ACTUALIZACIÓN

Cáncer de cabeza y cuello

A. Olivares, E. del Barco*, L. Bellido, B. Cigarral, J. Claros, E. Escalera, B. Barrios, D. Casado, L. Figuero, A. López,
E. Terán y J.J. Cruz
Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL). Servicio de Oncología Médica. Complejo Asistencial Universitario de Salamanca (CAUSA). Salamanca. España.

Palabras Clave: Resumen

- Cáncer de cabeza y cuello El cáncer de cabeza y cuello (CCC) es una entidad que engloba un conjunto de tumores con origen, diag-
- Cisplatino nóstico, tratamiento y pronóstico similar. Su compleja presentación y manejo requieren de un enfoque
multidisciplinar, con una especial atención a su tratamiento y a las secuelas asociadas a los mismos. La
- Inmunoterapia estadificación de estos tumores se basa en la clasificación de la AJCC, 8º edición. La toma de una biop-
- Radioterapia sia del tumor primario o de sus metástasis es fundamental en todos los campos. La tomografía por emi-
sión de positrones (PET) es la prueba de referencia para el diagnóstico en estadios no metastásicos. La
radioterapia (RT) y la cirugía tienen resultados similares en tumores localizados. Los tumores localmente
avanzados deben dividirse en resecables (preferencia a la cirugía) o irresecables (estándar con quimio-
terapia —QT— y RT concomitante). Los tumores metastásicos constan de una primera línea de trata-
miento con inmunoterapia con o sin QT, habiendo en segunda línea múltiples fármacos con actividad an-
titumoral. La reevaluación periódica con panendoscopia, tomografía computadorizada (TC) y exploración
física es el estándar en el seguimiento de estos pacientes.

Keywords: Abstract
- Head and neck cancer Head and neck cancer
- Cisplatin Head and neck cancer (HNC) is an entity that encompasses a set of tumors with a similar origin,
- Immunotherapy diagnosis, treatment, and prognosis. Their complex presentation and management require a
multidisciplinary focus with special attention to treatment and the associated sequelae. The staging of
- Radiotherapy these tumors is based on the Eighth Edition AJCC classification. Taking a biopsy of the primary tumor or
its metastases is fundamental in all fields. A positron emission tomography (PET) scan is the reference
test for diagnosis in non-metastatic stages. Radiotherapy (RT) and surgery have similar results in
localized tumors. Locally advanced tumors must be divided into resectable (preference for surgery) or
unresectable (standard therapy with chemotherapy (QT) and concomitant RT). The first line of treatment
for metastatic tumors is immunotherapy with or without QT and the second line of treatment is multiple
drugs with antitumor activity. Periodic re-evaluation with a panendoscopy, computed tomography (CT)
scan, and a physical examination is the standard of care in the follow-up on these patients.

Introducción Dada la gran cantidad de neoplasias que engloban, se re-

quiere un manejo multidisciplinar de estos tumores para una
Los tumores de cabeza y cuello (CCC) son una entidad que optimización del tratamiento2. Dentro de esta definición se
engloba un conjunto de neoplasias localizadas en nasofaringe, excluyen los tumores de la vía aerodigestiva superior, neo-
senos paranasales y cavidad nasal, orofaringe (amígdala, paladar plasias cutáneas, sistema nervioso central y tiroides.
blando y base de la lengua), hipofaringe, laringe (glotis, subglo-
tis y supraglotis), cavidad oral (mucosa oral, encía, paladar duro,
lengua móvil y suelo de la boca), labio y glándulas salivales1. Epidemiología

*Correspondencia Los CCC son el sexto conjunto de neoplasias más frecuentes

Correo electrónico: [email protected] a nivel mundial, representando aproximadamente el 6% de

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II)

todas las neoplasias, y siendo responsable del 1-2% de las

muertes por cáncer3. En Europa es el quinto tipo de cáncer
más frecuente en varones y el noveno en mujeres, con una Deleción 9p21 Epitelio
incidencia anual de 43/100 000 habitantes y 140 000 nuevos Inactivación p16/p14 normal
casos diagnosticados en 20144. En regiones como Asia Cen- Trisomía 7
tral representa la primera causa de cáncer. Dentro de los Sobreexpresión EGFR
CCC, los tumores de cavidad oral y laringe son los más fre- Activación de telomerasa
Hiperplasia
cuentes, con una incidencia estandarizada ajustada por edad

Inestabilidad genómica
de 3,9 y 2,9 por cada 100 000 habitantes.
En la última década, tanto en el norte de Europa como en Deleción 3p
Estados Unidos se ha observado un aumento de los tumores Mutaciones TP53 Displasia
Tetraploidía leve/moderada
de localización orofaríngea en relación con la infección cróni-
ca por papilomavirus (VPH) en más del 70% de los casos5. En
España, la gran mayoría de estos tumores se siguen asociando
Deleción 11q13, 13q21 y 8p Displasia severa/
al tabaco, representado el VPH el 20% de todos los casos. La Aneuploidía carcinoma
distribución por sexos es 4:1 a favor de los varones6. Amplificación ciclina D1 in situ
La edad media de diagnóstico es de 60 años, siendo más
baja en tumores de nasofaringe y glándulas salivales. Se está
observando una tendencia a un diagnóstico a edades más tem- Deleción 18q, 3q26 y 10q23 Carcinoma
pranas, secundario al aumento de la infección por el VPH7. Inactivación PTEN invasivo

Factores de riesgo Fig. 1. Proceso de carcinogénesis en el cáncer de cabeza y cuello.

El tabaco representa aproximadamente el 90% de la pato-

genia del CCC. En comparación con los no fumadores, el
tabaco incrementa por 4-5 el riesgo de cáncer de cavidad Biología molecular
oral, orofaringe e hipofaringe, y por 10 el riesgo de carci-
noma de laringe. Esta asociación es dosis-dependiente de La transformación de una mucosa sana en un carcinoma
los años y de la cantidad de consumo. El alcohol aumenta invasivo en CCC sigue un modelo de progresión molecular
de manera independiente el riesgo de CCC, representan- similar a los descritos en cáncer de colon o páncreas. La
do el 1-4% de la casuística. El incremento se observa fun- pérdida de material genético de la región 21 del brazo pe-
damentalmente en tumores de hipofaringe. Actúa de ma- queño del cromosoma 9 (9p21) y la inactivación de p16 son
nera sinérgica con el tabaco, multiplicando conjuntamente las alteraciones más tempranas observadas en la transfor-
el riesgo por 35. El riesgo se observa de manera aumenta- mación de la mucosa sana en hiperplásica. La transición a
da en varones, con la mayor edad de riesgo entre los 60-70 displasia se caracteriza por pérdida de 3p y 17p asociada a
años6,8. inactivación de p53. La pérdida posterior de 11q, 13q y 14q
Las infecciones víricas representan otros factores de ries- conlleva la transformación en carcinoma in situ. Finalmen-
go independientes para CCC. La infección por el VPH (es- te, la pérdida de 6p, 8p y 4q produce un carcinoma invasi-
pecialmente el genotipo 16) aumenta el riesgo de cáncer de vo12 (fig. 1).
orofaringe. Desde la infección por el VPH hasta el desarro- La actuación del tabaco en la carcinogénesis se basa en
llo de un carcinoma invasivo deben pasar al menos 10 años, producir mutaciones del gen TP53 y la disminución de la
aumentando el riesgo en función del número de parejas se- actividad de la proteína p16. También altera frecuentemente
xuales. Estos tumores se producen en pacientes más jóvenes, el gen del retinoblastoma (Rb)13. La infección por el VPH
menos fumadores, de menor tamaño y con mayor número de conduce al aumento de expresión de los oncogenes virales
ganglios afectos. La supervivencia en estos pacientes es me- E6 y E7 que interfieren con la proteína supresora del Rb y
jor que los CCC sin infección por el VPH9. La infección por p53, respectivamente. Los tumores en pacientes con infec-
el virus de Epstein-Barr (VEB) aumenta también el riesgo de ción por el VPH tienden a ser TP53 no mutado14,15.
CCC de localización nasofaríngea y senos paranasales. Estos
tumores son muy frecuentes en regiones donde la infección
por VEB es endémica como en el sur de China y el norte de Cancerización de campo
África10.
Se postula que podría existir una relación inversa con Este término se acuñó por primera vez en 1953. La defini-
el consumo de frutas y verduras, así como un incremento ción se refiere a la distribución de la carcinogénesis a lo largo
del riesgo de cáncer de senos paranasales en los trabajado- de extensas áreas del tracto aerodigestivo superior, secunda-
res de la metalurgia, madera, industria textil y del cuero. rio a la exposición continua a carcinógenos. Este proceso
La exposición a radiación ultravioleta se asocia con un in- puede explicar la existencia de tumores sincrónicos múltiples
cremento del riesgo de cáncer de labio (especialmente in- o metacrónicos en el área otorrinolaringológica y aerodiges-
ferior)11. tiva superior16.

1394 Medicine. 2021;13(25):1393-401

 CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO

Anatomía patológica e historia natural por una menor afectación ganglionar y menores recidivas
locales. Mutaciones en TP53 confieren mayores tasas de re-
cidivas con más radiorresistencia. Los CCC de orofaringe
El 80% de los casos de CCC son de estirpe epidermoide o
con infección por el VPH son una entidad clínica diferente
sus variantes. Dentro de los tumores de nasofaringe, es fre-
con mejor pronóstico24.
cuente la extirpe linfoepitelial (linfoepitelioma o carcinoma
El sistema de estadificación utilizado para los CCC es el
indiferenciado) y menos frecuentemente linfomas17.
American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8º ed.25 (tabla 1).
El crecimiento de estos tumores suele iniciarse en la mu-
La estadificación de los CCC con infección por el VPH si-
cosa como infiltración local. La invasión ósea y nerviosa es
gue un sistema independiente26.
tardía, mientras que el músculo puede afectarse de forma
más precoz. La diseminación a distancia comienza en los
ganglios linfáticos, aunque ciertos tumores como glotis o se- TABLA 1
nos paranasales, dada su localización anatómica, no disemi- Sistema de estadificación de los tumores de cabeza y cuello basado
en la clasificación de la AJCC (8º ed.)
nan por ganglios linfáticos dada la ausencia de estos en esas
localizaciones. Los tumores de nasofaringe, al contrario que Categoría de la T en las diferentes localizaciones
los anteriores, producen una invasión linfática muy precoz18. Labio y cavidad oral
La diseminación hematógena, por lo general, es tardía T1 Tumor de 2 cm o menos en su mayor dimensión y 5 mm o menos
(10-12%). Es más frecuente si hay afectación ganglionar y en de invasión profunda
T2 Tumor de 2 cm o menos en su mayor dimensión y más de 5 mm pero
tumores de gran tamaño. Por localización, es más frecuente menos de 10 mm de invasión profunda o tumor mayor de 2 cm y menor
en el cáncer de nasofaringe e hipofaringe. El órgano más de 4 cm en su mayor dimensión e invasión profunda menor de 10 mm
afectado es el pulmón, seguido del hueso y el hígado19. T3 Tumor mayor de 4 cm en su mayor dimensión o más de 10 mm
de invasión profunda
T4a Tumor invade la cortical del hueso, nervio alveolar inferior, suelo
(labio) de la boca o piel
Clínica y diagnóstico T4a Tumor invade la cortical del hueso de la mandíbula o seno maxilar
(cavidad oral) o piel de la cara
T4b Tumor invade espacio masticador, base del cráneo, pterigoides
Los CCC abarcan una gran cantidad de síntomas dependien- o envuelve la arteria carótida interna
tes del asiento anatómico de la lesión. Los síntomas van des- Orofaringe (igual en VPH positivos y negativos, salvo que VPH+ T4a y T4b
de disfonía, disfagia, tumoraciones excrecentes palpables, es un T4 único)
odinofagia, obstrucción nasal bilateral, rinorrea o alteracio- T1 Tumor menor o igual de 2 cm en su diámetro máximo
nes de los pares craneales. Un síntoma característico es la T2 Tumor mayor de 2 cm pero menor de 4 cm en su diámetro máximo
otalgia refleja en los tumores de nasofaringe20. T3 Tumor mayor de 4 cm en su diámetro máximo y extensión a cara
lingual de la epiglotis
El diagnóstico debe basarse, en primer lugar, en una his- T4a Tumor invade: laringe, músculo de la lengua, pterigoides medial,
toria y examen físico completo. La extensión de la tumora- paladar duro o mandíbula
ción primaria y de los ganglios linfáticos afectados debe ser T4b Tumor invade: músculo pterigoide lateral, pterigoides, nasofaringe
lateral, base del cráneo o envuelve arteria carótida
documentada antes de las pruebas de imagen (no debe faltar
el examen con laringoscopia indirecta y la palpación de cade- Hipofaringe

nas linfáticas cervicales). La tomografía por emisión de posi- T1 Tumor limitado a una región de la hipofaringe y/o menor o igual a 2 cm
en su diámetro máximo
trones (PET) es la prueba de imagen de referencia para la T2 Tumor invade más de una región de la hipofaringe o una estructura
extensión local y a distancia de la enfermedad. La resonancia adyacente o tamaño mayor de 2 cm pero no mayor de 4 cm en su
diámetro máximo, sin fijación de hemifaringe
magnética (RM) se utiliza en casos de artefactos dentales que
T3 Tumor mayor de 4 cm en su diámetro máximo o con fijación de
dificultan la tomografía computadorizada (TC) o en la sos- hemilaringe o extensión a esófago
pecha de diseminación perineural o cánceres nasosinusales y T4a Tumor invade: cartílago tiroides o cricoides, hueso hioides, glándula
tiroides, esófago o tejido blandos centrales
de glándulas salivales. El uso de la PET-TC es de referencia
T4b Tumor invade: fascia paratraqueal, arteria carótida o estructuras
en casos de dudas sobre la diseminación a distancia21-23. mediastínicas
El estudio anatomopatológico es obligado en todos los
Laringe: supraglotis
casos. La panendoscopia con toma de biopsia y visualizando T1 Tumor se limita a una región supraglótica con movilidad normal
naso-, oro- e hipofaringe, laringe, esófago y bronquios prin- de cuerdas vocales
cipales se debe realizar en todos los pacientes. En caso de no T2 Tumor invade mucosa de más de una región supraglótica o glotis
o regiones fuera de supraglotis sin fijación de la laringe
poder tomar muestra de la lesión primaria, se deberá obtener
T3 Tumor se limita a laringe con cuerda vocal fijada y/o invasión de
de alguna de las adenopatías. las siguientes estructuras: área poscricoidea, espacio preepiglótico,
espacio paraglótico y/o interior de cartílago tiroides
T4a Tumor invade cartílago tiroides y/o tejidos más allá de la laringe

Pronóstico y estadificación T4b Tumor invade espacio paravertebral, arteria carótida o estructuras
mediastínicas

Laringe: glotis
No existen diferencias de pronóstico dependiendo del sexo o
T1a Tumor limitado a una cuerda vocal con movilidad normal
la raza. La edad avanzada constituye un factor de mal pro- T1b Tumor limitado a ambas cuerdas vocales con movilidad normal
nóstico. La localización tumoral es un factor pronóstico im- T2 Tumor se extiende a supraglotis y/o subglotis y/o con alteración
portante, siendo peor para orofaringe e hipofaringe. Los tu- de la movilidad de las cuerdas vocales
mores bien diferenciados se asocian con un mejor pronóstico, (Continúa)

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II)

TABLA 1
Sistema de estadificación de los tumores de cabeza y cuello basado en la clasificación de la AJCC (8º ed.) (continuación)

Categoría de la T en las diferentes localizaciones

Laringe: glotis N2a Metástasis en un ganglio linfático regional ipsilateral, mayor de 3 cm

pero menor de 5 cm en su máximo diámetro sin extensión
T3 Tumor se limita a laringe con cuerda vocal fijada y/o invasión extracapsular
de espacio paraglótico y/o interior de cartílago tiroides
N2b Metástasis en múltiples ganglios regionales ipsilaterales, ninguno
T4a Tumor invade a través exterior de cartílago tiroides y/o invade tejidos mayor de 6 cm en su máximo diámetro sin extensión extracapsular
más allá de laringe
T4b Tumor invade espacio paravertebral, arteria carótida o estructuras N2c Metástasis en ganglios bilaterales o contralaterales, ninguno mayor
mediastínicas de 6 cm en su máximo diámetro sin extensión extracapsular
N3a Metástasis en un ganglio mayor de 6 cm en su máximo diámetro
Laringe: subglotis sin extensión extracapsular

T1 Tumor limitado a subglotis N3b Metástasis ganglionar única o múltiple con extensión extracapsular

T2 Tumor que se extiende a cuerda vocal con normalidad o alteración Categoría de la Nen orofaringe VPH+
de movilidad
NX Los ganglios linfáticos afectos no se pueden determinar
T3 Tumor limitado a laringe que fija la cuerda vocal
N0 No afectación de ganglios linfáticos regionales
T4a Tumor que invade cartílago cricoides o tiroides y/o invade tejidos
más allá de laringe N1 Metástasis unilaterales, todas menores o iguales a 6 cm en su
diámetro máximo
T4b Tumor invade espacio paravertebral, arteria carótida o estructuras
mediastínicas N2 Metástasis contralaterales o bilaterales, todas menores o iguales
a 6 cm en su diámetro máximo
Nasofaringe N3 Metástasis en nódulos linfáticos mayores de 6 cm
T1 Tumor confinado a nasofaringe o extensión a orofaringe y/o cavidad Categoría de la Nen nasofaringe
nasal, sin afectación parafaríngea
NX Los ganglios linfáticos afectos no se pueden determinar
T2 Tumor con extensión a espacio parafaríngeo y/o tejidos blandos
adyacentes (pterigoideo medial o lateral y musculatura paravertebral) N0 No afectación de ganglios linfáticos regionales
T3 Tumor con infiltración de estructuras óseas (pterigoideas, base N1 Metástasis unilateral en ganglio cervical y/o unilateral o bilateral,
del cráneo, vértebras cervicales o senos paranasales) metástasis en nódulos retrofaringeos de 6 cm o menos en su diámetro
máximo, sobre el borde caudal del cartílago cricoides
T4 Tumor con extensión intracraneal, envuelve nervios craneales,
hipofaringe, orbita, glándulas paratiroideas y/o extensión a tejidos N2 Metástasis bilaterales en ganglios cervicales de 6 cm o menos en
blandos a través de la cara lateral del músculo pterigoideo lateral su diámetro máximo, sobre el borde caudal del cartílago cricoides

Categoría de la N (exceptuando orofaringe VPH+ y nasofaringe) N3 Unilateral o bilateral metástasis en ganglios cervicales mayores de
6 cm en su diámetro máximo y/o extensión sobre el borde caudal
del cartílago cricoides
NX Los ganglios linfáticos afectos no se pueden determinar
Categoría de la M
N0 No afectación de ganglios linfáticos regionales
M0 No metástasis a distancia
N1 Metástasis en un ganglio linfático regional ipsilateral, 3 cm o menos
de diámetro máximo sin extensión extracapsular M1 Metástasis a distancia
VPH: virus del papiloma humano.

Principios generales del tratamiento cadenas de drenaje linfático. Las modalidades de tratamiento
que se pueden distinguir en función del objetivo perseguido
de los tumores de cabeza y cuello son las enumeradas a continuación28.
La cirugía y la radioterapia (RT) son los únicos tratamientos
Radioterapia complementaria
curativos para los CCC. La quimioterapia (QT) por sí sola
Se emplea tras la exéresis quirúrgica del tumor, generalmen-
no es curativa, sin embargo, es necesaria junto al tratamiento
te en lesiones localmente avanzadas (estadio III-IV) con el
con RT en CCC estadio III y IV. La elección de una terapia
fin de evitar enfermedad residual a nivel locorregional y me-
u otra se basa en función de la localización tumoral y la ex-
jorar el control local.
periencia del centro1. La terapia con láser también ha mos-
trado similares tasas de curación que la cirugía o RT en esta-
Radioterapia radical
dios precoces. El vaciamiento cervical ganglionar permite
Empleada generalmente en estadio I y II como tratamiento
eliminar las áreas de drenaje linfático en las que pudiera exis-
único, o complementado con QT en estadios III-IV, en am-
tir enfermedad macro- o microscópica. Es importante valo-
bos casos con objetivo curativo.
rar los casos complejos de CCC en centros de gran volumen
y por equipos multidisciplinares siempre que sea posible. En
Radioterapia paliativa
un ensayo clínico aleatorizado (Radiation Therapy Oncology
Para control de síntomas, sin objetivo curativo.
Group [RTOG] 0129) se encontró que los pacientes tratados
en grandes centros presentaban tasas de supervivencia a los 5
años mayores (69% frente a 51%)27.
Quimioterapia
Radioterapia Quimioterapia y radioterapia concomitante
Esta opción se considera válida para aquellos CCC resecables
La RT tiene en los CCC una larga historia de tratamientos como un sistema alternativo de tratamiento a la cirugía del
exitosos curativos. Se emplea sobre el tumor primario y las tumor primario o para tumores irresecables. El empleo de la

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 CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO

QT asociada a la RT aumenta la eficacia de esta última a ex- como en segunda del CCC. Otros fármacos como docetaxel,
pensas de un aumento de la toxicidad. Es la opción de refe- 5-fluoracilo, antraciclinas, metotrexate, gemcitabina o ciclo-
rencia cuando se pretende la conservación del órgano y para fosfamida han demostrado eficacia36.
los tumores irresecables. En el metaanálisis MACH-CH29, se
observa que la adición de QT a la RT muestra un aumento
del control local y de la supervivencia global (SG) en un 8% Anticuerpos monoclonales anti-EGFR
a los 5 años. La QT/RT concomitante también es el estándar
de tratamiento complementario de pacientes con alto riesgo El anticuerpo cetuximab ha mostrado un aumento de las ta-
tras la cirugía (márgenes positivos o extensión extracapsular sas de supervivencia en CCC localmente avanzado e irrese-
ganglionar)30. cable conjuntamente a RT frente a RT sola. También ha
demostrado una mejoría de las tasas de supervivencia en
Quimioterapia de inducción o neoadyuvante CCC metastásico en combinación con platinos37.
Los beneficios de la QT de inducción en los CCC son in-
ciertos actualmente, aunque se ha demostrado un claro be-
neficio en la preservación de órgano en tumores de laringe. Inmunoterapia
Los beneficios teóricos incluyen un control sistémico de la
enfermedad tumoral (micrometástasis) de manera precoz, En la enfermedad metastásica, la IT tiene aplicación tanto en
tratamiento precoz del tumor primario sin alteraciones de la primera línea como en segunda. Los dos anticuerpos mono-
estructura anatómica y la microcirculación y disminución clonales que han demostrado actividad en CCC metastásico
del volumen tumoral, permitiendo una mayor preservación del son los anti-PD1 nivolumab y pembrolizumab. Actualmente
órgano. Los riesgos están fundamentalmente asociados a se está investigando la eficacia de la IT en enfermedad local-
la gran toxicidad de estos regímenes, con elevadas tasas de mente avanzada en combinaciones con RT o en terapia ad-
neutropenia. Múltiples ensayos clínicos han valorado la op- yuvante y neoadyuvante38.
ción de la QT de inducción; sin embargo, es difícil la inter-
pretación de estos estudios debido a los diferentes regí-
menes de QT, de diseño en los ensayos clínicos y en las Tratamiento por estadios
poblaciones seleccionadas31,32 (especialmente la proporción
de pacientes con infección por el VPH). El estudio de Ghi El tratamiento de los CCC se resume en este punto, excepto
et al., muestra un aumento de la SG con la QT de inducción el carcinoma de nasofaringe que se trata como un punto
respecto a la QT/RT concomitante (mediana de 54 meses apartado.
frente 30 de supervivencia a los tres años, hazzard ratio
—HR— 0,74 95%, intervalo de confianza —IC— 0,56-
0,97) y de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) (me- Estadio localizado (I y II)
diana de 30 meses frente 19 a los tres años, HR 0,72 95%,
IC 0,56-0,93)33. Sin embargo, este estudio falla en las tasas Aproximadamente el 30-40% de los CCC se diagnostican
de control de enfermedad a distancia de la QT de inducción en estadio I o II. Estos pacientes pueden tratarse tanto con
frente a la QT/RT concomitante. Es por lo anterior que la RT como con cirugía. Los pacientes con carcinomas in situ
QT de inducción se reserva para aquellos pacientes con muy suelen tratarse como si fueran estadio I. La RT y la cirugía
buen estado general y alto riesgo de recurrencia tanto a dis- tienen tasas de control local y de supervivencia similar para
tancia como a nivel locorregional, debiendo ser tratados en todas las localizaciones anatómicas (exceptuando los tumo-
centros de experiencia en esta terapia. El subgrupo que más res de cavidad oral en los que las tasas de curación y toxi-
parece beneficiarse es aquel con elevada afectación ganglio- cidad son favorables a la cirugía). La elección entre las te-
nar y elevado tamaño tumoral como sugieren los ensayos rapias suele basarse en la localización de lesión y la
DeCIDE34 y de Ghi et al. La combinación que más efectivi- accesibilidad mediante cirugía, la conservación de la funcio-
dad ha demostrado es la de docetaxel, cisplatino y 5-fluora- nalidad del órgano afecto y la morbilidad con cada terapia1.
cilo (TPF). Cuando la opción elegida es la cirugía, la RT posoperatoria
con o sin QT concurrente está indicada en pacientes de alto
Quimioterapia complementaria o adyuvante riesgo de recaída.
El uso de este régimen no se recomienda dado que no ha
mostrado beneficio, salvo en el cáncer de nasofaringe local-
mente avanzado35. Tumores localmente avanzados resecables
(estadios III, IVA y IVB)
Enfermedad metastásica Alrededor de 50% de los pacientes con CCC se presenta con
enfermedad avanzada local o regional. Tales pacientes pue-
Las terapias basadas en platinos son las que han demostrado den tratarse mediante cirugía o RT1,28. En casos de tumores
una mayor eficacia en el tratamiento de los CCC metastási- resecables se suele recomendar la cirugía (preferiblemente
cos o recurrencias irresecables. La inmunoterapia (IT) dese- de preservación) frente a la RT. En el caso de no poderse
peña también un papel fundamental tanto en primera línea realizar cirugías preservadoras de órgano, las recurrencias y

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 ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II)

Tumor de cabeza y cuello localmente avanzado (estadio III o IVA)

Resecable Irresecable

QT de inducción QT/RT Cirugía QT de inducción seguida de QT/RT concomitante

concomitante preservadora QT/RT (CDDP o cetuximab) con CDDP o cetuximab

Respuesta Respuesta < 50% RT ± QT (afectación Evaluación de la respuesta

> 50% no respuesta ganglionar
extracapsular o RC RP o EE No respuesta
márgenes positivos)
RT ± QT Cirugía de rescate
(CDDP o EGFR) ± vaciamiento Valorar
Resecable → cirugía Segunda
ganglionar vaciamiento
Irresecable → segunda línea línea
± RT/QT ganglionar si N+

Fig. 2. Tratamiento del cáncer de cabeza y cuello (exceptuando carcinoma de nasofaringe) en estadio localmente avanzado (resecable e irresecable). QT: quimiotera-
pia; RT: radioterapia.

secuelas posteriores tanto físicas como funcionales derivadas Radioterapia concomitante con quimioterapia
de la cirugía mutilante conducen a una elevada morbilidad. Es el estándar de tratamiento, basado en la combinación de
La combinación posterior con RT posoperatoria es funda- cisplatino en altas dosis (100 mg/m2 los días 1, 22 y 43) con-
mental para aquellos pacientes en estadio III-IV en donde se comitante con RT. El metaanálisis de Pignon et al. muestra
opte por la cirugía39. Asimismo, la QT/RT concurrente po- un incremento de la supervivencia en los pacientes que reci-
soperatoria debe ser considerada para aquellos pacientes con bieron tratamiento combinado. En el estudio de Bonner et
elevado riesgo de recurrencia (borde quirúrgico afecto o ex- al., se observa que la combinación de RT concurrente con
tensión extracapsular ganglionar)40. cetuximab mejoró el control locorregional y la supervivencia
El tratamiento único sin cirugía es una alternativa para frente a la RT única29,42. Las tasas de supervivencia fueron
estos pacientes. La RT definitiva con cisplatino concurrente similares a los estudios con QT, y con una posible menor
a altas dosis es el estándar actualmente41. Este esquema es de toxicidad. Sin embargo, no existen estudios directos que
elección en casos en que se decida la preservación del órga- comparen la QT frente a cetuximab.
no, aun teniendo en cuenta que estos esquemas presentan
una importante toxicidad aguda y crónica. Quimioterapia de inducción seguida de quimioterapia
Cetuximab también mejora los resultados en superviven- y radioterapia concomitante
cia y control local en comparación con la RT exclusiva42. El esquema basado en el triplete de fármacos (platino, doce-
Una tercera opción sería la QT de inducción seguida de taxel y 5-fluoracilo) es superior a los dobletes de platino en
QT/RT concurrente definitiva. Varios estudios como el del la inducción33,34. Aunque no ha demostrado de manera clara
VALCSG (Department of Veteran Laryngeal Cancer Study- un aumento de la supervivencia, el control de la enfermedad
Group)43 muestran cómo esquemas de QT de inducción con sistémica desde un inicio con buen control locorregional
cisplatino más 5-fluoracilo (PF) aumentan la tasa de preser- hace de esta opción una terapia en pacientes con factores de
vación de órganos, con menor toxicidad y sin detrimento de mal pronóstico (sin infección por el VPH o afectación gan-
la supervivencia. Estudios más recientes como el TAX 32444 glionar importante).
o EORTC 24971/TAX 32345 muestran que la QT de induc-
ción con TPF produce un aumento de la SG respecto a la
QT/RT concurrente estándar (fig. 2). Enfermedad metastásica o recurrente
El tratamiento de la enfermedad metastásica en CCC ha
Tumores localmente avanzados irresecables sufrido una revolución en términos de supervivencia en los
(estadios III, IVA y IVB) últimos años, gracias a la introducción de la IT. Hasta hace
un año, el tratamiento de la enfermedad metastásica se ba-
Para este subtipo de pacientes existen dos posibilidades basa- saba en la asociación de cisplatino, cetuximab y 5-FU (estu-
das en el tratamiento de RT concomitante con QT o QT de dio EXTREME) seguido de un mantenimiento con cetuxi-
inducción seguida de QT/RT concurrente (fig. 2). mab46.

1398 Medicine. 2021;13(25):1393-401

 CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO

Tumor de cabeza y cuello metastásico o recurrente

No tratamiento previo con platinos Tratamiento previo con platinos

Recurrencia mayor a 6 meses Recurrencia menor o igual a 6 meses

CPS ≥ 20 Rápidos CPS > 1 y < 20 CPS < 1 Inmunoterapia (nivolumab)

No rápido progresor progresores o
ni alta carga tumoral Alta carga tumoral Combinaciones con quimioterapia
y cetuximab si alta carga tumoral y
necesidad de rápida respuesta
Pembrolizumab + 5-FU EXTREM o (EXTREM O ERBITAX)
Pembrolizumab
+ cisplatino ERBITAX

Fig. 3. Tratamiento del cáncer de cabeza y cuello (exceptuando carcinoma de nasofaringe) metastásico o recurrente. CPS: Combined Positive Score.

La adición de cetuximab al platino 5-FU prolongó signi- El estado general y la comorbilidad pueden limitar el uso
ficativamente la mediana de SG de 7,4 meses en el grupo de de las combinaciones de platino. En este caso deben valorar-
QT sola a 10,1 meses en el grupo que recibió QT más cetu- se otras opciones de tratamiento como ERBITAX o incluir a
ximab. pacientes en ensayos clínicos que avalen las combinaciones
Si el paciente no puede ser tratado con platino, debe con- de IT en primera línea con otro tipo de QT con otras toxi-
siderarse la combinación de ERBITAX (paclitaxel más cetu- cidades y menos agresiva como taxol.
ximab)47. A.3 En pacientes sin expresión de PDL1 (CPS mayor a
Actualmente tras los resultados del estudio KEYNOTE-048 1): deben tratarse con QT basada en platino con cetuximab,
se ha estandarizado el uso de IT con pembrolizumab (con o pauta EXTREM (si el paciente puede tolerar platino). En el
sin QT, basada en doblete de platinos) en primera línea para caso de pacientes no candidatos a platino (por comorbilidad,
el CCC metastásico o recurrente48. La elección del trata- edad, función renal, etc.) el tratamiento se hará con la com-
miento dependerá de la expresión de PD-L1 o CPS (Combi- binación de taxol y cetuximab.
ned Positive Score) y la sintomatología, PS y comorbilidades B. Pacientes platino refractarios: se consideran aquellos
del paciente y sensibilidad a platino. pacientes que progresan dentro de los 6 primeros meses de
Datos actualizados del año 2020 muestran una mejoría un tratamiento con platino. En este caso, si el paciente no ha
importante de la supervivencia con la combinación de pem- recibido IT previa en la primera línea, el tratamiento indica-
brolizuamb, cispatino y 5FU frente a la pauta EXTREM. En do, si no hay contraindicaciones, es IT en monoterapia con
pacientes con alta expresión de PDL1 (CPS mayor a 20) la nivolumab que ha demostrado un aumento de la superviven-
mediana de supervivencia es de 14,7 meses frente a 11, con cia frente a otros tratamientos de segunda línea en este esce-
una HR del 0,6 y para el conjunto de pacientes positivos nario (taxotere, metotrexate, cetuximab)49. En el caso de pre-
(CPS ≥ 1) es de 13,6 meses frente a 10,4, con una HR de 0,6. sentar una alta carga tumoral y que exista la necesidad de una
Un aspecto a destacar es la presencia de un grupo de pa- rápida respuesta, el tratamiento sería con QT y cetuximab
cientes que presentan respuestas prolongadas y mantenidas en (ERBITAX). También pueden existir respuestas con otros
el tiempo. A 36 meses continúan vivos un 33% de los pacien- tratamientos como docetaxel o metotexate50,51.
tes tratados con la combinación de IT en CPS mayor a 20 y C. Progresión a monoterapia con pembrolizumab: sería
un 25,6% en pacientes con CPS ≥ 1, frente al escaso 6-8% de recomendable un tratamiento con QT basada en platino
pacientes que continúan vivos si no son tratados con IT. (EXTREM) o ERBITAX, si no puede tolerar platino.
Las recomendaciones europeas y del Grupo Español de
Tumores de Cabeza y Cuello son las siguientes (fig. 3):
A. Pacientes platino sensibles.
A.1. Con PDL1 CPS mayor a 20: IT con pembrolizu-
Tratamiento del carcinoma
mab si el paciente está poco sintomático y tiene poca carga de nasofaringe
tumoral. Si el paciente tiene alta carga tumoral y está muy
sintomático deben tratarse con QT (cisplatino + FU) en Estadio localizado o localmente avanzado
combinación con pembrolizumab.
A.2. con CPS ≥ 1 pero menor de 20: cuando sea posible, La RT es el tratamiento base de los tumores de nasofaringe
el tratamiento indicado será con QT (cisplatino + FU) en debido a la localización anatómica y la radiosensibilidad de
combinación con pembrolizumab. estos tumores52. La cirugía no tiene indicación en este tipo

Medicine. 2021;13(25):1393-401 1399

ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II)

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 CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO

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