GENÉTICA MÉDICA

MEDICINA. SEGUNDO AÑO.

TEMA 3. TRANSMISIÓN DE SIMPLES MUTACIONES
CONFERENCIA 3. BASES BIOQUÍMICAS DE LA EXPRESIÓN DE LAS ENFERMEDADES
GENÉTICAS.
1. Errores congénitos del metabolismo. Concepto y generalidades.
2. Efecto pLeiotrópico de la mutación y heterogeneidad genética de:
• Fenilcetonuria.
• Síndrome de Marfán.
3. Distrofia Muscular de Duchenne y el efecto de la distribución de distrofina en el tejido muscular
de mujeres portadoras de la mutación.
4. Hemoglobinas anormales y mutaciones del locus beta-globina.
5. Deficiencia de G6PD y su expresión en relación con el ambiente.

En esta conferencia veremos como la presencia de algunas enfermedades genéticas permite conocer
las proteínas codificadas por algunos genes y sus funciones. Esto favorece el conocimiento sobre el
origen de la enfermedad y ayuda en el posible tratamiento. También recapitularemos algunos aspectos
estudiados en clases anteriores como el efecto pleiotrópico del gen, heterogeneidad genética y otros
fenómenos que dificultan la interpretación de las herencias mendelianas
Preguntas de control:
 Conceptos de penetrancia, expresividad variable y efecto pleiotrópico de una simple mutación.
 Diferencias entre expresividad alélica y no alélica.
No alélica(de locus): Simples mutaciones en diferentes loci que se manifiestan de forma similar
en el fenotipo.
Alélica: presencia de diferentes mutaciones en la estructura de un gen, pero que se distinguen
desde el punto de vista molecular y explican las variaciones de severidad clínica de una misma
enfermedad genética entre familias diferentes.
Introducción:
La historia en el conocimiento de las funciones de las proteínas codificadas por un gen comienza por la
presencia de una enfermedad genética.
Existe un gran número de proteínas conocidas en las que se ha podido dilucidar parte importante de
sus funciones, pero aún faltan muchas por conocer. Las proteínas participan en diferentes funciones
celulares y vías metabólicas.
No es posible entender la patogenia de una enfermedad sin conocer las anomalías bioquímicas
primarias producidas por alteración de la función génica.
Se ha podido identificar la mutación causante de la enfermedad en más de 100 de las 4500
enfermedades monogénicas conocidas hasta el momento, sin embargo, aún no se conoce la
fisiopatología de todas ellas.
Dentro de este grupo uno de los trastornos hereditarios mejor caracterizados es la anemia por
hematíes falciformes o Sicklemia, que fue la primera enfermedad molecular descrita por Linus Pauling
en 1949, enfermedad que sentó los principios para que los científicos de la época se dieran cuenta de
que el conocimiento de la patología molecular y las bases bioquímicas de las enfermedades eran de
gran utilidad no sólo para conocer la entidad, sino también para entender la biología normal del cuerpo
humano y lograr el manejo y las terapias adecuadas de las enfermedades genéticas.
Clasificación de las proteínas según su patrón de expresión:
 Generales y permanentes
  Locales y permanentes
 Locales y temporales
Generales y permanentes: A esta clase pertenencen las llamadas housekeeping, al igual que los genes
que las codifican. Estas proteínas están presentes en la mayoría de los tejidos y constantemente se
están expresando sus genes, pues se requieren en las funciones metabólicas generales de la mayoría
de las células del organismo donde tienen un papel fundamental en el mantenimiento de la estructura y
función celular.
Locales y permanentes: Son locales pues se expresión se limita a tejidos específicos y lo hacen de
forma permanente, durante todo el tiempo, diferenciando las funciones del tejido.
Locales y temporales: Se expresan en algunos tejidos pero sólo antes estímulos específicos y
temporales. Los genes que las codifican están en todo el genoma, pero sólo se expresan en momentos
y lugares específicos durante la vida.
Partiendo de que:
Gen mutado Proteína alterada Función anormal Enfermedad

Atendiendo a sus funciones específicas las proteínas se clasifican en:

 Proteínas enzimáticas.
 Proteínas de transporte y almacenamiento.
 Proteínas estructurales de células y órganos.
 Proteínas involucradas en la homeostasis.
 Proteínas que se expresan durante el desarrollo.
 Proteínas involucradas en la proliferación y diferenciación celular.
 Proteínas que actúan en el metabolismo intercelular y la comunicación entre las células.

1. Defectos de proteínas enzimáticas:

Enzimas: Proteínas que catalizan la conversión de un sustrato en un producto específico.
Tomando como ejemplo una vía metabólica donde un sustrato A podría convertirse en un producto
C.
B
Enzima A Enzima B
C c
A B

D E
Si se produce un bloqueo en la conversión de B a C por un defecto de la enzima B puede ocasionar
diferentes efectos:
 Incremento del metabolito B.
 Disminución o pérdida del producto C.
 Producción de metabolitos secundarios (generalmente tóxicos).

A estos defectos enzimáticos se les denomina errores innatos del metabolismo: Grupo de trastornos
determinados genéticamente que se producen por la alteración en un gen que codifica para una
proteína, alterando su estructura y/o función.
En estos el defecto o ausencia de la enzima afecta la vía metabólica en cuestión y las manifestaciones
fenotípicas aparecen en correspondencia con la función que deja de realizar el producto que no se
formó o que lo hizo de forma insuficiente, o por el efecto del exceso de sustrato que puede acumularse
en el interior de las células o espacios intercelulares, o por la presencia de metabolitos no comunes al
organismo que se producen por la apertura de vías metabólicas alternativas.
Amino ácidos: Son muchos los defectos metabólicos de los aa, entre los más frecuentes está la
fenilcetonuria, debida al defecto en la enzima fenilalanina hidroxilasa. Fue descubierta por Folling en
1934 y ésta fue la base del tratamiento actual de la misma.

Fenilalanina hidroxilasa
Fenilalanina incorporada Tirosina
en la dieta

La deficiencia de tirosina, necesaria para

 El exceso de FA se elimina en la orina
formar pigmentos intermediarios en la
como ácido fenilpirúvico, dando un
formación de melanina, hace que ésta
olor peculiar y desagradable.
última sea deficiente y provoca piel y
 El exceso de FA en sangre afecta el
faneras claras y lesiones en piel.
funcionamiento del SNC
(convulsiones, trastornos
conductuales, RM severo.)
Efecto pleiotrópico: La misma mutación provoca efectos en diferentes sistemas: anormalidades
funcionales del SNC; piel muy blanca con lesiones y orina con olor peculiar.
Al conocer el defecto bioquímico se pudo instaurar u tratamiento adecuado, suprimiendo la presencia
del aa FA en la dieta y llevando un control neurológico estricto, siendo más eficaz la mejoría de las
manifestaciones mientras el tratamiento es más precoz. Sin embargo, había niños en que a pesar del
tratamiento aparecían las manifestaciones clínicas, esto se explica por el fenómeno de heterogeneidad
genética: el gen de la FA hidroxilasa tiene un gran número de variantes alélicas. Se han reportado más
de 400 mutaciones, por lo que algunas personas afectadas, en lugar de ser homocigóticos para la
misma mutación, podrían ser heterocigóticos compuestos (tienen los dos alelos de los dos
cromosomas mutados, pero esas mutaciones son diferentes). Este locus tiene heterogeneidad alélica.
Por otra parte, la FA hidroxilasa requiere como cofactor a la tetrahidrobiopterina, que a su vez necesita
para su síntesis de varias enzimas cuyos genes se encuentran en diferentes cromosomas (10q22,
4p15, 11q22). Los defectos en estos genes son la causa de la hiperfenilalaninemia con mala respuesta
al tratamiento o maligna. Este es un ejemplo de heterogeneidad no alélica o de locus (diferentes loci
involucrados en un fenotipo similar).
Carbohidratos: Defecto en la Galactosa 1 fosfato uridiltransferasa produce la Galactosemia.
Ácidos orgánicos: Defecto en la metilmalonil Coa mutasa produce la aciduria metilmalónica.
Lípidos: Defecto de la hexosaminidasa A produce la Enfermedad de Tay Sachs.
Características generales de los defectos enzimáticos:
1. Se expresan con un patrón de herencia recesivo: requieren de doble dosis del gen afectado ya
que la presencia de una dosis del gen no mutado produce cantidades suficientes de las
enzimas, por tanto, individuos heterocigóticos son asintomáticos.
2. Si se producen altas concentraciones de moléculas pequeñas (aa) difunden a diferentes tejidos
y tienen expresión a diferentes niveles. Si hay altas concentraciones de moléculas pesadas o
grandes (mucopolisacáridos), no difunden y dañan los tejidos específicos involucrados.
2. Defecto de proteínas de transporte y almacenamiento:
El ejemplo más ilustrativo de alteraciones en estas proteínas son las hemoglobinopatías, ya que la
Hb es un trasportador de O2 a nivel de todos los tejidos. Ej: Sicklemia y Talasemia.
Hay otras proteínas trnsportadoras de oligoelementos intracelulares como el cobre y cuando mutan
sus genes se produce la enfermedad de Menkes (ligada al X: varones prematuros, baja talla y peso,
 alteración del SNC, cabellos deslustrados y ensortijados, fascie inexpresiva, hipotonía y
hepatoesplenomegalia).
Otras proteínas transportadoras presentes en membranas epiteliales como las de canales de Cloro y
Calcio que producen la Fibrosis Quística (7q31) que afecta pulmones y páncreas exocrino.
3. Proteínas estructurales de células y órganos:
Estas son proteínas comprometidas con la estructura de células y tejidos.
Las proteínas estructurales de órganos están a nivel extracelular como el colágeno, la fibrilina, la
elastina. Las mutaciones que afectan a este tipo de proteínas se expresan como caracteres
dominantes.
Colágeno I: Osteogénesis imperfecta (heterogeneidad alélica y de locus).
Fibrilina: Síndrome de Marfán. El defecto genético se encuentra en el gel FBN1, cuyas mutaciones
traducen moléculas de fibrilina anormales, que a nivel extracelular se ensamblan de manera
inadecuada, afectando la estructura de la fibrilina molecularmente normal.
Las moléculas de fibrilina forman microfibrillas que sirven de encofrado a las moléculas de elastina y
otras que forman la capa media de grandes arterias como la aorta, también están involucradas en el
tejido óseo y son las fibras que forman el ligamento o zónula que sostiene al cristalino.
Un defecto de este gen tiene un efecto pleiotrópico que explica las características del síndrome
dadas por alta talla, múltiples defectos óseos, dilatación de la raíz de la aorta y aneurismas aórticos
y defectos visuales como la subluxación del cristalino.
Distrofina: DMD. Proteína estructural celular (xp21)
El gen tiene un gran tamaño, aproximadamente el 1.5% del cromosoma X, por tanto con alta tasa de
mutaciones donde el 60% de ellas se corresponden con deleciones de diferentes tamaños.
Tiene una gran heterogeneidad alélicaque se relaciona con el tipo y localización de la mutación. Se
describen la DMD y DM Becker, que difieren por su severidad clínica.
Las mujeres heterocigóticas para estos tipos de distrofias musculares generalmente no padecen la
enfermedad, aunque en ocasiones por defectos en la inactivación aleatoria de uno de sus
cromosomas X hay mujeres heterocigóticas con síntomas de la enfermedad.

4. Proteínas involucradas en la homeostasis:

 Proteínas con función de protección inmune: sistema de complemento: deficiencia del
complemento C3 se expresa por infecciones bacterianas recurrentes.
 Proteínas que intervienen en la coagulación: factor VIII de la coagulación en la hemofila A.
 Proteínas inhibidoras de proteasas: Alfa 1 antitripsina cuyas mutaciones se expresan por
enfermedad pulmonar obstructiva crónica y alteración en la función hepática.

5. Proteínas que se expresan durante el desarrollo:

 Factores de transcripción: sus mutaciones producen defectos congénitos., Ej: mutación del
gen PAX6 produce aniridia.
 Moléculas señalizadoras: defectos del gen de plaridad segmentaria Sonic hedghog produce
holoprosencefalia.
 Receptores de moléculas señalizadoras: mutaciones del gen del receptor del factor de
crecimiento fibroblástico 3(FGFR3) que se expresa como acondroplasia.

6. Proteínas involucradas en la proliferación y diferenciación celular : Son genes que ejercen un control
positivo o negativo en el ciclo celular. Se detectaron durante las investigaciones de algunos tipos de
cánceres hereditarios. Pueden ser:
 Supresores tumorales:
-Retinoblastoma (RB1)
-Poliposis adenomatosa familiar (APC)

 Oncogenes:
 -Neoplasia endocrina múltiple (defecto de proteínas del tipo tirosín kinasas)
7. Proteínas que actúan en el metabolismo intercelular y la comunicación entre las células:
 Proteínas del tipo de canales que comunican célula-célula: conexinas: alteración de la
conexina 26 provoca un tipo de sordera no sindrómica.
 Proteínas receptores de metabolitos con funciones intercelular: receptores de lipoproteínas de
baja densidad: provoca hipercolesterolemia familiar.
 Proteínas receptoras de luz: rodopsina: provoca retinosis pigmentaria AD.
 Proteínas receptoras hormonales: defectos de insensibilidad a los andrógenos: provoca
síndrome de feminización testicular.
 Proteínas transductoras de señales: pseudohipoparatiroidismo.
La interacción del genoma con el ambiente se puede comprender cuando un individuo se pone en
contacto con drogas específicas. Es en estos casos que las proteínas pueden ser locales y temporales
según su expresión. A esta rama de la Genética Bioquímica se le denomina Farmacogenética: Es un
área especial de la Genética Bioquímica que trata la variabilidad en la respuesta ante las drogas y que
son debidas a la variación genética.
Ej: Hipertermia maligna:
 Herencia AD.
 Sólo se expresa de manera dramática como respuesta a la inhalación de anestésicos como el
halotane y de relajantes musculares como la succinilcolina.
 Provoca una hipertermina severa, contracción muscular mantenida e hipercatabolismo.
 Importante causa de muerte en la anestesia.
 Mutación del gen RYR1 que codifica para una proteína del canal de liberación de calcio
(cromosoma 19)
 Anormalidad fisiológica dada por la elevación del calcio en el sarcoplasma de la célula muscular
(miocito).
Déficit de Glucosa-6-P-deshidrogenasa:
 Herencia Recesiva ligada al X: hombres hemicigóticos.
 Defecto enzimático más común de los que producen enfermedades en humanos.
 Gran heterogeneidad genética (alélica) más de 400 mutaciones descritas.
 Hemólisis inducida por fármacos o al comer judías blancas (favas: favismo), o al tratamiento con
primaquina (antipalúdico) o sulfonamida (lepra)
 Anemia hemolítica, íctero.
Respuesta al metabolismo del alcohol:
El alcohol se degrada en el hígado por la enzima alcohol deshidrogenasa (ADH) a acetaldehído y
posteriormente este metabolito secundario es degradado por la acetaldehído desihdrogenasa (ALDH).
Existen dos variantes de la ALDH (1y2), la primera en el citoplasma celular y la segunda en las
mitocondrias. Cuando hay mutaciones en alguna de ellas hay menor tolerancia al alcohol.
Conclusiones:
El conocimiento de las funciones de las proteínas y el estudio del efecto de las mutaciones específicas
en los genes que las codifican, ha permitido identificar y comprender fenómenos como el efecto
pleiotróico de los genes, la heterogeneidad genética, la inactivación del X y la interacción de los genes
con el ambiente.
La comprensión a nivel molecular y bioquímico de estos defectos no solo contribuyen al conocimiento
de la biología humana, sino también a fundamentar tratamientos más efectivos para estas
enfermedades.