UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES (UDCA)

VALIDACIÓN DE PROCESO

CÁPSULAS DE ATOMOXETINA 25 mg

Farmacia Industrial

Profesor:

Danilo Duarte

Integrantes:

Carolina Rodríguez
Tatiana Sánchez
Carolina Eraso
Andrés Lamprea
Angie Serna
Zuleima Montaño

31 de octubre de 2024
Bogotá, Colombia
Tabla de contenido
DEFINICIONES ...................................................................................................................................................... 5
CALIFICACIÓN DE EQUIPOS ............................................................................................................................ 9
CALIFICACIÓN DE DISEÑO (DQ) .................................................................................................................... 9
CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN (IQ) ........................................................................................................ 10
CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN (OQ) .......................................................................................................... 11
CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO (PQ).......................................................................................................... 12
CALIFICACIÓN DE SISTEMAS DE APOYO CRÍTICO ............................................................................... 14
SISTEMA HVAC ................................................................................................................................................ 14
CALIFICACIÓN DE DISEÑO (DQ) .............................................................................................................. 15
CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN (IQ) .................................................................................................... 16
CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN (OQ) ...................................................................................................... 17
CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO (PQ)...................................................................................................... 17
SISTEMA DE AGUA PURIFICADA ................................................................................................................. 19
CALIFICACIÓN DE DISEÑO (DQ) .............................................................................................................. 20
CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN (IQ) .................................................................................................... 20
CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN (OQ) ...................................................................................................... 21
CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO (PQ)...................................................................................................... 22
SISTEMA DE AIRE COMPRIMIDO ................................................................................................................. 23
CALIFICACIÓN DE DISEÑO (DQ) .............................................................................................................. 23
CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN (IQ) .................................................................................................... 23
CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN (OQ) ...................................................................................................... 24
CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO (PQ)...................................................................................................... 25
SISTEMA DE AGUA FRIA ................................................................................................................................ 25
CALIFICACIÓN DE DISEÑO (DQ) .............................................................................................................. 26
CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN (IQ) .................................................................................................... 26
CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN (OQ) ...................................................................................................... 27
CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO (PQ)...................................................................................................... 28
SISTEMA DE AGUA NITROGENO.................................................................................................................. 28
CALIFICACIÓN DE DISEÑO (DQ) .............................................................................................................. 28
CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN (IQ) .................................................................................................... 28
CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN (OQ) ...................................................................................................... 29
CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO (PQ)...................................................................................................... 30
CALIFICACIÓN DE PERSONAL ...................................................................................................................... 30
PARÁMETROS DE CALIFICACIÓN ............................................................................................................... 30
CALIFICACIÓN DE PROVEEDORES.............................................................................................................. 31
CRITERIOS DE CALIFICACIÓN PARA PROVEEDORES DE MATERIALES ............................................ 31
PLANOS ................................................................................................................................................................. 34
ARQUITECTONICO PLANTA .......................................................................................................................... 34
FLUJO DE AIRES ............................................................................................................................................... 35
 FLUJO DE PERSONAL ...................................................................................................................................... 36
TRATAMIENTO DE AGUA .............................................................................................................................. 37
CLASIFICACIÓN DE ÁREAS ........................................................................................................................... 38
AIRE COMPRIMIDO ......................................................................................................................................... 39
SISTEMA DE VENTILACIÓN .......................................................................................................................... 40

PROTOCOLO Y PLAN DE MUESTREO

OBJETIVO ........................................................................................................................................................... 42
ALCANCE ........................................................................................................................................................... 42
RESPONSABILIDADES .................................................................................................................................... 42
DESCRIPCIÓN DEL PROCESO ........................................................................................................................ 43
DIAGRAMA DE FLUJO DEL PROCESO DE FABRICACIÓN....................................................................... 43
DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO .................................................................................................................... 46
FÓRMULA CUALI-CUANTITATIVA .............................................................................................................. 46
FORMULACIÓN INDUSTRIAL EN LA FABRICACIÓN ............................................................................... 47
REVISIÓN DE MATERIA PRIMAS, MATERIALES DE ENVASE Y EMPAQUE ....................................... 47
EQUIPOS USADOS EN EL PROCESO DE MANUFACTURA ....................................................................... 48
CALIFICACIÓN SISTEMAS DE APOYO CRÍTICO ....................................................................................... 48
CALIFICACIÓN DE EQUIPOS DEL PROCESO .............................................................................................. 49
CALIBRACIÓN DE INSTRUMENTOS UTILIZADOS .................................................................................... 50
VALIDACIÓN DE METODOLOGÍAS ANALÍTICAS ..................................................................................... 50
PARÁMETROS CRÍTICOS DEL PROCESO Y ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD ........................ 50
ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD ........................................................................................................... 52
PLAN DE MUESTREO ........................................................................................................................................ 54
MÉTODO PARA ANALIZAR LOS RESULTADOS ........................................................................................ 56
PRUEBAS ESTADÍSTICAS PARA ANÁLISIS INTRA-LOTE ....................................................................... 56
PRUEBAS ESTADÍSTICAS PARA ANÁLISIS INTER-LOTE ........................................................................ 57
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN PARA LA APROBACIÓN DE LA VALIDACIÓN .................................. 58
MANTENIMIENTO DEL ESTADO VALIDADO ............................................................................................ 59
REPORTE DE DESVIACIONES ........................................................................................................................ 60
INFORME DE VALIDACIÓN DEL PROCESO

OBJETIVO ........................................................................................................................................................... 62
ALCANCE ........................................................................................................................................................... 62
DESCRIPCIÓN DEL PROCESO ........................................................................................................................ 62
RESULTADOS....................................................................................................................................................... 63
RESUMEN DE RESULTADOS FISICOQUÍMICOS Y MICROBIOLÓGICOS .......................................... 63
INSTRUMENTOS Y EQUIPOS EMPLEADOS EN LA ETAPA DE ANÁLISIS .......................................... 64
RENDIMIENTO POR ETAPA ............................................................................................................................ 65
CONDICIONES AMBIENTALES....................................................................................................................... 66
PARÁMETROS CRÍTICOS DEL PROCESO Y PUNTOS DE CONTROL CRÍTICOS .............................. 67
RESULTADOS ETAPA DE MEZCLA ............................................................................................................... 69
UNIFORME DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN .......................................................................................... 69
FLUIDEZ DE LA MEZCLA ............................................................................................................................... 75
DISTRIBUCIÓN DEL TAMAÑO DE PARTÍCULA ......................................................................................... 76
RESULTADOS ETAPA DE ENCAPSULADO .................................................................................................. 77
ANÁLISIS FÍSICOS ............................................................................................................................................ 77
VALORACIÓN ................................................................................................................................................... 79
PESO NETO-CÁPSULA ..................................................................................................................................... 82
PESO BRUTO ETAPA DE ENCAPSULADO ............................................................................................... 87
DISOLUCIÓN ................................................................................................................................................. 94
TRATAMIENTO ESTADÍSTICO ....................................................................................................................... 95
PRUEBAS ESTADÍSTICAS PARA ANÁLISIS INTRA-LOTE ....................................................................... 95
INTERVALOS DE CONFIANZA – IGUALDAD DE VARIANZAS (TEST DE LEVENE) ATOMOXETINA
25MG CÁPSULAS ............................................................................................................................................. 97
ANÁLISIS DE DISTRIBUCIÓN DE DATOS TEST DE ANDERSON – DARLING (NORMALIDAD) ...... 97
ESTUDIO DE CAPACIDAD DE PROCESO (Cp y Cpk) .................................................................................. 99
INFORME DEL CAPABILITY – SIXPACK .................................................................................................. 102
ESTUDIO DE CAPACIDAD DE PROCESO (Cp y Cpk): CARTAS DE CONTROL ................................... 105
ANOVA (UNA VÍA) ........................................................................................................................................ 108
ANÁLISIS GENERAL DEL PROCESO ......................................................................................................... 110

CONCLUSIONES ................................................................................................................................................ 111

 VALIDACION DE PROCESO CAPSULAS ATOMOXETINA 25mg

Integrantes: Carolina Rodríguez, Tatiana Sanchez, Carolina Eraso, Andrés Lamprea, Angie Serna y
Estefanía Montaño
DEFINICIONES:

• ANÁLISIS DE RIESGO: Es aquel proceso de comprender la naturaleza del riesgo y determinar su nivel
asociado con los peligros identificados.
• ATRIBUTO CRÍTICO DE CALIDAD: Es aquella propiedad o característica física, química,
microbiológica o biológica que requiere estar dentro del rango, distribución o límite apropiado para asegurar
la calidad deseada del producto.
• CALIFICACIÓN DE PERSONAL: Evidencia de la evaluación de la formación académica, capacitación,
desempeño y las aptitudes de cada colaborador, atendidas las exigencias y características de su cargo una vez
haya culminado satisfactoriamente la etapa de capacitación y entrenamiento, con el objetivo de verificar la
competencia del personal.
• CALIFICACIÓN DEL PROCESO: Segunda etapa de la validación de un proceso. En esta etapa se
confirma o demuestra que el proceso tal y como se ha diseñado, es adecuado o capaz para producir
“reproduciblemente” lotes comerciales. Para demostrar que el proceso es capaz de generar un producto que
cumple con sus especificaciones.
• CAPACIDAD DE PROCESO: Estimado estadístico de salida de una característica de un proceso que ha
demostrado estar en un estado de control estadístico. Grado de aptitud que tiene un proceso para cumplir con
las especificaciones técnicas deseadas.
• CICLO DE VIDA: Enlaza o vincula el desarrollo del producto y su proceso, la calificación del proceso de
manufactura comercial y el mantenimiento del proceso en un estado de control durante la producción
comercial y hasta la descontinuación del producto.
• CONTROL DE CAMBIOS: Evaluación y documentación de cualquier cambio que pudiera impactar en la
calidad, seguridad. Eficacia y desempeño del producto.
• DESVIACIÓN: Deficiencia en una característica, especificaciones de un producto, parámetros de un
proceso, registro o procedimiento que hace que la calidad de un producto sea inaceptable, indeterminada o
que no está de acuerdo con los requerimientos especificados. No cumplimiento de un requisito previamente
establecido.
• DESVIACIÓN ESTÁNDAR PROMEDIO: Promedio aritmético de las desviaciones estándar muestreales
de los subgrupos.
• DESVIACIÓN ESTÁNDAR DEL SUBGRUPO: Es una estimación de la variación entre los subgrupos
(por ejemplo, subgrupos recopilados a intervalos establecidos, por lotes o por diferentes operadores).
• DESVIACIÓN ESTÁNDAR A LARGO TÉRMINO: Desviación estándar muestral de todos los valores
individuales (observados) tomados sobre un largo periodo de tiempo (semanas, meses).
• DESVIACIÓN ESTÁNDAR A CORTO TÉRMINO: Desviación estándar del proceso debido a causas
comunes sobre un corto intervalo de tiempo (minutos, horas).
• Medida de la variabilidad inherente o natural de un proceso controlado (presencia de causas
comunes únicamente).
• Es la variación inherente presente cuando un proceso opera en un estado de control estadístico,
expresado en términos de la desviación estándar.
• ESPECIFICACIONES: Documento que establece requisitos. Son la descripción de una material, sustancia
o producto, que incluye los atributos de calidad, sus límites de aceptación y la referencia de los métodos a
utilizar para su determinación. Sirven como base para la evaluación de la calidad.
• ESTADO DE CONTROL: Condición en la cual el conjunto de controles provee consistentemente seguridad
del continuo desempeño del proceso y de la calidad del producto (ICH Q10).
• ESTANDARIZACIÓN: Forma parte de la primera etapa de la validación de un proceso. En esta se
desarrolla y define el proceso de fabricación o de manufactura que se va a validar, basado en conocimiento
científico a través de las actividades de desarrollo y escalonamiento.
• ETAPA 1 – DISEÑO DEL PROCESO: El proceso de manufactura comercial se define durante esta etapa
con base al conocimiento adquirido a través de actividades de desarrollo y la escala de los procesos.
• ETAPA 2 – CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO DEL PROCESO: Durante esta etapa, se evalúa el
diseño del proceso para determinar si es capaz de producir una fabricación comercial reproducible, que
cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.
• ETAPA 3 – VERIFICACIÓN CONTINUA DEL PROCESO: Durante la producción de rutina se obtiene
una garantía continua de que el proceso permanece en un estado de control.
• GESTIÓN DEL RIESGO: Aplicación sistemática de políticas, procedimientos y prácticas de gestión de
calidad para la valoración, control, comunicación y revisión de riesgos. Enfoque sistemático para la
identificación, análisis, evaluación, el control, comunicación y revisión de los riesgos en los procesos y
productos o servicios a través de su ciclo de vida. Actividades coordinadas para dirigir y controlar a una
organización con respecto al riesgo.
• INDICADORES DE DESEMPEÑO: Valores mensurables o medibles usados para cuantificar objetivos de
calidad, reflejando el desempeño de una organización, proceso o sistema (ICH Q10).
• ÍNDICE DE CAPACIDAD DE PROCESO Cp: Índice de capacidad potencial. Un índice que describe la
capacidad del proceso en relación con una tolerancia especificada. Relaciona la capacidad del proceso (por
ejemplo 6 σst) con la tolerancia (rango) de la especificación.
• ÍNDICE (MÍNIMO) DE CAPACIDAD DE PROCESO Cpk: Índice de capacidad real. El menor valor
entre el índice de capacidad superior y el índice de capacidad inferior de proceso. Para procesos no centrados
o que tiene un solo límite de especificación, este índice tiene en cuenta el promedio o media del proceso
contra un límite de especificación simple o doble.
• LÍMITE DE CONTROL: Los límites de control se calculan a partir de los datos del proceso. Representan
el rendimiento real del proceso y permiten evaluar si el proceso es estable y controlado.
• LÍMITE DE ESPECIFICACIÓN: Son los valores entre los cuales debería funcionar el proceso; por lo
general, se establecen de acuerdo con los requisitos del cliente y evalúan qué tan capaz es el proceso de
satisfacer los mismos.
• LOTE PILOTO: Lote producido para fin experimental, generalmente de tamaño no menor al 10% del
tamaño del lote estándar de producción comercial. Fabricado siguiendo el mismo método general de
manufactura y empleando equipos que sean representativos del proceso o los mismos que se utilizan a escala
industrial. Para las formas farmacéuticas orales sólidas, debe ser de tamaño no menor al 10% del tamaño del
lote estándar de producción o bien mínimo 100.000 grageas o cápsulas, el que sea mayor.
• PARÁMETRO: Variable en una familia de elementos, sirve para identificar cada uno de ellos mediante un
valor numérico.
• PARÁMETRO CLAVE DEL PROCESO: Parámetro de proceso cuya variabilidad no impacta a un
atributo crítico de calidad, pero sí a un atributo de productividad o negocio, y por tanto, si la organización lo
requiere, necesita ser controlado o monitoreado para asegurar que el proceso conduce a la productividad
deseada.
• PARÁMETRO CRÍTICO DE PROCESO (ICH Q8): Parámetro del proceso cuya variabilidad tiene un
impacto sobre un atributo de calidad crítico y por lo tanto debe ser monitoreado y controlado para asegurar
que el proceso produce la calidad deseada. (Atributo crítico de calidad, ICH Q8)
• PLAN DE VALIDACIÓN: Al documento que especifica la información referente a las actividades de
validación que realizará el establecimiento, donde se definen detalles y escalas de tiempo para cada trabajo
de validación a realizar. Las responsabilidades relacionadas con dicho plan deben ser establecidas.
• PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN: Documento principal que incluye los datos de la empresa, describe
el proyecto de validación, designa a las personas responsables. Además, recoge la política de validación y
los procedimientos generales implicados en la validación, con el fin de documentar todas las actividades de
validación conforme a las Buenas Prácticas de Manufactura.
• PROCESO DE MANUFACTURA: Transformación de las materias primas en productos acabados por
medio de una operación única o una secuencia de operaciones en que intervienen las instalaciones, el personal,
los equipos, la documentación y el medio ambiente.
• PROCESO ESTABLE: Proceso en estado de control estadístico. Condición del proceso cuando todas las
causas especiales o causas asignables de variación han sido eliminadas, las variaciones observadas entonces
pueden ser atribuidas a causas del azar (causas comunes) e inherentes del proceso.
• PROCESO O ETAPA CRÍTICA: Proceso, operación o etapa que exige prestar especial atención porque
puede causar variación en la calidad del producto o proceso.
• PRODUCTO A GRANEL: Todo producto que ha completado todas sus etapas del procesamiento, sin
incluir el envase final.
• PRODUCTO INTERMEDIO: Producto parcialmente procesado, que debe someterse a otros procesos antes
de convertirse en producto a granel.
• TIEMPO DE PERMANENCIA DE GRÁNELES (HOLDING TIME): Se define como el tiempo en el
que un producto a granel permanece almacenado a la espera de incorporarse en la siguiente etapa productiva.
• REVALIDACIÓN: Se debe asegurar un estudio de los cambios en el proceso y/o en el área, intencionales
o no, que afecten adversamente las características del proceso y la calidad del producto, con el fin de definir
si procede o no el proceso de revalidación.
• RIESGO: Combinación de la probabilidad de que se presente un daño y el impacto de este daño. Efecto de
la incertidumbre.
• ROBUSTEZ: Es la capacidad de un proceso de ser insensible, en cierta medida conocida, a factores que
pudieran afectarla en las condiciones establecidas.
• VALIDACION: Validar una metodología y/o proceso significa comprobar a través de un procedimiento
formal documentado, que en las condiciones preestablecidas y con todos los parámetros significativos bajo
control, se obtiene un producto que cumple con las características y las especificaciones de calidad
predeterminadas; la validación consiste básicamente en generar y documentar pruebas que aportan un alto
grado de seguridad de que un proceso planificado se efectuará uniformemente en conformidad con los
resultados previstos especificados. Los estudios de validación son aplicables a las pruebas analíticas, los
equipos, los sistemas de apoyo y procesos (como los de fabricación, limpieza, llenado estéril, liofilización,
etc). Asegurando así que los sistemas, instalaciones, procedimientos, procesos y productos están de acuerdo
con los lineamientos de las Buenas Prácticas de Manufactura.
• VALIDACIÓN DE PROCESOS: Evidencia documental generada a través de la recopilación y evaluación
científicas de los datos obtenidos en la calificación y de las pruebas específicas, a lo largo de todo el ciclo de
vida de un producto, cuya finalidad es demostrar la funcionalidad, consistencia y robustez de un proceso
dado en cuanto a su capacidad para entregar un producto de calidad. Evidencia documentada que proporciona
un alto grado de aseguramiento de que un proceso específico producirá consistentemente un producto que
cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.
• VARIABILIDAD: Son cambios inevitables o imperceptibles que modifican al proceso, ya que sean
pequeños o casi imperceptibles, que afectan posteriormente al producto. En un proceso de producción la
variabilidad es inevitable, sin embargo, puede ser controlada de manera suficiente para cumplir con la calidad
del producto.
• VARIABLE: Magnitud que puede tener un valor y este valor está determinado por la probabilidad.
• VERIFICACIÓN CONTINUA DEL PROCESO: Para la tercera etapa de la validación de un proceso, el
objetivo es asegurar o garantizar que durante la producción de rutina se mantiene también el estado de
validación del proceso (estado de control). Con esto se asegura que se mantiene bajo control los atributos
críticos de calidad del producto de una manera continua. La validez de los sistemas, equipos, metodologías
o procesos se puede establecer mediante estudios prospectivos, concurrentes.
• AIRE COMPRIMIDO: Es el aire atmosférico que mediante una operación compresión mecánica reduce de
volumen y aumenta de presión al ser contenido en un tanque pulmón; la salida de aire comprimido es
controlado mediante filtros que retienen partículas, aceites y absorben vapores de hidrocarburos.
• AGUA PURIFICADA: Agua destinada para la preparación de medicamentos y otras aplicaciones
farmacéuticas como el lavado de equipos, que se obtiene a partir de potable como agua de partida que es
filtrada, desionizada y otros métodos apropiados, para obtener agua purificada.
• AGUA REFRIGERADA: Condición del agua adquirida mediante refrigeración mecánica, la condición del
fluido a menor temperatura se ingresa a los componentes que transfieren temperatura a procesos de
manufactura. Sin contacto directo con el producto.
• AREA: Cuarto o conjunto de cuartos y espacios diseñados y construidos bajo especificaciones definidas.
• AREA ASÉPTICA: Área diseñada, construida y mantenida con el objeto de tener dentro de límites
preestablecidos el número de partículas viables y no viables en superficies y medio ambiente.
• AREA AUTOCONTENIDA: Área completa y separada en los aspectos de operación, incluyendo flujos de
personal y equipos. Esto incluye barreras físicas, así como sistemas de aire independientes, aunque no
necesariamente implica dos edificios distintos y separados.
• CALIBRACIÓN: Conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especificadas, la relación
entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición, o los valores representados por una
medición material y los valores conocidos correspondientes a un patrón de referencia.
• CALIFICACION DE DESEMPEÑO: Es la ejecución de ensayos en condiciones de funcionamiento real,
que permiten demostrar el funcionamiento del sistema. Dentro de parámetros establecidos normativamente
en compendios nacionales e internacionales o límites establecidos internamente.
• CALIFICACION DE DISEÑO: La Calificación del Diseño (DQ) es la recopilación documentada de
actividades que definen las especificaciones funcionales, de diseño de los elementos y componentes que
conforman un sistema a instalar como servicio en la planta de producción a partir de los requerimientos de
usuario definidos inicialmente.
• CALIFICACION DE INSTALACION: Es la acción documental e inspección en sitio que permite
establecer la comparación entre los soportes técnicos bibliográficos, de soporte y las condiciones de
instalación del área, equipo o sistema en el lugar designado para operar.
• CALIFICACION DE OPERACIÓN: Es la secuencia de ensayos y pruebas que permiten establecer la
funcionalidad del área, equipo y sistema a calificar en circunstancias previstas o desafíos simulados con la
finalidad de verificar la idoneidad de los componentes y la operatividad de estos dentro de los parámetros.
• CONTROL DE CAMBIOS: Evaluación y documentación de cualquier cambio que pueda impactar en la
calidad del producto, Conjunto de actividades documentadas que especifican los pasos para incorporar
modificaciones previstas y que pueden impactar la calidad y desempeño del producto. Un sistema formal por
el cual representantes calificados de las disciplinas apropiadas evalúan los cambios propuestos o realizados
que pudieran afectar el estado de validado de las instalaciones, sistemas, los equipos o los procesos; donde
su objetivo es determinar las acciones necesarias para garantizar y documentar que el sistema se mantiene en
estado validado.
• GAS NITROGENO: Gas inerte, limpio y seco que en contacto con el producto lo protege del contacto con
oxígeno, humedad y perdida de producto a la atmosfera.
• MANTENIMIENTO DEL ESTADO CALIFICADO: Seguimiento periódico programado que permite
establecer mediante verificación documentada la operación del área, equipo y sistema. De este modo se
garantiza que las condiciones operativas de los elementos en estudio se mantienen de acuerdo con la
calificación inicial ejecutada.
• PLAN DE CALIFICACION: Documento que permite reunir las generalidades aplicables a cada estudio de
calificación por desarrollar; el plan de calificación se emite para definir las actividades de calificación que
serán ejecutadas, utilizando un enfoque basado en riesgo, responsabilidades relacionadas y los entregables
esperados.
• PROGRAMA DE MONITOREO AMBIENTAL: Establecimiento de una secuencia cronológica de
actividades para evaluar el cumplimiento de los parámetros establecidos de partículas viables y no viables en
un ambiente controlado.
• SISTEMA DE VENTILACIÓN HVAC: Sistema compuesto por unidades manejadoras de aire que generan
e inyectan aire filtrado, por medio de ducteria que desemboca en las áreas donde finalmente ingresa el aire
 limpio se controla la calidad del aire para realizar los procesos de fabricación en la planta productiva; las
siglas en ingles de Heating, Ventilating and Air Conditioning (HVAC) para determinar sistemas de
ventilación climatizados con sistema de control de ventilación, calefacción y presión de aire acondicionado.
• MAPEO: Es el proceso de recolección de datos de temperatura y humedad en diferentes zonas del área de
almacenamiento. La importancia de este proceso es que permite determinar si las zonas donde se encuentran
los medicamentos, materias primas, graneles o productos intermedios, cumplen con los rangos establecidos
en la etiqueta del producto o en las especificaciones aprobadas; para tal fin, el estudio se debe programar
para el registro de datos durante un tiempo mínimo de 7 días, adicionalmente generar un análisis de los datos
registrados de temperatura y humedad según la ubicación de los sensores dentro del área en estudio .
• MONITOREO: Es el registro de datos de temperatura y humedad relativa en un periodo de tiempo definido
para la verificación de estos parámetros en las áreas de producción y control de calidad, identificando los
puntos con mayor y menor temperatura vs humedad.
• PERFIL: Es un conjunto de los datos de tiempo y temperatura típicamente asociados con la medición de
temperaturas en equipos.

CALIFICACIÓN DE EQUIPOS:

• CALIFICACIÓN DE DISEÑO (DQ)

La Calificación del Diseño tiene por objetivo revisar las especificaciones entregadas por el proveedor y
verificar que cumplen con las especificaciones de Requerimientos de Usuario, funcionales y de diseño
garantizando el cumplimiento de las directrices normativas y técnicas de las guías regulatorias y será
desarrollada por única vez para cada equipo. Siempre y cuando mantenga las condiciones iniciales dispuestas
por el fabricante.

Con el fin de agilizar la ejecución de la calificación es conveniente que el proveedor estructure los
documentos de especificaciones de manera similar a los Requerimientos de Usuario que le fueron entregados.
Adicionalmente, siempre que sea posible solicitar durante los procesos de negociación la adquisición de los
estudios Factory Acceptance Test (FAT) y Site Acceptance Test (SAT) con el fin de brindar una mayor
robustez a la documentación técnica del equipo.

Para los equipos heredados se tendrán en cuentan los requerimientos de usuario suministrados por el área
propietaria del equipo o proceso y las especificaciones requeridas.

La calificación del diseño involucra una evaluación de aquellas especificaciones que los equipos requieren
para ser involucrados en los procesos productivos, indicando aspectos tales como:

• Capacidad de los equipos.

• Tecnología.
• Materiales de construcción.
• Sistema de apoyo crítico requeridos.
• Instrumentos de control.
• Sistema de automatización y en general cualquier otro aspecto que se considere crítico.
 La Calificación de Diseño debe realizarse antes de la instalación del sistema, área y/o equipo para asegurar
que el diseño propuesto está de acuerdo con los requerimientos del usuario, especificaciones funcionales y
directrices normativas de aplicación.

La información correspondiente a la calificación de diseño deberá incluirse en protocolos e informes

correspondientes.

• CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN (IQ)

Esta etapa de calificación consiste en hacer una verificación documentada de que todos los aspectos claves
de la instalación de los equipos están de acuerdo con las recomendaciones del fabricante y corresponden a
las especificaciones aprobadas en lo que comprende a equipos nuevos y heredados.

La calificación de instalación incluirá como mínimo las siguientes verificaciones:

- Descripción del equipo (componentes principales y auxiliares): Verificar si las partes de los equipos
corresponden con lo especificado en el diseño en cuanto a dimensiones, capacidad operativa, rangos
de trabajo. Adicionalmente, es importante realizar la descripción de datos principales del equipo,
componentes principales y motor: tales como seriales, voltaje, capacidades, entre otros.
- Verificación de la documentación disponible.
- Verificación de planos/diagramas.
- Verificación de sistemas de apoyo.
- Verificación de repuestos críticos.
- Verificación de aceites y lubricantes (Si es requerido).
- Verificación del programa de mantenimiento preventivo.
- Verificación de materiales de construcción.
- Verificación de la ubicación.

Los equipos y/o los sistemas deben ser instalados de acuerdo con las especificaciones del fabricante y a los
planos que el suministre, además de dar cumplimiento con las directrices establecidas. La documentación
relacionada con la calificación de la instalación incluye entre otros:

a. Diagramas o planos esquemáticos de los equipos.

b. Requerimientos de usuario y especificaciones funcionales de los equipos.
c. Procedimiento de manejo y limpieza del equipo.
d. Procedimiento de mantenimiento preventivo del equipo.
e. Cronograma de mantenimiento preventivo.
f. Cronograma de calificación de equipos.

Dentro de las verificaciones a desarrollar se debe tener en cuenta:

- Todos los equipos, tuberías, instrumentación deben estar claramente identificados.

- Toda la instrumentación e instalaciones eléctricas deben ser funcionales y apropiadas en
concordancia con las especificaciones diseñadas para los equipos.
 - Donde sea necesario, la instrumentación de medida debe ser calibrada de forma periódica, de
acuerdo con el cronograma de calibración de instrumentos, utilizando patrones o calibradores
debidamente certificados. Asegurando la trazabilidad de los datos.
- Tuberías y equipos diseñados para trabajar bajo presión o al vacío deben ser evaluados y aprobados
para tal uso.
- Para equipos móviles se deberá verificar que las condiciones requeridas para la operación optima
del equipo se encuentren disponibles en las áreas en las cuales se pondrá en marcha.

• CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN (OQ)

La calificación de operación debe aportar evidencia documentada de que todos los componentes del equipo
funcionan según lo especificado. Esto implica someter a prueba todos los controles de operación normal,
sistemas de alarma, los tableros de control, dispositivos visualizadores y cualquier otro elemento de
indicación de operación.

Se debe diseñar pruebas que permitan comprobar que el equipo opera según lo previsto bajo condiciones
normales o en condiciones límite, en todo el rango de operación previsto por el fabricante o mínimo para los
rangos de trabajo que se utilizan en el área operativa.

Este tipo de calificación se aplicará específicamente a equipos que se consideren como críticos dentro de la
planta o para el área de Investigación y Desarrollo (considerando como críticos aquellos que pueden llegar a
comprometer la integridad, calidad o desempeño de los procesos en los que se ven involucrados) y tiene como
fin determinar si sus puntos críticos de operación trabajan adecuadamente.

Las pruebas específicas efectuadas en la calificación de operación están orientadas y diseñadas de acuerdo
con el principio de funcionamiento del equipo, el cual debe mantener y garantizar una tendencia de los datos
dentro del rango de operación establecido por diseño u operatividad; un ejemplo de esto son las pruebas de
temperatura, en las cuales se evalúa la incidencia y comportamiento de este parámetro en los procesos en los
cuales la materia prima, producto en proceso y/o producto terminado requiere de valores óptimos de trabajo
para demostrar la eficiencia de los componentes de generación y control de temperatura.

Por otra parte, de ser requerido es conveniente simular operaciones del proceso para llevar a cabo la
calificación; sin embargo, en general para las pruebas de operación no se requiere el uso de producto.

Algunas de las pruebas desarrolladas en esta etapa son:

• Verificación de elementos de mando.

• Test de marcha y detención.
• Pruebas “Worst Case”.
• Verificación del procedimiento de operación.
• Pruebas específicas operacionales. (Perfiles de temperatura, velocidad, entre otros.)
 Todas las verificaciones ejecutadas para evaluar la calificación operacional deben ser completadas de acuerdo
con protocolos escritos y aprobados.

• CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO (PQ)

La calificación de desempeño consiste en demostrar la operatividad, funcionalidad y reproducibilidad de los

equipos durante el proceso productivo, bajo condiciones normales de manufactura.

En la mayoría de los casos el desempeño de cada equipo será evaluado dentro del proceso productivo del
cual hace parte, con el fin de ser desafiado con producto real. Si se encuentran algunas opciones (costo de
producto, número de ensayos, tamaño de lote, etc.) en las cuales se recomiende hacer el desafío en los equipos
con placebo, esta práctica podrá ser utilizada.

Por lo anterior, el equipo puede considerarse calificado siempre y cuando las pruebas de diseño, instalación
y operación generen resultados satisfactorios y se encuentren aprobadas; sin embargo, es necesaria la
programación de la ejecución de las pruebas de calificación de desempeño, con el objetivo de dar por
concluido el proceso de calificación. Los equipos de Investigación y Desarrollo se consideran calificados
cuando las pruebas de diseño, instalación y operación generen resultados satisfactorios.

Para la calificación de desempeño se desarrollará un seguimiento con el proceso de fabricación, envase y/o
empaque correspondiente al uso del equipo del primer lote de producto programado posterior a la aprobación
de la calificación operacional; es así, como la liberación de este lote industrial deberá contar con el informe
de calificación de desempeño aprobado y con resultados satisfactorios.

La recalificación de la etapa de desempeño se realizará siempre que exista un cambio o una modificación que
impacte la condición inicial del proceso, considerada como critica según sea registrada y evaluada en el
formato vigente de control de cambios respecto a la operación del equipo y/o línea de productos inicialmente
seleccionados como críticos para el desarrollo del estudio que contemplen parámetros críticos diferentes a
los aprobados previamente. Sin embargo, se debe garantizar que anualmente se realice una verificación de
los aspectos más críticos para asegurar que la operación y repetitividad del equipo se mantiene sin ningún
cambio.

La calificación de Desempeño para equipos no heredados debe ejecutarse con el primer lote de fabricación;
para el caso de los equipos heredados se aplica de acuerdo con la directriz de calificación propuesta en el
estudio de mantenimiento del estado calificado. Para ambos casos se debe garantizar que a los productos
evaluados se les realicé como mínimo todas las pruebas de controles de procesos desarrollados durante la
manufactura del producto terminado que se encuentren directamente relacionados con el ajuste y operación
del equipo, el seguimiento y el tamaño de muestra definido en el protocolo de calificación debe ejecutarse
conforme a la referencia de muestreo y tiempos.

Para realizar pruebas de Desempeño tanto de equipos nuevos como heredados se debe garantizar el muestreo
de unidades representativas de todo el lote, teniendo en cuenta la siguiente categorización para la
determinación del plan de muestreo a ejecutar durante el estudio:
 Tabla 1. Tablas de muestreo según ANSI/ASQC Z1.4

Adicionalmente, para el establecimiento de los criterios de aceptación para los ensayos de verificación de
atributos de calidad en presentación de producto terminado obtenidos a partir de la ejecución de las pruebas
de desempeño aprobadas, se establece como referencia la “Guía técnica de análisis de medicamentos”
INVIMA.
 Para aquellos equipos que se encuentran involucrados en la obtención de producto a granel, se reporta como
criterio de aceptación las especificaciones establecidas para los controles en proceso y evaluación de granel,
declarado dentro del procedimiento de fabricación/ envase o en la especificación del producto.

CALIFICACIÓN DE SISTEMAS DE APOYO CRÍTICO:

• SISTEMA HVAC

El sistema HVAC se divide en 2 grupos principales:

Nombre Códigos

Sistema HVAC calidad S001

Sistema HVAC producción S002

Los cuales dentro de cada grupo se subdividen de la siguiente manera:

Sistema HVAC calidad (S001)

Nombre Equipos involucrados

Unidad manejadora UMA-04

Sistema de aire microbiología
Unidad de extracción UE-04

Unidad de suministro US-06

Sistema de aire Fisicoquímico
Unidad de extracción VE-06

Sistema HVAC producción (S002)

Nombre Equipos involucrados

Unidad manejadora UMA-01

Sistema de aire planta Solidos
Unidad de extracción UE-01

Unidad manejadora UMA-02

Sistema de aire planta Líquidos
Unidad de extracción UE-02

Unidad manejadora UMA-03

Sistema de aire planta Blister
Unidad de extracción UE-03

Sistema de aire planta Dispensación Unidad manejadora AC-02

 Sistema HVAC producción (S002)

Nombre Equipos involucrados

Unidad de extracción UE-02

Unidad de suministro US-04

Sistema de aire Vestieres
Unidad de extracción VE-02

Unidad de suministro US-03

Sistema de aire Empaque
Unidad de extracción VE-03

Nota: Cada uno de los sistemas de aire se deben calificar por separado y contar con sus respectivos
prerrequisitos de cada etapa, protocolos e informes que aseguren el cumplimiento a satisfacción de los
ensayos realizados; para cada una de las etapas: calificación de Diseño (DQ), instalación (IQ), Operación
(OQ) y Desempeño (PQ).

Calificación de diseño (DQ)

Para ejecutar la Calificación de diseño de los sistemas de apoyo crítico, se debe haber generado y aprobado
los requerimientos de usuario, especificaciones funcionales y especificaciones de diseño de cada uno de los
sistemas relacionados en el alcance del presente documento.

Consiste en la creación documental que entrelaza los requerimientos de usuario (Necesidades según área,
proceso, características estructural y técnica entre otras) con las especificaciones funcionales (Atributos,
especificaciones, composición estructural y técnica entre otras), con el fin de dimensionar y verificar las
consideraciones principales a ser consideradas en el sistema para dar cumplimiento a las necesidades de los
procesos productivos.

o La creación de los requerimientos de usuario debe detallar valores, unidades y capacidad de aire requerida
en cada área de producción, empaque y control de calidad. Teniendo en cuenta las condiciones técnicas y
estructurales.
o Se debe listar a detalle los sistemas eléctricos y no eléctricos necesarios en cada una de áreas de unidades de
suministro y extracción de aire.
o El diseño de las unidades de suministro y extracción de aire debe contemplar componentes que garantice el
respectivo caudal necesario logrando los cambios de aire por hora y especificar el respectivo tren de filtración
con el fin de obtener la generación de aire de acuerdo con la ISO 14644: 2015 en las áreas en las que sea
necesario.
o Contemplar los instrumentos de control y variadores de velocidad necesarios en las áreas y en las unidades
de suministro y extracción.
o Tener en cuenta las materias de primas a manejar parte fundamental en la determinación de los sentidos de
flujo y cantidad de unidades manejadoras necesarias.
o Se debe contar con Planos arquitectónicos, clasificación de áreas, planos de ducteria, sentidos de flujo.
o El sistema debe cumplir con especificaciones y humedad relativa dentro de las áreas para ISO 8:
TEMPERATURA DE 15 °C a 25°C y humedad relativa de <65%.
o El sistema de aire de líquidos y semisólidos, lavado de utensilios y generación de agua purificada debe contar
con una unidad de extracción.
o Debe contar con unidades condensadoras
o Se debe contar monitoreo y control de diferenciales de presión por medio de pantallas donde se pueda
visualizar el diagrama general del sistema, estado de los componentes, valor de las variables y selección del
modo de operación.

Calificación de Instalación (IQ)

Verificación documentada de todos los aspectos claves de la instalación que deben estar de acuerdo con las
especificaciones del diseño inicial, para ello es necesario tener en cuenta:

o Listar todos los documentos parte del dossier de instalación de cada una de las unidades de suministro y
extracción; donde se contemple los respectivos manuales de operación, planos de cada uno de los
componentes, Diagramas de conexiones y componentes, fichas técnicas de los elementos, materiales de
construcción utilizados, controles de cambios respectivos, matrices de cálculo y demás documentos
considerados en el proceso de diseño e instalación de las unidades de suministro y extracción.
o Listar planos y diagramas oficiales del sistema de Generación y suministro de aire de acuerdo con cada
unidad. garantizando su respectiva revisión y aprobación.
o Listar cada una de las unidades manejadoras que compone el sistema relacionando su respectiva
identificación, ubicación, marca, composición de la batería de filtros y compontes de control.
o Listar cada una de las condensadoras que compone el sistema relacionando su respectiva identificación,
ubicación, marca y compontes de control.
o Listar cada uno de los colectores de polvo que compone el sistema relacionando su respectiva identificación,
ubicación, marca, composición de filtros y compontes de control.
o Listar cada uno de los componentes accesorios e instrumentos de control que compone el sistema
relacionando su respectiva identificación, ubicación y marca.
o Verificar que el sistema relacionado y sus componentes cuenten con los respectivos servicios eléctricos de
acuerdo con las especificaciones.
o Verificar que los instrumentos de control instalados a lo largo del sistema relacionado (diferenciales,
transmisores de presión, etc.) se encuentren debidamente instalados y calibrados de acuerdo rango de
operación.

Todos los instrumentos del sistema deben contar con certificados de calibración.

o Listar los respectivos procedimientos aplicables a cada una de las operaciones a realizar en el sistema
relacionado.
o Verificar que la ducteria componentes del sistema relacionado se encuentre instalado de acuerdo con los
requerimientos de usuario, especificaciones de diseño y planos relacionados.
o Verificar que el sistema relacionado se encuentre instalado de acuerdo con los parámetros de seguridad
estipulados.

Los equipos que conforman y garanticen las condiciones de instalación del sistema relacionado deben ser
instalados de acuerdo con las especificaciones del fabricante y a los planos que el suministre.

Los protocolos y demás documentación relacionada de cada sistema o proceso deben ser fácilmente
accesibles.
 Calificación de operación (OQ)

El propósito de la calificación de operación (OQ) es evidenciar, verificar y documentar la operación óptima

del sistema en mención, mediante el desarrollo de ensayos en condiciones reales de operación, acorde con
los requerimientos y especificaciones del sistema de calidad.

o Verificar que el sistema relacionado y cada uno de los componentes operan de acuerdo con las
especificaciones del proveedor y a la especificación de los requerimientos de usuario.
o Verificar que los componentes principales del sistema relacionado permiten la puesta en marcha y detención
garantizando la óptima operación.
o Verificar que los mandos destinados para la operación del sistema relacionado y sus componentes desarrollan
la función determinada por el proveedor.
o Verificar la operación de los motores de los ventiladores del sistema relacionado garantizar su sentido de
giro.
o Verificar que los sistemas de control instalados a lo largo del sistema relacionado aplican de acuerdo con el
principio de operación estipulado.
o Verificar y confirmar los valores arrojados por los motores en cuanto a velocidad de giro (RPM).
o Verificar que el sistema relacionado y sus componentes principales garantizan la operación en caso de falla
eléctrica y posterior restauración.
o Medir el caudal de aire en difusores y rejillas de cada uno de los cuartos a los cuales el sistema relacionado
suministra y extrae aire.
o Si aplica determinar la cantidad de cambios de aire por hora que se presenta en los cuartos clasificados a los
cuales el sistema relacionado suministra y extrae aire. teniendo en cuenta la siguiente fórmula:

o Si aplica realizar ensayos de verificación de presión diferencial entre áreas adyacentes a los cuales el sistema
relacionado suministra y extrae aire. Empleando instrumentos calibrados y con su respectiva trazabilidad;
garantizar una diferencia de presión de ≥5Pa. Y mayor a ≥10Pa en áreas adyacentes con almacén y empaque.
o Si Aplica verificar que el sistema relacionado cuenta con los sistemas generadores de alarma según
requerimientos internos y las especificaciones técnicas del fabricante.

Los parámetros críticos de operación deben ser medidos y documentados de forma independiente en cada
estudio. Estas medidas se deben realizar con instrumentos calibrados y certificados apropiadamente.

Calificación de desempeño (PQ)

Esta calificación del desempeño demuestra que cada componente de los sistemas HVAC de producción y
control de calidad funcionan de acuerdo con el uso propuesto obteniendo datos o resultados conforme a
parámetros de Calidad previamente establecidos.

Nota: Los estudios de calificación de desempeño (PQ) del sistema HVAC se deben realizar de manera
simultánea en las unidades de manejadoras de acuerdo con el sistema HVAC a calificar:
o Determinar la Integridad de los filtros HEPA instalados en la (cabina de dispensación y cabina de muestreo)
de la planta de producción; cumpliendo de acuerdo con lo descrito en la ISO 14644-3 y la NEBB Y
FEDERAL STANDARD 209 B.
o Determinar la velocidad de flujo de aire a la salida del filtro HEPA bajo la zona de trabajo de acuerdo con lo
descrito el valor de las velocidades muestreadas deben encontrarse dentro de parámetros normalizados por
La Resolución 1160 de 2016 esta prueba se debe realizar únicamente en la cabina de dispensación y módulo
de muestreo.
o Verificar que las áreas del sistema relacionado cumplen de acuerdo con la clasificación de partículas no
viables ISO 14644-1 TABLE 1 — ISO CLASSES OF AIR CLEANLINESS BY PARTICLE CONCENTRATION.

NOTA:

1. Los sistemas de aire de fisicoquímicos y empaque quedan absueltos de esta prueba debido a que las áreas
no tienen clasificación ISO.

2. El sistema de aire de Vestieres se realiza solo en la clasificación de área blanca.

Realizar ensayos de conteo de partículas viables al interior de los cuartos y áreas que componen el sistema
relacionado.

o Realizar ensayos de conteo de partículas no viables y viables en condiciones operacionales al interior de los
cuartos y áreas que componen el sistema relacionado cumpliendo las especificaciones adoptadas de acuerdo
con lo estipulado en la Resolución 1160 de 2016.

El muestreo en estado operacional ha de realizarse con los cubículos o áreas con las Condiciones normales;
donde la sala o la zona limpia funciona de la manera especificada, con equipos operativos y con el número
de personal equivalente al proceso; en caso de ser de común acuerdo entre las áreas involucradas los estudios
se pueden simular la condición operacional.

o Determinar el tiempo en el cual el área evaluada recupera la concentración de partículas y por ende su
condición inicial, luego de haberse sometido a una saturación de partículas inducida al evidenciar una máxima
saturación de acuerdo con lo estipulado en la RESOLUCION 1160 DEL 2016 “la prueba de “recuperación”
debe demostrar un cambio en la concentración de partículas por un factor de 100 dentro del tiempo
establecido “; esta prueba se debe realizar en las áreas donde se presente producto expuesto o riesgos de
contaminación elevada.

o Demostrar la capacidad del sistema relacionado de mantener la temperatura y humedad relativa dentro de las
especificaciones definidas mediante un monitoreo de mínimo 24 horas para áreas productivas y mapeo por 7
días para áreas de almacenamiento.

Nota: Para salas limpias consideradas criticas donde se realizan operaciones farmacéuticas en que el producto
o envase primario este expuesto por un tiempo menor a 24 horas se ejecutará un monitoreo y donde el
producto se almacene superando las 24 horas se tendrá que ejecutar un mapeo por mínimo 7 días.

o Establecer evidencia documentada de que el caudal de flujo de aire a la salida de la unidad manejadora es la
mínima requerida para que se cumplan los caudales necesarios en las áreas, que son suministrados por esta
unidad, para garantizar que no existen fugas en la ductería o en algún punto del sistema HVAC.
 o Establecer evidencia documentada de la direccionalidad del aire en cada área, determinado en las
especificaciones de planta piso 1 sistemas de ventilación y extracción (HVAC).
o Verificar la disponibilidad y aprobación de los procedimientos relacionados a la gestión de procesos de
calidad y la correspondiente a capacitación del personal relacionado con las actividades del sistema.

Los parámetros críticos de desempeño deben ser medidos y documentados de forma independiente en cada
estudio. Estas medidas se deben realizar con instrumentos calibrados y certificados apropiadamente.

Todos los parámetros evaluados para la Calificación del Desempeño deben ser completados de acuerdo con
protocolos aprobados y procedimientos escritos. Los parámetros claves de cada sistema deben ser mantenidos
dentro de los límites de operación especificados.

Los estudios de Calificación del Desempeño deben ser llevados a cabo utilizando protocolos y
procedimientos actualizados; adicionalmente, al culminar la Calificación de desempeño se deben establecer
las actividades de control del sistema, que permitan mantener el estado calificado, igualmente se debe
establecer la periodicidad de estos controles y del estado validado, de acuerdo con lo establecido en la norma
ISO 14644.

Las guías y normativas de referencia adoptadas para ejecutar la calificación del sistema de ventilación
mecánica HVAC, parámetros y metodologías descritas para los sistemas mecánicos para obtener aire limpio
filtrado para áreas limpias.

- NEMA Standards Publication Condensed MG 1-2007, Information guide for general purpose industrial AC
small and medium squirrel – cage induction motor standards.
- Norma UNE 100-230 ventilador.
- Norma NFPA90B Aire acondicionado y calefacción por aire caliente.
- Norma ISO 14644-1 Clasificación de la limpieza del aire por concentración de partículas.
- Norma ISO 14644-3 Métodos de prueba.
- Norma ISO 14644-4 Diseño, concentración y puesta en marcha.

• SISTEMA DE AGUA PURIFICADA (S003)

El sistema de agua purificada consta de los siguientes componentes:

Sistema de agua purificada

ID / Código Componente

PW-01 Sistema de pretratamiento agua purificada

TC-01 Termocompresor

PW-02 Sistema de almacenamiento y distribución de agua

purificada

Tener en cuenta los prerrequisitos de cada etapa de calificación para el sistema del agua purificada.
 Calificación de diseño (DQ)

Consiste en la creación documental que entrelaza los requerimientos de usuario (Necesidades según área,
proceso, características estructural y técnica entre otras); con las especificaciones funcionales (Atributos,
especificaciones, composición estructural y técnica entre otras), que permitan dimensionar e incluir las
principales consideraciones de acuerdo con las necesidades de los procesos productivos.

o La creación de los requerimientos de usuario debe detallar valores, unidades y capacidad de agua requerida
en cada área de producción. Teniendo en cuenta las condiciones técnicas y estructurales.
o Se debe listar a detalle los componentes e instrumentos necesarios para la obtención de agua purificada de
grado farmacéutico.
o El diseño de sistema de generación y distribución debe contemplar componentes que garantice el respectivo
caudal necesario logrando el suministro y recirculación del fluido a lo largo de todo el sistema de
almacenamiento y distribución.
o Contemplar los instrumentos de control necesarios en los equipos y a lo largo de todo el sistema de
almacenamiento y distribución.
o Tener en cuenta los materiales de construcción del sistema de almacenamiento y distribución.
o Se debe contar con Planos arquitectónicos, planos eléctricos, layout del sistema de generación y obtención
de agua purificada, diagrama de generación y distribución
o Se debe listar a detalle los filtros necesarios para la obtención de agua purificada de grado farmacéutico.
o Se deberá especificar las áreas a las cuales se tendrá acceso directo al agua purificada.
o Se deberá contar con un intercambiador de calor que entregue agua en los puntos de uso por debajo de los 30
grados centígrados.
o Garantizar el suministro de agua las 24 horas del día los 7 días de la semana.
o Se debe garantizas la sanitización del equipo de agua purificada.
o Se debe garantizar la lectura en tiempo real de las variables a controlar (conductividad, TOC, pH)
o Los servicios críticos requeridos para la generación de agua purificada como el aire comprimido, agua potable
deben encontrarse disponibles para su uso en la generación de agua purificada.
o Se debe garantizar un sistema de alarmas y monitoreo para el correcto funcionamiento del equipo.
o El sistema de generación de agua debe facilitar su operación y supervisión.

Calificación de Instalación (IQ)

Verificación documentada de todos los aspectos claves de la instalación que deben estar de acuerdo con las
especificaciones del diseño inicial, para ello es necesario tener en cuenta:

o Listar todos los documentos parte del dossier de instalación de los componentes; donde se contemple las
respectivos manuales de operación, planos de cada uno de los componentes, Diagramas de conexiones y
componentes, fichas técnicas de los elementos, materiales de construcción utilizados, controles de cambios
respectivos pruebas FAT y SAT, informes de pasivación, boroscopias informe de pruebas hidrostáticas y
demás documentos considerados en el proceso de diseño e instalación del sistema de agua purificada.
o Listar planos y diagramas oficiales del sistema de agua purificada en cada una de sus fases (pretratamiento,
generación, almacenamiento y distribución) garantizando su respectiva revisión y aprobación.
o Listar cada uno de los componentes del sistema en cada una de sus fases (pretratamiento, generación,
almacenamiento y distribución) relacionando su respectiva identificación, ubicación, marca, composición de
la batería de filtros y compontes de control.
o Listar cada uno de los componentes accesorios e instrumentos de control que compone el sistema
relacionando su respectiva identificación, ubicación y marca.
o Verificar que el sistema relacionado y sus componentes cuenten con los respectivos servicios eléctricos de
acuerdo con las especificaciones.
o Verificar que los instrumentos de control instalados a lo largo del sistema relacionado (sensores de
temperatura transmisores de presión, etc.) se encuentren debidamente instalados y calibrados de acuerdo al
rango de operación.
o Listar los respectivos procedimientos aplicables a cada una de las operaciones a realizar en el sistema
relacionado.
o Verificar que el sistema cuente con listado de refracciones criticas para mantener las óptimas condiciones de
operación.
o Verificar la composición de materiales de construcción de los componentes principales del sistema.
o Verificar que la tubería del sistema relacionado se encuentre instalada de acuerdo con los requerimientos de
usuario, especificaciones de diseño y planos relacionados; garantizando una pendiente de ≥ 1 %.
o Verificar que el sistema relacionado se encuentre instalado de acuerdo con los parámetros de seguridad
estipulados.

Los equipos que conforman y garanticen las condiciones de instalación del sistema relacionado deben ser
instalados de acuerdo con las especificaciones del fabricante y a los planos que suministre.

Los protocolos y demás documentación relacionada de cada sistema o proceso deben ser fácilmente
accesibles.

Calificación de Operación (OQ)

o Verificar e inspeccionar el funcionamiento de los elementos de mando, dispuestos para manipular las
acciones de control y potencia del sistema de pretratamiento de agua.
o Verificar e inspeccionar el funcionamiento de los elementos de mando, dispuestos para manipular las
acciones de control y potencia del sistema de generación y almacenamiento de agua.
o Verificar el rango de operación del sistema. Teniendo en cuenta que los valores específicos enunciados en
las placas del equipo coincidan y se encuentren dentro del rango de especificación con respecto a la medición
efectuada, empleando instrumentos con trazabilidad, en magnitudes de velocidad y electricidad específicas.
o Realizar una serie de mediciones en las cuales se realice un paralelo entre los datos obtenidos en la tensión
eléctrica en cada una de las fases (amperios, revoluciones) por minuto del sistema de bombeo de agua potable;
relacionar los valores y tolerancias de funcionamiento del sistema.
o Realizar una serie de mediciones en las cuales se realice un paralelo entre los datos obtenidos en la tensión
eléctrica en cada una de las fases eléctricas (amperios, revoluciones por minuto) del sistema de bombeo de
agua que ingresa al sistema de purificación; relacionar los valores y tolerancias de funcionamiento del
sistema.
o Realizar una serie de mediciones en las cuales se realice un paralelo entre los datos obtenidos en la tensión
eléctrica en cada una de las fases eléctricas (amperios, revoluciones por minuto) del sistema de recirculación
de agua purificada; relacionar los valores y tolerancias de funcionamiento del sistema.
o Realizar ensayo para cuantificar la producción de agua purificada, determinando el caudal de salida del
equipo del sistema de agua purificada.
o Verificar y desafiar los lineamientos de funcionamiento descritos en el procedimiento de operación del
sistema.
o Monitorear el sistema de obtención de agua purificada teniendo en cuenta las condiciones organolépticas,
físicos, químicos y microbiológicos en cada una de las etapas de tratamiento de agua según aplique; establecer
las condiciones del monitoreo.
o Verificar que el equipo se encuentra dotado de los respectivos sistemas de seguridad y alarmas totalmente
funcionales de modo que se activen en el momento de ser requeridos.
 Calificación de Desempeño (PQ)

o Elaborar protocolos en los cuales se determinan las 3 fases de la calificación de desempeño del sistema, para
monitorear las condiciones fisicoquímicas y microbiológicas. Con la finalidad de demostrar que el sistema
de purificación es capaz de producir agua con la calidad requerida.
o Elaborar el protocolo de la primera fase de calificación con pruebas diseñadas para aplicar de 2 a 4 semanas,
tiempo establecido para establecer los parámetros funcionales del sistema.
o Emitir un informe con los resultados obtenidos de la primera fase, con sus respectivos datos primarios (datos
crudos) como evidencia del ensayo ejecutado, detallando fecha, hora y valores obtenidos inalterables.
o Elaborar el protocolo de la segunda fase de calificación con pruebas diseñadas para aplicar de 2 a 4 semanas
tiempo establecido para demostrar que el sistema agua purificada es capaz de generar agua con la calidad
requerida.
o Emitir un informe con los resultados de la segunda fase, con sus respectivos datos primarios como evidencia
del ensayo ejecutado, detallando fecha, hora y valores obtenidos inalterables.

NOTA: El agua purificada del sistema no podrá ser empleada para actividades de manufactura y limpieza,
hasta obtener resultados satisfactorios en las 2 primeras fases de la etapa de calificación de desempeño.

o Elaborar el protocolo de la tercera fase de calificación con pruebas diseñadas para aplicar en un tiempo
mínimo de 1 año, en el cual se realizar un seguimiento a los procedimientos aplicados; el estudio histórico
de los resultados permitirá diseñar e identificar la tendencia de los datos.
Adicionalmente; confirmar y establecer los límites de alerta y control para el monitoreo rutinario del sistema
posterior al proceso de calificación.

NOTA:

1. Teniendo en cuenta el periodo prolongado de seguimiento de la fase 3 de calificación de desempeño del

sistema, se realizarán informes parciales en 3 periodos de evaluación de 4 meses cada uno, con el fin de
identificar de manera oportuna la tendencia de operación del sistema y/o posibles riesgos que impacten el
cumplimiento de esta fase.

2. Se emitirá un informe final con los resultados de la tercera fase (calificación concurrente), con sus
respectivos datos primarios como evidencia de los ensayos ejecutados, detallando fecha, hora y valores
obtenidos inalterables, desviaciones o recomendaciones

Las guías y normativas de referencia adoptadas para ejecutar la calificación del sistema de obtención y
generación de agua purificada, parámetros y metodologías descritas para la calidad de agua grado
farmacéutico.

- USP NF 2021 Número 2 <1231> Vigente, “Agua para uso farmacéutico”.

- Resolución 2115:2007, características, instrumentos básicos y frecuencias del sistema de control y vigilancia
para la calidad del agua para consumo humano.
- USP NF 2021 Número 2 <791> Vigente, “mediciones correctas de PH”.
- USP NF 2021 Número 2 <645> Vigente, “mediciones correctas de la conductividad”.
- USP NF 2021 Número 2 <643> Vigente, “método general para medir el carbono orgánico total”.
- USPNF 2021 Número 2 <61> “Examen microbiológico de productos no estériles: prueba de recuento
microbiana”
- USPNF 2021 Número 2 <62> “Examen microbiológico de productos no estériles: pruebas de
microorganismos específicos”.
• SISTEMA DE AIRE COMPRIMIDO (S004)

El sistema de aire comprimido consta de los siguientes componentes:

Sistema de aire comprimido

ID / Código Componente
CK-02 Compresor
SAP-RED-01 Red de distribución aire comprimido

Calificación de diseño (DQ)

Consiste en la creación documental que entrelaza los requerimientos de usuario (Necesidades según área,
proceso, características estructural y técnica entre otras); con las especificaciones funcionales (Atributos,
especificaciones, composición estructural y técnica entre otras), que permitan dimensionar e incluir las
consideraciones de acuerdo con las necesidades del proceso.

o La creación de los requerimientos de usuario debe detallar valores, unidades y capacidad de presión requerida
en cada área de producción donde el sistema sea necesario, teniendo en cuenta las condiciones técnicas y
estructurales.
o Se debe listar a detalle los componentes necesarios para la obtención de aire comprimido de acuerdo con la
clasificación ISO 8573 y los requerimientos operacionales.
o El diseño de sistema de generación y distribución debe contemplar componentes que garantice la presión
necesaria logrando el suministro y recirculación del fluido a lo largo de todo el sistema de almacenamiento y
distribución.
o El diseño del sistema debe contemplar los instrumentos de control necesarios a lo largo de todo el sistema de
almacenamiento y distribución.
o El diseño del sistema debe tener en cuenta los materiales de construcción los cuales deben cumplir que no
desprendan material particulado. Y apto para el uso en la industria farmacéutica.
o Se debe contar con Planos arquitectónicos, layout del sistema de generación y obtención de aire comprimido,
diagrama de generación y distribución

Calificación de Instalación (IQ)

Verificación documentada de todos los aspectos claves de la instalación que deben estar de acuerdo con las
especificaciones del diseño inicial, para ello es necesario tener en cuenta:

o Listar todos los documentos parte del dossier de instalación de los componentes; donde se contemple los
respectivos manuales de operación, planos de cada uno de los componentes, Diagramas de conexiones y
componentes, fichas técnicas de los elementos, materiales de construcción utilizados, controles de cambios
respectivos pruebas FAT y SAT, i, informe de pruebas hidrostáticas y demás documentos considerados en el
proceso de diseño e instalación del sistema de aire comprimido.
o Listar planos y diagramas oficiales. del sistema de aire comprimido en cada una de sus fases (pretratamiento,
generación, almacenamiento y distribución) garantizando su respectiva revisión y aprobación.
o Listar cada uno de los componentes del sistema en cada una de sus fases (generación, almacenamiento y
distribución) relacionando su respectiva identificación, ubicación, marca, composición del tren de filtración
y compontes de control.
o Listar cada uno de los componentes accesorios e instrumentos de control que compone el sistema
relacionando su respectiva identificación, ubicación y marca.
o Verificar que el sistema relacionado y sus componentes cuenten con los respectivos servicios eléctricos de
acuerdo con las especificaciones.
o Verificar que los instrumentos de control instalados a lo largo del sistema relacionado (Manómetros, etc.) se
encuentren debidamente instalados y calibrados de acuerdo con el rango de operación.
o Listar los respectivos procedimientos aplicables a cada una de las operaciones a realizar en el sistema
relacionado.
o Verificar que el sistema cuente con listado de refracciones críticas para mantener las óptimas condiciones de
operación.
o Verificar la composición de materiales de construcción de los componentes principales del sistema.
o Verificar que la tubería del sistema relacionado se encuentre instalada de acuerdo con los requerimientos de
usuario, especificaciones de diseño y planos relacionados.
o Verificar que el sistema relacionado se encuentre instalado de acuerdo con los parámetros de seguridad
estipulados.

Los equipos que conforman el sistema de aire comprimido deben garantizar las condiciones de instalación del
sistema relacionado deben ser instalados de acuerdo con las especificaciones del fabricante y a los planos que
el suministre.

Calificación de Operación (OQ)

El propósito de la calificación de operación (OQ) es evidenciar, verificar y documentar la operación óptima de

los componentes del sistema en mención, mediante el desarrollo de ensayos en condiciones de operación,
acorde con los requerimientos y especificaciones del sistema de calida.

o Verificar que el sistema relacionado y cada uno de los componentes operan de acuerdo con las
especificaciones del proveedor y a la especificación de los requerimientos de usuario.
o Verificar que los componentes principales del sistema relacionado permiten la puesta en marcha y detención
garantizando la óptima operación.
o Verificar que los mandos destinados para la operación del sistema relacionado y sus componentes desarrollan
la función determinada por el proveedor.
o Verificar que el sistema relacionado y sus componentes principales garantizan la operación en caso de falla
eléctrica y posterior restauración.
o Verificar que la red de distribución de aire comprimido es capaz de mantener una presión constante de
acuerdo con los requerimientos de cada uno de los procesos.
o Verificar la correcta operación de las alarmas implementadas en el sistema de aire comprimido.
o Comprobar el nivel de punto de roció (Dew Point) que se encuentra suspendido en el aire comprimido de
acuerdo con las especificaciones del fabricante.

Los parámetros críticos de operación deben ser medidos y documentados de forma independiente en cada
estudio. Estas medidas se deben realizar con instrumentos calibrados y certificados apropiadamente.
 Calificación de desempeño (PQ)

Esta calificación del desempeño demuestra que cada componente del sistema relacionado funciona de acuerdo
con el uso propuesto, a través de la obtención de datos o resultados conforme a parámetros de Calidad
previamente establecidos.

o Verificar la cantidad de partículas no viables presente en la red de distribución de aire comprimido, prestar
principal atención a los puntos considerados críticos; de acuerdo con lo definido en la norma ISO 8573-
1:2010.
o Verificar la cantidad de vapor de agua presente en la red de distribución de aire comprimido, prestar principal
atención a los puntos considerados críticos; la humedad debe ubicarse en conformidad a la clase adoptada y
estipulada por la ISO 8573-1:2010.
o Verificar la cantidad de aceite suspendido (oíl aerosol) presente en la red de distribución de aire comprimido,
prestar principal atención a los puntos considerados críticos; el resultado obtenido debe encontrarse de
acuerdo con la clase adoptada y estipulada por la ISO 8573-1:2010.
o Verificar la cantidad de partículas viables suspendidas en la red de distribución de aire comprimido, prestar
principal atención a los puntos considerados críticos.

Los parámetros críticos de desempeño deben ser medidos y documentados de forma independiente en cada
estudio. Estas medidas se deben realizar con instrumentos calibrados y certificados apropiadamente.

Todos los parámetros evaluados para la Calificación del Desempeño deben ser completados de acuerdo con
protocolos aprobados y procedimientos escritos.

Los parámetros claves de cada sistema deben ser mantenidos dentro de los límites de operación especificados.

Las guías y normativas de referencia adoptadas para ejecutar la calificación del sistema de generación y
distribución de aire comprimido, parámetros y metodologías descritas para la calidad de aire grado
farmacéutico.

- ISO 8573-1, Contaminantes y clases de pureza.

- ISO 8573-2, Contenido de aerosol de aceite.
- ISO 8573-3, Métodos de ensayo para medir la humedad.
- ISO 8573-4, Métodos de ensayo para el contenido de partículas sólidas.

Al culminar la Calificación de desempeño se deben establecer las actividades de control del sistema, que
permitan mantener el estado validado, igualmente se debe establecer la periodicidad de estos controles y del
estado validado de acuerdo con las directrices establecidas.

• SISTEMA DE AGUA FRÍA (S005)

El sistema de agua fría consta de los siguientes componentes:

 Sistema de Agua fría

ID / Código Componente
CH-02 Chiller Tecam
SAP-RED-04 Red de distribución agua fría

Calificación de diseño (DQ)

Consiste en la creación documental que entrelaza los requerimientos de usuario (Necesidades según área,
proceso, características estructural y técnica entre otras); con las especificaciones funcionales (Atributos,
especificaciones, composición estructural y técnica entre otras), que permitan dimensionar e incluir las
consideraciones de acuerdo con las necesidades del proceso.

o La creación de los requerimientos de usuario debe detallar valores, unidades y capacidad de caudal requerido
en cada área de producción donde el sistema sea necesario. Teniendo en cuenta las condiciones técnicas y
estructurales.
o Se debe listar a detalle los componentes necesarios para la obtención de agua fría de acuerdo con las
especificaciones adoptadas.
o El diseño de sistema de generación y distribución debe contemplar componentes que garantice la respectiva
presión necesaria logrando el suministro y recirculación del fluido a lo largo de toda la red de distribución.
o Contemplar los instrumentos de control necesarios en los equipos y a lo largo de toda la red de distribución.
o Tener en cuenta los materiales de construcción de la red de distribución.
o Se debe contar con Planos arquitectónicos, layout del sistema de generación y obtención de agua fría,
diagrama de generación y distribución.

Calificación de Instalación (IQ)

Verificación documentada de todos los aspectos claves de la instalación que deben estar de acuerdo con las
especificaciones del diseño inicial, para ello es necesario tener en cuenta:

o Listar todos los documentos parte del dossier de instalación de los componentes; donde se contemple los
respectivos manuales de operación, planos de cada uno de los componentes, Diagramas de conexiones y
componentes, fichas técnicas de los elementos, materiales de construcción utilizados, controles de cambios
respectivos, pruebas FAT y SAT, informe de pruebas de pérdidas de presión y demás documentos
considerados en el proceso de diseño e instalación de la red de agua fría.
o Listar planos y diagramas oficiales del sistema de agua fría en cada una de sus fases (pretratamiento,
generación, almacenamiento y distribución) garantizando su respectiva revisión y aprobación.
o Listar cada uno de los componentes del sistema en cada una de sus fases (pretratamiento, generación,
almacenamiento y distribución) relacionando su respectiva identificación, ubicación, marca, composición y
compontes de control.
o Listar cada uno de los componentes accesorios e instrumentos de control que compone el sistema
relacionando su respectiva identificación, ubicación y marca.
o Verificar que el sistema relacionado y sus componentes cuenten con los respectivos servicios eléctricos de
acuerdo con las especificaciones.
o Verificar que los instrumentos de control instalados a lo largo del sistema relacionado (manómetros, sensores
de temperatura, etc.) se encuentren debidamente instalados y calibrados de acuerdo rango de operación.
o Listar los respectivos procedimientos aplicables a cada una de las operaciones a realizar en el sistema
relacionado.
o Verificar que el sistema cuente con listado de refracciones críticas para mantener las óptimas condiciones de
operación.
o Verificar la composición de materiales de construcción de los componentes principales del sistema.
o Verificar que la tubería del sistema relacionado se encuentre instalada de acuerdo con los requerimientos de
usuario, especificaciones de diseño y planos relacionados;
o Verificar que el sistema relacionado se encuentre instalado con las respectivas válvulas ren los puntos de uso
de acuerdo con los parámetros de seguridad estipulados.

Los equipos que conforman y garanticen las condiciones de instalación del sistema relacionado deben ser
instalados de acuerdo con las especificaciones del fabricante y a los planos que suministre.

Los protocolos y demás documentación relacionada de cada sistema o proceso deben ser fácilmente
accesibles.

Calificación de Operación (OQ)

El propósito de la calificación de operación (OQ) es evidenciar, verificar y documentar la operación óptima

del sistema en mención, mediante el desarrollo de ensayos en condiciones de operación, acorde con los
requerimientos y especificaciones del sistema de calidad.

o Verificar que el sistema relacionado y cada uno de los componentes operan de acuerdo con las
especificaciones del proveedor y a la especificación de los requerimientos de usuario.
o Verificar que los componentes principales del sistema relacionado permiten la puesta en marcha y detención
garantizando la óptima operación.
o Verificar que los mandos destinados para la operación del sistema relacionado y sus componentes desarrollan
la función determinada por el proveedor.
o Verificar que el sistema relacionado y sus componentes principales garantizan la operación en caso de falla
eléctrica y posterior restauración.
o Verificar que la red de distribución de agua fría es capaz de mantener una presión constante de acuerdo con
los requerimientos de cada uno de los procesos.
o Verificar la correcta operación de los sistemas de alarmas implementados en el sistema de agua fría.

Los parámetros críticos de operación deben ser medidos y documentados de forma independiente en cada
estudio. Estas medidas se deben realizar con instrumentos calibrados y certificados apropiadamente.

Los parámetros críticos de operación deben ser medidos y documentados de forma independiente en cada
estudio. Estas medidas se deben realizar con instrumentos calibrados y certificados apropiadamente.

Todos los parámetros evaluados para la Calificación de operación deben ser completados de acuerdo con
protocolos aprobados y procedimientos escritos.
 Calificación de Desempeño (PQ)

La verificación del desempeño del sistema de agua fría se hará en cada equipo donde es utilizado el servicio
de agua fría para refrigeración

• SISTEMA DE NITRÓGENO (S006)

El sistema de nitrógeno consta de los siguientes componentes:

Sistema de nitrógeno

ID / Código Componente

SAP-RED-02 Red de distribución Nitrógeno

Calificación de diseño (DQ)

Consiste en la creación documental que entrelaza los requerimientos de usuario (Necesidades según área,
proceso, características estructural y técnica entre otras); con las especificaciones funcionales (Atributos,
especificaciones, composición estructural y técnica entre otras), que permitan dimensionar e incluir las
consideraciones de acuerdo con las necesidades del proceso.

o La creación de los requerimientos de usuario debe detallar valores, unidades y capacidad de presión requerida
en cada área de producción donde el sistema sea necesario. Teniendo en cuenta las condiciones técnicas y
estructurales.
o Se debe listar a detalle los componentes necesarios para la distribución de nitrógeno de acuerdo con la
clasificación ISO 8573.
o El diseño de sistema de la red distribución debe contemplar componentes que garantice la respectiva presión
necesaria logrando el suministro y recirculación del fluido a lo largo de todo el sistema de distribución.
o Contemplar los instrumentos de control necesarios en los equipos y a lo largo de todo el sistema de
distribución.
o Tener en cuenta los materiales de construcción del sistema de distribución.
o Se debe contar con Planos arquitectónicos, layout del sistema de generación y obtención de nitrógeno,
diagrama de distribución.

Calificación de Instalación (IQ)

Verificación documentada de todos los aspectos claves de la instalación que deben estar de acuerdo con las
especificaciones del diseño inicial, para ello es necesario tener en cuenta:

o Listar todos los documentos parte del dossier de instalación de los componentes; donde se contemple los
respectivos manuales de operación, planos de cada uno de los componentes, Diagramas de conexiones y
componentes, fichas técnicas de los elementos, materiales de construcción utilizados, controles de cambios
respectivos pruebas FAT y SAT, informes de pasivación, informe de pruebas hidrostáticas y demás
documentos considerados en el proceso de diseño e instalación del sistema de Nitrógeno.
o Listar planos y diagramas oficiales del sistema de Nitrógeno en cada una de sus fases (pretratamiento,
generación, almacenamiento y distribución) garantizando su respectiva revisión y aprobación.
o Listar cada uno de los componentes del sistema en cada una de sus fases (almacenamiento y distribución)
relacionando su respectiva identificación, ubicación, marca, composición del tren de filtros y componentes
de control.
o Listar cada uno de los componentes accesorios e instrumentos de control que compone el sistema
relacionando su respectiva identificación, ubicación y marca.
o Verificar que el sistema relacionado y sus componentes cuenten con los respectivos servicios eléctricos de
acuerdo con las especificaciones.
o Verificar que los instrumentos de control instalados a lo largo del sistema relacionado (manómetros, etc.) se
encuentren debidamente instalados y calibrados de acuerdo rango de operación.
o Listar los respectivos procedimientos aplicables a cada una de las operaciones a realizar en el sistema
relacionado.
o Verificar que el sistema cuente con listado de refracciones críticas para mantener las óptimas condiciones de
operación.
o Verificar la composición de materiales de construcción de los componentes principales del sistema.
o Verificar que la tubería del sistema relacionado se encuentre instalada de acuerdo con los requerimientos de
usuario, especificaciones de diseño y planos relacionados.
o Verificar que el sistema relacionado se encuentre instalado de acuerdo con los parámetros de seguridad
estipulados.

Los equipos que conforman y garanticen las condiciones de instalación del sistema relacionado deben ser
instalados de acuerdo con las especificaciones del fabricante y a los planos que el suministre.

Los protocolos y demás documentación relacionada de cada sistema o proceso deben ser fácilmente
accesibles.

Calificación de Operación (OQ)

El propósito de la calificación de operación (OQ) es evidenciar, verificar y documentar la operación óptima

del sistema en mención, mediante el desarrollo de ensayos en condiciones de operación, acorde con los
requerimientos y especificaciones del sistema de calidad.

o Verificar que el sistema relacionado y cada uno de los componentes operan de acuerdo con las
especificaciones del proveedor y a la especificación de los requerimientos de usuario.
o Verificar que los componentes principales del sistema relacionado permiten la puesta en marcha y detención
garantizando la óptima operación.
o Verificar que los mandos destinados para la operación del sistema relacionado y sus componentes desarrollan
la función determinada por el proveedor.
o Verificar que la red de distribución de Nitrógeno es capaz de mantener una presión constante de acuerdo con
los requerimientos de cada uno de los procesos.

Los parámetros críticos de operación deben ser medidos y documentados de forma independiente en cada
estudio. Estas medidas se deben realizar con instrumentos calibrados y certificados apropiadamente.
 Calificación de desempeño (PQ)

Esta calificación del desempeño demuestra que cada componente del sistema relacionado funciona de
acuerdo con el uso propuesto obteniendo datos o resultados conforme a parámetros de Calidad previamente
establecidos.

o Verificar la cantidad de partículas no viables presente en la red de distribución de nitrógeno, prestar principal
atención a los puntos considerados críticos; de acuerdo con lo definido en la norma ISO 8573-1:2010.
o Verificar la cantidad de vapor de agua presente en la red de distribución de nitrógeno, prestar principal
atención a los puntos considerados críticos; la humedad debe ubicarse en conformidad a la clase adoptada y
estipulada por la ISO 8573-1:2010.
o Verificar la cantidad de partículas viables suspendidas en la red de distribución de nitrógeno, prestar principal
atención a los puntos considerados críticos.

Los parámetros críticos de desempeño deben ser medidos y documentados de forma independiente en cada
estudio. Estas medidas se deben realizar con instrumentos calibrados y certificados apropiadamente.

Todos los parámetros evaluados para la Calificación del Desempeño deben ser completados de acuerdo con
protocolos aprobados y procedimientos escritos.

Los parámetros claves de cada sistema deben ser mantenidos dentro de los límites de operación especificados.

Los estudios de Calificación del Desempeño deben ser llevados a cabo utilizando protocolos y
procedimientos actualizados.

Al culminar la Calificación de desempeño se deben establecer las actividades de control del sistema, que
permitan mantener el estado validado, igualmente se debe establecer la periodicidad de estos controles y del
estado validado

Las guías y normativas de referencia adoptadas para ejecutar la calificación del sistema de generación y
distribución de nitrógeno, parámetros y metodologías descritas para la calidad de agua grado farmacéutico.

- ISO 8573-1, contaminantes y clases de pureza.

- ISO 8573-2, Contenido de aerosol de aceite.
- ISO 8573-3, métodos de ensayo para medir la humedad.
- ISO 8573-4, métodos de ensayo para el contenido de partículas sólidas.

CALIFICACIÓN DE PERSONAL:

Parámetros de Calificación:

Inducción o Reinducción General: Para la calificación inicial, se relaciona la calificación obtenida de la

inducción general, para la recalificación de personal se tomará en cuenta el resultado de la evaluación de la
capacitación de la última reinducción general y las capacitaciones recibidas en el último año, sobre Buenas
Prácticas de Manufactura, Buenas Prácticas de Documentación, Farmacovigilancia, Manual de Calidad y
Quejas y Reclamos. Este parámetro tendrá un peso del 10% dentro de la calificación de personal.
 Formación Académica: Se relacionan los títulos académicos del calificado, los cuales se comparan con los
requerimientos del perfil de cargo. Este parámetro tendrá un peso del 15% dentro de la calificación de personal.

Capacitación: Para el personal nuevo se debe relacionar el nombre y resultado de las capacitaciones que haya
recibido el evaluado, en caso de no contar con evaluaciones individuales sobre los documentos que debe
conocer. También deben relacionarse los resultados de las capacitaciones ejecutadas de acuerdo con el
programa de capacitación anual. Este parámetro tendrá un peso del 30% dentro dentro de la calificación de
personal.

Evaluación de Responsabilidades: Se relacionan todas las responsabilidades del perfil y descripción del cargo
a evaluar, escribiendo al frente el método que utilizó para la evaluación de la responsabilidad y el resultado
obtenido. Este parámetro tendrá un peso del 30% dentro dentro de la calificación de personal.

Evaluación de desempeño: Se relaciona el resultado de la última evaluación de desempeño. Este parámetro

tendrá un peso del 15% dentro de la calificación de personal.

CALIFICACIÓN DE PROVEEDORES:

Criterios de calificación para proveedores de materiales

• Auditoria al proveedor

Se debe diligenciar la fecha de realización del ultima auditoria y la calificación obtenida. El porcentaje de la
auditoria se definirá así:

Porcentaje definido según calificación obtenida de la auditoria

CALIFICACIÓN PORCENTAJE

Aceptable 100,0%

Condicionalmente aceptable 50,0%

Inaceptable 0,0%

• Histórico de calidad

Se deben listar los materiales que suministró el proveedor durante el periodo en evaluación.

Los parámetros de calidad que se evalúan de acuerdo con el histórico de calidad para cada material son:

Calidad (Q): Entendido como % de lotes rechazados sobre el total de lotes ingresados.

Q = (1 - (Lotes rechazados / Lotes ingresados) ) x 100

Reclamos (R): Entendido como % de lotes con reclamos sobre el total de lotes ingresados.

R = ( 1 - (Lotes con reclamos / Lotes ingresados) ) x 100

Cantidad (C): Entendido como % de lotes con sobrante o faltante sobre el total de lotes ingresados.

C = ( 1 - (Lotes con sobrante o faltante / Lotes ingresados) ) x 100

• Calificación total de los parámetros de calidad y servicio* del proveedor

El % total de los parámetros de calidad se calculará como el promedio de los resultados individuales para cada
parámetro y de cada uno de los materiales.

Los % estimados para cada uno de los parámetros de calidad y servicio son:

Estimados para los parámetros de calidad y servicio

PARÁMETRO DE CALIDAD ESTIMADO

Calidad (Q) 50,0%

Reclamo (R) 15,0%

Cantidad (C) 15,0%

Servicio (S) 20,0%

TOTAL 100,0%

La calificación total se calculará con la sumatoria de los % totales de los parámetros de calidad y el % del
servicio, multiplicados con su respectivo estimado así:

CT = (Q x 0,50) + (R x 0,15) + (C x 0,15) + (S x 0,20)

• Desempeño del proveedor

Para el desempeño, se evalúa la auditoria y la calificación total obtenida del histórico de calidad y servicio
teniendo en cuenta los estimados para cada uno de estos:

Estimados para el desempeño del proveedor

CRITERIO ESTIMADO

Auditoria (A) 40,0%

Calificación Total (CT) 60,0%

El desempeño del proveedor se calculará con la sumatoria de los % de la auditoria y de la calificación total,
multiplicados con su respectivo estimado así:

D = (A x 0,40) + (CT x 0,60)

El resultado obtenido para el desempeño del proveedor se podrá clasificar así:

Concepto del desempeño del proveedor

RESULTADO DEL DESEMPEÑO CONCEPTO

100,0% - 90,0% Aceptable

90,0% - 60,0% Condicionalmente aceptable

< 60,0% Inaceptable

Aceptable: Existe un cumplimiento general de los parámetros de la calificación.

Condicionalmente aceptable: Existe un cumplimiento mínimo aceptable, el proveedor o el área impactada

deberá generar un plan de acción el cual será evaluado en la próxima calificación para asegurar que las
actividades propuestas sean adecuadas y completamente implementadas.

Inaceptable: El proveedor o el área impactada deberá generar un plan de acción el cual debe asegurar el
correcto manejo de los eventos y ejecución de las acciones por parte del proveedor.
PLANOS:

Arquitectonico planta
Flujo de aires:
Flujo de personal:
Tratamiento de agua:
Clasificación de áreas:
Aire comprimido:
Sistema de ventilación:
PROTOCOLO Y PLAN DE MUESTREO
OBJETIVO
Establecer por medio de evidencia documentada que el proceso de fabricación del producto
ATOMOXETINA 25 mg Cápsulas, cumple consistentemente las especificaciones definidas para los
atributos de calidad tanto de proceso como de producto terminado y los resultados obtenidos son
reproducibles entre los lotes fabricados.

Describir las etapas para la validación del proceso de fabricación, identificar los puntos críticos, establecer
la metodología, las pruebas, los puntos e intervalos de muestreo y los ensayos necesarios para la validación
del proceso de manufactura del producto ATOMOXETINA 25 mg Cápsulas, tamaño de lote 35.000
Cápsulas, de acuerdo con los Procedimientos de Fabricación, Envase y Empaque realizando el seguimiento
a la manufactura de 3 lotes industriales consecutivos del producto.

ALCANCE

Este protocolo aplica para la validación del proceso de fabricación del producto ATOMOXETINA 25 mg
Cápsulas, tamaño de lote 35.000 cápsulas. El proceso será validado para las condiciones de manufactura y
los equipos específicos, involucrando las etapas de: Dispensación, Fabricación, Envase y Empaque.

RESPONSABILIDADES

Cargo Responsabilidad

Elaborar protocolo y reporte de validación.

Revisar que las Metodologías analíticas, Especificaciones de producto
terminado y Validación de las metodologías analíticas registradas en los pre-
requisitos de la validación correspondan a las vigentes para el producto.
Entrenar al personal involucrado, en la ejecución del protocolo de validación.
Analista de Validaciones Realizar las actividades de validación garantizando la correcta ejecución de los
Protocolos.
Reportar las desviaciones encontradas en el proceso de validación y verificar
que se tomen acciones correctivas frente a las desviaciones reportadas.
Garantizar que estabilidades reciba las unidades para ingresar a los estudios de
estabilidad Natural.
Definir la metodología a seguir para la ejecución de la validación.
Revisar Protocolos y Reportes de validación
Asegurar que todas las etapas previas a la validación estén completas.
Coordinar con las diferentes áreas las actividades de validación.
Jefe de validaciones
Coordinar las actividades de seguimiento, una vez validado el proceso.
Revisar que las Metodologías analíticas, Especificaciones de producto
terminado y Validación de las metodologías analíticas registradas en los pre-
requisitos de la validación correspondan a las vigentes para el producto.
 Cargo Responsabilidad

Revisar que las Metodologías analíticas, Especificaciones de producto

terminado y Validación de las metodologías analíticas registradas en los pre-
requisitos de la validación correspondan a las vigentes para el producto.
Coordinar con validaciones la ejecución de los análisis requeridos para el
desarrollo de la validación.
Coordinar con Microbiologia la ejecución de los análisis requeridos para el
Jefe Control de Calidad
desarrollo de la validación.
Coordinar con validaciones la toma y cantidad de muestras para ingresar a
estudios de estabilidad Natural.
Emitir el reporte resultante de las actividades de análisis del proceso de
validación
Revisar el protocolo y reporte de la validación.
Revisar el protocolo de validación.
Jefes de Área Fabricación
Coordinar con validaciones la disponibilidad de Áreas, Equipos, Sistemas y
Producto
personal para el desarrollo de la validación.

Director de Producción
Revisar y aprobar los Protocolos e Informes de validación
Director técnico y
Revisar la documentación que se genere durante el proceso.
Aseguramiento
DESCRIPCIÓN DEL PROCESO

→ DIAGRAMA DE FLUJO DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

➢ DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO

Estuche x 30 Cápsulas
PRESENTACIÒN
Estuche x 10 Cápsulas
Cada cápsula contiene 28,57 mg de Atomoxetina Clorhidrato equivalente
CONTENIDO
a 25,0 mg de Atomoxetina Base.
REGISTRO
INVIMA 2024M-1234567-R1
SANITARIO INVIMA

VIDA ÚTIL 2 años

TAMAÑO DE LOTE 35.000 cápsulas

➢ FÓRMULA CUALI-CUANTITATIVA
 ➢ FORMULACIÓN INDUSTRIAL EN LA FABRICACIÓN

ATOMOXETINA 25 mg CÁPSULAS

Categoría
Materias primas Cantidad (mg)
Funcional
Principio activo:

ATOMOXETINA CLORHIDRATO 1,001 kg Principio Activo

Excipientes:

LACTOSA MONOHIDRATO M 200 USP 1,0374 kg Diluyente

ALMIDÓN DE MAÍZ USP 1,4616 kg Diluyente

AGUA PURIFICADA CSP Y/O ESPECI 1,0500 L Solvente

CÁP # 4 NARANJA 14-23/BLANCO 20-1 35.000 UN Contenedor

➢ REVISIÓN DE MATERIAS PRIMAS, MATERIAL DE ENVASE Y EMPAQUE.

Nombre Proveedor Fabricante Estado

ATOMOXETINA ABBOTT OPERATIONS

Mylan Laboratories Ltd. Aprobado
CLORHIDRATO URUGUAY S.R.L.
LACTOSA MONOHIDRATO
IMCD COLOMBIA S.A.S. FrieslandCampina Domo Aprobado
M 200 USP
BRENNTAG COLOMBIA
ALMIDÓN DE MAÍZ USP Roquette Freres Aprobado
S.A.
CÁP # 4 NARANJA 14- C.I. FARMACAPSULAS
CI Farmacapsulas S.A.S Aprobado
23/BLANCO 20-1 S.A.S.
ALUM ATOMOXETINA
BIOEMPAK S.A.S Aluberg S.P.A Aprobado
25mg x 145 mm
PVC GENPACK INCOLO x
FILMTEX S .A S. FILMTEX S .A S. Aprobado
310 MICRAS x 155 mm
EST ATOMOXETINA 25mg
Neira Impresores Neira Impresores Aprobado
x30 CAP

INS ATOMOXETINA CAP Neira Impresores Neira Impresores Aprobado

 Nombre Proveedor Fabricante Estado

CJ CORRUGADA REF B Packing S.A.S Packing S.A.S Aprobado

ALUM ATOMOXETINA Aluberg S.P.A Aprobado

BIOEMPAK S.A.S
25mg x145mm MM
PVC GENPACK INCOLO x FILMTEX S .A S. Aprobado
FILMTEX S .A S.
310 MICRAS x 155mm
EST ATOMOXETINA 25mg Aprobado
Neira Impresores Neira Impresores
x10 CAP-MM

➢ EQUIPOS USADOS EN EL PROCESO DE MANUFACTURA.

Código Equipo Etapa del proceso

UDCA-1 Mezclador en V de 15L Mezcla

N/A Tamices en acero inoxidable provistos de Malla N° 20, 60, 8 y 16 Tamizado

UDCA-2 Horno de secado Secado

UDCA-3 Encapsuladora Encapsulado

UDCA-4 Blisteadora Envase en blíster

UDCA-5 Equipo de prueba de sellado. Envase en blíster

UDCA-6 Sistema de detección smart vision light Envase en blíster

UDCA-7 Encartonadora Empaque

UDCA-8 Chequeadora de peso Empaque

➢ CALIFICACIÓN SISTEMAS DE APOYO CRÍTICO

HVAC Y AIRE COMPRIMIDO

Área Fecha Calificación Vigencia

Sistema HVAC Central Pesadas 05-Ene-2023 31-Ene-2024

Sistema HVAC Sólidos 27-Ene-2023 31-Ene-2024

 HVAC Y AIRE COMPRIMIDO

Área Fecha Calificación Vigencia

Módulo de Flujo Laminar Dispensación A 05-Ene-2023 31-Ene-2024

Módulo de Flujo Laminar Dispensación B 06-Ene-2023 31-Ene-2024

Sistema Aire Comprimido 25-Nov-2020 30-Nov-2025

AGUA

Área Fecha Calificación Vigencia

Sólidos 17-Feb-2023 17-Feb-2028

➢ CALIFICACIÓN DE EQUIPOS DEL PROCESO

Próxima
Parámetro Rango Fecha de
Etapa Equipo Código Calificació
calificado calificado Calificación
n
Mezclador en V de Velocidad de
MEZCLA UDCA-1 25 RPM 29.Jul.2022 30.Jul.2027
15L agitador
Temperatura
30.Sep.202
SECADO Horno de secado UDCA-2 cámara clase 35°C A 50°C 29.Sep.2024
5
aire
ENCAPSUL CAPSULA
Encapsuladora UDCA-3 Encapsulado 23.Jul.2020 30.Jul.2025
ADO TIPO 00
Temperatura 130°C A
sellado 200°C
Temperatura 105°C A 30.Abr.202
ENVASE Blisteadora UDCA-4 20.Abr.2023
Formado 160°C 5
Velocidad 18 GPM A 30
Trabajo GPM
Equipo de prueba 11 inHG A 14 30.Abr.202
ENVASE UDCA-5 Vacío trabajo 20.Abr.2023
de sellado. inHG 1 MIN 5
Velocidad de 18 GPM A 50 20.Sep.202
EMPAQUE Encartonadora UDCA-7 26.Sep.2022
trabajo GPM 7
 ➢ CALIBRACIÓN DE INSTRUMENTOS UTILIZADOS

Número Rango Fecha de

Instrumento Código Vigencia
Informe Calibrado Calibración
Bascula Sartorius
UDCA-9 CISM 80823 (0,2 a 300) kg 07-Oct-2023 07-Oct-2024
COMBICS 2
Balanza Digital
UDCA-10 CISM 81023 (2 a 17000) g 07-Oct-2023 07-Oct-2024
Vibra
Balanza Digital
UDCA-11 CISM 81123 (2 a 17000) g 07-Oct-2023 07-Oct-2024
Vibra
Balanza analítica
UDCA-12 CISM 55123 2 mg a 220 g 09-Jun-2023 09-Jun-2024
digital Sartorius
Termobalanza
digital Mettler UDCA-13 CISM 40523 10 mg a 300 g 22-Mar-2023 22-Mar-2024
Toledo
Báscula Digital
UDCA-14 CISM 55223 (0,4 a 150) kg 09-Jun-2023 09-Jun-2024
KERN
Chequeadora De
UDCA-15 CISM 62223 (0,1 a 300) g 10-Jul-2023 10-Jul-2024
Peso Garvens

➢ VALIDACIÓN DE METODOLOGÍAS ANALÍTICAS

Nombre Método Código Fecha Validación

VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO PARA LA

UDCA-1-2024 03-Jun-2023
DETERMINACIÓN DE ATOMOXETINA 25 mg CÁPSULAS
VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO PARA LA
UDCA-2-2024 27-Ago-2023
DISOLUCIÓN DE ATOMOXETINA 25 mg CÁPSULAS
DETERMINACIÓN DE IMPUREZAS ORGÁNICAS DE
ATOMOXETINA 25 mg CAPSULAS (INCLUSIÓN DEL
UDCA-3-2024 19-Ene-2023
CRITERIO DE ACEPTACIÓN DE LA IMPUREZA
ATOMOXETINA N-AMIDA)

PARÁMETROS CRÍTICOS DEL PROCESO Y ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD

Se definen para cada fase operacional del procedimiento los puntos críticos de control y los parámetros que
necesiten ser controladas para que el producto cumpla con las especificaciones.
 Punto de
Control
Parámetros Críticos de Proceso (CPP) Atributos críticos CQA
Crítico
CCP
Dispensació Realizar el ajuste del principio activo ATOMOXETINA
n CLORHIDRATO, de acuerdo con la siguiente formula:
Ajuste por Valoración
potencia
Paso 1.1
-Uniformidad de
Mezcla
Mezcla y Colocar en un mezclador en V de 15L la siguiente materia prima tamizada -Valoración
granulación por malla N° 60 (verificar el estado de la malla antes y después de su uso) -Disolución
Paso 3.5 • Atomoxetina Clorhidrato -Uniformidad de
unidades de
dosificación
-% humedad residual
-Valoración
Ingresar el granulado obtenido en el paso 3.8 al horno de secado. Secar a
-Disolución
Secado una temperatura de 40°C + 5°C, hasta obtener una humedad entre 3,0 -
-Uniformidad de
Paso 4.1 5,0 %.
unidades de
dosificación
-Desintegración
Encapsular con las siguientes especificaciones:
-Valoración
Controles -Disolución
en proceso -Uniformidad de
Paso 5.2 unidades de
dosificación

Condiciones
• Humedad relativa: Máximo 65%
ambientales
• Temperatura: Entre 10°C – 30°C N.A
del área
• Tipo de luz requerida: Blanca
Paso 4.2.1.
Envase • Sistema de detección Aspecto
Paso 4.3 • Bomba de Vacío (Equipo para prueba de sellado solidos N°1) Hermeticidad
Herramienta
s para el
proceso de Aspecto
envase Hermeticidad
Paso 4.3.1
 Punto de
Control
Parámetros Críticos de Proceso (CPP) Atributos críticos CQA
Crítico
CCP
Realizar la verificación de sellado de acuerdo con lo establecido en el
Proceso de
procedimiento BOG-SY-PR03-P054 Efectivo y la verificación de la
blisteado
codificación del blíster (lote, fecha de vencimiento y registro sanitario). Aspecto
Paso 4.3.2.
Solicitar la aprobación de los mismos al supervisor de turno, jefe de área
o personal autorizado.
Verificación En caso de que se realice proceso de empaque manual, el Pharmacode
de será verificado en la etapa de codificado en cada cambio de turno, se
Aspecto
Pharmacode adjunta soporte y si se realiza cambio de análisis de material dejando
Paso 4.3 evidencia en el formato BOG-FSY-PR07-002 efectivo.
Verificar que el Pharmacode del estuche coincida con la ilustración
Verificación
mostrada a continuación y adjuntar a la instrucción la evidencia física
de
firmada por el supervisor de turno, jefe de área o personal autorizado. Aspecto
Pharmacode
Paso 5.3

Verificación Realizar la verificación de la codificación del blíster (lote, fecha de

blíster vencimiento y registro sanitario) y del estuche (lote, fecha de fabricación,
Aspecto
Paso 5.4 fecha de vencimiento y registro sanitario). Solicitar la aprobación de los
mismos al supervisor de turno, jefe de área o personal autorizado.
Verificación
funcionamie Verificar el correcto funcionamiento de la balanza dinámica haciendo
Aspecto
nto balanza desafíos al sistema.
Paso 5.6.1

➢ ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD

Ensayo Especificaciones Fisicoquímicas etapa granulado

Aspecto Polvo de color blanco

(90,0% - 110,0%) o criterios definidos en el Procedimiento de

Uniformidad de mezcla
Uniformidad de Mezcla.

Humedad 3,00 % - 8,00%

Ensayo Especificaciones Fisicoquímicas etapa encapsulado

Peso Promedio (90,00 – 110,00) mg/cápsula

Desintegración Máximo 10 minutos 00 segundos, en agua a 37°C.

Ensayo Especificaciones Fisicoquímicas producto Terminado

Aspecto (Granulado) Polvo de color blanco

Cápsula N°4
Aspecto (Cápsula) Tapa de color naranja
Cuerpo de color blanco
IR ˂197K ˃ o ˂ 197A ˃: El espectro IR presenta bandas principales a
los números de onda (± 2)( cm-1): 2955, 2855, 1599-1604, 1492, 1048,
1023 y 1010.
Identificación
HPLC: El tiempo de retención del pico principal de la solución
muestra corresponde al de la solución estándar, según se obtiene en la
valoración.

Peso Promedio 100,00 mg/cap. (90,00 – 110,00) mg/cápsula

Uniformidad de unidades de
L ≤ 15
Dosificación
No menos de 80 % (Q) de la cantidad declarada de Atomoxetina en 30
Disolución
minutos

Humedad 3,00 % - 8,00%

Tiempo de Desintegración Máximo 12 min 00 segundos en agua a 37°C

Atomoxetina: 22,50 mg/cápsula – 27,50 mg/cápsulas

Valoración
(90,0% - 110,0%)
Desmetil Atomoxetina: No más de 0,300%
Atomoxetina N-amida: No más de 0,200%
Impurezas Orgánicas Cualquier producto de degradación individual no especificado: No
más de 0,200%
Impurezas totales: No más de 1,000%
 Ensayo Especificaciones Microbiológicas

Recuento total de microorganismos

< 103 UFC/g
Aerobios
Recuento total combinado de
< 102 UFC/g
mohos y levaduras

Escherichia Coli Ausente /g

PLAN DE MUESTREO

Proceso Ubicación Muestreo Cantidad Prueba

Tomar una muestra
de al menos 3 Tomar muestra por
Horno de bandejas que cubran triplicado de • Determinación de humedad
Secado
Bandejas la zona media, aproximadamente 10 residual.
superior e inferior del g.
equipo.
• Tomar 10
muestras por
triplicado de
aproximadamente
100 mg. (Unif. • Angulo de reposo
Mezcla) • Densidad Aparente
• Densidad Compactada
Usando el
Tambores de • Muestreo • Distribución de tamaño de
Mezcla Final Muestreador de
descargue representativo de partícula
polvos y gránulos.
300 g aprox. • Angulo de reposo
(parámetros • Uniformidad de mezcla
farmacotécnicos) • Límite Microbiológicos

• Muestreo de 10 g
(análisis
microbiológicos).
• Aspecto Granulado
Tomar 40 cápsulas en
• Aspecto Cápsula
Realizar 30 cada muestreo.
• Identificación IR, HPLC.
muestreos durante el
Encapsulado Encapsuladora • Peso promedio
proceso de Tomar el equivalente
• Uniformidad de unidades de
encapsulado. a 10 g para pruebas
dosificación
de microbiología.
• Disolución
 Proceso Ubicación Muestreo Cantidad Prueba
• Humedad
• Tiempo de Desintegración
• Valoración
• Impurezas orgánicas
• Límite microbiológico

Proceso Ubicación Muestreo Cantidad Prueba

Prueba de Sellado: Ningún blíster debe presentar

filtraciones.
Al inicio y
Equipo 5 Blíster
Envase cada 10 Control de Codificado: La impresión debe ser legible, La
Blíster
minutos. información coincide con lo indicado en la orden de envase,
No está repisada, No está torcida, no da mal aspecto al
producto.
 Proceso Ubicación Muestreo Cantidad Prueba
Funcionamiento del Hipervisión: Ningún blíster debe
presentar filtraciones.
Registro de Temperatura de Formado y Sellado y
Velocidad: La impresión debe ser legible, La información
coincide con lo indicado en la orden de envase, No está
repisada, No está torcida, no da mal aspecto al producto.
➢ Verificar número de cápsulas por blíster
➢ Verificar codificado del envase contra el control
de codificado aprobado en la orden de
producción, Número de lote, Fecha de
fabricación, fecha de vencimiento.
➢ Verificar la apariencia final del blíster estos
deben estar libres de arrugas, lagunas,
quemados y el codificado debe ser legible y
claro.
Equipo Durante el ➢ Verificar aspecto e integridad de las cápsulas.
Empaqu 5 muestreos
encartonad proceso de ➢ Revisar el contenido: Número de blíster,
e de 5 cajas
ora empaque1. número de insertos.
➢ Verificar el codificado impreso en la caja
plegadiza contra el control de codificado
➢ Verificar leyendas adicionales codificadas en el
empaque
➢ Verificar la apariencia final de las cajas
plegadizas: la caja debe quedar bien formada y
cerrada manualmente
➢ Verificar el registro sanitario contra el listado de
registros de productos.

MÉTODO PARA ANALIZAR LOS RESULTADOS

→ PRUEBAS ESTADÍSTICAS PARA ANÁLISIS INTRA-LOTE

Pruebas realizadas para determinar la normalidad por lote:
➢ Valor Mínimo
➢ Valor Máximo
➢ Promedio
➢ Desviación estándar: SD
➢ Coeficiente de variación: RSD
➢ Análisis de supuestos: Test de Anderson – Darling para distribución de datos. (Se acepta que los
datos tienen distribución normal sí: Índice AD <1 y valor p > 0,05).
➢ Intervalo de confianza IC 95%
 ➢ Gráfico de rangos móviles
➢ Cartas de control con límites definidos de control superior e inferior y límites de especificación
superior e inferior.
➢ Estudio de capacidad de cada etapa: Cp

El cálculo principal que se realiza durante la validación de procesos es la determinación de la Capacidad de

Proceso a largo plazo (Ppk) y Capacidad de Proceso a corto plazo (Cpk). Este es un indicador de la
capacidad potencial del proceso para cumplir consistentemente con las especificaciones establecidas,
resulta de dividir el ancho de las especificaciones entre la amplitud de la variación natural del proceso (6σ).
LSE – LIE
Cp* ꓿
6σ

LSE= Límite superior de la especificación.

LIE= Límite inferior de la especificación.
σ = Desviación estándar de los datos evaluados

Estudio de capacidad de cada etapa (Cpk): El Cpk es un ajuste del índice Cp para tomar en cuenta el
centrado del proceso, se calcula evaluando independientemente la capacidad del proceso para cumplir con
la especificación inferior Cpi y la capacidad del proceso para cumplir con la especificación superior Cps,
el Cpk es el menor entre estos:
Cpi Cps
X – LIE O LSE – X
Cpk*꓿
3σ 3σ
X = Promedio de los datos evaluados

→ PRUEBAS ESTADÍSTICAS PARA ANÁLISIS INTER-LOTE

Pruebas realizadas para determinar la normalidad a todos los lotes:
Los lineamientos generales para incluir en los protocolos de validación están determinados bajo los
siguientes criterios estadísticos para aceptar o rechazar hipótesis:
Se debe comprobar la homocedasticidad y que no existe una diferencia estadísticamente significativa entre
los resultados de los diferentes lotes.

• Valor de p, F calculado y tabulado, para las diferentes medias (ANOVA 1 vía).

Ho = Todas las medias son iguales

 HA = Por lo menos una media es diferente
Nivel de significancia: α=0,05

Para un intervalo de confianza al 95 %, se plantean las hipótesis a comprobar, si al analizar el resultado, el

valor p es mayor a 0,05 y el valor F calculado es menor al F tabulado se acepta la hipótesis nula y se rechaza
la hipótesis alternativa.

• Valor de p para la homogeneidad de las varianzas p>0,05. (Test de Bartlett).

Ho = Todas las varianzas son iguales
HA = Por lo menos una varianza es diferente
Nivel de significancia: α=0,05

Para un intervalo de confianza al 95 %, se plantean las hipótesis a comprobar, si al analizar el resultado, el

valor p es mayor a 0,05 se acepta la hipótesis nula y se rechaza la alternativa.

Si los resultados obtenidos en las pruebas inter-lotes son normales se realiza Cpk a los tres lotes.
Si los resultados obtenidos en las pruebas inter-lotes no son normales se realiza Cpk por cada lote.

CRITERIOS DE ACEPTACIÓN PARA LA APROBACIÓN DE LA VALIDACIÓN.

Para la aprobación de la validación de procesos de ATOMOXETINA 25 mg CAPSULAS, se debe verificar
el cumplimiento, en cada uno de los lotes de acuerdo con lo relacionado en la siguiente tabla:

Ensayo Especificaciones Fisicoquímicas granel

Desintegración Máximo 10 minutos 00 segundos, en agua a 37°C.

Ensayo Especificaciones Fisicoquímicas producto Terminado

Aspecto (Granulado) Polvo de color blanco

Cápsula N°4
Aspecto (Cápsula) Tapa de color naranja
Cuerpo de color blanco
IR ˂197K ˃ o ˂ 197A ˃: El espectro IR presenta bandas
Identificación principales a los números de onda (± 2)( cm-1): 2955, 2855,
1599-1604, 1492, 1048, 1023 y 1010.
 HPLC: El tiempo de retención del pico principal de la solución
muestra corresponde al de la solución estándar, según se obtiene
en la valoración.

Peso Promedio 100,00 mg/cap. (90,00 – 110,00) mg/cápsula

Uniformidad de unidades de
L ≤ 15
Dosificación
No menos de 80 % (Q) de la cantidad declarada de Atomoxetina
Disolución
en 30 minutos

Humedad 3,00 % - 8,00%

Tiempo de Desintegración Máximo 12 min 00 segundos en agua a 37°C

Atomoxetina: 22,50 mg/cápsula – 27,50 mg/cápsulas

Valoración
(90,0% - 110,0%)
Desmetil Atomoxetina: No más de 0,300%
Atomoxetina N-amida: No más de 0,200%
Impurezas Orgánicas Cualquier producto de degradación individual no especificado:
No más de 0,200%
Impurezas totales: No más de 1,000%

Ensayo Especificaciones Microbiológicas

Recuento total de
< 103 UFC/g
microorganismos aerobios
Recuento total combinado de
< 102 UFC/g
mohos y levaduras

Escherichia Coli Ausente /g

MANTENIMIENTO DEL ESTADO VALIDADO

El programa de mantenimiento de la validación está conformado por las actividades indicadas en la

siguiente tabla:
Actividad Documento Soporte Versión Vigente desde

Control de cambios UDCA-P001 1.0 30-Ene-2024

CAPA y Reportes de excepciones UDCA-P002 1.0 30-Ene-2024

 Programación y ejecución de servicios
UDCA-P003 1.0 30-Ene-2024
Metrológicos
Revisión Anual de Producto UDCA-P004 1.0 30-Ene-2024

REPORTE DE DESVIACIONES
En el reporte de validación se deberá incluir los reportes de desviaciones encontrados durante el proceso,
el responsable por el desarrollo de cada prueba debe encargarse del respectivo seguimiento.
INFORME DE VALIDACIÓN DEL
PROCESO
OBJETIVO

Establecer por medio de evidencia documentada que el proceso de fabricación del producto
ATOMOXETINA 25mg CÁPSULAS, cumple consistentemente las especificaciones definidas para los
atributos de calidad tanto de proceso como de producto terminado y los resultados obtenidos son
reproducibles entre los lotes fabricados.

Describir las etapas para la validación del proceso de fabricación, identificar los puntos críticos, establecer
la metodología, las pruebas, los puntos e intervalos de muestreo y los ensayos necesarios para la validación
del proceso de manufactura del producto ATOMOXETINA 25mg CÁPSULAS, tamaño de lote 35.000
Cápsulas, de acuerdo con los Procedimientos de Fabricación, Envase y Empaque realizando el seguimiento
a la manufactura de 3 lotes industriales consecutivos del producto.

Asegurar por medio de la validación del proceso, la uniformidad del producto, la reproducibilidad lote a
lote, la eficiencia del proceso, mantener la totalidad del proceso bajo control y prevenir desviaciones que
puedan afectar la calidad del producto.

ALCANCE

Este informe aplica para la validación del proceso de fabricación del producto ATOMOXETINA 25mg
CÁPSULAS. El proceso será validado para las condiciones de manufactura y los equipos específicos de
indicados a lo largo del documento, involucrando las etapas de: Dispensación, Fabricación, Envase y
Empaque.

DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO

ATOMOXETINA 25 mg CAPSULAS

2510202421 ATOMOXETINA 25 mg x 30 CAP

CÓDIGO DEL PT 2510202422 ATOMOXETINA 25 mg x 30 CAP
2510202423 ATOMOXETINA 25 mg x 30 CAP
PROCEDIMIENTO DE
UDCA-PF001
FABRICACIÓN
PRESENTACIÒN Cápsulas
Cada cápsula contiene 28,57 mg de Atomoxetina
CONTENIDO
Clorhidrato equivalente a 25,0 mg de Atomoxetina Base
TAMAÑO DE LOTE 35.000 cápsulas

REGISTRO SANITARIO INVIMA 2024M-25102-R1

 VIDA ÚTIL 2 años

RESULTADOS
El seguimiento a los lotes de validación del proceso de fabricación de ATOMOXETINA 25 mg
CAPSULAS, se llevó a cabo según la metodología descrita en el protocolo de validación de procesos.
El seguimiento se planteó y se desarrolló para 3 lotes en etapa núcleos y cubierta lotes 25102024-1,
25102024-2, 25102024-3, se siguieron los mismos procedimientos durante todo el proceso de fabricación,
encapsulado y envase en blíster para los tres lotes.

RESUMEN DE RESULTADOS FISICOQUÍMICOS Y MICROBIOLÓGICOS

En la siguiente tabla se encuentra el resumen de los resultados de los ensayos fisicoquímicos y
microbiológicos, realizados a los tres lotes de validación del producto en las etapas durante la fabricación
del producto.

LOTES
ENSAYOS ESPECIFICACIONES
25102024-1 25102024-2 25102024-3
Aspecto Polvo de color Polvo de color Polvo de color
Polvo de color blanco
Granulado blanco blanco blanco
Capsula N°4 Tapa de Capsula N°4 Tapa Capsula N°4 Tapa
Capsula N°4 Tapa de color
color naranja y de color naranja y de color naranja y
Aspecto Cápsula naranja y cuerpo de color
cuerpo de color cuerpo de color cuerpo de color
blanco
blanco blanco blanco
El espectro IR El espectro IR El espectro IR
presenta bandas presenta bandas presenta bandas
El espectro IR presenta
principales a los principales a los principales a los
bandas principales a los
números de onda números de onda números de onda
Identificación IR números de onda (±2) (cm-1):
(±2) (cm-1): 2955, (±2) (cm-1): 2955, (±2) (cm-1): 2955,
2955, 2855, 1599 – 1604,
2855, 1599 – 1604, 2855, 1599 – 1604, 2855, 1599 – 1604,
1492, 1048, 1023 y 1010
1492, 1048, 1023 y 1492, 1048, 1023 y 1492, 1048, 1023 y
1010 1010 1010
El tiempo de El tiempo de El tiempo de
retención del pico retención del pico retención del pico
El tiempo de retención del
principal de la principal de la principal de la
pico principal de la solución
Identificación solución muestra solución muestra solución muestra
muestra corresponde al de la
HPLC corresponde al de la corresponde al de la corresponde al de la
solución estándar, según se
solución estándar, solución estándar, solución estándar,
obtiene en la valoración
según se obtiene en según se obtiene en según se obtiene en
la valoración la valoración la valoración

100,00 mg/Cápsula
Peso promedio 97,83 mg/cápsulas 98,60 mg/cápsulas 98,96 mg/cápsulas
(90,00- 110,00) mg/Cápsula
Humedad 3,00 – 8,00 % 4,46 4,00 3,85
Atomoxetina
26,15mg/Cáp 26,08mg/Cáp 26,73 mg/Cáp
Valoración 22,50mg/cápsula – 27,50
mg/cápsula 90,0 % - 110,0 %
104,6 104,3 106,9
No menos del 80% (Q) de la
Disolución cantidad declarada de 99 99 100
Atomoxetina en 30 minutos
Tiempo de Máximo 12 minutos 00
1:53 1:41 1:50
Desintegración segundos en Agua a 37°C
Desmetil Atomoxetina: No
0,014 0,011 0,012
más de 0,300%
Atomoxetina N-amida: No
0,000 0,000 0,000
más de 0,200%
Impurezas Cualquier producto de
Orgánicas degradación individual
0,012 0,021 0,012
noespecificado: No más
de
2,00%
Impurezas totales: No más de
0,026 0,032 0,024
1,00%
Resultados Microbiológicos
Recuento total de
microorganismos <103 UFC/g <10 UFC/g <10 UFC/g <10 UFC/g
aerobios
Recuento total
combinado de
<102 UFC/g <10 UFC/g <10 UFC/g <10 UFC/g
Mohos y
Levaduras

Escherichia Coli Ausente/g Ausente/g Ausente/g Ausente/g

INSTRUMENTOS Y EQUIPOS EMPLEADOS EN LA ETAPA DE ANÁLISIS

Fecha de Calibración /
Instrumentos Código Fecha de Vigencia
Calificación
BALANZA ANALITICA UDCA-16 09-Dic-2023 09-Dic-2024
POTENCIOMETRO UDCA-17 25-Jul-2024 25-Dic-2024
BALANZA ANALITICA UDCA-18 09-Dic-2023 09-Dic-2024
SHACKER UDCA-19 N/A N/A
CROMATÓGRAFO LÍQUIDO UDCA-20 26-Jun-2024 30-Jun-2025
ULTRASONIDO UDCA-21 N/A N/A
BALANZA ANALITICA UDCA-22 29-Sep-2024 29-Sep-2025
 Fecha de Calibración /
Instrumentos Código Fecha de Vigencia
Calificación
DISOLUTOR UDCA-23 02-Feb-2024 28-Feb-2025
DISOLUTOR UDCA-24 07-Feb-2024 28-Feb-2025

Los equipos e instrumentos utilizados en la realización de los análisis se encuentran vigentes, cumpliendo
así el criterio de aceptación.

RENDIMIENTO POR ETAPA

Los rendimientos obtenidos de las etapas de fabricación, encapsulado, envase y empaque se detallan en las
siguientes tablas encontrando que los rendimientos son aceptables para ATOMOXETINA 25 mg
CÁPSULAS, cumpliendo las especificaciones establecidas en la guía de rendimientos, como se observa en
la tabla. Los rendimientos de las demás etapas son de carácter informativo.

TAMAÑO MIN % MÁX %

ETAPA PRODUCTO
LOTE RENDIMIENTO RENDIMIENTO
ATOMOXETINA 25 mg X 30
Fabricación 35.000 Cáp 80,1% 100,0%
CAP
ATOMOXETINA 25 mg X 30
Envase 35.000 Cáp 98,0% 100,0%
CAP

SEGUIMIENTO 1
Tamaño de Rendimiento
Etapa Lote F. F Inicio F. F Final
Lote (%)
Fabricación
25102024-1 14-Dic-2023 21-Dic-2023 35.000 Cap 97,4%
(Secado)
Encapsulado 25102024-1 18-Nov-2023 22-Nov-2023 35.000 Cap 88,2%
Envase en Blíster 25102024-1 19-Dic-2023 22-Dic-2023 3,156 BL 93,9%
Empaque 25102024-1 19-Dic-2023 22-Dic-2023 1,025 UN 100,0%

SEGUIMIENTO 2
Tamaño de Rendimiento
Etapa Lote F. F Inicio F. F Final
Lote (%)
Fabricación
25102024-2 25-Nov-2023 21-Dic-2023 35.000 Cap 95,7%
(Secado)
Encapsulado 25102024-2 25-Nov-2023 21-Dic-2023 35.000 Cap 86,6%
Envase en Blíster 25102024-2 22-Dic-2023 04-Ene-2024 3,156 BL 93,2%
 SEGUIMIENTO 2
Tamaño de Rendimiento
Etapa Lote F. F Inicio F. F Final
Lote (%)
Empaque 25102024-2 22-Dic-2023 04-Ene-2024 1,025 UN 100,0%

SEGUIMIENTO 3
Tamaño de Rendimiento
Etapa Lote F. F Inicio F. F Final
Lote (%)
Fabricación
25102024-3 23-Nov-2023 03-Ene-204 35.000 Cap 95,1%
(Secado)
Encapsulado 25102024-3 29-Nov-2023 03-Ene-204 35.000 Cap 87,0%
Envase en Blíster 25102024-3 22-Dic-2023 03-Ene-2024 3,156 BL 91,2%
Empaque 25102024-3 22-Dic-2023 03-Ene-2024 1,052 UN 100,0%

CONDICIONES AMBIENTALES
Las condiciones ambientales temperatura, humedad relativa y diferencial de presión, fueron registradas y
verificadas, para las etapas de dispensación, fabricación, encapsulado y envase. Todos los resultados se
encontraron dentro de especificación como se evidencia en la siguiente tabla.

Tabla de especificaciones
CONDICIÓN DISPENSACIÓN FABRICACIÓN ENCAPSULADO
Diferencial de Presión Min:0,025 iwc Min:0,025 iwc Min:0,025 iwc
Humedad relativa 35 – 65 % Máximo: 65 % Máximo: 65 %
Temperatura 15-25°C 10-30°C 10-30°C

ETAPA DEL TEMPERATURA HUMEDAD DIFERENCIAL DE

LOTE
PROCESO (°C) RELATIVA (%) PRESIÓN (iwc)
25102024-1 25°C 41% 0,315 iwc
DISPENSACIÓN 25102024-2 25°C 44% 0,315 iwc
25102024-3 23°C 54% 0,315 iwc
FABRICACIÓN 25102024-1 28°C 29% 0,254 iwc
MEZCLA 25102024-2 24°C 43% 0,103 iwc
GRANULACIÓN
SECADO 25102024-3 24°C 37% 0,061 iwc
25102024-1 20°C 51% 0,179 iwc
ENCAPSULADO
25102024-2 19°C 54% 0,181 iwc
 ETAPA DEL TEMPERATURA HUMEDAD DIFERENCIAL DE
LOTE
PROCESO (°C) RELATIVA (%) PRESIÓN (iwc)
25102024-3 25°C 30% 0,079 iwc
25102024-1 25°C 40% 0,091 iwc
ENVASE EN
25102024-2 24°C 34% 0,098 iwc
BLISTER
25102024-3 25°C 32% 0,085 iwc

PARÁMETROS CRÍTICOS DEL PROCESO Y PUNTOS DE CONTROL CRÍTICOS

Punto de ATOMOXETINA 25mg CÁPSULAS

Control Crítico Parámetros Críticos
25102024-1 25102024-2 25102024-3
CCP de Proceso (CPP)
Ajuste de principio
Dispensación
activo
Paso 1.1 ajuste 99,5 % 99,5 % 99,5%
ATOMOXETINA
por potencia CLORHIDRATO
-Agua
-Agua Adicionada: -Agua Adicionada:
-Agua Adicionada: Adicionada:
140.000mL 140.000mL
140.000mL 140.000mL
Fabricación: -Almidón de Maíz: -Almidón de Maíz:
-Almidón de Maíz: -Almidón de
70.000g 70.000g
Paso 3.1 70.000g Maíz: 70.000g
-Agitación: -Agitación:
Dispersión de -Agitación: Constante -Agitación:
Constante Constante
Almidón -Aspecto: Constante
-Aspecto: -Aspecto:
Desaparición de -Aspecto:
Desaparición de Desaparición de
grumos Desaparición de
grumos grumos
grumos
-Cantidad de
-Cantidad de -Cantidad de Atomoxetina
-Cantidad de
Atomoxetina Atomoxetina Clorhidrato:
Fabricación: Atomoxetina
Clorhidrato: Clorhidrato: 1006,000g
Paso 3.5 Clorhidrato:
1006,000g 1006,000g -Malla número:
Mezcla y 1001,000g
-Malla número: 60 -Malla número: 60 60
Granulación -Malla número: 60
-Mezcla: 5minutos -Mezcla: 5minutos -Mezcla:
-Mezcla: 5minutos
(19:04-19:09) (07:08-07:11) 5minutos
(09:40-09:45)
Temperatura: 40°C Temperatura: 40°C
Temperatura:
Secar Horno de Humedad residual Humedad residual
Fabricación: 40°C
Bandejas MAZDEN: del granulado: del granulado:
Paso 4.1 Humedad residual
Temperatura de 40 + 3,81% 3,60%
Secado del granulado:
5°C Número de Número de
3,40%
Bandejas: 5 Bandejas: 5
 Punto de ATOMOXETINA 25mg CÁPSULAS
Control Crítico Parámetros Críticos
25102024-1 25102024-2 25102024-3
CCP de Proceso (CPP)
Humedad residual del Número de
granulado: 3,00% - Bandejas: 5
5,00%
Peso Bruto
Peso Bruto Peso Bruto Óptimo:139,34mg
Óptimo:137,55mg Óptimo:137,73mg Peso Bruto
Fabricación: Peso Bruto Óptimo
Peso Bruto Peso Bruto Mínimo:
Paso 5.2 Peso Bruto Mínimo
Mínimo: 128,58mg Mínimo: 129,01mg 130,34mg
Encapsulado Peso Bruto Máximo
Peso Bruto Peso Bruto Peso Bruto
Máximo:146,52mg Máximo:146,45mg Máximo:148,34m
g
Desintegración:
Desintegración:
Inicio:
Fabricación: Desintegración; Inicio:
04min24seg. Desintegración:
Paso 5.2 Máximo 10min 00 seg, 08min29seg.
Mitad: 03min53seg.
Encapsulado en agua a 37°C Mitad:
04min00seg.
04min01seg.
Final: 03min50seg.
Equipo de Sellado -Velocidad
-Velocidad -Velocidad Trabajo: 27
-Velocidad: 18-30 Trabajo: 27 golpes Trabajo: 24 golpes golpes por minuto
golpes por minuto por minuto por minuto -Temperatura
-Temperatura -Temperatura -Temperatura Formado
Formado Superior Formado Superior: Formado Superior: Superior: 125-
Blisteado 105-160°C 115°C 128°C 129°C
-Temperatura de -Temperatura de -Temperatura de -Temperatura de
Formado Inferior 105- Formado Inferior: Formado Inferior: Formado Inferior:
160°C 115 125°C 125-129°C
-Temperatura de -Temperatura de -Temperatura de -Temperatura de
sellado: 130 °C - sellado: 175 °C sellado: 172 °C sellado: 179-
200°C 194 °C
 Punto de ATOMOXETINA 25mg CÁPSULAS
Control Crítico Parámetros Críticos
25102024-1 25102024-2 25102024-3
CCP de Proceso (CPP)
-Lote: 25102024-
-Lote: 25102024-1 -Lote: 25102024-2 3
-Fecha -Fecha -Fecha de
Vencimiento: 11- Vencimiento: 11- Vencimiento: 11-
Verificación de
2025 2025 2025
codificado de
-Registro Sanitario: -Registro Sanitario: -Registro
etiquetas, solicitando
INVIMA 2024M- INVIMA 2024M- Sanitario:
Empaque la aprobación al
25102-R1 25102-R1 INVIMA 2024M-
supervisor de turno,
-Cantidad de -Cantidad de 25102-R1
jefe de área o personal
Cápsulas por Cápsulas por -Cantidad de
autorizado.
Blister:10 Blister:10 Cápsulas por
-Cantidad de -Cantidad de Blister:10
Blister por caja:3 Blister por caja:3 -Cantidad de
Blister por caja:3

Los CPP y los CQA en la IM son aptos y el reporte en conjunto con el cumplimiento de las especificaciones
establecidas se encuentran dentro de lo determinado.

RESULTADOS ETAPA DE MEZCLA

→ Uniformidad de unidades de dosificación.

A continuación, se detalla el criterio de aceptación y los resultados de Uniformidad de Unidades de

Dosificación Por variación de peso expresados en porcentaje (%).

Locación N° muestra 25102024-1 25102024-2 25102024-3

U1 99,8 105,2 103,8
U2 102,6 105,3 106,1
U3 104,7 106,9 104,2
1,0 U4 101,6 105,4 105,2
U5 103,9 107,7 105,6
U6 105,7 104,8 105,5
U7 102,5 106,4 105,6
U8 101,1 106,5 103,4
Locación N° muestra 25102024-1 25102024-2 25102024-3
U9 104,9 105,4 106,9
U10 103,6 107,4 104,7
U11 102,4 104,8 104,9
U12 102,8 106,5 105,4
2,0 U13 101,1 107,1 104,5
U14 104,8 103,9 106,3
U15 102,0 106,0 105,5
U16 103,2 106,9 105,6
U17 103,1 105,2 103,6
3,0 U18 102,9 105,6 106,5
U19 102,6 105,3 105,1
U20 104,0 105,9 103,7
U21 103,0 106,9 106,1
U22 103,2 106,0 105,2
U23 103,2 105,6 106,2
U24 103,6 104,6 106,3
4,0 U25 103,2 106,8 105,0
U26 102,4 105,9 104,9
U27 103,2 105,9 103,8
U28 101,9 106,9 104,7
U29 101,7 105,2 104,3
U30 102,5 107,0 106,1
U31 104,8 105,8 106,1
5,0 U32 101,1 105,6 105,7
U33 103,1 107,0 105,8
U34 104,2 106,0 103,6
U35 103,3 105,0 104,5
U36 103,0 104,8 103,7
U37 103,6 107,2 104,9
U38 104,2 106,7 109,3
6,0 U39 101,1 106,5 104,0
U40 105,0 107,2 106,9
U41 102,2 104,5 104,0
U42 103,0 104,6 103,3
U43 104,0 105,0 106,4
7,0
U44 102,2 106,2 105,0
Locación N° muestra 25102024-1 25102024-2 25102024-3
U45 104,0 106,0 104,9
U46 103,1 106,7 103,7
U47 102,0 104,4 105,0
U48 103,4 106,8 107,2
U49 102,1 106,5 103,9
U50 101,3 104,2 104,7
U51 101,6 104,6 107,1
U52 102,3 105,2 106,1
U53 100,6 105,3 107,2
8,0 U54 102,4 106,3 105,8
U55 101,3 104,9 106,4
U56 102,6 105,5 104,5
U57 103,3 105,1 105,2
U58 102,3 103,9 106,2
U59 100,3 105,9 105,5
9,0 U60 102,0 104,3 105,3
U61 101,4 106,9 107,5
U62 101,9 105,5 105,2
U63 100,8 104,3 106,9
U64 102,0 103,8 107,2
U65 102,3 106,5 105,0
U66 101,2 106,2 104,7
10,0 U67 101,7 104,2 107,4
U68 101,0 104,7 105,3
U69 103,0 106,5 105,9
U70 100,7 104,1 106,2
U71 101,0 104,1 105,1
U72 102,0 106,2 106,4
U73 102,9 105,4 106,3
11,0 U74 102,1 105,3 105,2
U75 101,7 106,7 106,6
U76 101,0 104,8 105,1
U77 101,1 103,4 107,0
U78 102,1 105,0 106,7
12,0 U79 101,6 106,0 106,2
U80 102,1 103,3 106,2
Locación N° muestra 25102024-1 25102024-2 25102024-3
U81 102,2 106,0 106,4
U82 102,1 105,9 105,7
U83 100,4 104,4 105,0
U84 101,5 105,0 105,5
U85 101,1 105,4 106,5
U86 101,3 104,4 105,5
U87 101,9 104,4 104,7
13,0 U88 103,0 105,8 105,9
U89 100,4 104,6 107,1
U90 102,6 105,7 107,2
U91 101,7 105,8 105,0
U92 100,4 104,4 105,4
U93 101,6 106,6 106,9
U94 101,5 106,6 106,0
14,0 U95 102,9 105,3 105,6
U96 102,0 105,1 106,1
U97 101,4 104,3 105,9
U98 101,7 102,9 105,9
U99 104,7 106,1 109,5
U100 104,7 107,2 107,6
U101 107,0 106,7 109,8
15,0 U102 105,7 106,9 107,8
U103 105,1 105,7 108,4
U104 105,2 106,3 106,8
U105 107,2 107,3 107,6
U106 104,8 106,3 107,3
U107 105,8 107,0 106,5
U108 107,1 107,7 109,8
16,0 U109 106,0 106,3 109,4
U110 105,3 105,6 106,5
U111 104,7 106,4 108,4
U112 105,9 106,9 109,4
U113 104,2 105,7 103,2
U114 106,4 107,0 109,2
17,0
U115 105,6 107,5 107,7
U116 104,9 106,1 109,4
 Locación N° muestra 25102024-1 25102024-2 25102024-3
U117 105,8 105,5 108,2
U118 106,5 107,8 107,8
U119 106,3 106,8 107,3
U120 103,8 108,4 109,8
U121 106,2 106,8 109,2
U122 105,8 105,8 107,8
18,0 U123 106,1 107,6 107,4
U124 104,8 105,3 106,8
U125 105,9 106,4 108,1
U126 106,9 106,1 108,2
U127 105,9 105,7 108,2
U128 105,7 104,0 107,6
U129 105,7 105,3 106,2
19,0 U130 105,4 106,0 108,6
U131 105,7 108,4 107,9
U132 104,8 108,1 110,5
U133 106,4 108,8 108,2
U134 106,3 107,5 108,4
U135 106,0 107,1 107,6
U136 106,3 106,1 106,9
20,0 U137 105,6 106,6 108,5
U138 104,9 108,3 108,0
U139 105,7 105,9 109,4
U140 104,7 104,8 108,7
Promedio 103,3 105,9 106,3
%RDS 1,8 1,1 1,5

Cumple con los siguientes criterios:

➢ Porcentaje de desviación estándar debe ser ≤ a 6,0%.

➢ La sumatoria de los pesos de cada punto de muestreo (Locación) correspondiente a 7 unidades de
dosificación deben estar entre +/- 10%.
➢ Todos los valores individuales deben estar dentro del rango 75,0 – 125,0 %.
Uniformidad de Unidades de Dosificación Lote 25102024-2
 Uniformidad de Unidades de Dosificación Lote 25102024-3

→ Fluidez de la mezcla

Los resultados obtenidos para los ensayos de densidad aparente y compactada de los tres lotes permiten
calcular el índice de Hausner y el índice de compresibilidad; para el primer índice se obtienen valores entre
1,38 Y 1,52, como se observa en la tabla, indicando que el granulado presenta una fluidez entre pobre y
muy pobre.

En cuanto al índice de compresibilidad los resultados presentan comportamiento de fluido entre pobre y
muy pobre obteniendo valores entre 28 y 34.
Respecto al ángulo de reposo, se obtuvieron valores entre 35,1° y 40,4°, lo que indica que el granulado
tiene unas características de fluidez regular para los tres lotes.

Parámetro 25102024-1 25102024-2 25102024-3

Densidad aparente (g/mL) 0,5106 0,4718 0,5052

Densidad compactada (g/mL) 0,7047 0,7043 0,7694

Índice de Hausner 1,38 1,49 1,52

 Parámetro 25102024-1 25102024-2 25102024-3

Índice de Compresibilidad 28 33 34

Angulo de Reposo 36,0 40,4 35,1

→ Distribución del tamaño de partícula

Los resultados obtenidos en el ensayo de distribución de tamaño de partícula corresponden al porcentaje

retenido en cada malla en la que fue evaluada la mezcla. Las mallas utilizadas fueron: 710, 500, 425, 300,
150 y 106, en la malla 106 µm se presentó el porcentaje de mayor retención el cual fue de 69,20% en
promedio para los tres lotes; la menor retención se presentó en la malla 710 µm en donde se obtuvo como
promedio 0,97 % para los tres lotes, como se evidencia en la tabla.

TAMIZ 25102024-1 25102024-2 25102024-3 PROMEDIO DESVIACIÓN

710 µm 0,7 0,5 1,7 0,97 0,64

500 µm 1 0,8 1,4 1,07 0,31

425 µm 0,4 0,5 2,8 1,23 1,36

300 µm 12,4 7 12,8 10,73 3,24

180 µm 6,2 4,1 5,4 5,23 1,06

150 µm 11,6 9,7 11,7 11,00 1,13

106 µm 67,3 77,1 63,2 69,20 7,14

RESULTADOS ETAPA DE ENCAPSULADO

→ Análisis físicos
Resultados generales de ensayos físicos

CRITERIO 25102024-1 25102024-2 25102024-3

Tiempo de Desintegración: Maximo 15

1:53 1:41 1:50
minutos 00 segundos en agua a 37°C.
Humedad: 3,00% - 8,00% 4,46 4,00 3,85

Resultados generales de ensayos físicos de Humedad

Prueba Humedad Inicio (%) Mitad (%) Final (%)

25102024-1 4,92 4,18 4,11

25102024-2 4,33 3,91 3,66
25102024-3 4,13 3,92 3,78
Promedio 4,46 4,00 3,85
 Resultados de tiempo de desintegración

Etapa N° Muestra 25102024-1 25102024-2 25102024-3

1 1:35 1:54 1:46

2 3:03 2:08 1:38
3 1:45 2:02 2:03
Inicio
4 3:13 1:34 2:25
5 1:25 1:34 1:48
6 2:05 1:50 1:40
1 3:12 1:43 1:17
2 2:12 2:06 2:00
3 1:50 0:58 1:39
Mitad
4 1:46 0:57 2:47
5 1:48 1:42 1:31
6 1:30 1:17 2:19
1 1:06 1:46 1:05
2 1:16 1:48 1:27
3 1:36 2:06 2:35
Final
4 1:53 1:02 1:11
5 1:32 2:02 1:43
6 1:10 1:50 2:11
Promedio 1:53 1:41 1:50

Desviación 0,03 0,02 0,02

 Grafica de desintegración Atomoxetina 25mg Cápsulas

→ Valoración

El ensayo de Valoración del producto, en etapa de encapsulado, cumple los criterios de aceptación, así
mismo los resultados individuales de cada una de las muestras analizadas en las etapas de inicio, mitad y
final del proceso de encapsulado se encuentran dentro de la especificación establecida.

Criterio de aceptación del análisis de Valoración

CRITERIO 25102024-1 25102024-2 25102024-3

Atomoxetina 25,00 mg/Capsula (90,00 % - 110,00 %) 104,64 104,30 106,88

El % RSD de las muestras de cada lote es menor de 2,0 % 1,8 2,3 1,3
El % RSD de las muestras de los tres lotes es menor a 3,0 % 1,8

Resultados Obtenidos Valoración Atomoxetina

Valoración Atomoxetina 25 mg Inicio-Mitad-Final

Etapa 25102024-1 25102024-2 25102024-3

105,1 102,9 105,8
Inicio
105,2 102,1 105,0
 Valoración Atomoxetina 25 mg Inicio-Mitad-Final

Etapa 25102024-1 25102024-2 25102024-3

104,0 102,0 106,4
101,9 101,8 106,2
103,6 102,2 105,2
100,4 103,4 105,8
102,4 102,9 106,5
102,8 101,2 106,0
101,4 103,9 105,4
102,9 94,8 104,6
105,5 106,3 107,5
105,7 104,8 107,1
108,3 104,9 105,6
104,4 104,0 107,2
105,4 103,8 107,0
Mitad
106,7 105,7 107,2
106,5 106,3 106,0
104,2 104,4 106,8
105,2 104,1 107,0
108,2 107,1 105,7
103,5 106,6 107,7
104,8 106,3 108,8
103,2 105,5 107,2
104,3 105,5 105,3
105,0 105,0 108,1
Final
105,8 106,4 109,2
105,4 104,9 109,1
103,3 106,3 108,8
107,8 107,8 109,1
106,4 106,1 109,7
Promedio 104,64 104,3 106,88
Desviación 1,88 2,45 1,39
%RSD 1,79 2,34 1,30
Promedio General 105,27
Desviación General 1,90
%RSD General 1,81
Valoración Atomoxetina 25mg cápsulas
Prueba de capacidad del proceso para Valoración

Los resultados obtenidos en el ensayo de valoración en la etapa de encapsulado - (inicio, mitad, final)
cumplen con las especificaciones establecidas para este atributo de calidad (90,0%-110,0%). El % RSD de
las muestras de cada lote es menor de 2.5 % y El % RSD de las muestras de los tres lotes es menor a 2,0%.
Se obtuvo un Cp de 2,02, lo que indica que el proceso es más que adecuado y un Cpk de 0,96; por lo que
indica un proceso potencialmente capaz de producir dentro de los límites de especificación con una
eficiencia del 99,73% y generar un porcentaje de defectuosos menor del 0,27 %.
Los resultados de valoración muestran que el proceso tiende al límite superior en relación con el valor
óptimo de la especificación.
El ensayo de valoración cumple con los criterios de aceptación establecidos para la validación.

Peso Neto-Cápsula

A continuación, se encuentra los resultados generales e individuales de peso de la Cápsula en tres diferentes
etapas del proceso de encapsulado (Inicio, Mitad y Final).
 Especificaciones para peso neto en etapa de encapsulado

CRITERIO 25102024-1 25102024-2 25102024-3

En etapa de encapsulado el peso neto promedio de la

Cápsula en debe estar en el rango establecido: (90,00– 97,83 98,60 98,96
110,00) mg/Cap

Los registros pesos de las muestras obtenidos en las diferentes etapas del proceso de encapsulado (inicio,
mitad y final) del producto en proceso, de cada uno de los lotes analizados, demuestran que el proceso de
encapsulado puede acogerse a la especificación requerida de entre 90,00– 110,00 mg/cápsula.

Peso Neto Atomoxetina 25 mg - INICIO

Lotes 25102024-1 25102024-2 25102024-3

# mta Neto (mg) Neto (mg) Neto (mg)

1 94,37 96,9 96,1
2 94,37 99,5 94,9
3 94,48 87,0 101,5
4 101,18 92,6 97,6
5 100,86 100 99,5
6 97,15 97,7 104,3
7 100,62 98,5 100,4
8 97,39 102,8 95,4
9 98,32 105,0 98,4
10 92,6 104,6 97,7
11 97,16 102,0 97,8
12 93,66 100,6 95,0
13 96,22 90,1 97,6
14 93,26 103,6 96,1
15 99,36 103,3 91,7
16 94,33 97,8 99,3
17 101,21 105,9 97,2
18 98,40 94,3 90,1
19 100,87 95,3 99,5
20 102,47 98,2 98,8
21 95,81 103,6 96,3
22 99,55 102,1 98,2
 Peso Neto Atomoxetina 25 mg - INICIO
Lotes 25102024-1 25102024-2 25102024-3
# mta Neto (mg) Neto (mg) Neto (mg)
23 99,19 103,8 99,8
24 98,91 94,5 99,8
25 89,03 97,6 100,8
26 100,48 90,9 94,9
27 100,73 107,9 101,0
28 97,08 97,4 96,0
29 103,02 102,3 99,6
30 96,69 95,3 107,6
31 98,53 102,2 95,7
32 98,86 101,6 91,9
33 94,99 101,4 98,9
34 101,35 100,5 101,6
35 99,98 100,2 96,8
36 103,34 98,9 96,9
37 96,10 105,3 93,4
38 98,51 96,4 97,7
39 103,30 85,8 99,5
40 96,03 96,3 99,5
Promedio 98,0 99,0 97,9
Desviación 3,3 5,0 3,3
%RSD 3,3 5,1 3,3
Peso Neto Atomoxetina 25 mg - MITAD
Lotes 25102024-1 25102024-2 25102024-3
# mta Neto (mg) Neto (mg) Neto (mg)
41 95,23 99,5 97,9
42 96,38 108,0 100,7
43 96,4 103,2 98
44 95,26 106,2 97,0
45 94,75 103,4 102,3
46 98,86 99,6 97,6
47 93,91 95,6 101,3
48 101,56 98,3 97,9
49 104,22 100,1 102,9
 Peso Neto Atomoxetina 25 mg - INICIO
Lotes 25102024-1 25102024-2 25102024-3
# mta Neto (mg) Neto (mg) Neto (mg)
50 86,73 93,6 100,0
51 97,22 97,6 96,5
52 101,12 91,4 106,3
53 96,26 94,8 94,7
54 91,54 107,7 94,9
55 102,92 96,0 97,7
56 95,33 103,9 98,4
57 96,97 99,2 99
58 94,2 86,2 98,4
59 98,83 103,6 98,2
60 86,44 95,7 96,4
61 98,52 96,7 98,2
62 96,65 100,4 96,2
63 94,31 96,9 97,9
64 96,13 94,0 106,3
65 94,38 104,6 100,7
66 103,72 93,4 101,7
67 95,34 104,4 89,7
68 98,15 103,6 92,6
69 97,4 100,8 97,4
70 95,07 98,9 92,9
71 95,67 97,9 95,5
72 94,32 103,2 104,8
73 97,88 97,9 103,9
74 94,23 98,0 98,0
75 100,89 97,4 99,6
76 94,09 93,1 104,8
77 103,28 102,0 107,8
78 98,74 94,1 101,5
79 98,63 93,4 105,4
80 101,06 100,3 100,2
Promedio 96,8 98,9 99,3
Desviación 3,9 4,7 4,0
%RSD 4,0 4,8 4,0
 Peso Neto Atomoxetina 25 mg - INICIO
Lotes 25102024-1 25102024-2 25102024-3
# mta Neto (mg) Neto (mg) Neto (mg)
Peso Neto Atomoxetina 25mg - FINAL
Lotes 25102024-1 25102024-2 25102024-3
# mta Neto (mg) Neto (mg) Neto (mg)
81 92,92 98,8 98,2
82 92,94 97,4 105,3
83 92,09 104,7 100,5
84 99,38 98,7 101,4
85 96,60 96,5 102,2
86 99,65 96,1 88,9
87 100,48 100,9 104,8
88 100,3 95,9 90,6
89 104,05 101,0 111,2
90 96,69 100,6 98,9
91 102,35 98,1 99,2
92 98,87 98,4 102,2
93 95,54 95,4 97,1
94 97,45 97,4 99,6
95 104,93 95,5 99,0
96 96,47 96,5 107,3
97 92,30 99,0 103,6
98 98,96 97,1 94,0
99 102,32 98,1 97,9
100 96,71 98,3 94,9
101 99,34 97,0 91,9
102 101,92 103,9 91,5
103 98,88 99,2 99,4
104 101,66 96,7 97,4
105 101,07 100,8 103,7
106 98,98 96,5 99,2
107 98,00 95,5 101,5
108 95,87 101,3 108,1
109 101,97 105,1 101
 Peso Neto Atomoxetina 25 mg - INICIO
Lotes 25102024-1 25102024-2 25102024-3
# mta Neto (mg) Neto (mg) Neto (mg)
110 101,05 96,9 104,9
111 101,02 96,5 99,6
112 98,61 97,6 96,4
113 97,83 92,6 101,4
114 99,82 98,7 103,8
115 99,95 94,7 99,0
116 96,3 93,8 91,3
117 98,24 96,9 98,5
118 101,82 96,3 101,2
119 100,05 96,6 105,8
120 94,22 96,6 96,9
Promedio 98,7 97,9 99,7
Desviación 3,1 2,7 4,9
%RSD 3,2 2,8 4,9

Resumen Resultados Obtenidos “Peso neto etapa de encapsulado”

ETAPA LOTE
ENCAPSULADO 25102024-1 25102024-2 25102024-3
PROMEDIO (mg/cap) 97,83 98,60 98,96
SD 3,49 4,30 4,20
PROMEDIO TOTAL 98,46
SD TOTAL 4,1

La gráfica acontinuación deja en evidencia como los datos a lo largo de las mediciones, si bien mantienen
la aleatoridad de los datos, se observa una amplia dispersión de los mismos al ubicarse mayoritariamente
por debajo del objetivo requerido y los límties de la especifiación de peso promedio neto por cápsula. Se
presenta amplia variabilidad generando que algunos puntos se salgan de especificación, esto debido a la
naturaleza propia del encapsulado que se realiza de forma manual.

→ Peso bruto etapa de encapsulado

A continuación, se encuentra los resultados generales e individuales de peso bruto de la Cápsula en tres
diferentes etapas del proceso de encapsulado (Inicio, Mitad y Final).
Se realiza toma de pesos brutos de 120 capsulas por lote y los resultados se evidencian en la tabla, para el
producto Atomoxetina 25mg cápsulas.

Peso Bruto Atomoxetina 25mg - INICIAL

Lotes 25102024-1 25102024-2 25102024-3

# mta Bruto (mg) Bruto (mg) Bruto (mg)

1 130,2 136,6 135,4
2 133,9 136,7 138,3
3 136,6 138,8 135,9
4 132,6 136,8 137,2
5 135,6 139,8 137,7
6 137,9 136,1 137,6
7 133,7 138,1 137,7
8 132,0 143,9 137,6
9 136,9 142,3 142,2
10 135,2 145,1 139,3
11 133,6 141,5 139,6
12 134,2 143,8 140,3
13 132,0 144,7 139,0
14 136,8 140,3 141,5
15 132,7 137,1 134,3
16 134,3 138,2 134,4
17 134,2 136,0 131,9
18 133,9 136,5 135,6
19 133,5 136,1 133,8
20 135,3 136,9 132,0
21 134,0 138,2 135,1
22 135,1 138,5 134,5
23 135,1 137,9 135,7
24 135,7 136,7 135,8
25 135,1 139,5 134,2
26 134,1 138,3 134,1
27 135,2 138,3 132,6
28 133,5 139,7 133,8
29 131,2 131,0 133,2
30 132,3 133,2 135,4
31 135,2 131,7 135,5
 Peso Bruto Atomoxetina 25mg - INICIAL

Lotes 25102024-1 25102024-2 25102024-3

# mta Bruto (mg) Bruto (mg) Bruto (mg)

32 130,4 131,5 134,9
33 133,0 133,2 135,1
34 134,5 132,0 132,3
35 133,3 130,7 133,4
36 135,4 131,6 138,8
37 136,2 134,7 140,5
38 136,9 134,0 146,3
39 132,9 133,8 139,3
40 138,0 134,7 143,2
Promedio 134,3 137,1 136,6
Desviación 1,9 3,8 3,3
%RSD 1,4 2,8 2,4

Peso Bruto Atomoxetina 25mg - MITAD

Lotes 25102024-1 25102024-2 25102024-3

# mta Bruto (mg) Bruto (mg) Bruto (mg)

41 134,3 131,3 139,3
42 135,4 131,4 138,3
43 135,8 133,0 142,7
44 133,5 134,5 140,8
45 135,8 134,3 140,7
46 134,7 135,1 139,1
47 133,2 132,3 140,8
48 135,1 135,3 143,8
49 133,4 134,9 139,4
50 136,6 135,5 139,1
51 137,0 136,0 142,3
52 138,0 136,9 141,0
53 135,7 137,0 142,4
54 138,1 138,3 140,6
55 136,7 136,4 141,4
56 138,4 137,2 138,8
57 136,6 140,3 139,8
58 135,3 138,6 141,1
 Peso Bruto Atomoxetina 25mg - INICIAL

Lotes 25102024-1 25102024-2 25102024-3

# mta Bruto (mg) Bruto (mg) Bruto (mg)

59 132,7 141,3 140,1
60 135,0 139,2 139,9
61 134,1 142,6 142,8
62 134,8 140,8 139,7
63 133,4 139,2 142,0
64 134,0 131,1 141,9
65 134,5 134,5 139,0
66 133,0 134,1 138,6
67 133,7 131,5 142,1
68 132,8 132,2 139,3
69 135,3 134,4 140,2
70 132,4 131,4 140,6
71 136,2 139,9 132,9
72 137,6 142,7 134,6
73 138,8 141,7 134,4
74 137,7 141,5 133,1
75 137,2 143,4 134,9
76 136,2 140,9 133,0
77 136,4 139,0 135,4
78 138,3 137,1 138,8
79 137,6 138,5 138,1
80 138,4 135,0 138,1
Promedio 135,6 136,8 139,3
Desviación 1,9 3,6 2,8
%RSD 1,4 2,6 2,0
Peso Bruto Atomoxetina 25mg - FINAL

Lotes 25102024-1 25102024-2 25102024-3

# mta Bruto (mg) Bruto (mg) Bruto (mg)

81 138,5 138,5 138,4
82 138,3 138,3 137,5
83 136,1 136,4 136,5
84 137,5 137,2 137,2
85 132,9 136,9 144,1
86 133,1 135,6 142,8
 Peso Bruto Atomoxetina 25mg - INICIAL

Lotes 25102024-1 25102024-2 25102024-3

# mta Bruto (mg) Bruto (mg) Bruto (mg)

87 133,9 135,6 141,7
88 135,3 137,4 143,3
89 132,0 135,9 144,9
90 134,8 137,3 145,1
91 133,6 137,5 142,1
92 135,5 138,9 140,7
93 137,1 141,9 142,7
94 137,0 141,9 141,5
95 138,9 140,2 140,9
96 137,6 139,9 141,6
97 136,8 138,8 141,4
98 137,2 136,9 141,4
99 132,6 135,9 141,9
100 132,6 137,3 139,4
101 135,5 136,7 142,3
102 133,8 136,9 139,7
103 133,1 135,4 140,4
104 133,2 136,1 138,4
105 135,7 137,4 139,4
106 135,2 134,4 132,7
107 136,4 135,3 131,7
108 138,1 136,2 135,8
109 136,7 134,4 135,3
110 135,8 133,5 131,7
111 135,1 134,5 134,0
112 136,6 135,2 135,3
113 135,9 135,8 131,3
114 138,8 137,5 139,0
115 137,7 138,1 137,1
116 136,8 136,3 139,2
117 138,0 135,6 137,7
118 138,9 138,6 137,2
119 138,6 137,2 136,6
 Peso Bruto Atomoxetina 25mg - INICIAL

Lotes 25102024-1 25102024-2 25102024-3

# mta Bruto (mg) Bruto (mg) Bruto (mg)

120 135,2 139,0 142,3
Promedio 135,9 137,1 139,1
Desviación 2,0 1,9 3,7
%RSD 1,5 1,4 2,6
Las gráficas se muestran como los datos a lo largo de las mediciones, si bien mantienen la aleatoriedad de
los datos, se observa una amplia dispersión de los mismos al ubicarse sobre el objetivo requerido y los
límites de la especificación de peso promedio bruto por cápsula, esto debido probablemente al encapsulado
manual que se realiza en el proceso, sin embargo, se evidencia que los pesos están dentro de especificación.
 → Disolución

El ensayo de disolución en la etapa de encapsulado cumple los criterios de aceptación, así mismo los
resultados de cada uno de los puntos muestreados se encuentran dentro de la especificación establecida.

Resultados del análisis de Disolución.

CRITERIO 25102024-1 25102024-2 25102024-3
No menos del 80% (Q) se disuelve en 30 minutos. 98,00 100,6 103,2

Resultados Obtenidos Disolución

LOTES
Etapa
25102024-1 25102024-2 25102024-3
100,8 96,9 101,9
97,9 98,7 99,7
96,5 100,3 96,0
Inicio
97,9 103,6 98,0
98,8 99,8 100,3
99,0 99,4 97,9
96,9 102,2 95,3
98,7 99,9 91,0
100,3 103,1 100,6
Mitad
103,6 98,1 99,7
99,8 101,6 95,9
99,4 101,0 95,9
101,9 100,3 97,9
99,7 103,0 98,7
96,0 98,6 102,9
Final
98,0 101,3 100,0
100,3 100,8 102,5
97,9 100,5 96,5
Promedio 98,6 99,1 99,90
Desviación 2,47 3,05 2,03
%RSD 2,50 3,07 2,03
PROMEDIO TOTAL 99,2
SD 2,51

Los datos de la tabla y la gráfica se evidencian que cada lote cumple el criterio de aceptación establecido
para este ensayo; en los datos se observa homogeneidad entre los valores de disolución de cada lote
analizado, se demuestra que el producto libera por encima del porcentaje requerido (80%) en treinta minutos.
TRATAMIENTO ESTADÍSTICO

El análisis estadístico se realizó a los datos obtenidos de valoración en la etapa del proceso de envase. A
continuación, se describen los resultados obtenidos empleando el programa estadístico MINITAB
Statistical Software.

→ Pruebas estadísticas para análisis Intra-lote

Resumen estadístico

Los resultados del análisis estadístico se encuentran tabulados en la tabla 32. Para cada uno de los lotes se
realizó análisis estadístico con el fin de conocer:

• Valor mínimo
• Valor Máximo
• Promedio
• Desviación estándar: SD
• Coeficiente de variación: RSD
• Análisis de supuestos: Test de Anderson – Darling para distribución de datos. (Se acepta que los datos
tienen distribución normal si: Índice AD < 1 y valor p > 0,05).
• Intervalos de confianza 95%
• Gráfico de rangos de rangos móviles
• Cartas de control con límites definidos de control superior e inferior y límites de especificación superior
e inferior.
• Estudio de capacidad de cada etapa: Cp

Parámetros estadísticos Atomoxetina 25mg Cápsulas

LOTES
Parámetros
25102024-1 25102024-2 25102024-3
Valor mínimo 130,20 130,70 131,30
Cuartil 1 133,63 134,93 135,40
Cuartil 3 136,80 138,80 140,97
Valor máximo 138,90 145,10 146,30
Promedio 135,27 136,98 138,32
Desviación estándar (DS) 2,02 3,19 3,46
Coeficiente de variación (RSD) 1,5 2,3 2,5
Media:134,90-135,63 Media:137,69-138,94
Media:136,40-137,55
Mediana: 134,96- Mediana: 137,70-
IC 95% Mediana: 136,28-137,32
135,70 139,40
DS: 2,83-3,66
DS: 1,79-1,31 DS: 3,07-3,96
Valor p (Prueba Anderson-
Valor p: 0,118 Valor p: 0,298 Valor p: 0,012
Darling) Normalidad
Valor p = 0,000
Valor p para la diferencia de las
F calculado = 3,021
medias (ANOVA una vía) F
F tabulado = 32,044
calculado y F tabulado
F cal > F tab
Valor p para la homogeneidad
de las varianzas (Test de Valor p = 0,000
Levene)
 → Intervalos de confianza – igualdad de varianzas (Test de Levene) Atomoxetina 25mg
Cápsulas

La prueba de igualdad de Varianzas permite realizar una comparación entre las varianzas de los tres lotes
analizados, lo cual definirá si existe diferencia significativa entre sus varianzas para datos con un
comportamiento normal.
Ho = Todas las varianzas son iguales
HA = Por lo menos una varianza es diferente
Nivel de significancia: α=0,05

Como se evidencia en la tabla, el valor p obtenido es igual a 0,000 por ello se acepta la hipótesis alterna,
por lo tanto, las varianzas de los datos son estadísticamente diferentes. En la gráfica se puede evidenciar
que efectivamente las varianzas no son iguales.

→ Análisis de distribución de datos test de Anderson – Darling (Normalidad)

La prueba de Anderson – Darling tiene como fin determinar la distribución de los datos. A continuación,
en las gráficas se puede evidenciar que los datos siguen el supuesto de normalidad, puesto que los
estadísticos obtenidos tienen un Índice de Valor p > 0,05 y valor AD<1.
Prueba de normalidad Atomoxetina 25mg Cápsulas lote 25102024-1

Prueba de normalidad Atomoxetina 25mg Cápsulas lote 25102024-2

 Prueba de normalidad Atomoxetina 25mg Cápsulas lote 25102024-3

El análisis de capacidad, evaluando el peso bruto por cápsula en la etapa de encapsulado, deja en evidencia
que el procedimiento requiere mejoras ya que no se cumplió en los tres lotes con los índices de normalidad,
puesto que el lote 25102024-3 presenta valor AD<1,005. Por otro lado, los lotes 25102024-1 y 25102024-
2 cumplen con la prueba de normalidad.

Cabe mencionar que la etapa de encapsulado no es continua en el tiempo puesto que el proceso de
encapsulado es manual, dicha situación compromete la normalidad de los datos.

→ Estudio de capacidad de proceso (Cp y Cpk)

Se realiza el análisis de capacidad de proceso para cada uno de lotes evaluados cumplen con el Cp y CpK
presenta un CpK >1 en los tres lotes, indican un proceso que es totalmente adecuado ya que presenta
tendencia a producir unidades dentro de especificación, sin embargo, el proceso es capaz de cumplir con
las especificaciones apropiadas al 100%
Esto lo podemos interpretar como el proceso tiene una eficiencia superior a 99,994% y una probabilidad de
falla del 0,006%, indicando que el proceso es capaz de cumplir consistentemente con las especificaciones
establecidas.

Análisis de capacidad peso neto cápsula Atomoxetina 25mg Cápsulas lote 25102024-1
 Análisis de capacidad peso neto cápsula Atomoxetina 25mg Cápsulas lote 25102024-3

No obstante, la relación entre la robustez ante la normalidad y el tamaño de muestra se basan en el Teorema
del límite central, en el que se demuestra que la media de los datos de cualquier distribución se acerca a la
distribución normal a medida que aumenta el tamaño de muestra; para este caso en particular, se tienen un
total de 120 datos.

Cabe mencionar que la etapa de encapsulado es manual, dicha situación compromete la normalidad de los
datos, no obstante, los datos se ajustan a la línea de tendencia central y cumplen los criterios de la prueba
de normalidad y capacidad.

→ Informe del Capability – Sixpack

La prueba de capacidad de procesos Capability – Sixpack, hace referencia a la capacidad que este tiene para
producir unidades de acuerdo con las especificaciones, es decir dentro de los límites de tolerancia
establecidos y que estos se encuentren centrados.
➢ Para el lote 25102024-1:

✓ La gráfica X-barra indica que el proceso es estable, las mediciones a lo largo del proceso se
mantienen bajo control, es decir, dentro de la especificación, aunque se evidencia variabilidad
con relación a la línea central.
✓ La gráfica de MR evidencia la continuidad del proceso evidencia que el proceso está bajo
control.
✓ Las 120 observaciones mantienen tendencia aleatoria, sobre la línea central, se observa mayor
dispersión al final del proceso.
✓ El histograma y los índices de capacidad indican que el proceso está dentro de los límites de
especificación y sobre el objetivo.
✓ La gráfica de probabilidad normal ilustra que los datos se mantienen sobre la línea de tendencia,
no obstante, los estadísticos AD y p cumplen el criterio de normalidad, los datos adoptan una
distribución normal.
✓ Los índices de capacidad Cpk:1,45 y Ppk:1,11, el Cpk nos indica que el proceso es adecuado
para la operación a corto plazo y el Ppk mide la capacidad real a largo plazo del proceso y se
considera que el proceso es capaz en su totalidad de generar resultados dentro de las
especificaciones establecidas para la variable evaluada (peso promedio de las capsulas).
➢ Para el lote 25102024-2

✓ La gráfica X-barra indica que el proceso es estable, las mediciones a lo largo del proceso se
mantienen bajo control, es decir, dentro de la especificación, aunque se evidencia dispersión a
lo largo del proceso, esto debido a que el proceso es manual.

✓ La gráfica de MR evidencia la continuidad del proceso evidencia que el proceso está bajo
control en su mayoría, pero presenta dispersión de datos al inicio y mitad del proceso.

✓ Las 120 observaciones mantienen tendencia aleatoria, sobre la línea central, se observa
dispersión al durante todo el proceso.

✓ El histograma y los índices de capacidad indican que el proceso está dentro de los límites de
especificación y sobre el objetivo.
 ✓ La gráfica de probabilidad normal ilustra que los datos se mantienen sobre la línea de tendencia,
no obstante, los estadísticos AD y p cumplen el criterio de normalidad, los datos adoptan una
distribución normal.

✓ Los índices de capacidad Cpk:1,40y Ppk:0,83, el Cpk nos indica que el proceso es adecuado
para la operación a corto plazo y el Ppk mide la capacidad real a largo plazo del proceso y se
considera que el proceso en su mayoría es capaz de generar resultados dentro de las
especificaciones establecidas para la variable evaluada (peso promedio de las capsulas).

➢ Para el lote 25102024-3

→ Estudio de Capacidad de Proceso (Cp y Cpk): Cartas de control

Se elaboraron cartas de control para monitorear la media y desviación estándar durante la continuidad de la
etapa de encapsulado del producto Atomoxetina 25mg Capsulas.
➢ Lote 25102024-1 de 120 datos divididos en 30 subgrupos con un tamaño de 4 datos.
➢ Lote 25102024-2 de 120 datos divididos en 30 subgrupos con un tamaño de 4 datos.
➢ Lote 25102024-3 de 120 datos divididos en 30 subgrupos con un tamaño de 4 datos.

Como lo evidencian las gráficas existen puntos fuera de control establecido por ±3,00 desviaciones estándar
de la media de la línea central, además, las mediciones buscan mantenerse bajo control y como se evidencio
anteriormente en los análisis de capacidad y la estadística de los datos de encapsulado, nuestros datos se
encuentran bajo especificación requerida en su mayoría, pero el proceso de encapsulado requiere ajustes.

Gráfica Xbarra-R de proceso - Lote 25102024-1 Atomoxetina 25mg Cápsulas

Gráfica Xbarra-R de proceso - Lote 25102024-2 Atomoxetina 25mg Cápsulas
 Gráfica Xbarra-R de proceso - Lote 25102024-3 Atomoxetina 25mg Cápsulas

En los gráficos de control para los lotes 25102024-1, 25102024-2 y 25102024-3 se evidencian la presencia
de varios puntos más allá de 3 desviaciones estándar a lo largo de todo el proceso, mostrando datos fuera
de la línea central de los límites naturales del proceso (ver graficas XX, XX y XX).

Es importante resaltar que estos resultados a pesar de estar fuera de los límites de control establecidos, y
teniendo como referencia las 3 desviaciones estándar más allá de la línea central, cumplen con la
especificación establecida para peso del producto en etapa de encapsulado.

La dispersión de los datos a lo largo del proceso y las fluctuaciones presentadas pueden estar relacionadas
con el proceso manual bajo el que se encapsula el producto.

→ ANOVA (Una vía)

El ANOVA permite realizar una comparación a los tres lotes a los cuales se les realizó el seguimiento, con
el fin de determinar si existe diferencia estadísticamente significativa entre sus medias.
 Ho = Todas las medias son iguales a=3 (Lotes evaluados)
HA = Por lo menos una media es diferente n=360 (Numero de datos totales)
Nivel de significancia: α=0,05

Como se evidencia en la tabla el valor p es igual a 0,000. En cuanto al F calculado > F Tabulado se acepta
la hipótesis alternativa, al menos una de las medias es estadísticamente distinta y esto se refleja en la gráfica
26 en donde se comparan las medias de los tres lotes analizados.
Valor p = 0,000
F calculado = 32,044
F tabulado = 3,021
F cal > F Tab
Se acepta la hipótesis alternativa, al menos una de las medias es distinta estadísticamente
No obstante, todas las medias se encuentran dentro de las especificaciones establecidas para el peso bruto
en el producto. No se impacta la calidad del producto terminado.

En conclusión, se infiere que todas las medias se encuentran dentro del intervalo de confianza, no obstante,
la prueba de hipótesis deja en evidencia que las medias son estadísticamente diferentes entre sí, dado que
como lo ilustra la gráfica los intervalos de confianza al tanto de IC al 95% no se sobreponen entre sí.

Gráfica de intervalos (Media) Atomoxetina 25mg Cápsulas

 → ANÁLISIS GENERAL DEL PROCESO

Las características físicas del producto como humedad y tiempo de desintegración se encuentran dentro de
los límites establecidos. Adicionalmente en esta etapa el producto cumple las especificaciones para
uniformidad de unidades de dosificación por Uniformidad de contenido.

En el proceso de encapsulado se evidencio variabildiad en el analisis de capacidad en donde los Cp y Cpk

arrojaron un datos >1,0; lo cual indica que el proceso a corto plazo es capaz de producir datos a lo largo del
proceso dentro de la especificación del producto.
Durante el proceso de blisteado la temperatura de sellado se mantuvo dentro de especificaciones 130° C a
200°C, la temperatura de sellado empleada en los tres lotes se mantuvo en un rango de 172-194°C. La
velocidad evaluada en el equipo se programó y se mantuvo entre 24-27 golpes/minuto, bajo estos
parámetros el proceso tuvo un buen comportamiento, sin presentarse problemas de sello, rebaba u otro
defecto que afectara los atributos de calidad del producto.
Durante el proceso de empaque se tomaron 5 cajas a la salida de la línea de empaque con una frecuencia de
10 minutos durante todo el proceso. Las unidades muestreadas se inspeccionaron con el fin de verificar el
número de blíster, el número de cápsulas por blíster, fecha de fabricación, fecha de vencimiento, registro
sanitario y el estado final de la caja. El proceso de empaque se realiza manualmente, en esta etapa se entrega
un producto terminado en su respectivo empaque secundario, caja plegadiza bien formada y sellada.
Los resultados obtenidos en las etapas de Fabricación, Encapsulado, Envase en blíster y Empaque muestran
un proceso capaz y bajo control.
Los resultados de valoración, disolución y uniformidad de unidades de dosificación demuestran
homogeneidad del principio activo; los datos obtenidos son confiables y reproducibles entre las series
fabricadas.
Los parámetros de proceso evaluados, temperatura de sellado y velocidad, durante el blisteado del producto
ATOMOXETINA 25mg CÁPSULAS en los materiales de envase Aluminio Atomoxetina 25 mg x 145
mm y PVC GENPACK x 310 micras x 155 mm, son apropiados para el proceso mostrando un
comportamiento reproducible entre las series.
Una vez finalizados los respectivos seguimientos de validación del proceso de fabricación para
ATOMOXETINA 25mg CÁPSULAS, se evaluó cada etapa con sus respectivos análisis riesgos (CCP)
relacionados con los atributos críticos de calidad para el producto previo a la validación del proceso.
El análisis microbiológico del producto cumple con las especificaciones establecidas para los lotes
evaluados.
CONCLUSIONES

Los equipos empleados en la fabricación del producto ATOMOXETINA 25mg CÁPSULAS, operan
dentro de los rangos operacionales establecidos para este producto y bajo las condiciones de manufactura
preestablecidas.

El proceso de producción en la etapa de fabricación permite obtener una mezcla uniforme del producto
ATOMOXETINA 25mg CÁPSULAS, de acuerdo con lo evaluó a través de los análisis de Uniformidad
de Contenido por variación de peso, además el proceso de encapsulado permite obtener un peso neto y
bruto uniforme para el producto, esto se ve evidenciado en el análisis de capacidad, por ende, la etapa de
encapsulado queda validada.

El proceso de producción del Producto ATOMOXETINA 25mg CÁPSULAS y todas las etapas:
dispensación, fabricación, encapsulado, envase en blíster y empaque son capaces de producir
consistentemente un producto que cumple las especificaciones definidas para los atributos de calidad, tanto
de proceso como de producto terminado, preestablecidas y los resultados son capaces de mantenerse dentro
de las especificaciones lote a lote.