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Curso influenza silanes
Epidemiología y biología del virus de influenza
Introducción
La influenza constituye la causa más frecuente de enfermedad respiratoria aguda que requiere atención
médica, ya que afecta todos los grupos de edad, puede ser causada por diferentes virus de la influenza como
son el virus de la influenza AH1N1, el virus de la influenza AHN3N2 y el virus de la influenza B. Los virus de la
influenza A y B son los causantes de las epidemias de influenza estacional cada año. La infección por
influenza no solo puede causar una enfermedad primaria, sino que también puede conducir a
complicaciones médicas secundarias graves, como son la neumonía viral, la neumonía bacteriana secundaria
y el empeoramiento de condiciones médicas subyacentes.1

La influenza es una de las preocupaciones de salud más notorias, existen registros que fue descrita por
primera vez por Hipócrates en 412 AC. Es una de las patologías más antiguas y comunes en el ser humano,
que afecta gran parte de la población mundial con epidemias estacionales cada año. Existen dos tipos
principales de virus de influenza: A y B. Los virus de influenza A y B que generalmente se trasmiten entre las
personas (virus de influenza humana) causan epidemias de influenza estacional todos los años.

Los virus de la influenza A se pueden dividir en subtipos, según dos proteínas de la superficie del virus: la
hemaglutinina (H) y la neuraminidasa (N). Existen 18 subtipos de hemaglutinina y 11 subtipos de
neuraminidasa diferentes (de H1 a H18 y de N1 a N11, respectivamente). Durante el transcurso de la
temporada de influenza, circulan diferentes tipos (A y B) y subtipos (sólo de la influenza A) de la influenza
que causan la enfermedad. Aunque los síntomas de la influenza son a menudo relativamente leves, cambios
en el virus pueden conducir a pandemias con una letalidad muy alta.

La variación antigénica de un virus es un motivo importante por el que las personas pueden enfermarse de
influenza varias veces a lo largo de sus vidas. Las variaciones antigénicas de los virus también son el motivo
principal por el que la composición de las vacunas contra la influenza que se usan en los hemisferios norte y
sur se analiza todos los años y se actualiza según sea necesario para que las vacunas actúen contra los virus
de la influenza que van evolucionando.

Panorama epidemiológico de la influenza

INFLUENZA
La influenza es una enfermedad respiratoria aguda altamente contagiosa provocada por el virus de la
influenza y transmitida por secreciones respiratorias. Puede causar una enfermedad de leve a grave. Los
resultados graves de la infección por influenza pueden ser la hospitalización o la muerte. Lamentablemente,
algunas instituciones importantes como los CDC y la OMS denotan la influenza con el término FLU el cual en
sus versiones en español (y otras literaturas médicas, principalmente españolas) la traducen como GRIPE.

Es recomendable que los médicos se aseguren al consultar la literatura médica sobre influenza que no se
trate de una “gripe o resfriado común” ya que presentan cuadros clínicos diferentes (ver Módulo 2.
Influenza: manifestaciones clínicas y diagnóstico).

La influenza puede ocurrir como pandemias, epidemias, brotes y como casos esporádicos aislados. La
influenza puede clasificarse como estacional o pandémica.

INFLUENZA ESTACIONAL
Dependiendo de las situaciones climáticas y geográficas en las regiones templadas de los hemisferios norte y
sur, la influenza estacional es aquella que se presenta durante parte del otoño y en invierno, siendo una
enfermedad que afecta las vías respiratorias superiores, nariz, garganta y los bronquiolos, pero en los casos
graves puede llegar hasta los pulmones. La estrategia para combatir la influenza estacional incluye el manejo
de los síntomas, el tratamiento antiviral, la prevención y la educación de los pacientes. La mayoría de las
personas se pueden recuperar en una o dos semanas sin necesidad de tratamiento médico, sin embargo, la
enfermedad puede presentarse en una forma grave en personas con enfermedades crónicas y en aquellas
atendidas en forma tardía, lo que hace importante establecer programas terapéuticos con antivirales y
medidas de prevención como la vacunación.

En México inicia comúnmente en octubre y se extiende hasta marzo del siguiente año, aunque el inicio y la
duración de la temporada pueden variar año con año, alcanzando regularmente su pico máximo en los
meses de enero y febrero. Al igual que otras enfermedades respiratorias comunes en la temporada de frío es
normal percibir un incremento de los casos de influenza. En las zonas tropicales y subtropicales, la influenza
estacional puede ocurrir dos veces al año o durante todo el año.

Desde 1977 circulan estacionalmente en la población humana dos subtipos de virus de influenza A,
conocidos como H1N1 y H3N2, por las proteínas presentes en su superficie, junto con el virus de la influenza
B. La frecuencia de estos tres grupos de virus varía de manera temporal y geográfica.

INFLUENZA PANDÉMICA
La influenza pandémica es un brote global que ocurre raramente y está asociada con la aparición de un
nuevo virus mutado de influenza A que puede infectar a las personas fácilmente y propagarse de persona a
persona de manera eficiente y sostenida en un corto período, y al que la mayoría de la población mundial no
tiene inmunidad.

Las pandemias han surgido con poca frecuencia, pero en repetidas ocasiones durante los últimos 100 años.
La aparición del virus pandémico A(H1N1) de 1918 se produjo como consecuencia de la transmisión de un
virus aviar a los humanos. La última pandemia de influenza ocurrió en 2009 cuando surgió un nuevo virus de
influenza A (H1N1).

El desastre más grave relacionado a una enfermedad infecciosa en el siglo XX fue la pandemia de “Influenza
Española” de 1918. También conocida como la "Gran Influenza" sigue siendo el peor brote de influenza de la
historia ya que mató a más de 40 millones de personas en el mundo. Existe la preocupación de que los virus
de influenza aviar altamente patógenos de los subtipos H5 y H7 puedan evolucionar para causar pandemias
similares. Otras pandemias más recientes fueron la influenza de 1957 y la influenza de 1968.

La pandemia “Asiática” A(H2N2) de 1957 se derivó de un descendiente del virus A(H1N1) de 1918 que había
adquirido los segmentos génicos de la proteína básica 1 (PB1) HA, NA y polimerasa de una fuente de virus
aviar. La pandemia de “Hong Kong” A(H3N2) de 1968 se derivó de manera similar de un virus A(H2N2) que
había adquirido los genes HA y PB1 de un virus aviar. Un virus A(H1N1) similar a los virus que habían
circulado entre humanos a mediados de la década de 1950 reapareció en 1977.

El virus pandémico A(H1N1) de 2009 contenía segmentos de virus aviares, humanos y porcinos que habían
estado circulando en las poblaciones porcinas antes de la aparición del virus en los humanos. En la
actualidad, los descendientes de los virus A(H3N2) de 1968, A(H1N1) de 2009 e influenza B circulan en
humanos y causan una morbilidad y mortalidad considerables.
Una vacuna ideal contra la influenza estacional induciría inmunidad a las cepas estacionales y proporcionaría
cierta inmunidad a los virus pandémicos, pero la diversidad de virus en los reservorios animales hace que
esta sea una propuesta increíblemente difícil y permanente. Para atacar una pandemia, las nuevas vacunas
requieren meses de producción.

TABLA 1: Influenza estacional vs influenza pandémica.

Influenza estacional Influenza pandémica

¿Qué tan frecuente Anualmente Rara vez (tres veces en el siglo XX)
ocurre?
¿La mayoría de las Por lo general, cierta inmunidad de La mayoría de las personas tienen
personas serán inmunes? exposiciones previas y vacunación poca o ninguna inmunidad.
contra la influenza.
¿Quién está en riesgo de Riesgo relativamente bajo en Las personas sanas también pueden
complicaciones? individuos sanos, pero ciertas personas tener un alto riesgo de
tienen un alto riesgo de complicaciones graves.
complicaciones graves.
¿Habrá una vacuna Vacuna disponible para la temporada Es posible que la vacuna no esté
disponible? anual de influenza. disponible en las primeras etapas de
una pandemia.
¿Habrá antivirales Generalmente se dispone de El suministro de antivirales puede no
disponibles? suministros adecuados de antivirales. ser adecuado para satisfacer la
demanda.
¿Cuántas personas Las tasas de visitas médicas, Las tasas de visitas médicas,
 podrían enfermarse y complicaciones, hospitalizaciones y complicaciones, hospitalizaciones y
sufrir complicaciones? muerte pueden variar de bajo a alto- muerte pueden variar de moderadas
moderado. a altas.
¿Qué impacto tendrá en Por lo general, tiene un impacto Puede causar un gran impacto en el
las escuelas y los lugares limitado en el público en general, y la público en general. Posible impacto
de trabajo? economía. severo en la economía.

EPIDEMIOLOGÍA MUNDIAL Y NACIONAL

La infección por influenza continúa siendo una importante enfermedad transmisible a nivel mundial a pesar
de las mejoras significativas en la prevención, el control, el manejo de los casos y el desarrollo de nuevos
antivirales. Afecta a todos los grupos de edad y se asocia con una alta mortalidad durante las pandemias,
epidemias y brotes esporádicos.

Casi el 10% de la población mundial se ve afectada por la influenza anualmente. El momento exacto de la
aparición, el pico máximo y el final de la actividad de la influenza varían y no pueden predecirse con
exactitud de una temporada a otra.

Según la OMS, a nivel mundial, cada año se registran alrededor de 3 a 5 mil casos graves de influenza, y
entre 290,000 y 650,000 personas mueren por causas respiratorias asociadas a la influenza (WHO, 2019).
Según datos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés;
Centers for Disease Control and Prevention), en la temporada de influenza que inició en octubre de 2018 a
mayo de 2019, se estima que en Estados Unidos hubo más de 40 000,000 de enfermos por influenza, de los
cuales más de 600,000 se hospitalizaron y en promedio 48,000 fallecieron. [WHO influenza (seasonal), 2018].

INFLUENZA Y MORTALIDAD
La mortalidad por influenza varía consistentemente. La Organización Mundial de la Salud ha estimado que
las epidemias anuales de influenza provocan alrededor de 4 millones de casos de infección grave y alrededor
de medio millón de muertes cada año. El gran número total de casos significa que la influenza estacional,
causada principalmente por influenza A y B, generalmente mata a 290,000–650,000 al año en todo el
mundo. Por otro lado, los CDC estiman que anualmente causa más de 100,000 muertes en niños menores de
5 años.

TABLA 1: Mortalidad asociada a la influenza*. Datos de los CDC.

Edades Mortalidad anual asociada Tasa por cada
a influenza 100,000 individuos (%)

Todas las edades ~ 290,000 - 650,000 4.0 - 8.8

Niños menores de 5 años ~ 9,000 – 106,000 2.1 - 23.8

Menores de 65 años ~ 68,000 – 340,000 1.0 – 5.1

65-75 años ~ 50,000 – 100,000 13.3 – 27.8

Mayores de 75 años ~ 120,000 – 240,000 51.3 – 99.4

* La enfermedad puede ser leve, grave o incluso mortal. La hospitalización y la muerte son más frecuentes
en grupos de alto riesgo.
CARGA ECONÓMICA
Cada año, los CDC estiman que la carga de la influenza puede variar ampliamente de una temporada a otra y
se ve afectada por una serie de factores que incluyen las características de los virus en circulación, el
momento de la temporada, la inmunidad de la población a los virus en circulación, qué tan bien están
funcionando las vacunas contra la influenza y cuántas personas se han vacunado. Si bien el impacto de la
influenza varía de una temporada a otra, representa una carga sustancial para la salud de las personas cada
año.

En Estados Unidos la carga de la influenza puede variar en gran medida y está determinada por una cantidad
de factores que incluyen las características de los virus en circulación, la época del año, el éxito de la vacuna
para proteger contra la enfermedad y la cantidad de personas que se vacunaron. Aunque los efectos de la
influenza varían, la enfermedad implica una importante carga en la salud de las personas cada año. Los CDC
calculan que en promedio entre el año 2010-2020 la influenza ha provocado de 9 a 41 millones de casos,
140,000 a 710,000 hospitalizaciones y de 12,000 a 52,000 muertes cada año.

De 2007 hasta 2020, se analizaron los costos (directos e indirectos) relacionados con la influenza o datos de
ausentismo que influyeron en la carga económica de la influenza estacional en adultos. Se reportó que
dentro del grupo de edades de 18 a 64 años, cerca del 88% de la carga económica de la influenza era
atribuible a los costos indirectos, y hasta el 75% de los costos directos generales fueron atribuibles a las
hospitalizaciones, además dentro del grupo de 18 a 64 años, los costos relacionados con la influenza
aumentaron con la edad y las afecciones médicas subyacentes.

Se encontró que el costo reportado de las hospitalizaciones relacionadas con la influenza era hasta 2.5 veces
mayor entre las poblaciones de riesgo en comparación con las poblaciones sin riesgo. En los Estados Unidos,
los costos médicos directos anuales totales se han estimado en $3,200 millones USD, mientras que los costos
indirectos ascendieron a $ 8,000 millones USD. Para estos últimos, el 67% fueron generados por el grupo de
edad de 18 a 64 años. En la Unión Europea, los costos de la influenza estacional se estiman entre 6,000 a
14,000 millones EUR al año.

Biología del virus de la influenza

TIPOS DE VIRUS Y CARACTERÍSTICAS
Los virus de la influenza se clasifican en tres tipos: A, B y C. (Figura 1). Los virus de influenza tipo A, infectan
una amplia variedad de aves y mamíferos y se dividen en subtipos. Estos virus han sido causantes durante el
siglo pasado de tres pandemias. Los virus de la influenza B sólo infectan humanos y existe un solo subtipo de
ellos por lo que tienen un bajo potencial de causar pandemias, aunque sí pueden provocar enfermedades
respiratorias graves. Los virus de la influenza C, infectan a humanos y cerdos, causan enfermedades
respiratorias leves y han sido poco estudiados.
ESTRUCTURA VIRAL
8:26
El virus de la influenza pertenece a la familia Orthomixoviridae. La partÍcula viral está envuelta por una
bicapa de lípidos en la que se encuentran insertadas las glicoproteínas hemaglutinina (H) y neuraminidasa
(N), y pequeñas cantidades de la proteína transmembranal M2. En el interior de la bicapa lipídica se
encuentra una capa de proteína formada por la proteína de matriz M1, la cual contiene en su interior el
genoma viral que está recubierto por la nucleoproteína (NP) que se asocia a la RNA polimerasa viral, que es
un complejo proteico formado por dos subunidades básicas (PB1, PB2) y una ácida (PA). Figura 1.

El genoma viral consta de ocho segmentos de RNA de cadena sencilla de polaridad negativa, con tamaños
que van de 890 a 2,350 nucleótidos, con algunas variaciones dependiendo de la cepa de virus. En total, el
genoma tiene aproximadamente 13,600 nucleótidos y codifica para once proteínas virales. Todos los
segmentos codifican por una proteína, con excepción del gen de PB1, que en algunas cepas codifica además
por la proteína PB1-F2; el gen de la proteína de matriz, que codifica por dos proteínas, M1 y M2, y el gen
más pequeño, NS, el cual codifica por las proteínas NS1 y NS2.
Los virus de la influenza A se clasifican en subtipos según las combinaciones de la hemaglutinina (HA) y la
neuraminidasa (NA) que son las principales glicoproteínas de la superficie del virus. Actualmente circulan
entre humanos los subtipos A(H1N1)pdm09 y A(H3N2). El virus A(H1N1)pdm09 causó la pandemia de 2009 y
posteriormente reemplazó el virus de la influenza estacional A(H1N1) que había circulado entre humanos
antes de 2009. El virus A(H3N2) causó la pandemia de 1968 y ha seguido circulando como influenza
estacional.
Los virus de la influenza B no se clasifican en subtipos, pero se pueden subclasificar en dos linajes:
B/Yamagata
B/Victoria

Los virus de la influenza C pueden infectar tanto a humanos como a cerdos y se ha informado que causan
enfermedad esporádica, sobre todo en niños pequeños. Se han informado casos de enfermedad leve a grave
en niños y adultos. Los virus de la influenza C generalmente no son registrados por la vigilancia
epidemiológica de influenza.

Los virus de la influenza D afectan principalmente al ganado y no se sabe que causen enfermedades en los
seres humanos.

Nomenclatura de los virus de la influenza

La nomenclatura internacional para los virus de la influenza fue aceptada por la OMS en 1979 y publicada
después en febrero de 1980 en el propio boletín de la organización. En dicho boletín se recomienda
describirlos de la siguiente manera:
 El tipo antigénico (por ejemplo, A, B, C, y D)
 El hospedero de origen (por ejemplo; porcino, equino, avícola, etc.). No se da una designación de
hospedero de origen para los virus de origen humano. Vea los siguientes ejemplos:
o Ejemplo en pato: virus de influenza aviar A(H1N1), A/pato/Alberta/35/76.
o Ejemplo en humanos: virus de influenza estacional A(H3N2), A/Perth/16/2019.
 Origen geográfico (por ejemplo; Denver, Taiwán, etcétera).
 Número de cepa (por ejemplo; 7, 15, etcétera).
 Año de recolección (por ejemplo; 1957, 2009, etcétera).
 Para los virus de influenza A, la descripción (entre paréntesis) de los antígenos hemaglutinina y
neuraminidasa; por ejemplo, virus de influenza A(H1N1), virus de influenza A(H5N1).
  Al virus pandémico del 2009 se le asignó un nombre diferente: A(H1N1) pdm09 para distinguirlo de
los virus de la influenza estacional A(H1N1) que circularon antes de la pandemia.
 Cuando los seres humanos contraen una infección por virus de influenza que normalmente circulan
entre cerdos, dichos virus son llamados variantes del virus y se los designa con la letra 'v' (por
ejemplo; virus A(H3N2) v).

FIGURA 1: Sistema de nomenclatura del virus de la influenza A.

Otra forma de aplicar la nomenclatura para los virus de la influenza es la siguiente: primero el tipo de virus,
seguido por el lugar de aislamiento del virus, luego el número de la cepa del virus (suele ser identificado de
la muestra), le sigue el año de aislamiento y finalmente el subtipo de virus. La siguiente figura muestra un
ejemplo.

FIGURA 2: Sistema de aplicación de la nomenclatura de los virus de la influenza.

Deriva antigénica: drift/shift
Los virus de la influenza A sufren reordenamientos. Por estos reordenamientos, una célula infectada
simultáneamente por dos virus diferentes, sus viriones descendientes pueden contener mezclas de los genes
de los virus parentales. La hemaglutinina y neuraminidasa en la superficie de los virus de la influenza
contienen los principales antígenos sobre los que actúan los anticuerpos.

Los virus del tipo A sufren un cambio antigénico progresivo denominado deriva antigénica (antigenic
drift), que consiste en la acumulación de mutaciones puntuales, dando como resultado cambios de
aminoácidos en determinadas regiones antigénicas de las glucoproteínas de superficie. Si estos cambios se
dan en los genes que codifican para la HA, la NA o ambas, la cepa resultante del reordenamiento tendrá una
ventaja selectiva frente al sistema inmune de la población. Figura 1.

FIGURA 1: Deriva antigénica.

¿Qué entendemos como antigénica?

Sabemos que los «antígenos» son estructuras moleculares que se encuentran en la superficie de los virus,
los cuales son reconocidos por el sistema inmunitario. Estos antígenos son capaces de desencadenar un tipo
de respuesta inmunitaria conocida como producción de anticuerpos.

Cuando una persona queda expuesta a un virus de la influenza (ya sea por infección o a través de la
vacunación), su sistema inmunitario produce anticuerpos específicos contra los antígenos de este virus en
particular. El término "propiedades antigénicas" se usa para describir la respuesta inmunitaria
desencadenada por los antígenos de un virus en particular. La "caracterización antigénica" hace referencia al
análisis de las propiedades antigénicas del virus para conocer cuán relacionado está con otro virus. Los
cambios asociados a la variación antigénica ocurren constantemente con el paso del tiempo a medida que el
virus de la influenza se reproduce (es decir, infecta a un organismo hospedero y se replica a sí mismo).

Existe otro tipo de cambio denominado variación antigénica mayor (antigenic shift), La variación antigénica
mayor es un cambio abrupto e importante en los virus de la influenza A, lo cual da como resultado nuevas
proteínas de HA y/o nuevas proteínas de HA y NA en virus de la influenza que producen infecciones en los
seres humanos. Una variación antigénica mayor puede resultar en un nuevo subtipo del virus de la influenza
A, que infectaría a las personas por primera vez. La variación puede darse si un virus de la influenza de una
población animal logra infectar a seres humanos.

Estos virus de origen animal pueden contener HA o combinaciones de HA/NA suficientemente diferentes de
los virus humanos como para que la mayoría de las personas no tengan inmunidad contra el virus nuevo. En
la primavera del 2009 hubo una variación antigénica mayor, cuando apareció el virus H1N1 con genes de
virus de porcinos. Cuando tiene lugar una variación mayor, la mayoría de las personas tiene poca o
prácticamente ninguna inmunidad contra el nuevo virus. Figura 2.

FIGURA 2: Cambio antigénico mayor.

Mecanismo de replicación
La replicación vírica comienza con la interacción de estructuras específicas de ácido siálico presentes en las
glucoproteínas de la superficie celular, las glucoproteínas de la superficie celular y las glucoproteínas HA del
virión. El virus es internalizado en una vesícula recubierta y transferido a un endosoma. Con la acidificación
del endosoma se produce un cambio mayor en la conformación de las proteínas HA adheridas a sus
receptores. La acidificación hace que la HA se doble sobre sí misma y exponga regiones hidrofóbicas de la
proteína favorecedoras de la fusión.

La envoltura vírica se funde con la membrana del endosoma y libera la nucleocápside en el citoplasma. La
nucleocápside viaja hasta el núcleo donde es transcrita en mRNA. La transcriptasa del virus influenza (PA,
PB1, PB2) usa mRNA de la célula huésped como cebadores para la síntesis de mRNA víricos. Al hacerlo roba
la región del extremo metilado del RNA, necesario para su unión eficaz a los ribosomas. Todos los segmentos
del genoma son transcritos en mRNA con extremo 5’ y poliA 3’ para las proteínas individuales, excepto los
segmentos de las proteínas M y NS, que son divididos de forma diferencial para producir dos mRNAs
diferentes.

Los mRNA son traducidos en proteínas dentro del citoplasma. Las glucoproteínas NA y HA son procesadas
por el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi y exhibidas en la superficie celular. Las proteínas M se
unen a la porción citoplásmica de las glucoproteínas y tapizan el interior de la membrana. Más tarde se
producen plantillas RNA de sentido positivo para cada segmento, sin extremo ni poliA, y el genoma RNA de
sentido negativo es replicado en el núcleo.

Los segmentos del genoma son transportados hasta el citoplasma y se asocian con la nucleocápside y las
proteínas polimerasas, que interaccionan con la proteína de la matriz (M) que tapiza la membrana
plasmática. Los segmentos genómicos son almacenados de forma aleatoria con aproximadamente 11
segmentos por virión.

Eso produce un pequeño porcentaje de viriones con genoma completo (y un gran número de partículas
defectuosas). Las partículas defectuosas son antigénicas y pueden causar interferencia, lo que limita la
progresión de la infección. El virus sale de la célula por gemación y es liberado alrededor de ocho horas
después de la infección.

FIGURA 1: Ciclo de replicación viral.

 FIGURA 1: Ciclo de replicación viral.

Target farmacológico
El desarrollo de vacunas eficaces ha aumentado el interés algo pobre de las industrias farmacéuticas para
desarrollar medicamentos contra la influenza. Esta tendencia en la investigación antiviral ha cambiado
relativamente con la observación de que la tasa de éxito de las vacunas no es tan alta como se esperaba
cada año, debido en parte al alto nivel de mutaciones del virus de la influenza.

Por último, también hay que subrayar que las epidemias de influenza podrían ser desastrosas para la salud
humana si no se abordan adecuadamente. Hay que tener en cuenta dos hechos: por un lado, se suponía que
la epidemia de influenza durante la Primera Guerra Mundial había matado a más soldados que la propia
guerra y, por otro lado, existe el creciente temor a una pandemia de influenza de la que el brote de H1N1 de
2009 fue un presagio, con un alto número de muertos.

La elevada carga viral puede estar asociada a la gravedad de la enfermedad, por lo que el objetivo principal
de la terapia antiviral debe ser suprimir la replicación viral y disminuir la cantidad de carga viral
tempranamente.
Según los CDC, se recomienda la terapia antiviral dentro de las primeras 48 horas de inicio de los síntomas
para pacientes sanos, o mayor de 48 horas en pacientes de alto riesgo.

El uso de medicamentos antivirales en el tratamiento de la influenza puede reducir la duración de la fiebre y

otros síntomas. Además, existe evidencia de que estos medicamentos pueden disminuir el riesgo de
complicaciones, la duración de las hospitalizaciones, así como la mortalidad en pacientes hospitalizados. La
decisión sobre el uso de la terapia antiviral no debe retrasarse hasta la confirmación a través de una prueba
de laboratorio.

Con esto en mente, el desarrollo de los inhibidores de la neuraminidasa que actúan en la última parte del
ciclo viral, es decir, en la liberación y más recientemente los inhibidores de la endonucleasa cap-
dependiente, los cuales actúan en la tercera parte del ciclo viral, es decir, en la de replicación del virus, son
un ejemplo de los nuevos medicamentos contra la influenza.
 Manifestaciones clínicas y diagnóstico
Objetivos e Introducción
La influenza es una enfermedad respiratoria aguda, contagiosa, provocada por los virus de la influenza que
infectan principalmente las vías aéreas superiores y en algunos casos las vías respiratorias inferiores. La
mayoría de las veces la enfermedad será leve pero puede evolucionar a formas más severas e incluso
provocar la muerte. En ocasiones, los síntomas de la influenza suelen aparecer repentinamente y pueden
estar presentes algunos o todos al mismo tiempo.

Al momento de realizar el diagnóstico es importante tomar en cuenta que también otros virus pueden
ocasionar enfermedades respiratorias similares a la influenza. Además de la clínica y pruebas de laboratorio
en el contexto actual de la pandemia por COVID-19 será necesario tomar en consideración los lineamientos
estandarizados para la vigilancia epidemiológica y por laboratorio de la enfermedad respiratoria viral (ERV)
emitidos por la Secretaría de Salud de México en marzo de 2023.

Manifestaciones clínicas
Manifestaciones clínicas
La influenza puede causar desde una enfermedad leve con sólo algunos síntomas y, en ocasiones, hasta una
enfermedad grave. La influenza estacional sin complicaciones se caracteriza por la aparición repentina de
tos, cefalea, mialgias y artralgias, malestar severo, odinofagia y secreción nasal, con o sin fiebre.

FIGURA 1: Sintomatología en general de la influenza.

De acuerdo con Grohskopf (2014) los signos y síntomas de la influenza pueden presentarse como se indica
en el Cuadro 1.

CUADRO 1: Signos y síntomas de la influenza.

 Fiebre (66%); fiebre o sentirse  Coriza (32%)

afiebrado/con escalofríos  Odinofagia (21%)
 Tos (90%)  Diarrea (17%), es más común en niños que
 Cefalea (26%) en adultos.
 Fatiga (52%)  Algunas personas pueden tener vómitos y
 Ataque al estado general (37%) diarrea, aunque esto es más común en los
 Nauseas y vómito (37%) niños que en los adultos.
 Mialgias / artralgias (32%)

Algunos autores recomiendan que se haga una división de las manifestaciones clínicas de acuerdo con los
grupos etarios. Tanto en los niños como en los adultos la fiebre y la tos tienen un valor predictivo para hacer
el diagnóstico probable de influenza (niños 83% y adultos 79%). Es importante aclarar que no todas las
personas con influenza tendrán fiebre.

TABLA 1: Signos y síntomas de la influenza de acuerdo con los grupos etarios.

Población Manifestaciones clínicas

Bebés y niños en edad  Fiebre sin complicaciones respiratorias

preescolar  Síndrome similar a la sepsis
 Otitis media
 Parotiditis
 Bronquiolitis, laringotraqueobronquitis (CRUP)
 Enfermedad reactiva de las vías respiratorias

Niños en edad escolar  Otitis media

 Parotiditis
 Bronquitis
 Sinusitis
 Enfermedad reactiva de las vías respiratorias

Adultos  Parotiditis
 Bronquitis
 Sinusitis
 Enfermedad reactiva de las vías respiratorias

Pacientes de edad avanzada  Exacerbación de la enfermedad crónica

 Coinfección bacteriana invasiva

Grupos especiales: mujeres  Deshidratación

embarazadas  Trabajo de parto prematuro
y puérperas

Grupos especiales;  Complicaciones similares a los pacientes inmunocomprometidos,

inmunocomprometidos pero con neumonía severa y síndrome de distrés respiratorio
e inmunosuprimidos agudo, como lo más común.

Todas la edades  Falla respiratoria

 Síndrome de distrés respiratorio agudo
 Falla multiorgánica
 Sepsis e inflamación hepática.

Diagnósticos diferenciales
Diagnósticos diferenciales de otras infecciones respiratorias
COVID-19, resfriado común, virus sincicial respiratorio (VRS)

¿Qué diferencia hay entre la influenza y el COVID-19?

Tanto la influenza como el COVID-19 son enfermedades respiratorias contagiosas, pero son provocadas por
diferentes virus. La causa del COVID-19 es una infección por un coronavirus (el SARS-CoV-2), que se detectó
por primera vez en 2019. La influenza es provocada por el virus de la influenza ya sea por el virus influenza A
y B y con menor frecuencia el virus de influenza C.
En cuanto a la trasmisión, la COVID-19 se propaga más fácilmente que la influenza. COVID-19 puede causar
una enfermedad más grave que influenza, aunque también esta puede ser grave sobre todo en la población
con factores de riesgo. Los síntomas de las personas infectadas con COVID-19 pueden tardar más en
aparecer y pueden ser contagiosos. No es posible diferenciar la influenza del COVID-19 con el simple hecho
de solo observar los síntomas, ya que algunos de los signos y síntomas son iguales en las dos enfermedades,
por lo que es necesario hacer pruebas diagnósticas específicas para saber de qué enfermedad se trata,
confirmar el diagnóstico, recibir tratamiento y reducir el riesgo de enfermedad grave.

Ambos virus pueden circular al mismo tiempo por lo que una persona se puede infectar por ambos virus
COVID-19 e influenza, aunque esto no es muy frecuente. Las personas que tienen una infección simultánea
por influenza y COVID-19 pueden presentar sintomatología más severa. Además, algunas personas con
COVID-19 también pueden sufrir afecciones posteriores al COVID-19 (también llamadas afecciones
persistentes al COVID-19).

Los síntomas más comunes tanto del COVID-19 como de la influenza incluyen: fiebre/calosfríos, tos, disnea
fatiga, odinofagia, constipación nasal, mialgias, cefalea, náuseas, vómito, diarrea, disgeusia, anosmia,
hiposmia, aunque estos últimos son más característicos de COVID 19. En cuanto a la aparición de los
síntomas, cabe destacar que la instauración del cuadro es más súbita en la infección por el virus de la
influenza, en el COVID-19 los síntomas pueden tardar más en aparecer (entre 2 a 14 días) (Tabla 1).

¿Cuál es la diferencia entre un resfriado común y la influenza?

La influenza y el resfriado común son enfermedades respiratorias contagiosas, pero son provocados por
virus diferentes. El resfriado común puede ser causado por varios virus diferentes, incluidos los rinovirus, los
virus de la parainfluenza y los coronavirus estacionales. Debido a que la influenza y el resfriado común tienen
síntomas similares puede ser difícil establecer la diferencia entre ellos, no obstante, es importante
considerar que el cuadro de influenza es mucho más intenso en comparación con el resfriado común, y la
aparición de la sintomatología suele ser más súbita (Tabla 1).

Las personas resfriadas tienen mayores probabilidades de tener rinorrea o congestión nasal que las personas
con influenza. En adición, el resfriado común no suele provocar problemas graves de salud como neumonía,
infecciones bacterianas u hospitalizaciones. La influenza puede tener graves complicaciones asociadas.

TABLA 1: Comparación de síntomas de influenza, COVID-19 y resfriado común.

Signos y síntomas Influenza COVID-19 Resfriado común

Periodo de incubación 1-4 días 1-14 días 1-3 días

Inicio de los síntomas Abrupto Gradual Gradual

Fiebre +++ +++ +

Tos +++ +++ +

Cefalea +++ ++ +

Fatiga +++ ++ +

Diarrea + + Principalmente en niños + + Principalmente en niños No

Hiposmia/anosmia + Repentina ++
¿Cuál es la diferencia entre la influenza y la infección por virus sincicial respiratorio?
El virus sincicial respiratorio (VSR) tiene una población que es la más susceptible, por lo que se presenta en
los extremos de la vida: lactantes menores de seis meses y adultos mayores, mientras que, en el caso de la
influenza, la población es mucho más heterogénea. En cuanto a los síntomas, ambos cuadros virales tienen
manifestaciones y grupos de riesgo diferentes. El VSR afecta predominantemente a la población infantil
siendo el coriza y los síntomas obstructivos respiratorios lo más característico; si bien los pacientes pueden
tener fiebre asociada, no es lo más frecuente del cuadro.

En cambio, en la influenza lo que predomina es la fiebre alta, cefalea y mialgias; si bien puede afectar a los
niños, es más frecuente en pacientes adultos. La duración de la sintomatología de VSR es de 7 a 10 días, la
sintomatología del virus de la influenza dura aproximadamente entre 48 y 72 horas.

Mecanismo de transmisión y cuadro clínico

Los pacientes con influenza pueden contagiar a otras personas. La mayoría de los expertos consideran que
los virus de la influenza se propagan principalmente a través de las gotitas que van por el aire y se producen
al toser, estornudar o hablar. Estas gotitas pueden terminar en la boca o en la nariz de quienes se
encuentran cerca (por lo general, a menos de 2 metros de distancia) o posiblemente ser inhaladas y llegar al
pulmón.

FIGURA 1: Transmisión de la influenza.

Particularmente, el ciclo de infección de la influenza puede ir de 5 a 8 días, inicia con la exposición conocida
como periodo latente (1 a 4 días), le sigue el periodo donde el individuo infectado se vuelve infeccioso (1
día), después se inician los síntomas, que en ocasiones pueden ser abruptos, donde dependiendo del pico de
las partículas virales será altamente infeccioso (infección sintomática) (5 a 7 días) con la posibilidad de
desarrollar potenciales complicaciones. Después viene la etapa de recuperación.
 FIGURA 2: Curso clínico de la influenza.

La mayoría de las personas se recuperan de la fiebre y de otros síntomas en una semana, sin necesidad de
atención médica, pero hay otras personas en las que la influenza puede causar enfermedades graves como
sepsis, neumonía grave, dificultad respiratoria aguda [SDRA], falla multiorgánica, exacerbación de
condiciones médicas crónicas o la muerte, especialmente en personas con alto riesgo de complicaciones por
la infección.

Grupos en riesgo
Cualquier persona puede sufrir complicaciones graves por influenza, pero existen grupos de riesgo que los
hace más susceptibles. Dentro de los factores de riesgo se identifican la edad mayor a 60 años y menor a 5
años y situaciones atípicas en el grupo de adultos jóvenes, enfermedad crónica o debilitante (síndrome
metabólico, cardiopatía, enfermedad respiratoria crónica, diabetes mellitus, cáncer, trastornos
inmunológicos), embarazo, exposición laboral (personal de salud) y personas que viajan a las zonas
endémicas.

Se recomienda identificar a los grupos de mayor riesgo y clasificarlos de acuerdo con los signos y síntomas
para tomar las medidas preventivas, y así evitar contraer y propagar la infección. Los virus de la influenza
pueden detectarse en la mayoría de las personas infectadas desde el día uno antes de presentar síntomas y
hasta cinco a siete días después de enfermarse. Las personas con influenza son más contagiosas durante los
primeros tres o cuatro días después de la aparición de la enfermedad. Sin embargo, los bebés y las personas
con el sistema inmunitario debilitado que están infectadas por el virus de la influenza pueden ser
contagiosas por más de siete días.

Datos de alarma
La infección por influenza habitualmente se autolimita; sin embargo, lo primero es reconocer a los pacientes
con datos de alarma, ya sea para iniciar el tratamiento de manera ambulatoria o referirlos al hospital. En la
siguiente tabla se muestran los datos de alarma que se deberán observar tanto en niños como en adultos, y
así tomar decisiones adecuadas al momento de referir a un paciente.

TABLA 1: Personas con signos de alarma que deben recibir atención médica inmediata.

Niños Adultos

 Respiración acelerada o problemas para  Dificultad para respirar o falta de aire

 respirar  Dolor o presión constante en el pecho o
 Coloración azulada en los labios o el rostro abdomen
 Se expande la caja torácica al respirar  Mareos persistentes, confusión, dificultad
 Dolor de pecho para despertarse
 Dolor muscular intenso (el niño se rehúsa  Convulsiones
a caminar)  No orina
 Deshidratación (no orina por 8 horas, tiene  Dolor muscular intenso
la boca seca y al llorar no tiene lágrimas)  Debilidad o inestabilidad intensa
 No está alerta, ni interactúa cuando está  Fiebre o tos que mejora pero reincide o
despierto empeora
 Convulsiones  Agravamiento de las afecciones crónicas
 Fiebre por encima de los 40°C
 En el caso de los niños menores de 12
semanas de edad, cualquier cuadro febril
 Fiebre o tos que mejora pero reincide o
empeora
 Agravamiento de las afecciones crónicas

Se debe indicar hospitalización a todo paciente con sospecha de influenza o enfermedad confirmada y que
presente alguno de los siguientes criterios de gravedad: hipoxemia: saturación de O 2 <93% respirando aire
ambiental, deshidratación o rechazo alimentario (en lactantes), dificultad respiratoria o aumento del trabajo
respiratorio, compromiso hemodinámico, consulta repetida por deterioro clínico.

Se recomienda separar las áreas de atención de pacientes desde su ingreso. El personal de salud deberá usar
las precauciones estándar recomendadas por la OMS cuando atienda a los pacientes con influenza. Los
pacientes con comorbilidades deberán ser considerados como graves y en caso necesario valorar su ingreso
a la UCI.

TABLA 2: Criterios de hospitalización en caso de influenza.

Criterios de hospitalización en niños Criterios de hospitalización en adultos

 Hipoxemia: saturación de O2 menor a 93% Criterios de gravedad

respirando aire ambiental  Taquipnea: FR mayor a 26 rpm
 Deshidratación o rechazo alimentario (en  Hipotensión: PAS menor a 90 mmHg o PAD
lactantes) menor a 50 mmHg
 Dificultad respiratoria o aumento del  Disnea
trabajo respiratorio  Cianosis
 Compromiso hemodinámico  Hipoxemia: saturación de O2 menor a 90%
 Consulta repetida por deterioro clínico por oxímetro de pulso, respirando aire
ambiental
 Consulta repetida por deterioro clínico

Abordaje diagnóstico
Diagnóstico clínico
La sospecha diagnóstica de influenza se establece en toda persona con síntomas o enfermedad respiratoria
viral (ERV) con aparición brusca de los siguientes signos y síntomas: fiebre ≥38.5ºC (axilar) y tos, asociados a
uno o más de los siguientes síntomas: mialgias, odinofagia y cefalea, además del antecedente de contacto
con un caso de ERV en un período de circulación viral alta (Tabla 1). En el caso de los menores de 2 años la
definición de caso de ERV se define como fiebre ≥38.5°C (axilar) más tos o rinorrea, y ausencia de
obstrucción bronquial u otra causa que lo explique.

Es importante considerar que, en períodos de circulación viral baja, disminuye la sensibilidad de la definición
de caso de ERV. En toda persona que se hospitaliza por infección respiratoria aguda grave (IRAG) o
neumonía sin causa etiológica conocida se debe sospechar de influenza como posibilidad diagnóstica.

TABLA 1: Sígnos y síntomas de la influenza sin complicaciones.

General Cabeza, ojos, oídos, nariz, garganta Neuromuscular Gastrointestinal

Fiebre Cefalea
Mialgias, artralgias Dolor abdominal
Escalofríos Congestión nasal
Debilidad Vómito
Malestar Rinorrea
Dolor torácico Diarrea
Fatiga Odinofagia/ronquera

Diagnóstico epidemiológico
El diagnóstico epidemiológico se realiza para el estudio de brotes con el propósito de contener la
enfermedad. Todo paciente debe ser evaluado de manera completa por el médico con el fin de descartar
otras causas infecciosas frecuentes con síntomas similares a la influenza. La vigilancia epidemiológica de la
enfermedad respiratoria viral debe enfocarse principalmente en la detección inmediata de casos que
cumplan con la definición operacional de sospechosos, con la finalidad de contener la propagación del virus
en la población.

Para lograr dicho objetivo es necesario establecer un sistema altamente sensible que detecte los casos
sospechosos de enfermedad respiratoria viral que cumplan con la definición operacional en cualquier
unidad de salud (pública o privada), con la finalidad de detonar las acciones de vigilancia epidemiológica y
por laboratorio, atención, prevención y control correspondientes, dirigidas a eliminar los riesgos de
transmisión del padecimiento.

Las definiciones operacionales que tienen como objetivo realizar una medición estandarizada de las
características que deben cumplir los casos ingresados a un sistema, a efecto de unificar los criterios para su
identificación, notificación y seguimiento:
 Caso sospechoso de Enfermedad Respiratoria Viral: persona de cualquier edad que en los últimos
10 días haya presentado al menos uno de los siguientes signos y síntomas: tos, disnea, fiebre o
cefalea (en menores de 5 años la irritabilidad puede sustituir a la cefalea) acompañados de al menos
uno de los siguientes signos o síntomas:
o Mialgias
o Artralgias
o Odinofagia
o Escalofríos
o Dolor torácico
o Rinorrea
o Polipnea
o Anosmia
 o Disgeusia
o Conjuntivitis
 Infección Respiratoria Aguda Grave (IRAG): toda persona que cumpla con la definición de caso
sospechoso de Enfermedad Respiratoria Viral y con presencia de alguno de los siguientes datos de
gravedad: disnea, dolor torácico o desaturación.
 Caso confirmado por laboratorio: persona que cumpla con la definición operacional de caso
sospechoso y que cuente con diagnóstico confirmado por laboratorio.
 Caso de influenza confirmado por asociación epidemiológica: aquél que cumpla con la definición
operacional de caso sospechoso de influenza y que haya estado en contacto con un caso confirmado
en un periodo de hasta por 7 días posterior al inicio de los síntomas del caso confirmado.

La influenza es una enfermedad de notificación obligatoria mediante la modalidad de vigilancia de centros

centinela, que sirve para identificar cambios genéticos, antigénicos o funcionales que puedan emerger con
el virus. Dentro de la estrategia centinela se hará énfasis en:
 Vigilancia de los casos que presenten enfermedad tipo influenza e infección respiratoria aguda
grave, de acuerdo a las definiciones operacionales establecidas.
 Vigilancia etiológica o de laboratorio para la identificación del agente.

La infección respiratoria aguda grave (IRAG) es la presentación de un cuadro sospechoso de influenza con
evolución más grave de lo habitual y que frecuentemente requiere de hospitalización. Todo caso fallecido en
que se sospeche o se confirme influenza debe ser notificado según el decreto y las circulares
correspondientes a la vigilancia de influenza y de IRAG, mediante el formulario correspondiente. La vigilancia
de las IRAG se inicia en el 2009 en el contexto de la pandemia de influenza.

Pruebas de laboratorio
Existen diversas pruebas diagnósticas para detectar el virus de la influenza en muestras respiratorias. Estas
pruebas, disponibles comercialmente difieren en su sensibilidad y especificidad, tiempo de procesamiento y
habilidad para distinguir diferentes tipos y subtipos del virus. Sin embargo, cualquier prueba diagnóstica es
altamente dependiente de la calidad de la muestra. Una muestra inadecuada o su trasporte incorrecto
afectan de manera directa el resultado.

Se recomienda que las pruebas de laboratorio se realicen en todos los casos sospechosos antes de iniciar el
tratamiento, aunque también se puede iniciar el tratamiento sobre todo en pacientes con sospecha clínica
sin esperar las pruebas de laboratorio.

Las muestras clínicas ideales para la detección del virus de la influenza son:
 Cepillado nasofaríngeo (hisopado). El cepillado nasofaríngeo o hisopado es una muestra de
secreciones de la parte superior de la garganta, detrás de la nariz. Se requiere del siguiente material
para su realización: un escobillón o cepillo de fibra sintética (dacrón o poliéster con mango de
plástico o aluminio) que arrastre las células epiteliales con mayor eficacia.
 Aspirado endotraqueal. Extracción de secreciones de la tráquea o bronquios a través de una sonda
que se introduce por el tubo endotraqueal o por la estoma traqueal.
 Lavado broncoalveolar. El lavado broncoalveolar (LBA) es una técnica que consiste en la introducción
y posterior recuperación de suero salino en el parénquima pulmonar, habitualmente a través del
canal de un broncoscopio flexible. Consiste en lavar uno o varios segmentos del pulmón con solución
salina fisiológica, obteniendo un fluido representativo de los componentes celulares y no celulares
de la superficie epitelial del tracto respiratorio inferior (de uno o varios bronquios).

Las muestras obtenidas por las diferentes técnicas antes descritas se colocan en un medio de trasporte viral
independientemente si serán cultivadas o enviadas a PCR-TR, e inmediatamente trasportadas en hielo al
laboratorio o en su defecto pueden almacenarse a 4°C por un periodo no mayor a 72 horas. Si por alguna
razón las muestras no pueden procesarse y requieren almacenarse por un tiempo mayor a 72 horas, las
muestras deben ser almacenadas a -70°C.

En los pacientes con enfermedad respiratoria severa quienes están intubados o requieren broncoscopia, las
muestras del tracto inferior tienen mejor rendimiento diagnóstico debido a que el virus rápidamente se
disemina al tracto respiratorio inferior. De las muestras debe tenerse especial cuidado en la higiene de
manos antes y después del procedimiento y, de manera particular, utilizar las medidas de protección de
barrera durante el proceso de toma de las muestras.

FIGURA 1: Tipos de muestras clínicas para la detección de influenza.

Momento ideal para la toma de muestra

La carga viral en secreciones respiratorias es alta durante los primeros tres días de la enfermedad; sin
embargo, es bien conocido que los niños tienen una probabilidad mayor de tener una prueba positiva
debido a que excretan una mayor carga de virus y por un tiempo más prolongado en relación con los
adultos.

El aislamiento del virus o la detección del antígeno viral en las secreciones respiratorias se puede obtener
fácilmente en muestras de:

Más del 90% de los cultivos pueden detectarse dentro de los 3 días posteriores a la inoculación y el resto
entre 5 y 7 días.
FIGURA 2: Muestras clínicas para determinación diagnóstica de influenza.

Métodos utilizados para el diagnóstico diferencial

A. Pruebas rápidas
Estas pruebas están ampliamente disponibles y son utilizadas en el consultorio médico, laboratorios
y en los servicios de urgencias. Detectan el virus de la influenza por inmunocromatografía de flujo
lateral, la muestra del paciente se aplicadas en una tira cromatográfica impregnada con anticuerpos
monoclonales contra el virus de la influenza A y B. Las pruebas rápidas negativas no excluyen el
diagnóstico de infección por influenza AH1N1 2009. Sin embargo, una prueba rápida positiva
permite el diagnóstico presuntivo de influenza y permitirá aplicar las medidas de control de
infección, tratamiento y profilaxis según sea el caso.

B. Reacción en cadena de polimerasa con transcriptasa inversa en tiempo real (RT-qPCR)

Es un ensayo molecular considerado el método estándar en la detección y diagnóstico de infecciones
virales, siendo la prueba con mayor sensibilidad y especificidad. Esta prueba es 500 veces más
sensible que el cultivo viral, ya que se centra en la cuantificación de las copias de los genes de
interés, con un límite de detección aproximado de 5,000 copias por muestra.
Proporcionan una variedad de información virológica importante que permite:
Distinguir el tipo de virus de influenza
Determinar el subtipo de virus de influenza A humana
Detectar virus de influenza A que puedan ser nuevos o de evolución reciente
Detectar la resistencia a los antivirales.

C. Inmunofluorescencia
La técnica de inmunofluorescencia directa (detección de antígeno) utiliza secreción respiratoria para
la detección del virus de la influenza. Se recomienda que se tome en cuanto aparezcan los síntomas
ya que el número de células infectadas presentes disminuye durante el curso de la infección.
Los ensayos de inmunofluorescencia son pruebas de detección de antígenos que por lo general
requieren el uso de un microscopio fluorescente para producir resultados en aproximadamente 2-4
horas con una sensibilidad moderada y una especificidad alta. Tanto los ensayos de tinción
fluorescentes de anticuerpos directos (DFA) como indirectos (IFA) están disponibles para la
detección de antígenos virales de la influenza A y B en especímenes de las vías respiratorias. No es
posible identificar los subtipos de los virus de la influenza A mediante los análisis
inmunofluorescentes.

D. Cultivos celulares
Este método es considerado como el estándar con el cual otros procedimientos son evaluados.
Utiliza muestras del tracto respiratorio superior como hisopado nasal, aspirado nasofaríngeo o
aspirado bronquial. El cultivo puede dar resultados positivos en 24 horas o más después de la
inoculación; sin embargo, se requieren hasta dos semanas para considerar un cultivo negativo. El
cultivo viral no arroja resultados oportunos para informar acerca del manejo clínico.

Los resultados del cultivo celular en tubos de ensayo podrían tardar de 1 a 3 días; mientras que los
resultados del cultivo celular del tejido tradicional podrían tardar de 3 a 10 días. No obstante, el
cultivo viral da lugar a la caracterización antigénica y genética del virus de la influenza. La toma de
algunas muestras respiratorias para el cultivo viral es esencial para la vigilancia y la caracterización
antigénica de las nuevas cepas de virus A y B de influenza estacional que puede ser necesario incluir
en la vacuna contra la influenza en años posteriores. El cultivo viral es importante para los fines de la
 salud pública, pero no arroja resultados oportunos para informar acerca del manejo clínico.

E. Pruebas serológicas
No se recomienda la prueba serológica de detección de la influenza para la toma de decisiones
clínicas. Aunque algunos laboratorios clínicos ofrecen pruebas serológicas, es posible que la
interpretación de los resultados de las pruebas serológicas para anticuerpos contra los virus de
influenza A o B en un solo espécimen de suero no sea confiable. La prueba serológica adecuada para
el diagnóstico de la influenza requiere muestras pareadas de suero y convalecientes tomadas con un
intervalo aproximado de 2-3 semanas, con pruebas confiables en un número limitado de
laboratorios de salud pública o de investigación para evaluar un aumento 4 veces mayor o superior
en los anticuerpos específicos de una cepa del virus de la influenza. Por tanto, las pruebas
serológicas para la influenza no arrojan resultados oportunos para ayudar con la toma de decisiones
clínicas y no se recomiendan excepto para investigaciones de salud pública.

TABLA 1. Pruebas diagnósticas para influenza.

Prueba Obtención de resultados Precisión

S: Baja a moderada (40-80%)

Prueba rápida de antígenos 10-15 minutos
E: Alta (90%)

S: Alta (>95%)
Ensayo molecular rápido 15-40 minutos
E: Alta (>99%)

S: Alta (>95%)
Ensayo molecular realizado en laboratorio 45-80 minutos*
E: Alta (>99%)

S: Baja (44.4%)
Ensayo de inmunofluorescencia 1-4 horas
E: Alta (99.6%)

S: Alta 100%)
Cultivo de virus 1-10 días
E: Alta 100%)

*Hasta 4-6 horas para algunos ensayos.

E: Especificidad; S: Sensibilidad

Algoritmos de diagnóstico de influenza

 ALGORITMO 1: Algoritmo diagnóstico de influenza.

ALGORITMO 2: Algoritmo diagnóstico de influenza con base en prueba diagnóstica de RT-PCRI.

*Prueba diagnóstica RT-PCRI

La búsqueda del agente se realiza en muestras de secreciones respiratorias obtenidas de:
 Aspirado nasofaríngeo en niños y adultos
 Aspirado endotraqueal en pacientes intubados.
Son de elección debido a una mayor concentración de virus.
Para su toma se requiere de hisopo estéril, con punta sintética (dacrón o poliéster) y mango de plástico.
Un resultado negativo no excluye el diagnóstico (falso negativo) por lo que los datos clínicos deben
prevalecer para la toma de decisiones.
 ALGORITMO 3: Algoritmo diagnóstico de influenza con orientación terapéutica.

*Presentaciones atípicas o menos comunes o específicas; por ejemplo, fiebre inexplicable solamente o
afebril con cualquier síntoma respiratorio, especialmente en pacientes inmunocomprometidos o de alto
riesgo; complicaciones de la influenza como neumonía u otras, o exacerbación de afecciones crónicas como
asma, EPOC e insuficiencia cardiaca.

Tratamiento farmacológico de la influenza

Objetivos e introducción
Los medicamentos antivirales contra la influenza son una opción de tratamiento, los cuales son más eficaces
cuando se administran de forma temprana ya que pueden reducir la duración de la fiebre y otros síntomas,
así como acortar la duración de la enfermedad por 1 o 2 días. El tratamiento antiviral en pacientes
ambulatorios reduce la posibilidad del uso de antibióticos y las coinfecciones bacterianas (otitis media y
neumonía), disminuyendo el potencial de riesgo de resistencia antibiótica. El tratamiento tiene el potencial
de disminuir los costos asociados a la atención y los costos atribuibles a efectos adversos de los antibióticos

Además, existe evidencia de que estos medicamentos pueden disminuir el riesgo de complicaciones, la
duración de las hospitalizaciones, así como la mortalidad en pacientes hospitalizados. La decisión sobre el
uso de la terapia antiviral no debe retrasarse hasta la confirmación a través de una prueba de laboratorio.

Generalidades del tratamiento

Tipos de antivirales para influenza
Hasta hace poco, sólo se habían utilizado dos clases de medicamentos antivirales contra la influenza:
 Adamantanos (inhibidores del canal iónico M2) como la amantadina y la rimantadina.
 Inhibidores de la neuraminidasa como el oseltamivir, el zanamivir y el peramivir.

La resistencia a los inhibidores del canal iónico M2 se ha extendido por lo que actualmente estos
medicamentos no se recomiendan para el tratamiento de la influenza. Por otro lado, aunque los inhibidores
de la neuraminidasa suelen ser efectivos también se ha observado resistencia.

Esto ha derivado en la generación de nuevos antivirales contra la influenza con innovadores mecanismos de
acción, entre los que se encuentran los inhibidores de la endonucleasa donde baloxavir marboxil es el primer
fármaco de esta clase aprobado por la FDA (Food and Drug Administration por sus siglas en inglés). (Shiley,
FDA)

A. Adamantanos
Los adamantanos son medicamentos antivirales dirigidos a la proteína del canal iónico M2 de los
virus de la influenza A. Por consiguiente, estos medicamentos actúan contra los virus de influenza A,
pero no contra los virus de influenza B. Los adamantanos incluyen:
-Amantadina
-Rimantadina
Al igual que en las últimas temporadas, se siguen registrando altos niveles de resistencia (>99%) a
adamantanos entre los virus de la influenza A - A(H3N2) y la influenza A(H1N1)pdm09 ("H1N1 2009")
en circulación. Por tanto, la amantadina y la rimantadina no son recomendados para el tratamiento
antiviral o la quimioprofilaxis de los virus de la influenza actualmente en circulación.

B. Inhibidores de la neuraminidasa
Los inhibidores de la neuraminidasa son otros antivirales aprobados por la FDA químicamente
relacionados que inhiben la enzima neuraminidasa viral y actúan contra los virus de influenza A y B.
Los inhibidores de la neuraminidasa incluyen:
-Oseltamivir. Está aprobado para el tratamiento temprano de la influenza sin complicaciones
en personas a partir de las dos semanas de vida en adelante y para la quimioprofilaxis de la
influenza en persona de un año de edad en adelante. Si el niño tiene menos de 3 meses, no
se recomienda el uso de oseltamivir para la quimioprofilaxis a menos que se considere que la
situación es crítica, debido a los datos limitados que existen para este grupo de edad.
-Zanamivir. Está aprobado para administración por inhalación oral para el tratamiento
temprano de casos de influenza sin complicaciones en personas de 7 años en adelante y para
prevenir la enfermedad en personas de 5 años de edad en adelante. No se recomienda para
usarse en personas con enfermedad respiratoria subyacente, incluidas las personas con
asma.
-Peramivir. Está aprobado para administración intravenosa para el tratamiento temprano de
casos de influenza sin complicaciones en pacientes a partir de los 6 meses de edad.
Una revisión sistemática de 15 estudios en el 2011, reportó que la incidencia de resistencia al
oseltamivir fue de 2.6% (IC 95%, 0.7 a 5.5). La incidencia de resistencia para el zanamivir y el
peramivir fue de 0% en ambos. En EUA, durante el periodo 2013 a 2014, 59 (1.2%) de 4,968 virus
pdm09 analizados de influenza A (H1N1) presentaron la sustitución H275Y con la subsecuente
resistencia a oseltamivir H275Y. La resistencia a zanamivir se ha reportado raramente.

C. Inhibidores de la endonucleasa cap-dependiente

Baloxavir marboxil
Recientemente fue aprobado otro medicamento por la FDA, el baloxavir marboxil, el cual posee un
mecanismo de acción diferente al de los inhibidores de la neuraminidasa, ya que este actúa como un
inhibidor de la proteína ácida (PA) de la endonucleasa viral (cap-dependiente). La PA es una
subunidad de la ARN polimerasa esencial para la transcripción del ARN del virus, su inhibición por
baloxavir bloquea la replicación con un amplio espectro de actividad.

Está aprobado para su administración oral en el tratamiento de la influenza no complicada en

pacientes mayores de 12 años y como profilaxis posterior a la exposición de la influenza.
 En ensayos clínicos se ha reportado una resistencia menor al 10%, principalmente en los virus de
influenza A (H3N2). No obstante, dado que baloxavir se dirige a una proteína viral diferente, no se
espera una resistencia cruzada con otros medicamentos de diferente clase.

Cronología de antivirales
La amantadina fue uno de los primeros antivirales aprobados por la FDA para el tratamiento de la influenza
tipo A en niños mayores de un año. Más de 20 años después se aprobó la rimantadina con el mismo
propósito.
En las últimas décadas se sintetizaron otros antivirales de la familia de los inhibidores de la neuraminidasa en
el siguiente orden: oseltamivir, zanamivir y peramivir. En el año 2018 se desarrolló un innovador inhibidor de
la endonucleasa cap-dependiente, el baloxavir marboxil, siendo el último medicamento antiviral con
efectividad farmacológica y quimioprofiláctica contra la influenza.

FIGURA 1: Cronología de la aparición de los medicamentos antivirales para influenza.

Mecanismo de acción de los antivirales para influenza

Los mecanismos de acción de los antivirales dependen de la etapa del ciclo viral. Los antivirales están
diseñados con un mecanismo de acción para afectar al virus en alguna de las fases de su ciclo de vida
(adhesión y entrada, escisión viral, replicación y trascripción, ensamblaje y liberación).

Mecanismo de acción de los adamantanos

El mecanismo de acción de los adamantanos es en las fases precoces de la replicación viral,
probablemente durante la pérdida de la envoltura lipoprotéica viral. La proteína de membrana (M2)
del virus de la influenza A constituye su blanco farmacológico. Esta proteína forma un conducto
iónico de H+ en la superficie de la envoltura viral, provocando la acidificación del contenido de la
envoltura e interrumpiendo la interacción entre la proteína de matriz (M1) y la nucleoproteína (NP)
del virus. La pérdida de la asociación entre estas dos proteínas permite al virus deshacerse de su
envoltura lipoproteica y liberar su nucleocápside al citoplasma de la célula infectada.

La amantadina bloquea el canal de H+ formado por la proteína M2, evitando así la acidificación en
el interior de la partícula viral e inhibiendo la escisión del complejo proteico M1-NP. Con esto se
 impide la migración de la nucleocápside desde el citoplasma celular hasta el núcleo de la célula
hospedera y la transcripción del material genético (ARN) del virus de la influenza A (Figura 1).

La resistencia a este fármaco es producto de una mutación genética en el segmento del ARN que
codifica la proteína M2 (segmento 7). Los primeros virus resistentes aparecen en el paciente tratado
con amantadina en un lapso de dos a tres días después de haber comenzado el tratamiento con este
medicamento.

Mecanismo de acción de los inhibidores de la neuraminidasa

La neuraminidasa (NA) es una enzima presente en la envoltura de la cápside del virus de la influenza,
junto con la hemaglutinina. La función de la neuraminidasa es la de catalizar el clivaje de las uniones
entre el ácido siálico terminal y un residuo azucarado adyacente celular que permite transportar al
virus a través de las mucinas y destruir los receptores de la hemaglutinina (HA) sobre la célula
huésped, permitiendo la elución de la progenie viral de la célula infectada; prevenir la agregación
viral, protegiendo al virus de su propia HA y estimular la producción de anticuerpos inhibidores de la
neuraminidasa

El oseltamivir y el zanamivir inhiben de manera selectiva la neuraminidasa de los virus de la

influenza A y B. La neuraminidasa separa el ácido siálico terminal desde glicoconjugados y
desempeña un papel en la liberación de virus a partir de células infectadas (Figura 1).

Mecanismo de acción de los inhibidores de la endonucleasa cap-dependiente

Baloxavir marboxil actúa sobre la endonucleasa cap-dependiente, una enzima específica del virus de la
influenza en la subunidad de la proteína ácida (PA) del complejo de la ARN polimerasa viral y, en
consecuencia, inhibe la transcripción de los genomas del virus, con la consiguiente inhibición de la
replicación del virus (Figura 1).

A nivel molecular, la transcripción del ARNm viral se inicia a través de un mecanismo de "cap-snatching”
donde otra subunidad de la ARN polimerasa, proteína básica de la polimerasa 2 (PB2), se une a un ARN
cubierto (cap) creado por la ARN polimerasa II del huésped. La endonucleasa de la proteína PA genera un
“primer” o cebador al escindir el RNA en la región 5'. Este “primer” luego se utiliza para la síntesis de ARNm
viral por la ARN polimerasa.

FIGURA 1: Mecanismo de acción de los antivirales para influenza.

Recomendaciones de las GPC: tratamiento antiviral

A continuación se describen las recomendaciones respecto al tratamiento con antivirales de pacientes con
sospecha o confirmación de influenza de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA, por sus
siglas en inglés: Infectious Diseases Society of America), los Centros para el Control y Prevención de
Enfermedades (CDC por sus siglas en inglés, Centers for Disease Control and Prevention) y el Centro Nacional
para la Inmunización y Enfermedades Respiratorias (NCIRD por sus siglas en inglés, National Center for
Immunization and Respiratory Diseases).

Se debe de iniciar el tratamiento antiviral tan pronto como sea posible, tanto en adultos como en niños, con
sospecha o confirmación de influenza, independientemente del antecedente de aplicación de la vacuna
contra influenza, si cumplen los siguientes criterios:
 Pacientes de cualquier edad, hospitalizados por influenza, independientemente de la duración del
padecimiento previo a la hospitalización.
 Pacientes ambulatorios de cualquier edad con enfermedad grave o progresiva, independientemente
de la duración del padecimiento.
 Pacientes ambulatorios con alto riesgo de complicaciones por influenza, incluyendo aquellos con
patología crónica o inmunocomprometidos.
 Niños menores de dos años de edad y adultos de 65 años o más.
 Mujeres embarazadas y hasta dos semanas después del parto

Considerar el tratamiento antiviral en adultos y niños que no están en alto riesgo de complicaciones, con
sospecha o diagnóstico de influenza, independientemente del antecedente de vacunación, si cumplen con
los siguientes criterios:
 Pacientes ambulatorios con inicio de síntomas igual o menor a dos días previos a la consulta.
 Pacientes ambulatorios sintomáticos que estén en contacto cercano con personas con alto riesgo de
desarrollar complicaciones por influenza, en particular aquellos con inmunocompromiso grave.
 Personal de salud sintomático, que habitualmente está a cargo de pacientes con alto riesgo de
desarrollar complicaciones por influenza, en particular aquellos con inmunocompromiso grave.


FIGURA 1: Flujograma para el tratamiento de la enfermedad tipo influenza.

Tratamiento, dosis y duración para pacientes en quienes se recomienda el manejo antiviral.

1. Los pacientes con sospecha o diagnóstico confirmado de influenza A/B deben iniciar tratamiento
 antiviral temprano, de preferencia dentro de las primeras 48 horas de haber iniciado los síntomas de
la influenza.
2. Se recomienda que el tratamiento de los pacientes con sospecha o diagnóstico confirmado de
influenza A/B no complicada sea con 75 mg de oseltamivir, vía oral, cada 12 horas o con zanamivir
inhalado, 10 mg cada 12 horas, por cinco días; la dosis debe ajustarse en ciertas poblaciones (Tabla
1). No se recomienda usar dosis superiores a las recomendadas ya que no se ha demostrado ningún
beneficio en los pacientes ambulatorios, hospitalizados, inmunocomprometidos y gravemente
enfermos.
3. Se recomienda usar baloxavir en dosis única, para el tratamiento de los pacientes ambulatorios
con sospecha o diagnóstico confirmado de influenza A/B no complicada (Tabla 1).
4. Se considerará prolongar el tratamiento antiviral en pacientes con sospecha o antecedente de
inmunocompromiso o en pacientes que requieran hospitalización por enfermedad de vías
respiratorias bajas, especialmente en aquellos con neumonía o con síndrome de dificultad
respiratoria aguda, debido a que en estos pacientes es frecuente que se prolongue la replicación
viral
5. En los pacientes inmunocomprometidos, gravemente enfermos, con sospecha o diagnóstico
confirmado de influenza A/B, que no iniciaron el tratamiento antiviral tempranamente, se ha
demostrado el beneficio de administrar antiviral después de las 48 horas de haber iniciado el cuadro
clínico.

TABLA 1: Tratamiento farmacológico de la influenza; dosis y recomendaciones.

Antiviral y grupo de edad Tratamiento farmacológico

Oseltamivir

Adultos 75 mg dos veces al día durante 5 días

Embarazadas (cualquier trimestre)a 75 mg dos veces al día durante 5 días b

Niños de 1 año o más de edad ≤15 kg 30 mg dos veces al día durante 5 días

Niños >15 a 23 kg 45 mg dos veces al día durante 5 días

Niños >23 a 40 kg 60 mg dos veces al día durante 5 días

Niños >40 kg 75 mg dos veces al día durante 5 días

Lactantes de 9 a 11 meses de edad 3.5 mg/kg por dosis por día durante 5 días

Infantes a término de 0 a 8 meses de edad 3 mg/kg por dosis por día durante 5 días

Infantes pretérmino Ver detalle en pie de tabla a

Zanamivir

Adultos 10 mg (dos inhalaciones de 5 mg) dos veces al día

durante 5 días

Niños ≥7 años de edad 10 mg (dos inhalaciones de 5 mg) dos veces al día

durante 5 días

Baloxavir
 ≥12 años de edad, 40 mg vía oral, dosis única
40-79 kg (2 tabletas de 20 mg)

≥12 años 80 mg vía oral, dosis única

≥80 kg (2 tabletas de 40 mg)
a
La dosificación basada en peso para recién nacidos pretérmino es más baja que la de recién nacidos a término ya
que pueden tener una depuración más baja de oseltamivir por inmadurez en su función renal, pudiendo resultar en
concentraciones altas del medicamento para este grupo de edad. A través de información del Instituto Nacional de
Alergias y Enfermedades infecciosas, el Grupo de Estudio Colaborativo en Antivirales diseñó las bases para la
dosificación en infantes pretérmino utilizando su edad posmenstrual (edad gestacional + edad cronológica) 1.0 mg/kg
por dosis oral, dos veces al día, para <38 semanas de edad posmenstrual, 1.5 mg/kg por dosis oral dos veces al día
para 38 a 40 semanas de edad posmentrual, 3.0 mg/kg por dosis oral, dos veces al día para >40 semanas de edad
posmenstrual. En infantes prematuros extremos (<28 semanas) consulte al infectólogo pediatra.
b
Basados en datos de farmacocinética en el embarazo, sin importar el trimestre, se predice que una dosis de 105 mg
dos veces al día resulte en una exposición efectiva similar a la de personas adultas no embarazadas. Algunos expertos
recomiendan 150 mg dos veces al día en mujeres embarazadas con influenza grave. Se desconoce la dosis óptima de
profilaxis en mujeres embarazadas.

Recomendaciones de las GPC: tratamiento sintomático

El manejo de los pacientes con influenza en la mayoría de los casos no requiere medidas especiales, sólo
manejo sintomático (hidratación, alimentación liviana y fraccionada y control de la fiebre) y aislamiento.
Aunque la fiebre puede durar varios días, la fiebre persistente es un signo de alarma de una evolución
potencialmente tórpida o complicación. Puede utilizarse acetaminofén (paracetamol) como antipirético. No
administrar productos que contengan ácido acetil salicílico, (ejemplo: aspirina y subsalicilato de bismuto) a
ningún caso confirmado o sospechoso de la nueva influenza A (H1N1) menor de 18 años debido al riesgo de
desarrollar el Síndrome de Reye.

Se aconseja dejar antipiréticos según necesidad y evitar la sobremedicación y la terapia horaria fija, ya que
podrían encubrir alguna complicación. Así mismo, no está indicado el uso de antibióticos profilácticos por
persistencia de la fiebre, salvo evidencia de sobreinfección bacteriana. La tos puede ser muy molesta debido
a la traqueobronquitis que produce, su manejo es sintomático y puede llegar a durar al menos dos semanas
cuando el epitelio respiratorio se ha recuperado.

Medidas generales para adultos y niños

 Higiene de manos (lavado con agua y jabón o uso de soluciones antisépticas con alcohol) de paciente
y cuidadores y medidas de higiene general.
 Ambiente idealmente aislado, en lo posible pieza individual.
 Evitar contaminantes ambientales (humo de cigarro, calefacción con carbón, leña o parafina).
 Para mantener una temperatura estable y reducir las necesidades de calefacción, se aconseja evitar
la pérdida de calor por ventanas o puertas.
 Cubrir con pañuelos desechables boca y nariz al toser o estornudar, o como alternativa cubrir boca y
nariz con antebrazo.
 Hidratación adecuada.
 Reposo domiciliario según criterio médico.
 Educar para consultar precozmente ante agravamiento de síntomas.

Baloxavir marboxil: inhibidor de la endonucleasa cap-dependiente

Mecanismo de acción del baloxavir marboxil
El genoma de los virus de influenza está formado por ocho segmentos de ARN monofilar negativo de unos
12.000 pares de bases en total. Cada uno de los segmentos genéticos se replica de forma sincrónica a través
del denominado complejo transcripcional. Este complejo está constituido por una ARN-polimerasa formada
por 3 subunidades proteicas: PA (polimerasa ácida), PB1 (proteína básica 1) y PB2 (proteína básica 2) que
son esenciales para la replicación viral.

La transcripción de los ARN mensajeros virales depende de un mecanismo único denominado “cap-
snatching” (de arrebatar). La proteína PB2 se une al extremo cap del ARN premensajero de la célula huésped
para ser posteriormente escindida por una endonucleasa cap-dependiente (ECD) en la proteína PA que se
encarga de producir un fragmento de 9-13 bases del extremo 3´-cap que actúa como iniciador de la ARN-
polimerasa viral.
Este proceso es esencial para el inicio de la replicación viral y por ello una posible diana farmacológica.

Baloxavir marboxil es un profármaco que por la acción de una enzima es hidrolizado a baloxavir (forma
activa) en el intestino delgado, sangre e hígado. Baloxavir actúa sobre la endonucleasa cap-dependiente,
una enzima específica del virus de la influenza en la subunidad de la proteína ácida (PA) del complejo de la
ARN polimerasa viral y, en consecuencia, inhibe la transcripción de los genomas del virus de la influenza,
con la consiguiente inhibición de la replicación del virus. Esta actividad se presenta tanto en los virus de
influenza A como B, así como con virus de otras especies animales.
Propiedades farmacológicas
El baloxavir marboxil pertenece al grupo farmacoterapéutico de los antivirales de uso sistémico. Está
disponible en México en presentación de tabletas que contienen baloxavir marboxil equivalente a 20 mg o
40 mg.

Administración: Por vía oral. Puede tomarse con o sin alimentos.

Propiedades farmacocinéticas: Este fármaco presenta una farmacocinética lineal de acuerdo con el rango de
dosis estudiada (6-80 mg) y una vida media de eliminación de entre 80-100 horas tras una sola
administración oral.

Absorción: Baloxavir marboxil es un profármaco que administrado por vía oral, rápidamente es hidrolizado a
baloxavir (forma activa) por la enzima arilacetamida desacetilasa en el intestino delgado, sangre e hígado. El
fármaco es bien tolerado y tiene pocos efectos adversos leves, ninguno grave, para todos los sujetos y todas
las dosis.

Metabolismo y biotransformación: Baloxavir es metabolizado principalmente por la uridina difosfato

glucuroniltransferasa 1A3 (UGT1A3) para formar un glucurónido, con una contribución menor del CYP3A4
para formar un sulfóxido con escasa contribución del citocromo P450 3A4. Baloxavir alcanza su
concentración plasmática máxima (Tmáx) 4 horas después de una dosis de 80 mg, administrado por VO. No
se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de baloxavir tras la administración oral.

Concentración máxima: La concentración máxima se alcanza a las 4 horas. El pico máximo de concentración
se obtuvo a las 3.5 horas de su administración y la vida media de eliminación se situó entre las 49 y 91 horas.
La concentración plasmática bajo la curva disminuyó con la ingesta de comida hasta en un 40%, aunque la
concentración obtenida está dentro del rango terapéutico.

Efecto de los alimentos: En un estudio sobre el efecto de los alimentos en el que se administró baloxavir
marboxil a voluntarios sanos en ayunas y con una comida (aproximadamente 400 a 500 kcal, con 150 kcal
procedentes de las grasas), la Cmáx y el AUC de baloxavir disminuyeron un 48% y un 36%, respectivamente,
en condiciones posprandiales. La Tmáx no varió en presencia de alimentos. No hubo diferencias clínicamente
relevantes en la eficacia, cuando se tomó baloxavir con o sin alimentos.

Interacciones medicamentosas y de otro género:

 El baloxavir no debe tomarse con antiácidos ya que puede formar un quelato con cationes
polivalentes de calcio, aluminio o magnesio. Ejemplos de antiácidos: hidróxido de aluminio/
hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio/trisilicato de magnesio, carbonato de calcio,
carbonato de calcio/hidróxido de magnesio.
 La administración conjunta con productos que contienen cationes polivalentes puede disminuir las
concentraciones plasmáticas de baloxavir lo que puede reducir su eficacia.
 Evite la administración conjunta de baloxavir con productos lácteos, bebidas fortificadas con calcio,
laxantes que contengan cationes polivalentes, antiácidos o suplementos orales (por ejemplo, calcio,
hierro, magnesio, selenio o zinc).

Excreción: Es excretado por las heces en cerca de 80%. También se excreta por la orina.

Contraindicaciones: En casos de hipersensibilidad conocida al fármaco o a otro componente de la fórmula.

Precauciones: En pacientes con disfunción hepática grave e insuficiencia renal.

Indicaciones
 Tratamiento de la influenza aguda no complicada en pacientes sin comorbilidades de 12 años o
mayores que han presentado síntomas por no más de 48 horas.
 Tratamiento de la influenza aguda no complicada en pacientes de 12 años o mayores que han
presentado síntomas por no más de 48 horas y tienen un alto riesgo de desarrollar complicaciones
relacionadas con la influenza.
 Indicado para la profilaxis posterior a la exposición de la influenza en personas de 12 años o mayores
después del contacto cercano con una persona que tiene influenza.

Poblaciones especiales
 Edad avanzada: No se requiere ajuste de dosis. La seguridad y eficacia de baloxavir marboxil, en
sujetos de 65 años y mayores ha sido establecida y es soportada por un estudio aleatorizado, doble
ciego, controlado.
 Insuficiencia hepática: No se requiere ningún ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia
hepática leve a moderada (clase A o B de Child-Pugh). No se ha establecido la seguridad y eficacia de
baloxavir marboxil en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh)
 Insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal. Sin
embargo, los pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) inferior a 50 ml / min, no se ha
establecido la seguridad y la eficacia.
 Población pediátrica: Después de analizar los resultados de los estudios de fase 3 miniSTONE-2 y
BLOCKSTONE en donde se comparó baloxavir contra con oseltamivir en niños sanos de 5 a 11 años
que presentaron síntomas de influenza en los primeros 2 días con síntomas de influenza la FDA
aprobó en 2022 el uso de baloxavir marboxil para tratar a los pacientes de este grupo de edad. Por el
momento en México solo está indicado en pacientes mayores de 12 años.

Evidencia clínica de baloxavir marboxil

Evidencia clínica
La actividad antiviral de baloxavir contra el virus de la influenza se ha demostrado en ensayos clínicos de fase
III: El estudio CAPSTONE-1 (pacientes sanos con infección aguda por influenza) y el estudio CAPSTONE-2
(pacientes adultos mayores de 65 años con al menos un factor de riesgo para desarrollar complicaciones
como asma, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad cardiaca, trastornos endócrinos y metabólicos.

Estudio CAPSTONE-1
 Es un estudio de fase 3 aleatorizado, donde se comparó la eficacia de baloxavir contra placebo y
oseltamivir.
 El estudio incluyó a pacientes de 12 a 64 años con enfermedad tipo influenza.
 Se realizó en Estados Unidos y Japón desde diciembre 2016 hasta marzo de 2017.

¿Cuáles fueron las principales características de los pacientes incluidos?

Los pacientes que se incluyeron tenían los siguientes síntomas:
 Fiebre (temperatura axilar mayor o igual a 38.0°C).
 Al menos un síntoma sistémico (escalofríos, dolor muscular o articular, fatiga).
 Al menos un síntoma respiratorio de severidad moderada (tos, dolor de garganta, congestión nasal).
 Duración de los síntomas menor a 48 horas.
 NO se requirió una prueba rápida de antígeno positiva.
Es importante mencionar que en este estudio se excluyeron pacientes con condiciones subyacentes,
incluyendo mujeres embarazadas, peso menor a 40 kg y aquellos con enfermedades que resultaron en
hospitalización. Se permitió solo el uso de acetaminofén (paracetamol), pero ningún otro medicamento. Los
antibióticos sólo se utilizaron ante la sospecha de infecciones bacterianas agregadas.
Los pacientes fueron asignados al azar de acuerdo con el grupo de edad, para los pacientes de 12-19 años los
pacientes recibieron (con una razón 2:1), baloxavir o placebo sólo un día.
Para los sujetos de 20-64 los pacientes recibieron (con una razón 2:2:1), una dosis única de baloxavir (40 mg
en sujetos <80 kg y 80 mg en aquellos con un peso mayor o igual a 80 kg), oseltamivir (75 mg cada 12 horas
por 5 días) o placebo según correspondiera.

¿Qué objetivos tuvo el estudio CAPSTONE-1?

 El objetivo principal fue medir el tiempo hasta el alivio de los síntomas de influenza, es decir, el
tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el momento en que los pacientes calificaron los
síntomas como leves o ausentes durante al menos 21.5 horas.
 Los objetivos secundarios fueron: el tiempo hasta la resolución de la fiebre, el tiempo hasta el
retorno a la salud habitual y las complicaciones agregadas que llevaron al uso de antibióticos.

Resultados del estudio CAPSTONE-1

En general, 1,436 pacientes fueron aleatorizados, de los cuales 1,366 completaron la prueba y 1064 fueron
incluidos en la población infectada por intención de tratar (Figura 1). No se reportaron diferencias
demográficas relevantes ni se observaron características clínicas entre los grupos asignados a
baloxavir vs placebo y aquellos asignados a baloxavir vs oseltamivir.
Alivio de los síntomas (objetivo principal)
 El tiempo para el alivio de los síntomas en la población infectada por intención a tratar fue menor en
el grupo de baloxavir en comparación con placebo con una mediana de 53.7 horas (grupo de
baloxavir) versus 80.2 (grupo de placebo) (p<0.001) (Figura 2): diferencia de 26.5 horas.
 Por grupo de edad la diferencia fue más marcada en los adolescentes (diferencia de 38.6 horas)
(p=0.006) en comparación con los adultos (diferencia de 25.6 horas) (p<0.001), aunque en ambos
grupos los resultados fueron significativos.
 La diferencia en el tiempo para el alivio de los síntomas (entre baloxavir y placebo) fue mayor en
aquellos pacientes que iniciaron el tratamiento dentro de las primeras 24 horas desde el inicio de los
síntomas (diferencia de 32.8 horas) (p<0.001), que en aquellos que lo iniciaron después (diferencia
13.2 horas) (p=0.008).

FIGURA 2: Tiempo transcurrido hasta el alivio de los síntomas de influenza con baloxavir vs. placebo.

Objetivos secundarios y seguridad

 Fiebre: el tiempo para la resolución de la fiebre fue menor con baloxavir en comparación con
placebo (24.5 vs. 42 horas) (p<0.001).
 Retorno a la salud habitual: el tiempo hasta el retorno a la salud habitual fue de 129.2 horas con
baloxavir vs. 168.8 horas con placebo (estos resultados no fueron significativos, p=0.06)).
 Complicaciones: la frecuencia de complicaciones que resultaron en el uso de antibióticos fue baja en
todos los grupos (3.5% baloxavir, 2.4% oseltamivir, 4.3% placebo).
 Carga viral: baloxavir se asoció con mayor reducción en la carga viral desde el primer día en
comparación con placebo y oseltamivir: reducción en la titulación 4.8 (baloxavir), 2.8 (oseltamivir), y
 1.3 (placebo) (log10 TCID50 / ml). Figura 3

FIGURA 3: Cambio en la carga viral infecciosa de la influenza.

Estudio CAPSTONE-2
 Es un estudio de fase 3 aleatorizado, donde se comparó la eficacia de baloxavir contra placebo y
oseltamivir.
 El estudio incluyó pacientes mayores de 12 años con enfermedad tipo influenza no complicada con
alto riesgo de complicaciones relacionadas con la enfermedad.
 Se realizó en 17 regiones/países incluyendo: Asia, Europa, Estados Unidos, Australia, Nueva Zelanda
y Sudáfrica desde enero de 2017 hasta marzo de 2018.

¿Cuáles fueron las principales características de los pacientes incluidos?

Los pacientes que se incluyeron tenían los siguientes síntomas:
 Fiebre (temperatura axilar mayor o igual a 38.0°C).
 Al menos un síntoma sistémico (escalofríos, dolor muscular o articular, fatiga)
 Al menos un síntoma respiratorio de severidad moderada (tos, dolor de garganta, congestión nasal).
 Duración de los síntomas menor a 48 horas.
 Al menos un factor de riesgo para desarrollar complicaciones como asma, enfermedad pulmonar
crónica, enfermedad cardiaca, desórdenes endócrinos y metabólicos, edad de 65 años o más.
Se excluyeron pacientes con alto riesgo como mujeres embarazadas o en lactancia, pacientes con
insuficiencia hepática, pacientes con cáncer dentro de 5 años, pacientes con VIH no tratados o con recuento
de CD4 menor a 350 células/ µL (dentro de los últimos 6 meses), pacientes en tratamiento inmunosupresor.
Los pacientes fueron asignados al azar (con una razón 1:1:1) al grupo de baloxavir, oseltamivir y placebo.
Antes de la aleatorización, los pacientes se estratificaron de acuerdo a la Escala de gravedad de los síntomas
de la influenza (=14 o =15), síntomas preexistentes y empeoramiento de los mismos al inicio de la
enfermedad en comparación con el estado previo.

¿Qué objetivos tuvo el estudio CAPSTONE-2?

 El objetivo primario del estudio fue evaluar el tiempo hasta la mejoría de los síntomas que se definió
como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la mejoría reportada por el paciente en los
síntomas asociados a la influenza: escalofríos, dolor muscular o articular, fatiga, tos, dolor de
garganta, congestión nasal.
 Los objetivos secundarios fueron: tiempo hasta el alivio de los síntomas, el tiempo hasta la
resolución de la fiebre, número de complicaciones y prescripciones de antibióticos y tiempo hasta el
retorno a la salud habitual. Asimismo, se analizó la duración en la detección viral y los cambios desde
el inicio en la titulación viral y la carga de ARN a lo largo del tiempo.

Resultados del estudio CAPSTONE-2

De todos los pacientes que otorgaron un consentimiento informado, 2,184 fueron asignados al azar en el
grupo de baloxavir (n=730), placebo (n=729), u oseltamivir (n=725), 1,195 pacientes recibieron al menos una
dosis del fármaco del estudio y tuvieron influenza confirmada por RT-PCR, y 1,163 se incluyeron en la
población modificada por intención a tratar. No se reportaron diferencias demográficas o clínicas relevantes
entre los grupos de tratamiento. Figura 1

FIGURA 1: Aleatorización y seguimiento de los pacientes en el ensayo CAPSTONE-2. *Confirmación por RT-
PCR

Tiempo hasta la mejoría de los síntomas

El tiempo hasta la mejoría de los síntomas fue menor en el grupo de baloxavir en comparación con placebo
con una mediana de 73.2 horas (grupo de baloxavir) versus 102.3 horas (grupo de placebo) (p<0.0001):
diferencia de 29.1 horas. Para el grupo de oseltamivir se reportó un tiempo de 81.0 horas: diferencia en
comparación con baloxavir de 7.7 horas. Figura 2.
 FIGURA 2: Tiempo transcurrido hasta la mejoría de los síntomas, población modificada por intención a
tratar.

Objetivos secundarios y seguridad

 Alivio de los síntomas: el tiempo para el alivio de los síntomas fue menor en el grupo de baloxavir en
comparación con placebo con una mediana de 77.0 horas (grupo de baloxavir) versus 102.8 (grupo
de placebo) (p<0.001) y similar en grupo de oseltamivir, 85.6 horas.
 Fiebre: el tiempo para la resolución de la fiebre fue menor con baloxavir en comparación con
placebo (30.8 vs. 50.7 horas), sin reportarse diferencias significativas con oseltamivir (34.3 horas).
 Complicaciones: la frecuencia de complicaciones asociada a la influenza fue menor con el uso de
baloxavir (3%) comparado con placebo (10%) (p<0.0001), y con oseltamivir fue de 5% (p=0.26).
 Retorno a la salud habitual: el tiempo hasta el retorno a la salud previo a la enfermedad fue de 126.4
horas con baloxavir, 126.9 con oseltamivir y 149.8 con placebo (p=0.64 y p=0.46, respectivamente).
 Carga viral: baloxavir se asoció con mayor reducción en la carga viral desde el primer día en
comparación con placebo y oseltamivir: reducción en la titulación 3.36 (baloxavir), 1.76 (oseltamivir)
y 1.25 (placebo) (log10 TCID50 / mililitro). Asimismo, las reducciones en la carga de ARN viral
también fueron más rápidas en el grupo de baloxavir. Figura 3.
 FIGURA 3: Cambio en la titulación viral en la población modificada por intención a tratar.

Resumen de los estudios CAPSTONE 1 y CAPSTONE 2

Estudio CAPSTONE-1 CAPSTONE-2

Tipo de estudio Aleatorizado Fase 3 Aleatorizado Fase 3

Comparación con Si (Todas las edades) Si (Todas las edades)

placebo

Comparación con Si (solo de 20-64 años) Si (Todas las edades)

oseltamivir

Población incluida Sana +12 años Con condiciones subyacentes +12 años

Lugar Estados Unidos y Japón Multicéntrico (17 países)

Síntomas Fiebre (+38.0°C) + síntoma sistémico + síntoma respiratorio, duración -48

horas

Objetivo primario del Tiempo hasta el alivio de los Tiempo hasta la mejoría de los síntomas
estudio síntomas Diferencia vs. placebo 29.1 horas
Diferencia vs. placebo 26.5 Diferencia vs. oseltamivir 7.7 horas
horas

Objetivos secundarios del estudio

Fiebre 24.5 (baloxavir) vs. 42 horas

(placebo) 30.8 (baloxavir) vs. 50.7 horas (placebo),
34.3 (oseltamivir)

Complicaciones Baloxavir 3.5% Oseltamivir 5.0%

Oseltamivir 2.4% Placebo 10%
Placebo 4.3% Baloxavir 3.0%

Carga viral Mayor reducción con baloxavir Mayor reducción con baloxavir

Perfiles de seguridad
Baloxavir a la dosis recomendada fue bien tolerado en ensayos clínicos en pacientes con mayores a 12 años
con influenza aguda no complicada. En CAPSTONE-1 (en pacientes sanos) y CAPSTONE-2 (en pacientes con
alto riesgo de complicaciones por influenza), los efectos adversos se notificaron eventos en el 20.7 y el 25.1%
de los sujetos que recibieron de baloxavir, en comparación con 24.6 y 29,7% de los receptores de placebo y
24.8 y 28.0% de los pacientes del grupo placebo.

En ambos estudios, los eventos adversos reportados con mayor frecuencia fueron diarrea, bronquitis,
náuseas y sinusitis (Tabla 1). No se reportaron defunciones entre los pacientes que recibieron baloxavir o
placebo de los estudios CAPSTONE-1 o CAPSTONE-2. Un sujeto en el grupo de oseltamivir (CAPSTONE-2)
murió el día 38 secundario a neumonía.

En el contexto de la profilaxis postexposición (estudio BLOCKSTONE), la incidencia de eventos adversos fue

similar en los dos grupos (22.2% en el grupo baloxavir y 20.5% en el grupo placebo), siendo la náusea, la
diarrea y el rash los eventos asociados al medicamento reportados con mayor frecuencia, 0.5, 0.3 y 0.3%,
respectivamente.

TABLA 1: Principales eventos adversos reportados en los estudios CAPSTONE-1 y CAPSTONE-2.

CAPSTONE-1 CAPSTONE-2

Baloxavir 20.7% Baloxavir 25%

Seguridad
Oseltamivir 24.8% Oseltamivir 28%
(% de eventos adversos)
Placebo 24.6% Placebo 30%
Baloxavir 18 (3) Baloxavir 20 (3)
Diarrea, n(%) Oseltamivir 11 (2.1) Oseltamivir 23 (3)
Placebo 14 (4.5) Placebo 21 (3)
Baloxavir 16 (2.6) Baloxavir 21 (3)
Bronquitis, n(%) Oseltamivir 18 (3.5) Oseltamivir 30 (4)
Placebo 17 (5.5) Placebo 33 (5)
Baloxavir 8 (1.3) Baloxavir 20 (3)
Náusea, n(%) Oseltamivir 16 (3.1) Oseltamivir 34 (5)
Placebo 4 (1.3) Placebo 29 (4)
Baloxavir 7 (1.1) Baloxavir 14 (2)
Sinusitis, n(%) Oseltamivir 5 (1.0) Oseltamivir 22 (3)
Placebo 8 (2.6) Placebo 21 (3)
Adaptado de: Hayden FG, et al. Baloxavir Marboxil Investigators Group. Baloxavir Marboxil for Uncomplicated
Influenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med. 2018 Sep 6;379(10):913-923. Ison MG, et al. Early treatment with
baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a
randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2020 Oct;20(10):1204-1214.

Estudio MIniSTONE-2
El baloxavir marboxil ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la influenza en adultos y adolescentes.
Sin embargo, se llevó a cabo un estudio para evaluar la seguridad y la eficacia de baloxavir en niños con
influenza aguda: MiniSTONE-2. Un estudio controlado activamente, aleatorizado, de doble ciego, que incluyó
a niños de 1 a 12 años de edad con diagnóstico clínico de influenza. Los niños fueron aleatorizados 2:1 para
recibir una dosis única de baloxavir oral u oseltamivir oral dos veces al día durante 5 días. Los principales
objetivos fueron la seguridad, incidencia, gravedad y la manifestación de los eventos adversos (EA); la
eficacia fue un objetivo secundario.

En general, se notificaron 122 EA en 84 niños (48.6%). La incidencia de EA relacionados con el tratamiento

fueron menos frecuentes en el grupo de baloxavir que en el grupo de oseltamivir (46.1% vs 53.4%,
respectivamente). Los EA más comunes fueron gastrointestinales (vómitos/diarrea) en ambos grupos
[baloxavir: 12 niños (10.4%); oseltamivir: 10 niños (17.2%)]. No se informaron muertes, eventos adversos
graves u hospitalizaciones. El tiempo promedio hasta el alivio de los signos y síntomas de la influenza entre
los grupos fue de 138.1 horas con baloxavir vs. 150.0 horas con oseltamivir.
 FIGURA 1: Tiempo hasta el alivio de los signos y síntomas de la influenza en los niños del estudio.

El estudio concluyó que el baloxavir, en una sola dosis oral, fue bien tolerado y resultó eficaz para aliviar los
signos y síntomas en niños con influenza aguda, dando como resultado una rápida eliminación del virus.

Estudio FLAGSTONE
Por otro lado, para evaluar si la combinación de inhibidores de la neuraminidasa (INA) con baloxavir daría
mejores resultados clínicos en comparación con la monoterapia en pacientes hospitalizados con influenza
grave, se realizó el estudio FLAGSTONE. Ensayo aleatorizado, de grupos paralelos, doble ciego, controlado
con placebo. Se incluyeron pacientes de 12 años o más que fueron hospitalizados por influenza confirmada
por laboratorio (mediante RT-PCR o una prueba rápida) y tenían un Puntaje Nacional de Alerta Temprana 2
(NEWS2 por sus siglas en inglés, National Early Warning Score 2) de 4 o más.

Los pacientes fueron asignados al azar (2:1) para recibir baloxavir más inhibidor de neuraminidasa o
monoterapia con INA. El objetivo primario fue el tiempo hasta la mejoría clínica, resultando en 97.5 horas en
el grupo que recibió baloxavir versus 100.2 horas en el grupo control. Baloxavir más INA fue bien tolerado y
no se observaron nuevos datos de seguridad. Los hallazgos sugirieron que los antivirales combinados no
estarían indicados de forma rutinaria en la práctica clínica para pacientes hospitalizados con influenza grave.

Principales preguntas con el uso de baloxavir marboxil

¿Cómo se debe prescribir baloxavir marboxil?
Inicie el tratamiento con Xovluza dentro de las 48 horas posteriores al inicio de los síntomas de la influenza.
Baloxavir marboxil se toma por vía oral como una dosis única (Figura 1) y se puede tomar con o sin
alimentos. Sin embargo, debe evitarse la administración concomitante con productos lácteos, bebidas
fortificadas con calcio, laxantes que contienen cationes polivalentes, antiácidos o suplementos orales.
 FIGURA 1: Dosis recomendada de baloxavir marboxil en adultos y adolescentes de 12 años o mayores.

¿Por qué utilizar baloxavir marboxil?

De acuerdo con las investigaciones, baloxavir y los inhibidores de la neuraminidasa parecen tener una
eficacia y tolerabilidad similar en general. Además de las consideraciones de eficacia y tolerabilidad, otros
factores pueden influir en la elección del tratamiento antiviral son:
1. Farmacocinética: una ventaja notable de baloxavir es su biodisponibilidad oral y su vida media
terminal prolongada que permiten administrarlo como una sola dosis por vía oral. Esto tiene
beneficios en términos de un posible apego al tratamiento en comparación con otros esquemas con
más dosis u otra vía de administración (por ejemplo, intravenoso). Además, esta practicidad puede
tener ventajas para su uso durante una pandemia.
2. Reducción de la carga viral: otra ventaja potencial de baloxavir es su capacidad para reducir más
rápidamente la carga viral y limitar la propagación del virus en comparación con oseltamivir,
disminuyendo la transmisión del virus de persona a persona, un beneficio particularmente útil en
una situación de brote o emergencia.
3. Resistencia: el surgimiento de cepas resistentes a los inhibidores de la neuraminidasa (en particular
oseltamivir) y la evaluación de los virus, sigue siendo una preocupación. Como se mencionó
previamente baloxavir se dirige hacia un componente viral diferente y ha demostrado actividad
contra las cepas de influenza resistentes a los inhibidores de la neuraminidasa.

¿Puede haber resistencia a baloxavir marboxil?

En estudios clínicos se ha reportado una resistencia menor al 10%, principalmente en los virus influenza A
(H3N2). Esta resistencia se ha asociado con un retraso en la mejoría (63.1 horas vs 49.6 horas); no obstante,
dado que baloxavir se dirige a una proteína viral diferente, no se espera una resistencia cruzada con otros
medicamentos de diferente clase.

Cronograma de los estudios

 Prevención de la influenza
Objetivos e Introducción
La influenza estacional A y B pueden presentarse clínicamente como formas autolimitadas de la enfermedad
o como enfermedad grave; la temporada previa (2021-2022) reportó cifras de 3 a 5 millones de pacientes
con infección grave y alrededor de 290,000 a 650,000 muertes relacionadas (1). En México, al igual que en el
resto del mundo, la influenza tiene un comportamiento estacional pero se ha identificado que en las zonas
más tropicales de México la transmisión viral tiene una duración mayor que en el resto del país,
probablemente asociada a la migración vacacional (2).

Este Módulo contempla las medidas de prevención relacionadas a prevención primaria, secundaria y
terciaria, lo cual abarca las diferentes vacunas, estrategias de vacunación, técnicas y dosis a emplearse. Del
mismo modo se identifican los grupos de riesgo para presentaciones graves de la infección por virus de
influenza, con la finalidad de adelantarse a las complicaciones, secuelas y la muerte como desenlace. Al
identificar los potenciales escenarios se podrán brindar oportunamente y de acuerdo con la evidencia
científica actual las medidas preventivas, terapéuticas y adyuvantes pertinentes en cada caso.

Medidas de prevención
Grupos en riesgo
En la pasada temporada de influenza 2021-2022, según lo reportado en Estados Unidos, la tasa de
hospitalización acumulada de influenza fue de 17.3/100,000 casos y dicha cifra se elevó a 21.8/100,000 casos
en pacientes de 0 a 4 años. Alrededor del 65% de los pacientes que requirieron ser hospitalizados tuvieron
alguna condición médica subyacente, de entre estas morbilidades la que se identificó con mayor frecuencia
fue el asma.

En un estudio transversal con datos de 14 sitios de la Red de Vigilancia de Hospitalizaciones por Influenza de
Estados Unidos, 13,235 niños fueron hospitalizados, 20% de ellos ameritaron ingreso en una Unidad de
Cuidados Intensivos como parte de su manejo, 17% presentaron neumonía, el 5% debieron usar apoyo
mecánico ventilatorio como parte de su manejo integral y el 0.5% de ellos fallecieron.
La enfermedad grave por influenza va a ser, por definición, la que amerita de hospitalización para su manejo
integral; en este contexto se identifican los siguientes síndromes clínicos:
1. Neumonía grave, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA).
2. Sepsis, falla orgánica múltiple, choque.
3. Exacerbación de enfermedad crónica ya conocida o complicaciones asociadas con dicha patología
(síndrome metabólico, diabetes mellitus, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal).

Existen grupos de riesgo diferentes de acuerdo con la edad y condiciones de base de los individuos
afectados. Por ejemplo, el 80% de los individuos mayores a 6 meses de edad cuyo desenlace de la influenza
fue fatal, no estaban vacunados y más del 50% de los pacientes con influenza grave eran portadores de
alguna enfermedad crónica.

Tanto en las Guías de Práctica Clínica de la IDSA 2018 sobre el diagnóstico, tratamiento, quimioprofilaxis y
manejo de brotes institucionales de influenza estacional, como en las Guías para el manejo clínico de la
enfermedad grave por infección viral de influenza de la OMS 2022, se describen, con similitud, la descripción
de los diferentes grupos de individuos con alto riesgo de cursar con complicaciones en la evolución de una
infección grave por influenza.

Las personas con mayor riesgo de presentar complicaciones graves por la influenza son los niños pequeños,
los adultos de 65 años o más, las personas embarazadas y las personas con ciertas afecciones como asma,
diabetes y enfermedades cardiacas. En la siguiente figura se muestran algunas condiciones clínicas que
pueden constituir factores de riesgo para influenza.

FIGURA 1: Factores de alto riesgo para presentar complicaciones por influenza.

Aunado al listado anterior se han identificado algunos grupos poblacionales o etnias que tienen, con mayor
frecuencia, evoluciones insidiosas o desenlaces fatales como los nativos americanos, los nativos de Alaska y
los residentes de asilos. En la etapa adulta merece la mención el grupo poblacional con obesidad, dado que
se ha reportado que en los casos de infección por influenza A (H1N1)pdm09 cursan con tasas mucho más
elevadas de ameritar ingreso a unidades de cuidado intensivo, requerimiento de apoyo ventilatorio, SDRA,
choque séptico y muerte.
La enorme relevancia de conocer estos grupos poblacionales de alto riesgo radica en que idealmente,
posterior a la confirmación del virus influenza como agente causal, a través de pruebas de diagnóstico
molecular en pacientes del entorno hospitalario, se inicie de forma precoz el tratamiento específico, en
ocasiones inclusive sin confirmación diagnóstica, pero con alta sospecha clínica y/o evolución severa. La
exactitud de las pruebas depende de la toma, transporte, resguardo y técnica diagnóstica específica.

El tratamiento de la influenza grave plantea varios retos, pero en todos los casos es deseable el inicio
temprano del tratamiento específico, actualmente se encuentran aprobadas varias opciones de antivirales

Evidencia de influenza y síndrome metabólico

El síndrome metabólico aumenta el riesgo de infección respiratoria viral grave. En la actualidad y debido a
que las personas han optado por estilos de vida sedentarios con patrones dietéticos que apuntan hacia el
consumo excesivo de alimentos y a una mala nutrición, este síndrome se considera actualmente como un
problema de salud pública en México.

Las manifestaciones asociadas a las anomalías metabólicas no solo contribuyen a la reprogramación

metabólica, sino que también afectan la inmunidad innata y adaptativa de las personas. Una respuesta
inmunológica alterada y la inflamación crónica en pacientes metabólicamente enfermos proporcionan las
condiciones ideales para la replicación viral en las células huésped y, por tanto, la potenciación de la
patogénesis viral.

En consecuencia, la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y las comorbilidades asociadas se han
establecido como factores de riesgo para infecciones graves por virus de influenza y coronavirus. La
obesidad es una de las principales causas del síndrome metabólico y puede conducir al desarrollo de
diabetes mellitus tipo 2, evento vascular cerebral, enfermedades cardiovasculares e hipertensión.

Durante la pandemia de influenza H1N1 de 2009, los estudios epidemiológicos identificaron la obesidad
como un factor de alto riesgo para desarrollar infecciones graves por el virus de la influenza, así como un
aumento de las muertes relacionadas con esta. La obesidad también puede tener un impacto sobre la
transmisión del virus de la influenza. Estudios sugieren que la dispersión viral prolongada asociada con la
obesidad aumenta la liberación de aerosoles infecciosos y facilita la transmisión aérea de los virus de la
influenza.

Un estudio reciente encontró que el deterioro inducido al interferón por la obesidad promovió la aparición
de variantes virales más patogénicas. Durante la infección por el virus de la influenza, la obesidad aumenta
tanto la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI) como la necesidad de ventilación
mecánica invasiva.

La vacunación es la estrategia más eficaz para la protección contra diversas cepas del virus de la influenza.
Sin embargo, estudios sugieren que la obesidad afecta la respuesta inducida por la vacunación contra esta
enfermedad. Aun cuando los adultos obesos que recibieron la vacuna contra la influenza estacional
generaron títulos sólidos de anticuerpos, la obesidad duplicó el riesgo de desarrollar una infección por el
virus de la influenza y una enfermedad similar a esta a pesar de la vacunación.

Por otro lado, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tienen un mayor riesgo de desarrollar
esteatohepatitis no alcohólica y enfermedad de hígado graso no alcohólica, que conducen a la deposición
excesiva de grasa en el hígado y una disfunción metabólica a largo plazo. Estudios epidemiológicos sugieren
que los pacientes con DM2 tienen más probabilidades que aquellos sin la enfermedad de sufrir una muerte
relacionada con la influenza. Durante la pandemia de influenza H1N1 de 2009, en los pacientes con DM2 se
triplicó el riesgo de hospitalización relacionada con la influenza y se cuadruplicó la probabilidad de ingreso
en la UCI.

Finalmente, aunque las diferencias de sexo no son el foco de esta sección, se debe señalar que se necesita
más investigación para comprender cómo el sexo biológico y el síndrome metabólico impactarán en la
susceptibilidad al virus de la influenza.

La Figura 1 muestra cómo la obesidad y la DM2 deterioran la inmunidad del huésped y aumentan la
gravedad de la infección por el virus de la influenza.

Durante la infección por el virus de influenza A en huéspedes sanos, la proteína surfactante D (SP-D) se une a
las glucoproteínas de superficie del virus para inhibir la unión de este a los receptores de ácido siálico en la
superficie del epitelio pulmonar. Además, las partículas virales que llegan a la superficie de las células
epiteliales bronquiales quedan atrapadas en el moco y son transportadas fuera del tracto respiratorio a
través del movimiento rítmico de los cilios.

Las células T CD4 y CD8 circulantes pueden migrar de los vasos sanguíneos al tejido pulmonar para dirigirse
al virus de la influenza A y prevenir daños en la barrera epitelial-endotelial pulmonar. Por el contrario, el
exceso de glucosa en los pacientes obesos y con DM2 se une a la SP-D y restringe la neutralización del virus.
La infección también conduce a la pérdida de cilios en las células epiteliales bronquiales de individuos obesos
y, por tanto, promueve la unión viral a los receptores de ácido siálico.
Además, el eflujo glucolítico provoca intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina, lo que altera el
entorno de las citoquinas y contribuye a un estado crónico de metainflamación. A medida que avanza la
infección aumentan significativamente las citocinas proinflamatorias, como IL-6 e IFN-, que potencian la
inflamación y dañan aún más la capa epitelial. La obesidad también se asocia con la extravasación al alza de
neutrófilos durante la infección, por lo que los neutrófilos se adhieren a los vasos sanguíneos, migran a la
capa de células epiteliales y liberan especies reactivas de oxígeno (ROS) que inducen daño alveolar.

El daño a los neumocitos tipo 2 da como resultado una infección grave por el virus de la influenza, un
aumento de la permeabilidad de la barrera y el desarrollo de una lesión pulmonar aguda, que puede
provocar una neumonía viral. Además, la obesidad puede dar como resultado una síntesis de lípidos
regulada al alza, que pueden ser aprovechadas para la entrada viral, la replicación y la liberación de viriones.
La glucólisis acelerada aumenta las fuentes de ATP que se utilizan para ensamblar la V-ATPasa y para
transportar protones al endosoma. Esto da como resultado la acidificación de los endosomas y la regulación
al alza de la actividad del virus de la influenza A, que colectivamente promueven el desprendimiento y la
liberación de material genómico viral para facilitar la replicación.

Complicaciones pulmonares y extrapulmonares

Existe una gran variedad de presentaciones clínicas de influenza grave y sus potenciales complicaciones, con
variaciones de acuerdo con los grupos etarios, función inmunológica del huésped y las enfermedades
subyacentes. La influenza puede producir exacerbaciones de enfermedades crónicas preexistentes como la
falla cardiaca crónica o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, del mismo modo, pacientes con
inmunosupresión grave o mayores de 65 años de edad pueden cursar con neumonía por influenza más
frecuentemente.

Antes de que un paciente con influenza presente complicaciones es importante identificar, como ya se
mencionó anteriomente, los posibles factores de riesgo, por lo que siempre se deberá poner atención en las
personas que presenten sígnos que puedan advertir una complicación e iniciar la atención médica inmediata.
La siguiente figura muestra las complicaciones asociadas a la infección por influenza:

FIGURA 1: Complicaciones que pueden sufrir los pacientes con influenza.

A continuación, se ilustra con una tabla de las Guías de práctica Clínica de la IDSA 2018, las complicaciones
más frecuentes de acuerdo con grupos etarios, poblaciones específicas como mujeres embarazadas o en el
puerperio, pacientes inmunosuprimidos, entre otros. Y se identifican las complicaciones más ominosas que
se han identifican en las diferentes edades, como son: falla ventilatoria, síndrome de dificultad respiratoria
aguda (SDRA), falla orgánica múltiple, sepsis e inflamación hepática.

TABLA 1: Manifestaciones clínicas y complicaciones asociadas a la influenza.

Población Complicaciones pulmonares Complicaciones extrapulmonares
Lactantes  Bronquiolitis  Fiebre sin complicaciones
y preescolares  Crup / respiratorias, “síndrome
Laringotraqueobronquitis, séptico”
 Enfermedad reactiva de las vías  Otitis media
respiratorias  Parotiditis
 Neumonía  Miocarditis, pericarditis
 Rabdomiólisis
 Convulsiones febriles
 Encefalopatía y encefalitis
 Coinfección bacteriana invasiva
 Síndrome de Reye (con
exposición a la aspirina)
 Muerte súbita
 Exacerbación de la enfermedad
crónica
Niños en  Bronquitis  Otitis media
edad escolar  Enfermedad reactiva de las vías  Parotiditis
respiratorias  Sinusitis
 Neumonía  Miocarditis, pericarditis
 Miositis (gastrocnemio
bilateral, sóleo)
 Rabdomiólisis
 Encefalopatía y encefalitis
 Coinfección bacteriana invasiva
 Síndrome de Reye (con uso de
aspirina)
 Síndrome de shock tóxico
 Muerte súbita
 Exacerbación de la enfermedad
crónica.
Adultos  Bronquitis  Sinusitis
 Enfermedad reactiva de las vías  Miocarditis, pericarditis
respiratorias  Miositis
 Neumonía  Rabdomiólisis
 Coinfección bacteriana invasiva
 Coinfección fúngica invasiva
(rara)
 Síndrome de shock tóxico
por Staphylococcus
aureus o Streptococcus
pyogenes
 Precipitación de eventos
cardiovasculares agudos (por
ejemplo, insuficiencia cardíaca,
 infarto de miocardio,
insuficiencia cardíaca, evento
vascular cerebral)
 Lesión renal aguda e
insuficiencia renal aguda (con
rabdomiólisis o insuficiencia
multiorgánica)
 Encefalopatía y encefalitis
 Exacerbación de la enfermedad
crónica.
Pacientes de  Neumonía  Coinfección bacteriana invasiva
edad avanzada  Miositis
 Exacerbación de la enfermedad
crónica.
Grupos especiales:  Neumonía  Deshidratación
mujeres embarazadas  Enfermedad cardiopulmonar  Labor prematura
y puérperas  Pérdida fetal
Grupos especiales:  Las complicaciones son
inmunocomprometidos, similares a las de los pacientes
inmunodeprimidos inmunocompetentes, pero
pueden ser más frecuentes la
neumonía grave y el síndrome
de dificultad respiratoria
aguda.
Todas las  Insuficiencia respiratoria  Septicemia
edades  Síndrome de distrés Hepatitis
respiratorio agudo Fallo multiorgánico

Se han identificado factores de mal pronóstico y evolución fatal en varios artículos originales, en uno de ellos
publicado en Taiwán y que analizó resultados de 2009 a 2012 se describen: la edad avanzada (≥ 50 años), el
género masculino asociado a comorbilidades y el retraso en el inicio de tratamiento específico. Más
recientemente y en el entorno del paciente pediátrico, en Shanghai se realizó un estudio de casos y
controles identificándose 118 casos que cumplieron criterios de influenza grave. Los síntomas clínicos como
fiebre, tos, síntomas gastrointestinales, epilepsia y coma, fueron más frecuentes en este grupo comparados
con el grupo de influenza leve. Complicaciones como la neumonía, falla respiratoria, hemorragia pulmonar,
falla cardiaca, choque séptico, insuficiencia renal aguda y encefalitis asociada a influenza fueron más
frecuentes en el grupo de influenza grave.

La neumonía constituye la complicación más grave de la influenza y se debe sospechar en casos con
persistencia de síntomas como fiebre alta o ante el empeoramiento de los mismos, a los que se agregan
polipnea, disnea, cianosis o cambios en la radiografía de tórax, que sugieren síndrome de insuficiencia
respiratoria aguda (SIRA) grave (Tabla 2).

Las sobreinfecciones bacterianas también son una complicación frecuente del entorno hospitalario en
pacientes con influenza grave y un médico debe sospecharlas cuando se presenta fiebre o dificultad
respiratoria nuevamente posterior a cierta mejoría identificada. La influenza no complicada cursa con fiebre
durante unas 72 horas, en presencia de una sobreinfección, lejos de evolucionar a la resolución esperada
posterior a 10-14 días, pueden empeorar, o bien tener una evolución insidiosa y nunca haber presentado
mejoría, en este punto el médico debe considerar complicaciones o diagnósticos alternativos.
Por otro lado también debemos considerar que la propia infección por influenza incrementa la
susceptibilidad del individuo para presentar neumonía piógena, clásicamente se ha descrito este fenómeno
una semana después de la infección viral, agentes causales frecuentemente identificados son Streptococcus
pneumoniae y Sthapylococcus aureus, en pacientes pediátricos menores de 5 años se ha identificado una
cifra de 22% de frecuencia de tal complicación, misma que puede asociarse a falla ventilatoria y muerte.

TABLA 2: Neumonía como la complicación grave de la influenza.

Neumonía primaria Neumonía secundaria a Neumonía mixta Neumonía viral
viral bacterias (viral y bacteriana) focalizada
Inicio Adultos jóvenes, Antecedente de Asociada a la Ninguno
embarazadas, enfermedad pulmonar, influenza A o B especifico
adultos mayores, > 65 años
niños menores de 9
años
Historia clínica Progresión Hay mejoría clínica , en Características de Continuación del
incesante de los los primeros 3 días, y se ambas neumonías, síndrome clásico
síntomas clásicos de empeoran los síntomas primaria y más de 3 dias
la influenza a partir del tercer día secundaria
Examen físico Hallazgos Consolidación Consolidación Áreas de
bilaterales, no estertores
síndrome de
consolidación
Cultivo Flora normal Pneumococcus, Pneumococcus, Flora Normal
bacteriológico Staphylococcus, Staphylococcus,
del esputo Haemophilus influenzae Haemophilus
influenzae
Radiografía de Hallazgos bilaterales Consolidación Consolidación Infiltrados
torax segmentados
Conteo de Leucocitosis Leucocitosis Leucocitosis Normal
células blancas
Virus aislado Si No Si Si
Respuesta a los No Si A menudo No
antibióticos
Mortalidad Alta Baja Variable Muy Baja

Vacunación en influenza
La vacunación contra la influenza es una estrategia a nivel internacional, establecida con la finalidad de
disminuir la morbilidad y la mortalidad. En las campañas de vacunación se recomienda aplicar la
inmunización contra la influenza de manera anual, debido a la pérdida de inmunidad y las variaciones que
sufren los virus de una estación a otra. Por tanto, las vacunas cambian en su composición, tratando de que
sean muy similares a los antígenos virales de la temporada venidera. Es por esto que la efectividad de la
vacunación contra la influenza debe ser medida de manera anual. La vacunación es la estrategia más efectiva
para prevenir la influenza, dado que en la población en general se reduce de 40 a 60% el riesgo de presentar
la enfermedad.

Tipos de vacunas y esquema de vacunación

La OMS recomienda aplicar alguno de los tres tipos de vacunas disponibles:
 Vacunas inactivas (IIV) que pueden ser del tipo trivalente (IIV3) y tetravalente (IIV4), que protegen
contra los tres virus de la influenza A (H3N2), A (H1N1) y virus de la influenza tipo B.
 Vacunas atenuadas de virus vivo (LAIV4) que es tetravalente y protege contra los mismos tres virus
que la vacuna trivalente y además protege contra otros virus de la influenza B.
 Vacuna recombinante (RIV3), protege contra los mismos tres virus de la vacuna trivalente.
La guía para la influenza del National Advisory Committee on Immunization 2018 (NACI), autorizó en niños
de 6 a 23 meses de edad el uso de los siguientes biológicos:
 Vacuna contra la influenza trivalente inactivada (TIV)
 Vacuna contra la influenza tetravalente inactivada (QIV)
 Vacuna contra la influenza con virus vivos atenuados con adyuvante (LAIV)
Se recomienda que, dada la carga de la enfermedad de la influenza B, se use QIV. Si la QIV no está
disponible, se debe usar TIV no adyuvante o con adyuvante. En niños de 2 a 17 años de edad, sin
contraindicaciones para aplicar la vacuna, se puede usar cualquiera de las siguientes vacunas: TIV, QIV o
LAIV. La evidencia actual no respalda el uso preferencial de LAIV en niños y adolescentes de 2 a 17 años de
edad.
Se recomienda el uso de la vacuna tetravalente contra la influenza en niños y adolescentes de 2 a 17 años de
edad, si no está disponible se debe usar la TIV. La LAIV está contraindicada en niños inmunocomprometidos.
La LAIV, TIV y la QIV pueden usarse en niños con afecciones crónicas que no tengan contraindicación.

Embarazadas
Se pueden vacunar con cualquier IIV autorizada, recomendada y apropiada para la edad durante cualquier
trimestre de gestación y posparto. La experiencia con el uso de RIV4 en personas embarazadas es limitada.
La LAIV está contraindicada durante el embarazo. Los datos sobre la seguridad de la vacunación contra la
influenza en cualquier momento durante el embarazo continúan respaldando la seguridad de la
inmunización contra la influenza. La vacunación durante el embarazo, incluso durante el primer trimestre, no
se asocia con un riesgo de aborto espontáneo en la mayoría de los estudios.

Población adulta
Se recomienda aplicar la vacuna contra la influenza al 100% de los adultos de 60 años o más y a los adultos
que aunque no tengan 60 años cumplidos que tengan factores de riesgo como enfermedad cardiaca o
pulmonar congénita, crónica, consumo de salicilatos en forma prolongada, diabetes mellitus en descrontrol,
obesidad mórbida (IMC>40), EPOC, asma, enfermedad cardiovascular (exepto hipertensión arterial
escencial), insuficiencia renal, inmunosupresión adquirida por enfermedad o por tratamiento, cáncer,
personas con VIH/SIDA.

Consideraciones generales ante la vacunación de la influenza en el contexto de la pandemia de COVID-19

Las personas de 5 años y más que pertenezcan al grupo objetivo de la vacunación contra la influenza y que
no han recibido vacuna contra COVID-19, podrán recibir de forma silmultánea, o lo más pronto posible,
ambas vacunas.

La vacunación de rutina es un servicio de atención preventiva escencial para niños, adolescentes y adultos
con factores de riesgo (incluidas las mujeres embarazadas) que no debe demorarse debido a la pandemia de
COVID-19.

La vacunación debe posponerse para las personas con COVID-19 sospechado o confirmado,
independientemente de si tiene síntomas, hasta que se cumplan con los criterios para interrumpir su
aislamiento. La vacuna podrá aplicarse al menos 14 días después de la recuperación.
Las personas recuperadas de COVID-19 del grupo objetivo y de los que tienen factores de riesgo que
presenten algún tipo de secuelas, deberán ser evaluados de forma individual, para ver si son candidatos a
recibir la vacuna.

El esquema inicial de vacunación consta de dos dosis con intervalo de 4 semanas entre ellas, posteriormente
se requiere una dosis en cada periodo invernal. De acuerdo con los lineamientos de vacunación para la
temporada de influenza estacional, las campañas de vacunación normamente inician en octubre y terminan
en marzo del año siguiente.

TABLA 1: Esquemas de vacunación para influenza estacional por grupo objetivo de la intervención.

Lineamientos de Vacunación para la Temporada de Influenza Estacional 2022-2023.

Aplicación de la vacuna
La vacuna se aplica de forma intramuscular en todos los grupos de edad. Para los menores de 18 meses, se
aplica en el tercio medio de la cara anterolateral externa del muslo izquierdo y a partir de los 18 meses de
edad se aplica en la región deltoidea del brazo izquierdo.

FIGURA 1: Vacunación en la región deltoides del brazo.

 FIGURA 2: Vacunación en la región del tercio medio del muslo.

Consideraciones y contraindicación de la vacuna

Las vacunas contra la influenza de virus inactivados (muertos) o bien producidas a partir de un gen del virus
(recombinadas), no producen la enfermedad. El cuerpo necesita alrededor de dos semanas después de
vacunarse para estar protegido, durante este tiempo la persona puede contagiarse del virus de la influenza o
de otros virus respiratorios que pueden causar síntomas parecidos a la influenza. Los eventos adversos más
frecuentemente relacionados con la vacuna son leves, como dolor y enrojecimiento en el sitio de inyección.
Las contraindicaciones para la aplicación de la vacuna de la influenza:
 Antecedentes de un evento de alergia al huevo o a una dosis previa de vacuna contra influenza.
 Fiebre mayor o igual a 38.5ºC.
 Antecedentes de Síndrome de Guillain Barré.

Medidas generales y de higiene

Además de la vacunación, el Sistema Nacional de Salud en México promueve las siguientes medidas
preventivas:
 Lavado frecuente de manos.
 Etiqueta respiratoria al toser y estornudar.
 Evitar el saludo de mano y/o beso.
 Permanecer en casa y no acudir a lugares concurridos si se tiene sintomatología respiratoria.
 Mantener ventilados espacios comunes.
 Evitar la automedicación.
 Buscar atención médica oportuna.

Profilaxis farmacológica
Tratamiento farmacológico: profilaxis
Es posible que ocurra una pandemia de influenza cuando un virus de la influenza adquiere la capacidad de
ser transmitido entre las personas de forma eficiente y sostenida, y luego lo hace a nivel global. Los virus de
la influenza que tienen la capacidad de provocar una pandemia se conocen como "virus de la influenza con
potencial pandémico". En general, la tasa de trasmisión para la influenza estacional es de 1.3 pacientes por
contacto, mientras que para la influenza AH1N1, puede ir desde 1.4 hasta 2.6 pacientes por contacto.

Un estudio de los CDC del 2018 que se publicó en Clinical Infectious Diseases, analizó mediante dos
metodologías diferentes el porcentaje de la población de los Estados Unidos que se enfermó de influenza y
comparó los hallazgos. Los hallazgos con ambos métodos fueron similares, lo que sugirió que, en promedio,
aproximadamente el 8% de la población estadounidense se enferma de influenza todos los años, con un
rango de entre 3-11%, según la temporada.

En el mismo estudio quedó de manifiesto que los niños tienen mayor riesgo de enfermarse de influenza y
que las personas de 65 años de edad o más son las que tienen el menor riesgo. Los valores de incidencia
promedio (o índice de ataque) por grupo etario fueron del 9.3% para niños de 0-17 años, 8.8% para adultos
de 18-64 años y 3.9% para adultos de 65 años de edad en adelante. Esto significa que los niños menores de
18 años tienen el doble de riesgo de tener una infección sintomática por el virus de la influenza que los
adultos de 65 años o más.
Se han establecido 3 grupos de riesgo que pueden ser contagiados:
a) Grupos de exposición con riesgo más alto.
Miembros de la familia o contactos cercanos del hogar con contacto cercano prolongado sin protección
con un caso confirmado o probable.
b) Grupos con riesgo moderado de exposición.
Personal de atención médica con contacto cercano sin protección con un caso confirmado o probable o
personas no pertenecientes al hogar con contacto cercano prolongado sin protección con un caso
confirmado o probable fuera de un establecimiento de atención médica.
c) Grupos con riesgo bajo de exposición.
Otras personas que han tenido contacto social por un tiempo breve con un caso confirmado o probable
en un entorno no hospitalario (p. ej., en un entorno comunitario o laboral)

Profilaxis farmacológica postexposición

La profilaxis o prevención se refiere a tomar medidas dirigidas a evitar que se produzca un acontecimiento,
en este caso una infección por el virus de la influenza, para lo cual se decidirá el tipo y la duración de las
medidas profilácticas.

Para iniciar la profilaxis farmacológica se deberá tener en cuenta en primera instancia la definición de
“contacto cercano” que se define como las personas que se encuentran a 2 metros de distancia o dentro de
una habitación o área de atención de un caso confirmado de influenza, durante un periodo prolongado o
que han estado en contacto directo con secreciones de un paciente en periodo de contagio.

El inicio de la quimioprofilaxis debe realizarse lo antes posible, dentro de las 48 horas posteriores a la
exposición, por lo general esta debía prolongarse durante 10 días, pero con los actuales tratamientos puede
ser suficiente con una sola dosis. Debe considerarse el inicio en personas asintomáticas con alto riesgo de
desarrollar complicaciones y para aquellas en las que la vacunación contra influenza está contraindicada, o
no está disponible, o se espera que tenga baja eficacia.

Puede considerarse también quimioprofilaxis posterior a la exposición para las personas que no están
vacunadas y son contactos intradomiciliarios de un paciente con un riesgo muy alto de complicaciones. La
quimioprofilaxis no debe considerarse un sustituto de la vacunación. La vacuna contra la influenza siempre
debe ofrecerse antes y durante la temporada de influenza cuando no esté contraindicada. Los
medicamentos antivirales son complementos importantes de la vacunación contra la influenza para el
control y la prevención de la enfermedad de la influenza.

En la siguiente tabla se muestran los medicamentos que se pueden indicar para profilaxis.

TABLA 1: Tratamiento farmacológicos de la influenza; dosis y recomendaciones.

Antiviral y grupo de edad Tratamiento farmacológico profiláctico

Oseltamivir

Adultos 75 mg, una vez al día durante 10 días

Niños ≥12 años 75 mg, una vez al día durante 10 días

 Niños: 10 a 15 kg 30 mg, una vez al día por 5 días

Niños: 15-23 kg 45 mg, una vez al día por 5 días

Niños: 23-40 kg 60 mg, una vez al día por 5 días

Niños >40 kg 75 mg, una vez al día por 5 días

Lactantes de 9 a 11 meses de edad 3.5 mg/kg por dosis, una vez al día por 5 días

Infantes a término de 0 a 8 meses de edad 3 mg/kg por dosis, una vez al día por 5 días para
lactantes de 3 a 8 meses; No se recomienda para
bebés de <3 meses de edad debido a los datos
limitados de seguridad y eficacia en este grupo de
edad

Zanamivir

Adultos 10 mg (dos inhalaciones de 5 mg), una vez al día

durante 10 días

Niños, ≥5 años para quimioprofilaxis 10 mg (dos inhalaciones de 5 mg), una vez al día
durante 10 días

Baloxavir

Personas ≥12 años que pesan >40 kg 40-80 kg: una dosis de 40 mg, por vía oral
≥80 kg: una dosis de 80 mg, por vía oral
a
La dosificación basada en peso para recién nacidos pretérmino es más baja que la de recién nacidos a término ya
que pueden tener una depuración más baja de oseltamivir por inmadurez en su función renal, pudiendo resultar en
concentraciones altas del medicamento para este grupo de edad. A través de información del Instituto Nacional de
Alergias y Enfermedades infecciosas, el Grupo de Estudio Colaborativo en Antivirales diseñó las bases para la
dosificación en infantes pretérmino utilizando su edad posmenstrual (edad gestacional + edad cronológica) 1.0 mg/kg
por dosis oral, dos veces al día, para <38 semanas de edad posmenstrual, 1.5 mg/kg por dosis oral dos veces al día
para 38 a 40 semanas de edad posmentrual, 3.0 mg/kg por dosis oral, dos veces al día para >40 semanas de edad
posmenstrual. En infantes prematuros extremos (<28 semanas) consulte al infectólogo pediatra.

Evidencia estudio BLOCKSTONE

 Es un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, donde se comparó la eficacia profiláctica
postexposición de baloxavir en contactos intradomiciliarios.
 El estudio incluyó pacientes índices, que se definieron como aquellos que tenía el primer caso
documentado de influenza detectándose en 52 clínicas de atención primaria con base en un
resultado positivo de una prueba rápida de influenza.
 Se realizó en Japón desde noviembre de 2018 hasta marzo de 2019.

¿Cuáles fueron las principales características de los pacientes incluidos?

Contactos intradomiciliarios que estaban clínicamente sanos (definidos como sin síntomas de influenza y una
temperatura axilar de <37.0°C) y había vivido en el mismo hogar que el paciente índice por al menos 48
horas.
Los participantes se asignaron aleatoriamente en una proporción de 1:1 para recibir una dosis oral única
basada en el peso de baloxavir o de placebo según correspondiera.
¿Qué objetivos tuvo el estudio?
Influenza clínica (fiebre + síntoma respiratorio), confirmada mediante prueba RT-PCR, durante un período de
10 días. Se obtuvieron hisopos nasofaríngeos de participantes antes de la dosis de baloxavir o placebo y
nuevamente el día 5 y 11.

Los participantes que tenían ≥12 años se autoevaluaron para siete síntomas asociados con la influenza
(Cuadro 1) en una escala de calificación de 4 puntos (0, ausente; 1, leve; 2, moderado y 3, grave).
Para los participantes menores de 12 años, el tutor del participante evaluó dos síntomas (tos y secreción
nasal o congestión) utilizando la misma escala de calificación de 4 puntos.

CUADRO 1: Síntomas asociados con influenza.

• Tos
• Dolor de garganta
• Cefalea
• Secreción nasal o congestión
• Fiebre o escalofríos
• Dolor muscular o en las articulaciones
• Fatiga

Resultados del estudio BLOCKSTONE

Un total de 752 participantes se aleatorizaron para recibir baloxavir u oseltamivir, 749 (99.6%) constituyeron
la población por intención de tratar modificada (Figura 1) Las características de los participantes en fueron
similares en ambos grupos al inicio del estudio.
 De los 545 casos índice, 95.6 % tuvieron infección por virus de influenza tipo A con porcentajes
similares de detección de influenza A(H1N1) pdm09 y A(H3N2). Todos los casos recibieron
tratamiento antiviral con baloxavir (52.7%), oseltamivir (31.4%) y otros inhibidores de la
neuraminidasa (16%).
 Influenza clínica: el porcentaje de pacientes que desarrolló influenza clínica fue significativamente
menor en el grupo de baloxavir en comparación con el grupo placebo (1.9% vs. 13.6%) (RRa 0.14,
IC95% 0.06-0.30; p<0.001). La mayoría de los participantes (72.5%) recibió baloxavir o placebo
dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la enfermedad en los pacientes índice.
 Entre los participantes en el grupo placebo que tenía influenza clínica confirmada por laboratorio, la
enfermedad ocurrió el día 5 en 90.2% de los sujetos, mientras que en el grupo de baloxavir la
enfermedad se presentó después del día 5 en todos los participantes (Figura 2).
 El riesgo de influenza fue más bajo entre los del baloxavir grupo que entre los del grupo placebo
(Razón de riesgo ajustada RRa 0.13; IC95% 0.05-0.31).

*Sujetos con RT-PCR negativa al inicio del estudio con paciente índice RT-PCR positiva..
FIGURA 2: Porcentaje acumulado de participantes con influenza clínica.