un clon de células in-
maduras de la linfopoyesis (linfoblastos) que infiltran la MO e invaden la SP y otros órganos

2. CARACTERÍSTICAS GENERALES
Incidencia — 3 casos / 100000 habitantes / año
— Predominio en adultos jóvenes (> 50 años → 10 – 15%) y sexo masculino
Clínica — Edad mediana → 25 – 30 años
— Comienzo agudo (las manifestaciones clínicas no preceden al diagnóstico
en más de 3 meses)
— Fiebre (50%), infecciosa 75% y tumoral 25%
— Diátesis hemorrágica (50%)
— Hepatomegalia (40%), esplenomegalia (60%), adenopatías (30%)
— Síntomas inespecíficos (25%). Dolores osteoarticulares (15%)
— Ensanchamiento mediastínico (10%). SVCS 1 en 1/3 de ellos
— Infiltración del SNC (1 – 3%) u otros órganos (mamas, gónadas, piel o
mucosas) (< 1%) 2
Hemograma y — Anemia (80 – 100%) normocítica, normocroma y arregenerativa
frotis SP — Leucocitosis (75%). Hiperleucocitosis (> 100 x109/L) → 10–20%
— Leucopenia (15 – 20%)
— Formas aleucémicas (10 – 20%)
— Trombocitopenia (70 – 80%). CID 3 → 1 – 2%
Bioquímica — Hiperuricemia (40 – 50%), hipoCa++, hiperP+, hiperK+, aumento LDH (80
– 100%), hipogammaglobulinemia (25%)
Médula ósea — Hipercelular (95 – 100%), infiltración absoluta (95 – 100%), aspirado
“seco” (médula ósea empaquetada) → 1 – 2% (en este caso debe efec-
tuarse biopsia de medula ósea)
Citoquímica — Peroxidasa (–) (100%), PAS(+) a grano grueso o mazacotes (70 – 80%),
fosfatasa ácida (+) centrosómica (LLA-T). Muy poco empleada en la ac-
tualidad
1 Síndrome de vena cava superior. 2 Más frecuente como forma de recaídas. 3 Coagula-
ción intravascular diseminada.

285
3. ESTUDIOS INICIALES
• Anamnesis y exploración física. Radiografía de tórax. Electrocardiograma
• Hemograma, estudio básico coagulación y balance analítico inicial común. Serología para he-
patitis y VIH
• Aspirado de medula ósea
• Estudio de LCR por centrifugación
• Estudio morfológico, citoquímico, inmunofenotípico, citogenético y molecular de MO o SP (si blastos +++)
• Radiografía de tórax.
• Electrocardiograma
• Ecocardiograma o ventriculografía isotópica si procede
• Estudio HLA del pacientes y sus hermanos (si LLA de alto riesgo). Activación de búsqueda de
donante no emparentado (si LLA de alto riesgo y no hermano histocompatible)

4. CLASIFICACIÓN
FAB LLA1, LLA2, LLA3, en desuso
OMS (2008) • LLA de precursores B:
— LLA de precursores B no especificada
— LLA B con alteraciones genéticas recurrentes
– t(9;22)(q34;q11) → BCR/ABL
– t(v;11q23) → reordenamientos MLL
– t(1;19)(q23;p13) → E2A/PBX1(TCF3/PBX1)
– t(12;21)(p12;q22) → ETV6/RUNX1 (TEL-AML1)
– t(5;14); (IL3/IgH)
— Hiperdiploidia (LLA hiperdiploide)
— Hipodiploidia (LLA hipodiploide)
— LLA BCR-ABL1 like (entidad provisional)
— LLA con iAMP21 (entidad provisional
• LLA de precursores T
— LLA earlyT-cell (entidad provisional)
— LLA de células NK (entidad provisional)

4.1. Clasificación inmunofenotípica 1

LLA de estirpe B (80%) TdT HLA-DR CD19 CD79a CD10 CIg SIg
— Pro-B (B-I) + + + + – – –
— Pre-B común (B-II) + + + + + – –
— Pre-B (B-III) + + + + + + –
— B (B-IV) – + + + ± – +
⇒

286
 LLA de estirpe T citCD3 sCD3 CD7 CD1a TdT CD2 CD5 CD4/ CD8
— Pro-T (T-I) + – + – +o± – – –/–
— Pre-T (T-II) + ± + – +o± + + ±/±
— Tímica cortical
+ + + + + + +/– ±/±
(T-III)
— Tímica madura
+ + + – ± + +/– ±/±
(T-IV)
1 Posibilidad de expresión aberrante de antígenos mieloides (30 – 40% casos). Sin significado
pronóstico.

5. ALTERACIONES CITOGENÉTICAS Y MOLECULARES

Alteración Alteración Detección
Frecuencia (%)
cromosómica molecular molecular
Niños Adultos
LLA de línea B
Hiperdiploidia > 50
25 6 Desconocida
cromosomas
t(12;21) (p13;q22) 20 – 25 <1 TEL-AML1 RT-PCR
t(9;22) (q34;q11) 3 30 BCR-ABL RT-PCR
t(4;11) (q21;q23) 60 (lactantes) 5 MLL-AF4 RT-PCR
t(1;19)(q23;p13.3) 5 E2A-PBX1 RT-PCR
t(8;14)(q24;q32.3) o 2 5 c-MYC-IgH FISH
t(2;8) (q12;q24) o
t(8;22)(q24;q11)
t(17;19) (q22 ;p13) <1 <1 E2A-HLF RT-PCR
t(11;19)(q23 ;p13) <1 <1 MLL-ENL RT-PCR
Hipodiploidia 1 4 Desconocida
10 10 Mutaciones JAK 1/2/3 Secuenciación
LLA de línea T
Traslocaciones que afectan al receptor de células T
t(7;10)(q34;q24) o 7 31 HOX11-RCTβ RT-PCR
t(10;14)(q24;q21) HOX11-RCTα/δ
t(5;14)(q35;q32) 20 13 HOX11L2- RCTα/δ RT-PCR, FISH
t(1;14) (p32;q11) y t(1;7) 3 3 TAL1- RCTα/δ RT-PCR
(p32;q34)
t(7;9)(q34;q32) <1 <1 TAL2
⇒

287
 Alteración Alteración Detección
Frecuencia (%)
cromosómica molecular molecular
Niños Adultos
LLA de línea T (Cont.)
Traslocaciones que afectan al receptor de células T (Cont.)
t(7;9)(q34;q34.3) <1 <1 NOTCH1
Inv(7)(p15 ;q34), t(7;7) 5 5 HOXA-RCTβ FISH, RT-PCR
Formación de genes de fusión
del 1p32 9 – 30 9 – 30 SIL-TAL1 RT-PCR
t(10;11)(p13;q14) 10 10 CALM-AF10 FISH
t(9;9)(q34;q34) 6 6 NUP214-ABL1 FISH
t(9 ;14)(q34 ;q34) <1 <1 EML1-ABL1 FISH
Otras mutaciones
Mutaciones de NOTCH1 50 50 NOTCH1 Secuenciación
Mutaciones de JAK1 18 18 JAK1 Secuenciación

6. FACTORES PRONÓSTICOS
Característica Favorable Desfavorable
Edad (años) 1 15 – 30 > 50
Leucocitos (x109/L) 2 < 30 > 30 (LLA de precursores B)
> 100 (LLA de precursores T) 3
Fenotipo 3 Early pre-T, Pro-T, T madura
Pro-B
Citogenética Hiperdiploidia > 50 cromosomas Hipodiploidia
del 9p < 40 cromosomas
t(4;11)(MLL-AF4)
t(9;22)(BCR-ABL)
Cariotipo complejo 4
-7/+8 5
Fenotipo Ph-like 6
Respuesta al tratamiento Rápida Lenta
Enfermedad residual Disminución rápida y mantenida Disminución lenta, persistencia o
reaparición
1 En estudios recientes los adolescentes (15 – 21años) y adultos jóvenes (21 – 50 años) tienen un
pronóstico favorable cuando se tratan con protocolos pediátricos. 2 Las cifras pueden variar en
los diferentes estudios. 3 No observado en todos los estudios. 4 En algún estudio la existen-
cia de más de 5 alteraciones cromosómicas confiere un pronóstico desfavorable. 5 En algunos

288
estudios. 6 Se reconoce por estudios de expresión génica. Frecuencia 20 – 25% en adolescentes
y adultos en estudios recientes.

7. TRATAMIENTO

7.1. Quimioterapia
Inducción a la remisión
Pautas: combinación de VCR, PDN 1 y un antraciclínico 2 + L-ASA 3, durante 4 – 5 semanas. Para
las LLA-T parece útil incluir la CFM o Ara-C en el tratamiento de inducción o intensificación 4
Resultados: Mortalidad → 10% (< 5% en adultos jóvenes, < 10% en > 60 años). Resistencia → 10 –
15%. RC → 80 – 90%. Toxicidad que impide continuar tratamiento → 2 – 4%
Consolidación / intensificación 4
Objetivo: reducir la leucemia residual en pacientes en RC
Pautas:
— Intensificación → citostáticos a altas dosis y en combinación: MTX 3 – 5 g/m2 + rescate con ácido
folínico, ADAC 5 1 – 2 g/m2 c/12 h, L-ASA (en general pegilada) y VP-16, entre otros
— Reinducción → uno o más ciclos con mismos fármacos de la inducción o con ligeras variantes 6
Profilaxis en el SNC
Objetivo: prevenir recaída neuromeníngea
Pautas:
— Tratamiento intratecal (IT) → con preferencia triple (MTX, Ara-C y DXM o hidrocortisona)
— Tratamiento con altas dosis IV → MTX y Ara-C
— Radioterapia holocraneal 7 → 1800 cGy. Abandonada por la gran mayoría de grupos
Estrategia: iniciar en inducción, seguir en consolidación y mantenimiento
Toxicidad: Baja en adultos (reacciones febriles, aracnoiditis, y raramente leucoencefalopatía)
Mantenimiento
Objetivo: eliminar ERM post-tratamiento de consolidación. Imprescindible 8
Pautas:
— QT contínua → combinación de MP 9 con MTX10, hasta los 2 años de RC continuada. Importante
que sea intensa (se recomienda que el paciente esté moderadamente leucopénico) 11
— Reinducciones → utilidad discutible en LLA del adulto, pero muchos grupos la emplean
Duración de la QT 12, 13
— LLA de línea B (pro-B, común y pre-B) → 2 años
— LLA de línea T → 2 años. En estudio la reducción en la duración de la QT
— LLA de línea B, madura → 3 – 6 meses (sin mantenimiento)
Resultados de la QT
— LLA de riesgo estándar: SLE a 5 años → 60 – 70% 14
— LLA de alto riesgo: SLE a 5 años → 40 –50%
1 Algunos autores prefieren DXM, aunque se asocia a mayor riesgo de infecciones. 2 En ge-
neral daunorubicina. No se han registrado diferencias en función del antraciclínico empleado; algunos
grupos administran los antraciclínicos a dosis más altas y de forma consecutiva (por ej, 3 días conse-
cutivos) en lugar de semanalmente. 3 L-asparaginasa; prácticamente en todos los protocolos se
emplea L-ASA pegilada por su mejor tolerancia y mayor eficacia en algunos estudios. Por otra parte,
en los pacientes de > 60 años se emplean dosis atenuadadas de quimioterapia y se tiende a evitar el
289
empleo de L-ASA y antraciclinas en la inducción. 4 Algunos grupos incluyen una extensión de la
inducción (inducción-2) consistente en ciclofosfamida, ARA-C fraccionado y mercaptopurina. 5
Altas dosis de Ara-C. 6 Cambio de antraciclínico, del alcaloide de la vinca o del glucocorticoide.
7 Prácticamente no se utiliza; quizás necesaria en algunas situaciones de alto riesgo de recaída
en SNC (LLA-T hiperleucocitósicas). 8 En los protocolos en que se ha omitido → mayor número
de recaídas. 9 Mercaptopurina, administración diaria 80 mg/m2 VO. 10 Semanal, 25 mg IM.
11 Variaciones interindividuales en la biodisponibilidad, debidas a polimorfismos de genes que
intervienen en su metabolización. 12 Variable, en función de la LLA. 13 Es posible que la deter-
minación de la enfermedad residual mínima (ERM) determine, en un futuro próximo, la duración del
tratamiento. 14 Los adolescentes y adultos jóvenes deberían tratarse con protocolos pediátricos o
de inspiración pediátrica.

7.2. Trasplante de progenitores hematopoyéticos. Estrategia de tratamiento de intensifica-

ción destinada a eliminar la leucemia residual.
Indicaciones
— Alo-TPH de — En RC1 → LLA Ph+ (BCR/ABL) 1
hermano HLA → Resto de LLA de alto riesgo 2
idéntico — En RC2 → En todos los casos 3

— Alo-PH de DnE — En RC1 → LLA Ph+ (BCR/ABL) 1

(incluye SCU) → Resto de LLA con factores de mal pronóstico 2
— En RC2 → En todos los casos 3

— Alo-TPH — Puede efectuarse en LLA de riesgo elevado en RC-1 o RC-2 no candi-

no mieloablativo 3 datos a alo-TPH convencional
— En estudios de registro ofrece resultados prometedores cuando se
efectúa en RC-1
— Alo-TPH — En estudios de registro ofrece resultados similares al alo-TPH de
haploidéntico DnE
— Auto-TPH 4 — Va abandonándose por muchos grupos por el alto índice de recaí-
das 5
Resultados
Supervivencia Recaídas Mortalidad
— Alo-TPH de — En RC1 → SLE 50 – 60% 6 10 – 40% 10 – 20%
hermano HLA — En RC2 → SLE 25 – 30% 20 – 50% 15 – 25%
idéntico
— Alo-TPH de DnE 7 — En RC1 → SLE 45 – 55% 10 – 30% 20 – 40%
(incluye SCU) — En RC2 → SLE 20% 40% 50%
— Alo-TPH — En RC1 → SLE 30 – 40% 40 – 50% 20 – 30%
no mieloablativo — En RC2 → SLE 10 – 20% 60 – 70% 20 – 30%
— Auto-TPH — En RC1 → SLE 30 – 40% 6 50 – 60 5 – 10%
— En RC2 → SLE 10 – 20% 70 – 80% 5 – 15%
1 En la actualidad se esta cuestionando la necesidad de efectuar alo-TPH a los pacientes en res-
puesta molecular completa tras la consolidación, siempre que efectúen tratamiento de mantenimiento
290
con inhibidores de tirosincinasa. 2 En protocolos modernos se evalúa la omisión del Alo-TPH si
la enfermedad residual es negativa tras la inducción y la consolidación. 3 En general se prefiere
efectuarlo en RC2 y no en recaída clínicamente evidente. 4 Podría considerarse en casos con muy
bajo nivel de ERM previo al TPH, en pacientes no candidatos a alo-TPH. 5 En LLA Ph+ (BCR/ABL)
cuando no hay posibilidad de alo-TPH y el enfermo está en respuesta molecular, algún grupo ha co-
municado resultados similares al alo-TPH siempre que se efectue tratamiento de mantenimiento post-
auto-TPH con MP, MTX e inhibidor de tirosincinasa. 6 Según EBMT, IBMTR. 7 Según NMDP.

7.3. Tratamiento de formas especiales de LLA

1) LLA B madura (Burkitt-like)
Quimioterapia — Fármacos esenciales → CFM a altas dosis y fraccionada, MTX a altas do-
sis con rescate con ácido folínico, ADAC, combinadas; junto a VCR, PDN
o DXM y antraciclínicos.Todo ello en bloques de quimioterapia intensi-
va. Otra opción es administrar quimioterapia infusional (DA-EPOCH),
igualmente eficaz y menos tóxica
— Profilaxis de SNC → obligada, IT triple. Algunos grupos incluyen RT si
afección inicial del SNC
— Prevenir síndrome de lisis tumoral. Si edad avanzada, reducir dosis de
MTX y Ara-C
— No hacer tratamiento de mantenimiento 1
— Se precisa la adición de rituximab en cada bloque de tratamiento, o bien
en cada ciclo de DA-EPOCH
Resultados — RC: 80 – 90%
— SLE prolongada: 70 – 85% en protocolos que incluyen rituximab
— No hacer TPH en RC1, en vista de estos resultados
— Evaluar auto-TPH en recaídas quimiosensibles
— No hay buenos tratamientos de rescate cuando ocurren recaídas. No se
ha demostrado un efecto injerto contra Burkitt
1 Las recaídas más allá de los 6 – 12 meses en RC mantenida son poco frecuentes.

2) LLA Ph+ (BCR/ABL)

Inhibidores de las — Imatinib + quimioterapia en primera línea → RC citológica 90 – 100%,
tirosincinasas molecular 50%. La administración de inhibidores de las tirosincinasas
asociados a de 2.a generación (dasatinib) ofrece resultados similares. En ensayos
quimioterapia clínicos, la administración de ponatinib y quimioterapia ofrece resul-
tados superiores. La atenuación de la quimioterapia ofrece resultados
similares a los de la quimioterapia intensiva
— Efectuar TPH alogénico tras consolidación en pacientes de menos de
55 años (aplicabilidad en > 70% casos). SLE 40 – 60%. Muchos grupos
administran inhibidores de las tirosincinasas como tratamiento de
mantenimiento post TPH. Empieza a debatirse la necesidad de efectuar
alo-TPH a los pacientes en respuesta molecular completa tras la con-
solidación, siempre que efectúen tratamiento de mantenimiento con
inhibidores de tirosincinasa
— Administración obligada tan pronto como se detecte positivización de
ERM tras TPH
⇒

291
2) LLA Ph+ (BCR/ABL)
Inhibidores de las — El auto-TPH puede ser de opción en casos sin posibilidad de alo-TPH
tirosincinasas y ERM negativa antes del TPH siempre que se siga de tratamiento de
asociados a mantenimiento con MP, MTX e inhibidor de tirosincinasa
quimioterapia — En pacientes de edad avanzada: RC 90 – 100%, pero recaída constante.
(Cont.) En ensayos clínicos, ponatinib asociaod a quimiotrapia atenuada ofrece
resultados prometedores . Utilización de alo-TIR si es posible
— Estudio de mutaciones ABL si recaída. Si T315I, administrar ponatinib,
solo o asociado a quimioterapia y efectuar segundo alo-TPH si posible,
o bien incluir en ensayo clínico
— La inmunoterapia con blinatumomab, inotuzumab o células T CAR es
eficaz en casos de recaída o refractariedad
— Están en curso ensayos clínicos que combinan inhibidores de tirosin-
cinasa e inmunoterapia, sin quimioterapia en el tratamiento de la LLA
Ph+, tanto en recaída como en primera línea

3) LLA en pacientes de edad avanzada

— Alta frecuencia de formas de mal pronóstico [40 – 50% LLA Ph+ (BCR/ABL)]
Quimioterapia — En pacientes “no frágiles” con LLA Ph- emplear QT de inducción de
intensidad moderada (mortalidad 10%, RC: 70%). Consolidación semi-
intensiva si posible. Considerar alo-TIR en RC1 si posible
— En pacientes “no frágiles” con LLA Ph+ emplear imatinib o inhibidores
de tirosincinasas de segunda generación (o ponatinib en el seno de en-
sayos clínicos) en combinación con quimioterapia muy poco intensiva
(glucocorticoides). RC 95 – 100%. No está claro cuál es la mejor quimio-
terapia una vez obtenida la RC. Considerar alo-TIR en RC1 si posible
— En pacientes “frágiles” ofrecer tratamiento paliativo
Opciones — Ponatinib junto a quimioterapia moderadamente intensiva para las LLA
terapéuticas en Ph+ (BCR/ABL)
investigación — En ensayos clínicos, inotuzumab combinado con quimioterapia atenua-
da ofrece resultados prometedores

4) LLA en adolescentes y adultos jóvenes

Quimioterapia — Comparaciones retrospectivas han demostrado mejores resultados con
el empleo de protocolos pediátricos que con protocolos de LLA del
adulto
— En estudios prospectivos se ha demostrado que los protocolos de ins-
piración pediátrica son aplicables a adultos hasta 45 – 50 años, con SLE
60 – 70%
TPH — Generalmente no recomendado en RC1, en especial si la ERM es ne-
gativa
— Recomendado en RC2 o ulteriores

292
 5) LLA en recaída
Quimioterapia — En recaídas tardías (> 2 años en RC1) se puede emplear tratamiento
inicial para conseguir RC2 (probabilidad 50%)
— En recaídas tempranas y en las recaidas post TPH la inmunoterpaia con
blinatumomab o inotuzumab ha demostrado mejores resultados que la
quimioterapia de rescate
— En pacientes hasta 25 años, con LLA refractaria o en segunda o ulterio-
res recaídas o en recaída post alo-TPH el Tisagenlecleucel (CTL019 T
CAR) ha obtenido la aprobación por la FDA y la EMA
TPH — Efectuar alo-TPH tan pronto como sea posible, una vez alcanzada la RC2,
si el paciente ha recibido quimioterapia de rescate o inmunoterapia con
anticuerpos monoclonales. Está en evaluación la necesidad de efectuar
alo-TPH tras el tratamiento con células T CAR, aunque la pérdida precoz
(< 6 meses) de actividad de dichas células podría constituir una indica-
ción de alo-TPH
— Es preferible efectuar alo-TPH en RC2 en lugar de alo-TPH directo tras
la recaída

7.4. Nuevos fármacos en el tratamiento de la LLA

Grupo de fármacos Mecanismo Comentario
Fármacos en- Vincristina Menor neurotoxicidad. Mayor con-
capsulados en liposómica centración tisular
liposomas Daunorubicina Menor cardiotoxicidad. No ha de-
liposómica mostrado mayor eficacia
Ara-C depot Mayor vida media en LCR
liposómica
Asparaginasa Mayor vida media (6 días). Menos
pegilada inmunogenicidad
Anticuerpos Rituximab Anti-CD20 LLA-B madura, LLA-precursores B
monoclonales CD20+
Ofatumomab Anti-CD20 LLA-B madura, LLA-precursores B
CD20+ (en ensayos clínicos)
Epratuzumab Anti-CD22 LLA línea B CD22+
Blinatumomab Anti CD19/Anti CD3 LLA línea B CD19+
(biespecífico)
Inotuzumab Anti CD22 conjugado LLA línea B CD22+
ozogamicina con calicheamicina
Alemtuzumab Anti-CD52 LLA-B, LLA-T. Eficacia limitada y to-
xicidad alta
Anti PD1/PDL1 Desbloquean la Eficacia limitada como fármacos
inhibición de los únicos. En evaluación en combi-
linfocitos T por nación con blinatumomab o con
parte de los blastos células T CAR, para potenciar su
de la LLA actividad
⇒

293
Grupo de fármacos (Cont.) Mecanismo Comentario
Antimetabolitos Clofarabina Análogo de nucleó- Aprobado en LLA infantil en 2.a o ul-
sidos teriores recaídas (EE. UU.)
Nelarabina Inhibe ribonucleósido Aprobada en LLA-T refractaria o en
reductasa 2.a o ulteriores recaídas. En ensa-
yos clínicos en LLA-T en 1.a línea
Inhibidores Imatinib Inhibe TK ABL LLA Ph+
de las Nilotinib Inhibe TK ABL En ensayos clínicos en LLA Ph+ 1.a
tirosincinasas línea
Dasatinib Inhibe TK ABL y SRC LLA Ph+ recaída/resistente. LLA Ph+
1.a línea
Ponatinib Inhibe TK ABL En ensayos clínicos. Activo frente a
la mayoría de mutaciones de ABL
incluyendo T315I. Aprobado para
LAL Ph+ con mutación T315I
Lestaurtinib, Inhibe TK FLT3 LLA con FLT3 (especialmente con
midostauri- reordenamientos MLL)
na, tanduti-
nib, sunitinib
malato,
IMC-EB10
MK-0457 Inhibe aurora cinasas LLA Ph+
Inhibidores de MK0752 y Interferencia con LLA-T
la gamma otros NOTCH1
secretasa
Otros Tipifarnib, Inhibición farnesil- Posible utilidad junto con inhibi-
lonafarnib transferasa dores de BCR-ABL en LLA Ph+
resistente
Decitabina, Agentes hipometi- En evaluación en casos resistentes,
azacitidina, lantes en combinación con quimiote-
temozola- rapia
mida
Vorinostat, áci- Inhibición histona En ensayos clínicos
do valproico, desacetilasa
romidepsina
Bortezomib Inhibición protea- En ensayos clínicos
soma
Rapamicina, Inhibición m-TOR En ensayos clínicos
temsi-
rolimus,
everolimus
Flavopiridol Inhibición de la cina- En ensayos clínicos
sa de serina-treoni-
na dependiente de
ciclinas
⇒

294
 Otros (Cont.) Oblimersen Infrarregulación de En ensayos clínicos
BCL-2
Terapia cellular Células T Linfocitos T genética- Resultados muy prometedores en
CAR (anti mente modificados ensayos clínicos en pacientes en
CD19, anti para que reconoz- recaída
CD22, anti can antígenos Diseño específico para cada pacien-
CD19+CD22, expresados por te. En evaluación los CAR T alo-
anti CD123) linfoblastos de lí- génicos
nea B (p. ej.: CD19, Puede seguirse de alo-TPH
CD22)
PNP = purina nucleósido fosforilasa. DHF = dihidrofolato. TK = tirosincinasa.

Bibliografía recomendada
— Topp MS, Gökbuget N, Stein AS, et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with
relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2
study. Lancet Oncol 2015; 16: 57-66.
— Maury S, Chevret S, Thomas X, et al. Rituximab in B-Lineage Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. N
Engl J Med 2016; 375: 1044-53.
— Gökbuget N, Dombret H, Ribera JM, et al. International reference analysis of outcomes in adults with
B-precursor Ph-negative relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2016; 101:
1524-33.
— Gökbuget N. Treatment of older patients with acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc He-
matol Educ Program 2016; 573-9.
— Gökbuget N, Kelsh M, Chia V, et al. Blinatumomab vs historical standard therapy of adult relapsed/
refractory acute lymphoblastic leukemia. Blood Cancer J 2016; 6: e473.
— Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for
Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2016; 375: 740-53.
— Rousselot P, Coudé MM, Gokbuget N, et al. Dasatinib and low-intensity chemotherapy in elderly pa-
tients with Philadelphia chromosome-positive ALL. Blood 2016; 128: 774-82.
— Ribrag V, Koscielny S, Bosq J, et al. Rituximab and dose-dense chemotherapy for adults with Burkitt’s
lymphoma: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016; 387: 2402-11.
— Hoelzer D, Bassan R, Dombret H, Fielding A, Ribera JM, Buske C; ESMO Guidelines Committee. Acute
lymphoblastic leukaemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment
and follow-up. Ann Oncol 2016; 27(suppl 5): v69-v82.
— Herold T, Schneider S, Metzeler KH, et al. Adults with Philadelphia chromosome-like acute lymphoblas-
tic leukemia frequently have IGH-CRLF2 and JAK2 mutations, persistence of minimal residual disease
and poor prognosis. Haematologica 2017; 102: 130-8.
— Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute
Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2017; 376: 836-47.
— Martinelli G, Boissel N, Chevallier P, et al. Complete Hematologic and Molecular Response in Adult Pa-
tients With Relapsed/Refractory Philadelphia Chromosome-Positive B-Precursor Acute Lymphoblastic
Leukemia Following Treatment With Blinatumomab: Results From a Phase II, Single-Arm, Multicenter
Study. J Clin Oncol 2017; 35: 1795-802.
— Bassan R, Bourquin JP, DeAngelo DJ, Chiaretti S. New Approaches to the Management of Adult Acute
Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 2018: JCO2017773648. doi: 10.1200/JCO.2017.77.3648.
— Kantarjian H, Jabbour E. Incorporating Immunotherapy Into the Treatment Strategies of B-Cell Adult
Acute Lymphoblastic Leukemia: The Role of Blinatumomab and Inotuzumab Ozogamicin. Am Soc Clin
Oncol Educ Book 2018; 38: 574-8.
— Jabbour E, Short NJ, Ravandi F, et al. Combination of hyper-CVAD with ponatinib as first-line thera-
py for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: long-term fo-
295
 llow-up of a single-centre, phase 2 study. Lancet Haematol 2018; 5: e618-27.
— Gökbuget N, Dombret H, Bonifacio M, et al. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with
B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 2018; 131: 1522-31.
— Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell
Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2018; 378: 439-48.
— Park JH, Rivière I, Gonen M, et al. Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic
Leukemia. N Engl J Med 2018; 378: 449-59.
— Giebel S, Marks DI, Boissel N, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for adults with Philadel-
phia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in first remission: a position statement of the
European Working Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (EWALL) and the Acute Leukemia
Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow
Transplant 2018 Nov 1.
— Kantarjian H, Ravandi F, Short NJ, et al. Inotuzumab ozogamicin in combination with low-intensity che-
motherapy for older patients with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukaemia:
a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2018; 19: 240-8.
— Jabbour E, Sasaki K, Ravandi F, et al. Chemoimmunotherapy with inotuzumab ozogamicin combined
with mini-hyper-CVD, with or without blinatumomab, is highly effective in patients with Philadelphia
chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in first salvage. Cancer 2018; 124: 4044-55.
— Gökbuget N, Dombret H, Giebel S, et al. Minimal residual disease level predicts outcome in adults with
Ph-negative B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Hematology 2019; 24: 337-48.
— Abou Dalle I, Jabbour E, Short NJ, Ravandi F. Treatment of Philadelphia Chromosome-Positive Acute
Lymphoblastic Leukemia. Curr Treat Options Oncol 2019; 20: 4.

296