Trabajo bioquímica: amiloidosis.
Introducción: qué es, impacto salud…
Origen bioquímico: mutaciones, problemas de mediadores (chaperones, proteosomas)
Etapas del mal plegamiento y cuál es la estructura que se ve afectada.
Amiloidosis (aspecto similar al almidón bajo microscopía – Latín “amylum”).
La amiloidosis es un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por el depósito
extracelular de material proteico autólogo, fibrilar y con estructura molecular terciaria en
disposición β-plegada. Esta estructura molecular característica y propia de la sustancia amiloide
es la responsable de l a insolubilidad de los depósitos amiloides y de su resistencia a la digestión
proteolítica. Como consecuencia de la estabilidad molecular de la proteína fibrilar amiloide, el
depósito amiloide provoca de forma progresiva la sustitución y destrucción del parénquima en
los órganos afectados, lo que condiciona alteraciones funcionales diversas según la localización e
intensidad del depósito.
La sustancia amiloide está formada básicamente por la proteína fibrilar amiloide, que definirá
cada variedad de amiloidosis, el componente P del amiloide, común a todas las variedades, y la
presencia en mínimas cantidades de glucosaminoglicanos (sulfato de heparina), proteoglucanos y
calcio. Hasta la actualidad se han descrito en la especie humana más de 50 proteínas fibrilares
distintas con capacidad para desarrollar depósitos amiloides.
En general, se acepta que todas las variedades de sustancia amiloide (proteína fibrilar amiloide)
derivan de un precursor proteico específico con alta tendencia a la polimerización y degradado
posteriormente a proteína fibrilar. El esquema más aceptado de la amiloidogénesis se basa en dos
factores: 1) concentraciones elevadas y/o alteraciones en la estructura primaria del precursor
proteico de las fibrillas amiloides, y 2) alteraciones en la degradación y/o metabolismo del
precursor en la proteína fibrilar amiloide. El componente P del amiloide (común a todas
variedades) probablemente participa de manera directa en la polimerización de las fibrillas
amiloides, y sobre todo en la estabilidad e insolubilidad de los depósitos amiloides. También lo
hacen los proteoglucanos y glucosaminoglucanos, presentes en mínimas cantidades en el
depósito de amiloide.
Introducción a la Amiloidosis
La amiloidosis es un conjunto de enfermedades caracterizadas por la acumulación de proteínas
mal plegadas en forma de depósitos fibrilares, conocidos como fibrillas amiloides, en los tejidos
y órganos del cuerpo. Este proceso puede llevar a disfunción progresiva de los órganos
afectados, como el corazón, los riñones y el sistema nervioso. Aunque el mal plegamiento es el
evento inicial, la patología se manifiesta en la acumulación de estas proteínas mal plegadas en
los tejidos.
Origen Bioquímico del Mal Plegamiento
El mal plegamiento de proteínas puede ser causado por varios factores bioquímicos, entre los
cuales destacan:
1. Mutaciones genéticas:
o Las mutaciones en los genes que codifican las proteínas amiloidogénicas alteran
la secuencia de aminoácidos y afectan el correcto plegamiento. Por ejemplo, en la
amiloidosis por transtiretina (ATTR), las mutaciones en el gen TTR desestabilizan
la proteína tetramérica, aumentando su tendencia a mal plegarse y formar fibrillas
amiloides.
2. Disfunción de mediadores:
o Chaperonas moleculares: Estas proteínas ayudan a otras a plegarse correctamente,
evitando que adopten conformaciones incorrectas o se agreguen. Por ejemplo, las
Hsp70 se unen a proteínas desplegadas y les permiten intentar un plegamiento
correcto en un ciclo dependiente de ATP. Las chaperoninas como GroEL/GroES
proporcionan un entorno aislado para el plegamiento correcto, evitando
interferencias externas.
o Sistema ubiquitina-proteasoma: Este sistema degrada proteínas mal plegadas. Si
el sistema está sobrecargado o disfuncional, las proteínas mal plegadas no son
eliminadas y se acumulan, favoreciendo el proceso amiloidogénico. Antes de ser
degradadas, las proteínas son marcadas con ubiquitina, lo que las dirige al
proteasoma. Allí, las proteínas son desenrolladas y degradadas en péptidos
pequeños, mientras que las ubiquitinas son recicladas.
Etapas del Proceso de Mal Plegamiento y Acumulación de Amiloide
El proceso de formación de depósitos de amiloide sigue varias etapas críticas:
1. Plegamiento incorrecto: En condiciones normales, las proteínas adoptan una
conformación tridimensional funcional. Sin embargo, el mal plegamiento expone
regiones hidrofóbicas, que normalmente están ocultas. Estas superficies expuestas
favorecen la agregación de proteínas.
2. Oligomerización: Las proteínas mal plegadas se agrupan formando pequeños agregados
solubles llamados oligómeros. Estos oligómeros son inestables y tóxicos, interfiriendo
con la integridad de las membranas celulares y alterando el flujo iónico.
3. Formación de fibrillas amiloides: A medida que los oligómeros se agrupan, adoptan una
estructura ordenada conocida como fibrillas amiloides. Estas fibrillas son ricas en hojas β
antiparalelas y se estabilizan por puentes de hidrógeno y interacciones hidrofóbicas. La
conformación en "cross-β" es altamente estable, lo que permite su acumulación en los
tejidos.
4. Acumulación en los tejidos: Las fibrillas amiloides se depositan en el espacio
extracelular, donde se estabilizan al interactuar con otras moléculas como
glucosaminoglicanos y péptido amiloide P, lo que dificulta su degradación y contribuye a
la disfunción orgánica.
Impacto en la Salud
La acumulación de fibrillas amiloides en los tejidos es la característica definitoria de la
amiloidosis y es responsable de la disfunción de los órganos afectados. Dependiendo de la
ubicación de los depósitos, la amiloidosis puede manifestarse clínicamente como:
Amiloidosis cardíaca: Afecta la función del corazón, llevando a insuficiencia cardíaca.
Amiloidosis renal: Causa daño progresivo en los riñones, con proteinuria y posible
insuficiencia renal.
Amiloidosis hepática: Puede causar hepatomegalia y disfunción hepática.
El impacto final depende del tipo específico de amiloidosis y de los órganos afectados por la
acumulación de fibrillas.
Introducción a la Amiloidosis
La amiloidosis es un grupo de enfermedades caracterizadas por la acumulación de
proteínas mal plegadas, conocidas como fibrillas amiloides, en los tejidos y órganos del
cuerpo. Esta acumulación puede interferir con la función normal de los órganos afectados,
provocando una serie de complicaciones clínicas. El diagnóstico temprano y el tratamiento
son esenciales para mejorar el pronóstico del paciente y minimizar el daño a los órganos.
Características de la Amiloidosis
1. Clasificación:
o La amiloidosis se clasifica principalmente en dos tipos:
Amiloidosis primaria (AL): Resulta de la acumulación de cadenas
ligeras de inmunoglobulinas producidas por un desorden en las
células plasmáticas. Este tipo es comúnmente asociado con el mieloma
múltiple.
Amiloidosis secundaria (AA): Surge a partir de condiciones
inflamatorias crónicas, donde la proteína amiloide A (SAA) se
produce en exceso. Este tipo de amiloidosis está relacionado con
enfermedades como la artritis reumatoide y la enfermedad
inflamatoria intestinal .
2. Manifestaciones Clínicas:
o Cardíacas: La infiltración de amiloide en el miocardio puede provocar
disfunción sistólica y diastólica, arritmias y, en última instancia, insuficiencia
cardíaca. Los estudios de imágenes como la ecocardiografía pueden revelar
características típicas de amiloidosis cardíaca.
o Renales: La amiloidosis puede resultar en daño renal significativo, con
síntomas que incluyen proteinuria, síndrome nefrótico y progresión hacia la
insuficiencia renal. Los depósitos de amiloide en los glomérulos afectan la
capacidad de filtración de los riñones.
o Nerviosas: La neuropatía amiloide puede causar síntomas como debilidad,
entumecimiento y dolor en las extremidades, así como disfunción autónoma,
que puede manifestarse como hipotensión ortostática o problemas
gastrointestinales .
o Gastrointestinales: Pueden incluir diarrea crónica, malabsorción y
disfunción de la motilidad intestinal, afectando la calidad de vida del
paciente.
Origen Bioquímico del Mal Plegamiento
1. Mutaciones Genéticas:
o Las mutaciones en genes específicos pueden predisponer a las proteínas a mal
plegarse. Por ejemplo, en la amiloidosis por transtiretina (ATTR), las
mutaciones en el gen TTR alteran la estabilidad de la proteína, facilitando su
agregación en forma de fibrillas amiloides. Estas mutaciones pueden surgir
de variaciones genéticas hereditarias o adquiridas y son más prevalentes en
ciertas poblaciones .
2. Disfunción de Mediadores:
o Chaperonas Moleculares: Estas proteínas son cruciales para el correcto
plegamiento y ensamblaje de otras proteínas. Actúan como "ayudantes",
facilitando que las proteínas adquieran su estructura tridimensional
adecuada. Cuando las chaperonas no funcionan de manera óptima, las
proteínas pueden plegarse incorrectamente y formar agregados, lo que
contribuye al desarrollo de amiloidosis.
o Proteasomas: El sistema ubiquitina-proteasoma se encarga de degradar
proteínas mal plegadas o no funcionales. Un fallo en este sistema, ya sea por
sobrecarga de proteínas dañadas o por disfunción del propio proteasoma,
puede llevar a la acumulación de proteínas anormales y al posterior
desarrollo de depósitos amiloides en los tejidos .
Etapas del Proceso de Mal Plegamiento
1. Plegamiento Incorrecto:
o Las proteínas normalmente adquieren una estructura tridimensional que es
esencial para su función biológica. Sin embargo, factores como cambios en la
secuencia de aminoácidos, condiciones ambientales adversas (pH,
temperatura, etc.) o la presencia de otros compuestos pueden inducir un
plegamiento incorrecto, exponiendo regiones hidrofóbicas de la proteína que
favorecen la agregación.
2. Oligomerización:
o Una vez que las proteínas han sido mal plegadas, tienden a unirse y formar
oligómeros, que son complejos intermedios que pueden ser tóxicos para las
células. Estos oligómeros pueden desencadenar estrés celular y provocar la
activación de vías de señalización que llevan a la apoptosis (muerte celular
programada) y a la inflamación .
3. Formación de Fibrillas Amiloides:
o Los oligómeros se organizan en fibrillas amiloides, que son estructuras
fibrilares altamente ordenadas. Estas fibrillas se caracterizan por la
presencia de hojas β antiparalelas, un tipo de estructura secundaria que les
confiere una alta estabilidad. Las fibrillas son resistentes a la degradación
enzimática, lo que permite que se acumulen en los tejidos afectados.
4. Depósito en Tejidos:
o La acumulación de fibrillas amiloides en el espacio extracelular provoca
inflamación y daño tisular. Los depósitos de amiloide pueden interferir con la
función normal de las células y provocar disfunción orgánica. La afectación
de múltiples órganos es común, y la presentación clínica varía según el tipo
de amiloidosis y la localización de los depósitos .
Impacto en la Salud
La acumulación de proteínas amiloides en los tejidos tiene un impacto significativo en la
salud, llevando a una variedad de complicaciones que pueden ser mortales. El diagnóstico y
tratamiento oportunos son fundamentales para mitigar el daño a los órganos y mejorar la
calidad de vida de los pacientes.
Referencias
1. The Pathology of Amyloidosis in Classification
Karger
2. A Comprehensive Review of Amyloidosis
Wiley Online Library
3. Amiloidosis: una revisión
ScienceDirect
4. Amiloidosis: un enfoque clínico
ClinicalKey
5. Amiloidosis: aspectos clínicos y patológicos
Access Medicina
Bibliografías entregadas:
[Link]
A
[Link]
[Link]
[Link]
B9788413824864001414
[Link]
sectionid=267818363&bookid=3118&Resultclick=2
Bibliografías usadas:
