Inmunidad de Mucosas

Dr Sergio Alvizuri Pastor

Estructura del Sistema Inmune de Mucosas
• El sistema inmune de mucosas tiene dos componentes claramente
diferenciados
• Sitios Inductivos
• Estructuras organizadas del MALT
• Ganglios linfáticos donde drenan los vasos linfáticos mucosos
• Sitios Efectores
• Epitelio mucoso
• La lámina propia, que contiene las células estromales y el tejido conectivo
• La mucosa y las glándulas exocrinas contienen la mayor cantidad de linfocitos
B del organismo, y son los principales productores de IgA dimérica
Tejido Linfoide Asociado de Mucosas
DIFERENTES REGIONES DEL MALT Y SUS COMPONENTES
REGION COMPONENTES
GALT (Tejido Linfoide Asociado al Placas de Peyer (PP), folículos linfoides aislados, apéndice
Intestino)
NALT (Tejido Linfoide Asociado a la Los roedores carecen de amígdalas pero poseen estructuras NALT
Nasofaringe) pareadas en la parte dorsal y en el piso de la cavidad nasal

Las amígdalas que forman parte del anillo de Waldeyer, incluyendo

las adenoides y las amígdalas palatinas. En la mucosa nasal se
encuentran folículos linfoides aislados
BALT (Tejido Linfoide Asociado a Generalmente no detectable en pulmones normales de humanos
Bronquios) adultos
Tejido Linfoide Asociado al TGI (GALT)
• El GALT es el principal componente del MALT, incluyendo las PPs, el
apéndice y los folículos linfoides
• En humanos y en ratones las placas de Peyer se encuentran
principalmente en el íleon y con menor frecuencia en el yeyuno,
pueden estar formadas por 5 hasta 200 folículos.
• La formación de las Placas de Peyer se inicia en la semana 11 de gestación, los
centros germinales aparecen poco después del nacimiento, y su formación
depende de la presencia de estímulos externos. En la adolescencia pueden
llegar a ser 250 y disminuir a 100 en ancianos.
• El intestino delgado del humano alberga alrededor de 30,000 folículos
aislados que van aumentando en número en las porciones distales
Elementos celulares de
la mucosa intestinal
Epitelios
• El epitelio de las mucosas puede ser escamoso poli-estratificado o simple el
que puede ser cuboidal o columnar
• Escamoso estratificado: vagina, uretra, canal rectal, boca, esófago, faringe, nasal, no
participa en el transporte selectivo y en gran escala de elementos necesarios para la
vida
• El epitelio simple, cuboidal o columnar, cumplen con la función de transportar
solutos, iones, gases, agua.
• Las células de los epitelios simples estructural y funcionalmente están
polarizadas, la membrana apical especializada colinda con el medio externo
y la membrana basolateral que interactúa con la lámina propia y el medio
interno
• La composición proteica, lipídica y las características estructurales de las
dos membranas es diferente, estas diferencias son necesarias para el
transporte direccional (vectorial) de solutos y agua.
Epitelios
• El paso de solutos y agua también se realiza a través de las uniones
paracelulares que mantienen unidas a las células adyacentes, las
uniones estrechas se ubican hacia el lado apical además se
encuentran las uniones adherentes y los desmosomas
• Las uniones estrechas son fisiológicamente dinámicas y regulan el
acceso de solutos pequeños, agua y macromoléculas en el espacio
paracelular.
• Las uniones intercelulares es encuentran bajo el control de diferentes
factores, del hospedero, dietéticos y microbianos.
Uniones Estrechas

JAM: Junctional Adhesion Molecules; TAMPs: tight junction-associated MARVEL protein; CAR: Coxsackie-adenovirus receptor
Factores que relajan las uniones estrechas
FACTOR EFECTO
Dieta: glucosa, aminoácidos Incrementa la permeabilidad, por activación de la kinasa
de la cadena de actina
Interleuquinas:
Factor de Necrosis Tumoral (TNF), IL-1b Incrementa permeabilidad: activación de la cadena ligera
de miosina
Interleuquina 13 (IL-13), Interleuquina 6 (IL-6) Incrementa permeabilidad: por expresión de Claudina 2 y
el aumento del flujo a través de poros en la membrana
Microbios
Clostridium perfringes (enterotoxina) Relaja las uniones por unión a proteínas que amplifican la
expresión de claudinas
Vibrio cholerae (toxina) Causa daño epitelial (ej. Apoptosis)
Tipos celulares
• El recambio celular de las superficies mucosas es rápido, lo que puede ser
beneficioso para impedir infecciones y la aparición de neoplasias.
• La renovación del epitelio depende de la presencia de células progenitoras
de larga vida
• En el intestino las células progenitoras residen en las base de las criptas y
se caracterizan por la expresión del marcador Lgr5+ y prominina-1
• Las células Lgr5+ tienen actividad mitótica, por lo tanto son susceptibles a
daño por diferentes agentes como radiación y quimioterápicos que
destruyen células en división.
• El progenitor común da lugar a la formación de 6 líneas celulares diferentes
que migran a lo largo de la cripta de la vellosidad intestinal
Células epiteliales
CÉLULA ACCIÓN
Epiteliales Principal componente de la inmunidad celular innata y adaptativa
Caliciformes Secreción de mucinas Altamente dependientes de los procesos
Paneth Secreción de péptidos antimicrobianos de autofagia, consecuencia de la
deprivación de nutrientes, acumulación
anormal de organelas intracelulares, la
presencia de proteínas desplegadas
consecuencia del stress del ER

Enteroendocrinas Secreción de factores neuro-humorales (sustancia P)

Penacho (tuft cells) Células sensoras detectan patógenos (helmintos), secretan IL-25 para activar a las
ILC2, que secretan IL-13 para promover la secreción de moco por las células goblet
Células M Especializadas en el muestreo, se ubican sobre los agregados linfoides y transportan
los antígenos de la luz a APCs de las Placas de Peyer
Otros factores de la barrera epitelial
• Otras líneas celulares: linfocitos intraepiteliales, macrófagos, neutrófilos,
células dendríticas
• El epitelio intestinal secreta de forma constitutiva (o es inducido para
secretar), mediadores inflamatorios, y, después del reconocimiento de
componentes como PAMPs, una variedad de factores solubles, incluyendo
aquellos con actividad antimicrobiana: lactoferrina, lisozima, peroxidasa,
catelicidina, a-defensinas (células epiteliales) y b-defensinas (células de
Paneth)
• Los factores sirven para regular la composición de la microbiota comensal y
la protección contra la invasión por patógenos.
• El epitelio también expresa la molécula CD55 (factor acelerador de la
degradación) que protege a las células de la actividad inadecuada del
complemento
Captura antigénica
• Existen cuatro vías reguladas para la captura de antígenos por el
epitelio
• Células M y estructuras linfoepiteliales de las PPs y FLA
• Transcitosis, asociado a la capacidad de los receptores Ig en las células
epiteliales (FcRn), que liberan los complejos a las APCs de la lámina propia,
que migran a las estructuras linfoides regionales (PPs, ganglios mesentéricos,
hígado, bazo)
• Células Dendríticas residentes adyacentes al epitelio simple, emiten
extensiones citoplasmáticas a través de las uniones estrechas para la captura
de antígenos y microbios luminales
• A través de pasajes asociados a las células caliciformes (GAPs) que conectan
el antígeno luminal con subpoblaciones específicas de macrófagos que
promueven la regulación inmune
Transporte antigénico
Regulación de la respuesta inmune
• Los epitelios mucosos pueden funcionar generando las primeras
respuestas al microambiente (microbiano y no microbiano), y
direccionan los eventos inmunológicos subsecuentes y/o responden a
las señales de células inmunes y no inmunes.
• Los mediadores de las células epiteliales pueden direccionar la
respuesta inmune a distancia actuando sobre los macrófagos y las
células dendríticas
Mediadores
Epitelio asociado a folículo
• El epitelio asociado a folículo (FAE) tiene un importante rol en la
inmunidad de mucosas
• El FAE contiene un tipo de célula epitelial especial la CÉLULA MICROFOLD
(célula M), cuya función principal es la de traslocar material luminal a
través de la barrera epitelial a células dendríticas y linfocitos dentro y
bajo el epitelio
• Algunas CDs y linfocitos migran a los bolsillos intraepiteliales
formados por células M
• El FAE y las células M se asocian a las placas de Peyer en el intestino
delgado, a los folículos linfoides aislados, apéndice, recto, criptas de
las adenoides y amígdalas, vías aéreas y la conjuntiva ocular.
Epitelio asociado a folículo (FAE)
Características del FAE
• El FAE carece de muchas de las características defensivas del epitelio
intestinal, y permite el acceso a la superficie apical de partículas,
macromoléculas y microorganismos
• La secreciones del FAE carecen de moléculas de protección
• El FAE contiene pocas o ninguna célula caliciforme
• Los enterocitos del FAE producen muy poca cantidad de enzimas
digestivas y fosfatasa alcalina.
• Las criptas que circundan al FAE carecen de células de Paneth
productoras de defensinas y lisozimas, tampoco secretan IgA a la luz y
carecen de receptores poliméricos
Células M (Microfold)
• Su función principal es el transporte de macromoléculas, material extraño
particulado y microorganismos por transporte trans-epitelial de la luz
intestinal a los tejidos linfoides mucosos
• Poseen una concavidad basolateral que proporciona un espacio para
linfocitos T y B activados y de memoria y Células Dendríticas.
• La cara basolateral está dividida en dos subdominios: el lateral que se
adhiere a las células vecinas a través de interacciones homotípicas de E-
caderina, y uno basal que se adhiere a la lámina basal mediante
interacciones heterotípicas de integrinas con proteínas de matriz
• Las interacciones transmiten señales intracelulares que dan como
resultado una compleja organización del citoesqueleto y la polarización de
la membrana
Células M
• En su borde apical las microvellosidades están muy espaciadas o posee
invaginaciones, separados por subdominios de membrana organizada para
procesos de endocitosis
• El borde apical posee glicoproteínas y glicolípidos que sirven como sitios de
unión, que promueven la adherencia de partículas al epitelio intestinal.
• Las bacterias comensales regularmente son transportadas a las PPs, y pueden
vivir dentro de los folículos sin causar enfermedad. La célula M presuntamente
expresa un receptor para IgA que promovería la captura de microbios
opsonizados, de forma que se facilitaría la interacción con la microflora normal y
algunos patógenos
• La membrana basolateral expresa proteínas que atraen linfocitos al bolsillo
intraepitelial, como una forma de membrana de CXCL16, que interactúa con
CXCR6 de los LT y LB, la integrina CD137, que es reconocida por ciertas
poblaciones de linfocitos B
Células M
Inmunidad Adaptativa
• La principal forma de inmunidad adaptativa es la humoral, mediada por IgA
dimérica secretada a la luz
• Los linfocitos B en el intestino son productores de IgA
• En la mucosa intestinal el grupo efector más numeroso es el de los
linfocitos TH17, también hay linfocitos TH1 y TH2
• Los subgrupos de linfocitos T reguladores (Treg) son más abundantes en el
MALT que en otros órganos linfáticos
• Las respuestas inmunes inician en los tejidos linfáticos asociados al
intestino y adyacentes al epitelio mucoso (PPs, folículos linfoides aislados,
apéndice, colon)
• Una vía importante de transporte de antígenos es a través de la célula M
Inmunidad Adaptativa
• Los ganglios linfáticos recogen los antígenos transportados por la linfa,
procedentes de los intestinos delgado y grueso, donde se activan los
linfocitos efectores y reguladores que retornan a la lámina propia
• Los linfocitos efectores que se activan en el GALT expresan receptores que
los hacen migrar a la lámina propia del intestino, los linfocitos T y B
expresan la integrina a4b7 que es ligando de la adresina MadCam-1 que la
expresa las células del endotelio de la lámina propia del intestino y el
receptor CCR9 ligando de la quimiocina CCL25 que producen las células
epiteliales intestinales.
• La migración de las células al colon también depende de la expresión
CCR10 y la quimiocina CCL28
Inmunidad adaptativa
• La expresión fenotípica de los linfocitos T y B se produce por las
interacciones con la célula dendrítica y el ácido retinoico, durante el
proceso de activación del linfocito T
• Las CD del GALT inducen la expresión de la integrina a4b7 y de CCR9 y
requiere ácido retinoico
• Los tejidos linfáticos intestinales expresan la retinaldehido
deshidrogenasa (RALDH) que puede formar ácido retinoico a partir de
vitamina A
• La lámina propia contiene linfocitos efectores, CDs, y macrófagos
distribuidos de forma difusa y es el lugar de la fase efectora de las
respuestas adaptativas
Activación y migración
Activación de linfocitos
Inmunidad Humoral
• La principal función de la respuesta humoral en el TGI es la de neutralización,
mediada sobre todo por la IgA
• El cambio de isotipo a IgA puede producirse por mecanismos dependientes e
independientes del LT
• el TGFb es la citocina principal que es producida por la células epiteliales y las CDs
• El 70 – 80% de la IgA secretada se encuentra en el TGI. La IgA dimérica es
transportada al lúmen por un mecanismo mediado por pIgR (receptor poli-Ig).
• En el TGI, la producción de IgA es dominante, en el estómago y el intestino
delgado; en el intestino grueso la secreción de IgA2 es mayor, posiblemente por
la gran colonización por G- que estimularían la producción de ese anticuerpo, que
a diferencia de IgA1 es resistente a la mayor parte de proteasas bacterianas.
Cambio de isotipo
IgA
Propiedades de la IgA
• Es el anticuerpo predominante en la mayor parte de secreciones
mucosas
• En el TGI la producen los plasmocitos de la lámina propia
• En el TGI la mayor parte de IgA sérica es monomérica (85% IgA1, 15%
IgA2), más del 90% de la IgA de las secreciones es dimérica y se
encuentra asociada al péptido J (unión) y al componente secretorio
• Su secreción a las luz intestinal se realiza por un proceso denominado
transcitosis. En la luz intestinal tienen la función de neutralizar
microbios y toxinas
Transcitosis
• En el TGI, la IgA dimérica es producida por las células plasmáticas
cerca al epitelio mucoso
• Las células epiteliales en su cara basolateral expresan un receptor que
se denomina poli-Ig
• Receptor de Poli Ig, contiene al componente secretorio que se va a
asociar a la IgA
• Esta conformado por cinco dominios Ig, el N-terminal establece la unión
covalente con la IgA a través de un puente disulfuro
• La IgA capturada por el pIgR es internalizada y transportado a la
membrana luminal donde se libera (30 min)
IgA: Transcitosis