Oncología
Performance status
El performance status (PS) o ECOG (Eastern Cooperative Oncology
Group) es una escala que mide el estado funcional del paciente onco-
lógico y que es fundamental para valorar el pronóstico de un enfermo
y la indicación de tratamientos oncológicos.
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)
ECOG 0 El paciente se encuentra totalmente asintomático. Actividad
normal
ECOG 1 Sintomático pero desempeña normalmente sus actividades
cotidianas
ECOG 2 Sintomático. En la cama menos del 50 % del día
ECOG 3 Sintomático. En la cama mas del 50 % del día
ECOG 4 Encamado el 100 % del día
El ECOG ≥ 2 es uno de los factores de mal pronóstico más impor-
tantes.
Otra escala de valoración funcional en oncológicos es el índice de
Karnofsky
100 Normal, sin quejas, sin indicios de enfermedad
90 Actividades normales, pero con signos y síntomas leves de enfermedad
80 Actividad normal con esfuerzo, con algunos signos y síntomas de
enfermedad
70 Capaz de cuidarse, pero incapaz de llevar a término actividades normales
o trabajo activo
60 Requiere atención ocasional, pero puede cuidarse a sí mismo
50 Requiere gran atención, incluso de tipo médico. Encamado menos del 50
% del día
40 Inválido, incapacitado, necesita cuidados y atenciones especiales.
Encamado más del 50 % del día
30 Inválido grave, altamente incapacitado, tratamiento de soporte activo
20 Encamado por completo, paciente muy grave, necesita hospitalización y
tratamiento activo
10 Moribundo
0 Fallecido
El índice de Karnofsky 50 es un elemento predictor independiente
de mortalidad, tanto en patologías oncológicas como no oncológi-
cas.
Pruebas diagnósticas
Las pruebas en oncología van a ir dirigidas:
- En primer lugar, a confirmar la sospecha del tumor. El diagnósti-
co de certeza lo va a aportar la histología, ya sea mediante
PAAF, BAG o procedimiento quirúrgico.
- En segundo lugar, a determinar su estadio para enfocar el trata-
miento. La prueba que permite estadificar de entrada es el
BODY-TC ( realizar el TNM).
La PET-TC , es una técnica funcional que puede hacer cambiar
el manejo terapéutico de un número significativo de pacientes
(10-40 %). Se solicita cuando es preciso valorar el grado de ma-
lignidad de lesiones sospechosas encontradas en la TC.
- Los marcadores tumorales son sustancias (proteicas) produci-
das por las células tumorales que pueden reflejar su actividad.
La mayoría de los marcadores tumorales no son específicos de
las células neoplásicas y pueden ser producidos también por cé-
lulas normales. Por lo tanto, por sí solos no son diagnósticos,
precisan de confirmación histológica. Son de ayuda en el enfo-
que diagnóstico, la evolución y la respuesta a las terapias onco-
lógicas.
Marcador T Tumores asociados Falsos positivos
APF Cáncer de hígado Enfermedad hepática
PSA Cáncer de próstata Elevación en toda la
patología prostática
CA 15-3 Cáncer de mama Cáncer de pulmón, ovario
y próstata
CA 19-9 Principalmente cáncer de páncreas, Enfermedades hepáticas
también cáncer de colon y otros y pancreáticas
tipos de cáncer del aparato
digestivo
CA-125 Principalmente cáncer de ovario Embarazo, endometriosis
Enfermedad hepática
Calcitonina Cáncer de tiroides Enfermedades benignas
Otros tumores
Tiroglobulina Cáncer de tiroides Cáncer de mama y
pulmón
CEA Cáncer gastrointestinal Fumadores, EPOC,
Otros: cáncer de cérvix, cáncer de enfermedad hepática,
pulmón, cáncer de ovario, cáncer enfermedad crónica
de mama, cáncer de vías urinarias intestinal
β2- Mieloma y linfomas Insuficiencia renal
microglobulin
a
β-HCG Tumores germinales Embarazo
Tumores trofoblásticos
Enolasa Tumores neuroendocrinos Hemólisis de la muestra
neuronal
específica
Enfoque del tratamiento
Se puede clasificar en enfoque radical o curativo y enfoque paliativo:
Enfoque radical o curativo:
- Quimioterapia adyuvante: Es la QT administrada tras la cirugía
completa de la enfermedad con la intención de disminuir el ries-
go de recidiva.
- Quimioterapia neoadyuvante: Es la QT administrada previamen-
te a la cirugía con la intención de mejorar los resultados de ésta
(que los márgenes sean negativos, que no sea tan amplia) y/o
efectos secundarios (evitar una neumonectomía).
- Concomitante o concurrente: Se denomina tratamiento conco-
mitante o concurrente a la combinación de QT y RT a la vez. Es
una opción de tratamiento radical en casos como tumores de
pulmón, cabeza y cuello o cérvix, sin necesidad de realizar una
cirugía.
- Secuencial: Se denomina así al tratamiento de QT seguido de
RT.
Enfoque paliativo:
Se emplea cuando no es posible la cura de la enfermedad. Los trata-
mientos utilizados tendrán como objetivo mejorar la calidad de vida
de nuestros pacientes e incrementar la supervivencia intentando mi-
nimizar los efectos secundarios de los tratamientos.
Evaluación de los resultados
Los criterios más utilizados en oncología médica para la evaluación de
los resultados son los radiológicos. Los empleados en la mayoría de
los ensayos clínicos y de la práctica asistencial para conocer la efi-
cacia del trata miento son los
RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).
Respuesta completa Desaparición de todas las lesiones.
(RC)
Respuesta parcial Disminución de un 30 % de la suma de los diámetros de
(RP) las lesiones sobre el basal.
Progresión Incremento de un 20 % de la suma de los diámetros de
las lesiones tomando como referencia la más pequeña
Que el incremento absoluto sea mayor de 5 mm
O aparición de nuevas lesiones
Enfermedad estable La disminución no es > 30 % o el incremento no es > 20
%
Factores predictivos y pronósticos
Un factor pronóstico aporta información sobre la evolución clínica del
paciente en el momento del diagnóstico. Puede ayudarnos a definir
grupos de riesgo y planificar estrategias terapéuticas. Uno de los mar-
cadores pronósticos más importantes en la oncología médica es
el ECOG, y otro, el estadio tumoral.
Un factor predictivo proporciona información de la probabilidad de
respuesta tumoral a un agente terapéutico o a una combinación. La
mutación en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
en el cáncer de pulmón es un factor predictivo de respuesta a fárma-
cos orales inhibidores de la tirosincinasa (erlotinib, gefitinib, afatinib).
Radioterapia
Se basa en la utilización de radiaciones ionizantes que tienen la capa-
cidad de producir radicales libres que al interaccionar con la materia
causan roturas en los enlaces entre las moléculas, siendo la más sen-
sible el ADN. La unidad de medida es el Gray.
El objetivo es dar una dosis de radiación a un volumen de tumor con-
creto con el mínimo daño posible a los tejidos sanos. Es posible com-
binarla con fármacos radiosensibilizantes como el 5-fluoroura-
cilo o los platinos.
Los efectos secundarios más importantes son:
Precoces: inflamación aguda sobre la zona (epitelitis, mucositis, neu-
monitis, etc.).
Tardíos: son más importantes por ser la mayoría irreversibles (xeros-
tomía, fibrosis pulmonar, cistitis, colitis actínica, proctitis actínica, se-
gundas neoplasias, etc.).
Factores de riesgo
Tabaco: cáncer de pulmón, leucemia, tumores de cabeza y cuello,
esofagogástrico, páncreas, hígado, renal, vejiga, cuello uterino, posi-
ble para próstata y controvertido para mama.
Alcohol: tumores de cabeza y cuello, esófago, hígado, colon y mama.
Productos químicos:
- Hidrocarbonos aromáticos policíclicos (escroto, piel, pul-
món, vejiga).
- Aminas aromáticas (vejiga).
- Benceno (leucemia, linfoma).
- Aflatoxinas (hígado).
- Químicos del tabaco (pulmón, gastroesofágicos, páncreas, ri-
ñón, vejiga).
- Quimioterapia (leucemia).
Radiaciones:
- Radiación ultravioleta (piel).
- Radiación ionizante (sarcomas, leucemia, piel, tiroides).
- Radón (pulmón).
Metales:
- Arsénico (piel, pulmón).
- Níquel (nasal, pulmón).
- Cadmio (pulmón), cromatos (pulmón).
Ocupacionales:
- Asbesto (mesotelioma, pulmón), silicio (pulmón), polvo de
madera (nasal).
Agentes bacterianos:
- Helicobacter pylori (cáncer gastroesofágico).
- Schistosoma haematobium (cáncer de vejiga).
- Clonorchis sinensis (colangiocarcinoma).
Virus de la hepatitis B y C (VHB y VHC): Hepatocarcinoma.
Virus del papiloma humano (VPH): cérvix, región anogenital, cavi-
dad oral y otros tumores de cabeza y cuello.
Virus de Epstein-Barr (VEB): linfoma, nasofaringe, estómago.
Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y virus del herpes
humano 8 (VHH-8): sarcoma de Kaposi, linfoma.
Poliomavirus: carcinoma de células de Merkel.
En cuanto a la quimioprevención:
Tamoxifeno e inhibidores de la aromatasa: Reducción del riesgo
de cáncer de mama.
Ácido acetilsalicílico y antiinflamatorios no esteroideos
(AINE): Reducción del riesgo de cáncer de colon.
Finalmente, los factores genéticos son importantes dado que se es-
tima que hasta en un 5-10 % de los casos de tumores malignos existe
un componente genético hereditario.
Epidemiología
GENETICA DEL CANCER
El desarrollo del cáncer es un proceso multifactorial en el que las cé-
lulas adquieren una serie de propiedades que hacen propicio el desa-
rrollo de la neoplasia. Estas propiedades distintivas de las células tu-
morales (hallmarks of cancer) han sido recientemente ampliadas in-
cluyendo las siguientes características adicionales:
- Disregulación del metabolismo celular.
- Evasión del sistema inmune.
- Inflamación promotora tumoral.
- Inestabilidad genómica y mutaciones.
Ciclo celular
Las fases del ciclo celular consis-
ten en:
G1: Fase de crecimiento celular en
la que la célula sintetiza ARN y
proteínas.
S: fase de síntesis o replicación
de ADN.
G2: nueva fase de crecimiento
con síntesis de ARN y proteínas.
M: fase de mitosis y división
celular.
G0: durante la fase G1 la célula
pasa por un punto de restricción
en el que decide si continúa el ci-
clo o bien pasa a la fase G0 de re-
poso o quiescencia.
La regulación del paso de una fase a otra del ciclo celular se realiza
mediante la acción de diferentes proteínas, entre las que destacan las
ciclinas y las cinasas dependientes de ciclinas (CDK). La quimioterapia
convencional actúa en distintas fases del ciclo celular para detener el
crecimiento tumoral. Como tratamiento dirigido se encuentra el pal-
bociclib, un inhibidor selectivo de CDK 4 y 6 con indicación en el cán-
cer de mama.
Oncogenes y genes supresores de tumores
Las principales alteraciones genéticas carcinogénicas son:
- Protooncogenes: Su mutación los convierte en oncogenes, ge-
nes hiperactivos con función aumentada y su comportamiento
es dominante. Por ejemplo: RAS y RAF.
- Genes supresores de tumores: Su mutación causa un defec-
to de función de la proteína y su comportamiento es recesivo.
Por ejemplo: p53 y Rb.
- Genes de mantenimiento o cuidadores: Son genes que con-
trolan la proliferación celular, la muerte celular (apoptosis) o la
reparación del ADN.
Ojo:
- Cuando un gen dañado hace perder la función de su proteína
codificante, es complicado restablecer su función median-
te tratamientos.
- Cuando un gen dañado desarrolla una función incrementa-
da de la proteína, sí es posible dirigir fármacos para frenar
su función.
Recordando la señalización celular, diferentes factores solubles pue-
den actuar como ligandos de receptores de la membrana de la super-
ficie celular que se encuentran formando dímeros.
- La unión de ligando-receptor pro-
voca una activación del receptor
mediante transfosforilación de sus
dominios tirosincinasa, que desen-
cadena una cascada de fosforila-
ción secuencial de proteínas hasta
que dicha señal llega al núcleo y
afecta a la expresión génica.
Con el uso de anticuerpos monoclonales o pequeñas moléculas inhi-
bidoras de cinasas se puede bloquear la hiperfunción (adquirida por
sobreexpresión de proteína, amplificación génica, mutaciones acti-
vadoras) de ligandos, receptores o proteínas intracelulares de la
cascada de señalización
La alteración genética que con mayor frecuencia se encuentra en los
tumores es la mutación del gen supresor de tumores p53, sin
que hasta el momento dispongamos de tratamientos que permitan
suplir su defecto.
Otras vías en las que sí disponemos de tratamientos dirigidos son:
- c-KIT y tumores GIST (tumores del estroma gastrointesti-
nal): Fueron uno de los primeros tumores en los que se eviden-
ció que las mutaciones del receptor c-KIT, y en menor me-
dida de PDGFR, podían ser bloqueadas con fármacos como ima-
tinib, sunitinib, regorafenib, sorafenib o pazopanib.
- EGFR/RAS/RAF/MEK: vía de proliferación celular. Los trata-
mientos dirigidos disponibles son: anticuerpos monoclonales
que bloquean el receptor (EGFR) como cetuximab o panitumu-
mab para cáncer de colon, cuya actividad es dependiente de un
estado de RAS no mutado; pequeñas moléculas inhibidoras
frente al dominio intracelular de EGFR como gefitinib o erlotinib
para el cáncer de pulmón, con actividad en caso de mutación
en EGFR; inhibidores de mutaciones de BRAF en el melanoma,
como vemurafenib o dabrafenib.
- HER2: es similar a la vía anterior; de hecho, EGFR también se
denomina HER1. Anticuerpos frente al receptor HER2 (trastuzu-
mab, pertuzumab) e inhibidores del domino cinasa intracelular
(lapatinib). Sólo presentan actividad en caso de sobreexpresión
o amplificación de HER2.
- PI3CA/AKT/mTOR: vía de supervivencia celular. Inhibidores de
mTOR como temsirolimus (cáncer renal) y everolimus (cáncer
renal, tumores neuroendocrinos y cáncer de mama). No existen
marcadores predictivos de eficacia.
- VEGF/VEGFR: vía de angiogénesis. Anticuerpos frente al factor
soluble VEGF (bevacizumab), anticuerpos frente al receptor
VEGFR-2 (ramucirumab) y moléculas inhibidoras del dominio ci-
nasa (sorafenib, sunitinib, regorafenib, pazopanib, apatinib). No
existen marcadores predictivos de eficacia.
Genes de fusión: En ocasiones la diana es una proteína de fusión
hiperactiva a consecuencia de una translocación génica como
ocurre con ALK/ELM4 o ROS-1, para los que se ha desarrollado el
inhibidor crizotinib en el cáncer de pulmón. Otro ejemplo son las fu-
siones de NTRK, para las que se han desarrollado inhibidores (en-
trectinib y larotrectinib), siendo de las pocas indicaciones en las que
el tratamiento va dirigido frente a una alteración genética y no por ti-
po tumoral.
Inmunoterapia (immune checkpoints inhibitors): muy en auge.
Anticuerpos monoclonales que actúan sobre la interacción entre
la célula tumoral y células del sistema inmune, impidiendo la
evasión del sistema inmune por el tumor. Como ejemplos están
ipilimumab, tremelimumab, nivolumab o pembrolizumab, de utilidad
en el melanoma y en el cáncer de pulmón.
Finalmente, otras alteraciones genéticas son útiles a la hora del diag-
nóstico. Por ejemplo, dentro de los sarcomas, donde existen más de
50 subtipos histológicos, el estudio de translocaciones puede ayudar
al diagnóstico. Un caso particular es el sarcoma de Ewing, en el que
más del 90 % de los casos presentan translocaciones específicas co-
mo la t(11;22) entre los genes FLI1 y EWSR1
Cáncer Hereditario
Se estima que un 5-10 % de todos los tumores malignos tienen un
componente hereditario.
Síndrome Gen Cáncer Características especiales
(cromosoma principal
)
Poliposis APC (5) Colon - Síndrome de Gardner
adenomatos (osteomas, quistes
a familiar epidermoides, fibromas,
(PAF) dientes supernumerarios,
desmoides)
- Hipertrofia congénita del
pigmento del epitelio
retiniano.
Síndrome de MLH1 (3) Colon - Otros tumores: endometrio,
Lynch PMS2 (7) ovario, gástrico, vía urinaria,
MSH2 (2) glioblastoma, vía biliar,
MSH6 (2) intestino.
- Síndrome de Muir-Torre
(tumores sebáceos,
queratoacantomas).
Cáncer CDH1 (16) Gástrico - Subtipo difuso o con células
gástrico en anillo de sello
difuso
hereditario
Síndrome de BRCA 1 (17) Mama Otros tumores: próstata,
cáncer de BRCA 2 (13) Ovario melanoma, páncreas
mama y
ovario
hereditario
Melanoma CDKN2A (9) Melanoma
maligno
hereditario
Neoplasia RET (10) Cáncer medular
endocrina de tiroides
múltiple 2 Feocromocitoma
Hiperparatiroidis
mo
Enfermedad VHL (3) Hemangioblasto
de Von ma
Hippel- Cáncer renal
Lindau Feocromocitoma
Cistoadenomas
serosos
pancreáticos
Síndrome de P53 (17) Sarcomas y
Li-Fraumeni otros tumores
Cada síndrome tiene unos criterios diagnósticos para identificar fami-
lias sobre las que se pueden determinar mutaciones genéticas en la
línea germinal del paciente con capacidad de transmisión hereditaria.
Para las familias afectas se han desarrollado recomendaciones de se-
guimiento especiales para el diagnóstico precoz, así como posibles
maniobras terapéuticas preventivas como en los síndromes heredita-
rios de cáncer de mama (mastectomía bilateral), ovario (ooforectomía
bilateral) y colorrectal (colectomía total).
Tratamiento sistémico
Quimioterapia convencional
El objetivo de la quimioterapia es la destrucción de las células con un
alto índice proliferativo mediante el daño por diferentes mecanismos
(alteración del metabolismo, síntesis de proteínas, ARN o ADN). Esto
afecta a las células tumorales pero también a tejidos sanos (epitelios,
piel, células hematopoyéticas), con mayor efecto sobre las células en
división con respecto a las quiescentes. La combinación o poliquimio-
terapia consigue mayor citotoxicidad al cubrir mayores líneas celula-
res resistentes. La principal limitación de la dosis y del intervalo de
administración de la quimioterapia es la toxicidad.
Las familias de citotóxicos se resumen:
Familia Toxicidad
Alquilantes Inmunosupresión
Amenorrea, azoospermia
Leucemia
Cistitis hemorrágica (Ciclofosfamida) e ifosfamida
(Antídoto mesna)
Alcaloides Mielosupresión
De la vinca Neurotoxicidad
Taxanos
Antimetabolit Mielosupresión
os Mucositis
Síndrome mano-pie (capecitabina
Cisplatino y Cisplatino: emesis y nefrotoxicidad
derivados Carboplatino: mielosupresión
Oxaliplatino: neurotoxicidad
Inhibidores Antraciclinas: cardiotoxicidad
de la Irinotecán: diarrea
topoisomeras Topotecán: mielosupresión
a
Antibióticos Mielosupresión
antitumorales Bleomicina: neumonitis intersticial
Alquilantes: forman puentes de unión entre las cadenas de ADN in-
terviniendo en todas las fases del ciclo celular. Producen inmunosu-
presión, amenorrea, azoospermia e incluso leucemia.
Agente Uso más frecuente Toxicidad más
relevante
Mostazas Múltiples neoplasias* Cistitis hemorrágica
Nitrogenada Inmunosupresor* (antídoto: mesna)
s Sarcomas y tumores
(Ciclofosfami germinales**
da *
Ifosfamida**)
Etilaminas Instilaciones en el cáncer
Tiotepa superficial de vejiga y derrames
Nitrosoureas Tumores cerebrales, linfomas Hepatotoxicidad,
Carmustina Hodgkin y no Hodgkin, melanoma neuritis óptica, fallo
Lomustina renal
Estreptozoci
na
Hidrazinas y Tumores cerebrales Mielosupresión
triazinas
Temozolomid
a
Alcaloides de origen vegetal:
- Alcaloides de la vinca: Se unen a la tubulina e interfieren con
la formación del huso mitótico. Son la vincristina, la vinblastina,
la vinflunina y la vinorelbina.
- Taxanos (derivados del Tejo) se fijan a los microtúbulos. Son el
docetaxel y el paclitaxel. Los principales efectos de estos fárma-
cos son la neurotoxicidad y la mielosupresión.
Antimetabolitos: actúan en la fase S del ciclo celular.
- Antifolatos como el metotrexato (inhibidor de la dihidrofolato
reductasa) o el pemetrexed (inhibidor de la timidilato sintasa)
tienen como toxicidad la mielosupresión, mucositis o fibro-
sis pulmonar. Se deben pautar suplementos de vitamina B12 y
ácido fólico con pemetrexed.
- Análogos de las pirimidinas como el 5-fluorouracilo, la cape-
citabina y la gemcitabina tienen entre sus efectos tóxicos la
mielosupresión y el síndrome mano-pie o eritrodisestesia pal-
moplantar (capecitabina.
- Análogos de las purinas son útiles en las neoplasias hemato-
lógicas.
Cisplatino y derivados (carboplatino y oxaliplatino): Metales
pesados que se unen mediante enlace covalente al ADN.
- El cisplatino presenta más nefrotoxicidad y emesis, el carbopla-
tino más toxicidad hematológica y el oxaliplatino más neuroto-
xicidad.
Inhibidores de la topoisomerasa: actúan inhibiendo a la enzima
topoisomerasa (TPI) I o II, encargada de la reparación del ADN.
- Las epipodofilotoxinas (etopósido) inhiben la TPI-II y causan
diarrea y mielosupresión.
- Las antraciclinas (doxorubicina, epirubicina) inhiben la TPI-II y
pueden provocar mielosupresión, afectación de piel y mucosas
y cardiotoxicidad, que se potencia al combinarse con trastuzu-
mab, ciclofosfamida o radioterapia.
- Las captotecinas (irinotecán, topotecán) inhiben la TPI-I y su
principal toxicidad es la diarrea y mielosupresión.
Antibióticos antitumorales: se trata de sustancias naturales produ-
cidas por microorganismos (hongos) con capacidad de interferir con el
crecimiento de otras células, ya sean eucariotas o procariotas.
- Son mitoxantrona (cardiotoxicidad y mielosupresión), dacti-
nomicina (mielosupresión), bleomicina (neumonitis) y mito-
micina C (síndrome hemolítico urémico).
Hormonoterapia
Son fármacos orales (excepto los análogos de la somatostatina):
- Antiandrógenos (bicalutamida, flutamida): bloquean los
receptores de los andrógenos en tejidos periféricos. Se utilizan
en la castración química en el varón para el cáncer de prós-
tata junto con análogos de las gonadotropinas. Sus efectos se-
cundarios más importantes son la disminución de la libido, la
disfunción eréctil, sofocos, aumento de peso y osteoporosis.
- Enzalutamida: antiandrógeno de última generación que dismi-
nuye el efecto de la testosterona sobre las células tumorales
compitiendo con ella por unirse al receptor. Se usa en el cáncer
de próstata metastásico refractario. Los efectos secundarios
más frecuentes son la astenia, el dolor muscular o articular, la
cefalea, los sofocos y el edema.
- Agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas,
LHRH (goserelina, leuprorelina): se utilizan en la castra-
ción química de hombres (cáncer de próstata junto con antian-
drógenos) y mujeres (cáncer de mama hormonosensible en mu-
jeres premenopáusicas).
- Acetato de abiraterona: actúa de forma irreversible sobre el
citocromo CYP17, que bloquea la síntesis de esteroides a nivel
suprarrenal, por lo que el resultado es la inhibición de la síntesis
de andrógenos. Está indicado en el tratamiento del cáncer de
próstata metastásico resistente a la castración (tras el fracaso
del tratamiento de deprivación de andrógenos) o en aquellos
pacientes cuya enfermedad ha progresado durante o tras un ré-
gimen de quimioterapia basado en docetaxel.
- Antiestrógenos (tamoxifeno): se une al receptor de los es-
trógenos y trabaja como agonista/antagonista débil en función
del tejido en el que se encuentren (antagonista en mama y hue-
so y agonista a nivel endometrial). Se utiliza principalmente en
el cáncer de mama (adyuvante y metastásico). Aumenta el ries-
go de tromboembolismo y el cáncer de endometrio pero reduce
la osteoporosis y la muerte cardiovascular.
- Inhibidores de la aromatasa (anastrozol, letrozol y exe-
mestano): se dividen en esteroideos (exemestano) y no este-
roideos (anastrozol y letrozol). Funcionan impidiendo la síntesis
de estrógenos en las glándulas suprarrenales y el tejido adipo-
so. Es el tratamiento hormonal adyuvante de elección en muje-
res posmenopáusicas. Estos fármacos producen dolores osteo-
musculares y pueden causar osteoporosis. Es aconsejable que
las pacientes tomen suplementos de calcio, vitamina D y
vigilar con densitometría periódica.
- Progestágenos (acetato de megestrol y medroxiproges-
terona): se utilizan fundamentalmente en el tratamiento palia-
tivo del cáncer de endometrio o de mama, y sobre todo como
estimuladores del apetito.
- Análogos de la somatostatina: son fármacos subcutáne-
os/intramusculares como el lanreótido y la octeótrida, que se
utilizan en tumores neuroendocrinos que presentan en la super-
ficie de sus células receptores para la somatostatina (hormona
inhibidora de la hormona del crecimiento). Son fármacos bien
tolerados pero pueden producir náuseas, vómitos, diarrea, este-
atorrea, cálculos en la vesícula (hasta un 50 %) o diabetes
mellitus.
Agentes biológicos dirigidos
Los tratamientos dirigidos (targeted therapies) se diferencian de la
quimioterapia en que están diseñados para bloquear de forma especí-
fica aspectos concretos de la biología celular o tumoral en lugar de
destruir, de manera más indiscriminada, todas aquellas células que se
reproducen rápidamente.
Se clasifican en distintos grupos:
Anticuerpos
monoclona-
les (AcMo)
Trastuzumab: AcMo que actúa sobre HER2 (receptor 2 del factor de
crecimiento epidérmico humano) cuando está sobreexpresado o am-
plificado en el cáncer de mama o de estómago. En combinación con
las antraciclinas aumenta el riesgo de cardiopatía (miocardiopatía di-
latada), por lo que se debe monitorizar la función cardíaca .
Pertuzumab: AcMo frente al dominio de dimerización extracelular
(subdominio II) de HER2, por lo que bloquea la heterodimerización de-
pendiente de ligando de HER2 con otros miembros de la familia HER,
como EGFR (HER1), HER3 y HER4. Se emplea en combinación con
trastuzumab en pacientes con cáncer de mama.
Cetuximab: AcMo frente a EGFR (receptor del factor de crecimiento
epidérmico). Se utiliza combinado con quimioterapia en el cáncer de
colon metastásico cuyo gen RAS no está mutado, o bien en el cán-
cer de cabeza y cuello combinado con radioterapia o con quimiotera-
pia basada en platino. Su principal efecto secundario es el rash cutá-
neo acneiforme, que parece ser un marcador de eficacia tumoral.
Bevacizumab: AcMo frente a VEGF (factor de crecimiento del endo-
telio vascular), factor clave de la angiogénesis tumoral, inhibiendo la
unión de éste a sus receptores VEGFR-1 y VEGFR-2, situados en la su-
perficie de las células endoteliales. Se utiliza en combinación con qui-
mioterapia en múltiples cánceres: pulmón, colon, mama, ovario y cér-
vix. Sus principales efectos secundarios son la hipertensión arterial
(HTA) y la proteinuria. Aumenta el riesgo de hemorragia, trombosis,
retraso en la cicatrización o fístulas. Un cuadro clínico poco frecuente
pero muy llamativo es la leucoencefalopatía posterior reversible, que
puede darse con bevacizumab y otros agentes antiangiogénicos. Con-
siste en un cuadro neurológico con agitación psicomotriz y alteración
del nivel de conciencia, pudiendo observar en pruebas de imagen del
SNC infiltrados en la región occipital y cerebelo.
Inhibidores de la tirosincinasa (TK) : bajo esta compleja denomi-
nación se agrupa una serie de moléculas orales dirigidas a bloquear
los cambios químicos que ocurren en el dominio intracelular de los re-
ceptores de membrana desencadenando la cascada de transmisión
de la señal de crecimiento hacia el núcleo:
Erlotinib, gefitinib, afatinib y osimertinib: se utilizan en la prime-
ra línea del tratamiento del cáncer de pulmón metastásico EGFR mu-
tado. Inhiben el dominio TK de EGFR. Sus efectos secundarios más im-
portantes son rash cutáneo acneiforme, diarrea, mucositis, trico-
megalia y paroniquia.
Crizotinib: inhibidor selectivo del dominio TK de ALK y también de c-
Met. Está indicado en la primera línea de tratamiento del cáncer de
pulmón ALK translocado. Sus efectos secundarios son: fotopsias, foto-
fobia, moscas volantes y bradicardia.
Alectinib: inhibidor selectivo y potente de la TK de ALK y RET. Indica-
do en el tratamiento del cáncer de pulmón traslocado en ALK. Sus
efectos secundarios
son fotosensibilidad, bradicardia, hepatotoxicidad, mialgias, neumoni-
tis. Especial precaución en los pacientes con intolerancia a la lactosa.
Lapatinib: inhibidor de los dominios intracelulares TK de los recepto-
res EGFR y HER2. Se utiliza en combinación con capecitabina en el
cáncer de mama metastásico HER2 positivo. Sus principales efectos
secundarios son de tipo gastrointestinal: anorexia, náuseas, diarrea y
estomatitis.
Regorafenib: inhibidor multi-TK que actúa frente a la angiogénesis
(VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3, TIE-2), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-
1, BRAF, BRAF-V600E) y el microambiente tumoral (PDGFR, FGFR). Se
usa en el cáncer de colon y en tumores GIST (tumores del estroma
gastrointestinal) refractarios. Su principal toxicidad es
el rash cutáneo.
Sunitinib: inhibidor multi-TK del microambiente tumoral (PDGFRα y
PDGFRβ), de la angiogénesis (VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3) y la on-
cogénesis (KIT, FLT3 y RET). Está indicado en el tratamiento del
cáncer renal metastásico, tumores neuroendocrinos pancreá-
ticos y tumores del estroma gastrointestinal (GIST). La decolo-
ración de la piel, posiblemente debido al color del principio activo (a-
marillo) es una reacción adversa muy frecuente que ocurre en aproxi-
madamente el 30 % de los pacientes; también puede producir HTA,
hipotiroidismo y mielotoxicidad. Incrementa el riesgo de cardiopatía.
Sorafenib: indicado en el tratamiento del carcinoma diferencia-
do de tiroides, hepatocarcinoma y carcinoma renal. Inhibidor
multi-TK de la actividad de las dianas presentes en la célula tumoral
(CRAF, BRAF, V600E BRAF, KIT y FLT-3) y en la vasculatura tumoral
(CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFRb). La toxicidad más importante es
la astenia, eritrodisestesia palmoplantar, HTA e isquemia cardíaca.
Imatinib: indicado en el tratamiento de tumores GIST irresecables
o metastásicos. Imatinib es una molécula pequeña inhibidora de la
actividad de la TK Bcr-Abl, KIT y PDGFR. Produce náuseas, mielotoxici-
dad, edemas parpebrales y hepatotoxicidad.
Inhibidores de m-TOR: actúan inhibiendo mTOR (diana de la rapa-
micina en mamíferos) provocando la detención del ciclo de división
celular de las células tumorales tratadas en G1 por interrupción selec-
tiva. El temsirolimus es un fármaco intravenoso inhibidor selectivo
de mTOR. Se usa en el cáncer renal avanzado con factores de mal
pronóstico. El everolimus es un fármaco similar, de administración
oral, para el cáncer renal, tumores neuroendocrinos y cáncer de ma-
ma. Las toxicidades más relevantes son la anemia, astenia, edema,
hipertrigliceridemia e hiperglucemia.
Inmunomoduladores los moduladores de los puntos de control in-
munológico (immune checkpoints inhibitors) como CTLA-4 (cytotoxic
T lymphocyte-associated antigen 4), PD-L1 (programmed death-li-
gand 1) o PD-1 (programmed cell death protein 1) se han convertido
en nuevas e interesantes dianas terapéuticas que conducen a remi-
siones duraderas en pacientes con neoplasias avanzadas. CTLA-4 y
PD-1 se encuentran en los linfocitos T y su principal ligando (PD-L1)
en las células tumorales. En estudio se encuentran otros muchos fár-
macos inhibidores de otros checkpoints, vacunas y citocinas, pero los
que actualmente están disponibles en la práctica clínica se desarrol-
lan específicamente a continuación:
Inhibidores de CTL4 (ipilimumab): AcMo dirigido a CTLA-4 que es
un regulador negativo de la activación del linfocito, por lo que el re-
sultado del bloqueo de CTLA-4 será la activación del linfocito T. Está
aprobado su uso en pacientes con melanoma avanzado. Puede produ-
cir respuestas duraderas a largo plazo pero se asocia con una impor-
tante toxicidad relacionada con la inmunidad. Las reacciones adver-
sas notificadas con más frecuencia son: diarrea autoinmune, erupción
cutánea, prurito, cansancio, náuseas, vómitos, disminución del apeti-
to y dolor. El efecto adverso más común es la diarrea (27-31 %), que
requiere de la administración de corticoides o de infliximab.
Inhibidores de PD-1 (nivolumab, pembrolizumab): actualmente
aprobados para el tratamiento del melanoma avanzado y el cáncer de
pulmón no microcítico. Cuando PD-L1 se une a PD-1, una fuerte inhibi-
ción de la señal es transmitida a las células T. Cuando se bloquea PD-
1, el resultado final es una activación del linfocito T. En la actualidad,
el uso de PD-L1 como biomarcador es controvertido. Los efectos ad-
versos de naturaleza inmune de cualquier grado más frecuentes in-
cluyen: efectos cutáneos, gastrointestinales, endocrinopatías (hiperti-
roidismo o hipotiroidismo), hepatitis, neumonitis y nefritis. Se tratan
exactamente igual que los del ipilimumab.
