GENÉTICA MÉDICA
TEMA 3. TRANSMISIÓN DE SIMPLES MUTACIONES
CONFERENCIA 2. INTERFERENCIAS BIOLÓGICAS DE LA TRANSMISIÓN DE SIMPLES
MUTACIONES.
SUMARIO:
Mutaciones dinámicas y anticipación.
Impronta genómica: concepto y acción sobre la expresión génica.
Disomías uniparentales: concepto, causas y diferencias entre heterodisomias e isodisomías.
Mosaicismo gonadal.
Herencia mitocondrial. Homoplasmia y heteroplasmia.
MUTACIONES DINÁMICAS
• Ocurren en genes que tienen en sus estructura tripletes de bases repetidos en un # de veces
tal que define el alelo o gen como normal.
• Mutación: aumento del número de veces en que se repite el triplete.
• A medida que el gen pasa de una generación a otra, el # de repeticiones del triplete aumenta
(sufre expansión) produciendo anomalías en la función y expresión génica.
• Descritas en 1991 con la repetición de tripletes en el locus del Síndrome de Frágil X y en la
atrofia muscular espinobulbar, más tarde en la enfermedad de Huntintong y en la distrofia
miotónica de Steiner, demostrando un nuevo mecanismo de mutación desconocido hasta
entonces.
SÍNDROME DE FRÁGIL X
• Descrito en 1943, su defecto molecular fue identificado en 1991 por el desarrollo de las
técnicas de Biología Molecular.
• 1969. Debe su nombre a un ¨sitio frágil¨ del cromosoma donde la cromatina no se condensa
adecuadamente durante la mitosis.
• 1ra causa genética y 2da hereditaria de RM.
• Gen FMR1: Xq27.3. ligado al X
• Mutación consiste en el incremento del # de repeticiones del triplete CGG del extremo 5´ del
exón 1.
• Incremento por etapas (gen que crece) al transmitirse de una generación a la otra.
Rangos según # de tripletes
Alelo normal: (CGG)n: 6-50: No se amplifica
Premutación: (CGG)n: 50-200: Sin efecto fenotípico. La transmiten en dependencia del # de
tripletes repetidos.
Mutación completa: (CGG)n: 200-1000: Se expresa el Síndrome.
Premutaciones
LA PROBABILIDAD DE INDIVIDUOS AFECTADOS DEPENDE DEL NUMERO DE
REPETICIONES DE LA PREMUTACION
Repeticiones Riesgo de amplificación
50-59 Riesgo incremento premutaciones y bajo riesgo de mutaciones completas
60-69 20% riesgo de MUTACION COMPLETA
70-79 75% riesgo de MUTACION COMPLETA
80-89 80% riesgo de MUTACION COMPLETA
Más de 90 100% riesgo de MUTACION COMPLETA
• < de 90 : probabilidad menor de amplificarse a mutación completa
• > de 90: mayor probabilidad de amplificarse a mutación completa
Anticipación: Cuando el inicio de la enfermedad tiene lugar a una edad más precoz en los hijos
que en los padres, o que cuando aparece lo hace con gravedad creciente en sucesivas
generaciones.
Recesiva Ligada al X modificada o atípica, todas las hijas de un varón portador de la premutación
serán portadoras, peo su descendencia masculina puede heredar la premutación o la mutación
completa dependiendo del tamaño de la premutación en la madre y de su expansión durante la
gametogénesis.
A estas discrepancias entre el riesgo de transmitir la enfermedad en una misma familia, con lo
esperado en una herencia recesiva ligada al X se conoce como Paradoja de Sherman.
IMPRONTA GENÓMICA
• En algunas enfermedades la expresión fenotípica depende de si el alelo mutado ha sido
heredado de la madre o el padre. Estas diferencia en la expresión génica entre el alelo
heredado de la madre y el heredado de padre son el resultado de la impronta genómica.
• Es la huella que deja en el genoma del nuevo individuo la contribución cromosómica haploide
materna o paterna.
• La impronta es causada por una alteración de la cromatina que incluye la metilación del ADN,
por tanto se afecta la expresión del gen pero no su secuencia, es decir, se inactiva el gen
pero no es una mutación.
• A este mecanismo se le denomina epigenético, es decir, factores adicionales que no
modifican la secuencia del ADN pero si la expresión.
• Este mecanismo de impronta asegura que dentro de una célula, sólo uno de los dos alelos
heredados a través de la gametogénesis materna y paterna se exprese, aún cuando la
secuencia de bases de ambos genes se encuentre intacta.
• Este patrón de metilación tiene diferencias en dependencia de que el gen en cuestión sea
heredado por vía materna o paterna.
Ej: Síndromes por deleción del 15 q11-13
Si la delación es heredada por vía paterna: S. Prader-Willi
Si la delación es heredada por vía materna: S. Angelman
DISOMÍAS UNIPARENTALES
• Presencia de una línea celular disómica con 2 cromosomas o porciones de los mismos
heredados de un solo progenitor.
• Descubrimiento en 1988-1989.
FQ: Autosómica recesiva. Cromosoma 7: gen CFTR Ambos cromosomas 7 de origen materno
La repercusión fenotípica de este fenómeno depende de los genes de los cromosomas
involucrados y del tipo de disomía: heterodisomía o isodisomía.
DU
Síndrome de Beckwith-wiedeman:
disomía uniparental paterna de 11p15.
Si implica cromosomas sexuales:
transmisión de Hemofilia A de padre a
hijo varón que ha heredado sus dos
cromosomas sexuales X,Y del padre,
sin contribución materna
MOSAICISMOS GERMINALES
Mutaciones en las células germinales de los progenitores que a su vez originan gametos
afectados con un rango de probabilidades que depende del # de generaciones celulares
germinales con la mutación.
Sospecha de este tipo de mutación es la recurrencia de un defecto específico que aparece como
si fuera una nueva mutación, con carácter dominante y que sin historia familiar anterior se repite
en dos o más hijos, aparentando cuando ocurre en la misma pareja, una herencia autosómica
recesiva. El riesgo de recurrencia depende de la proporción de gametos afectados con la
mutación.
Osteogénesis imperfecta: mutación en el gen del colágeno 1. Padre clínicamente no afectado
que ha tenido recurrencia de esta enfermedad en su descendencia. No tiene la mutación en sus
tejidos somáticos. Se ha demostrado molecularmente mosaicismo de la mutación en tejido
gonadal.
HERENCIA MITOCONDRIAL
Existen enfermedades cuyas mutaciones de genes se diferencian de las hasta el momento
estudiadas porque el gen mutado está en el ADN mitocondrial.
• El DNA mitocondrial es una pequeña molécula circular.
• Cada célula humana tiene cientos de mitocondrias.
• Cada mitocondria tiene varias copias de esta pequeña molécula de DNA.
• El DNA mt ha sido completamente secuenciado, tiene genes para dos tipos de RNA
ribosomal, 22 RNA de transferencia, 13 polipéptidos que son subunidades de enzimas de la
fosforilación oxidativa.
• El DNA mt se replica dentro de las mitocondrias y las mitocondrias se dividen por simple
fisión.
• Los genes mitocondriales tienen una herencia exclusivamente materna.
Se encuentran afectados tanto mujeres como hombres, sin embargo los hombres afectados no
transmiten la enfermedad pues el espermatozoide no contribuye con mitocondrias durante la
fecundación
Generalmente el ADN mt es idéntico en la mayoría de las personas: homeoplasmia.
Cuando aparece una mutación en este ADN hay entonces 2 tipos de ADN, el mutado y el normal:
heteroplasmia.
Hay heterogeneidad en las mutaciones del ADNmt reportadas, esto junto al porcentaje de
mitocondrias con ADN mutado expplica la diversidad de estas enfermedades.
• Anemia inducida por Cloranfenicol.
• Atrofia Óptica de Leber.
• Síndroma Diabetes-sordera.
• Sordera inducida por Aminoglucósidos.
• Encefalopatías MELAS.
• Epilepsia mioclónica MERRF
BIBLIOGRAFÍA
• Libro de texto Introducción a la Genética Médica. Araceli Lantigua Cruz
• Genéticaq en Medicina. Thompson and Thompson. 5ta Edición
