Bioquímica de las

células óseas
Docente: Sanchéz Garrafa Ricardo
Integrantes:
Rocca Puma Daphne Daraly
Saire Mamani Lucero Makarena
Casa Ayma Marjory Adely
Marocho Tarco Karol Valeria
Sihuin Valencia Joseph Manuel
Torres Ortiz Jhoselyn Ludith
Índice Metabolismo energético en células óseas:
Glucólisis

01 04
Osteoclastos y glucólisis
introducción al tejido óseo estructural: Osteoblastos y metabolismo de la glucosa
Células óseas y fosforilación oxidativa
células óseas: osteoclastos, Osteoclastos y fosforilación oxidativa
osteoblastos y osteocitos Osteoblastos y fosforilación oxidativa
Células óseas y metabolismo de lípidos
Osteoclastos y metabolismo de lípidos
Osteoblastos y metabolismo de lípidos

02Formación del hueso: FGFs y BMPs

Factores de transcripción: Runx2 y
Osterix

Regulación del metabolismo del hueso:

05 Alteraciones del metabolismo óseo:
-osteoporosis
-osteoporosis secundaria
-Raquitismo y osteomalacia
-Resorción ósea en el contexto de la enfermedad
inflamatoria.
-Enfermedad ósea de Paget (osteítis deformante)

03 06
-Metástasis ósea
balance del calcio y fosfato: calcio erapias:
soluble, hidroxiapatita y Bifosfonatos
Estrógenos (reemplazo)
calcitonina; PTH; Vitamina D; FGF23 Denosumab
Hormona del crecimiento e IGF-1 Análogos de la hormona paratiroidea
(teriparatida, abaloparatida)
Hormona tiroidea Vitamina D y Ca+2
 Introducción.
El tejido óseo es una forma especializada de tejido
conjuntivo compuesto por células y una matriz extracelular,
su característica principal es la mineralización de su matriz
que origina un tejido muy duro que proporciona sostén y
protección. Este mineral es el fosfato de calcio en forma
de cristales de hidroxiapatita [(Ca10(PO4)6(OH2)].
El principal componente de la matriz ósea es el colágeno
tipo I. También otras proteínas no colágenas que
componen la sustancia fundamental, estas son los
proteoglucanos (que contienen una proteína central con
varias cadenas laterlales de glucosaminoglucanos),
glucoproteínas y factores de crecimiento.
Además. el tejido óseo también sirve como zona de
almacenamiento de calcio y fosfato.

El tejido óseo también contiene tipos celulares

 Células óseas
OSTEOBLASTOS OSTEOCITOS

Es la célula formadora de hueso diferenciada que secreta la Es la célula ósea madura rodeada por una matriz ósea que
matriz ósea al formar colágeno tipo I y proteínas de la secretó previamente como osteoblasto. El proceso de formación
matriz ósea. No todos los osteoblastos logran diferenciarse de osteoblastos a osteocitos dura 3 días aproximadamente. Tras
en osteocitos, únicamente el 10% al 20% lo logra, los demás la mineralización, cada osteocito ocupa un espacio o laguna
experimentan apoptosis o se convierten en células de creado por la degradación enzimática de la matriz ósea por MMP
revestimiento. (metaloproteinasas de la matriz) secretadas por el mismo
osteocito.

OSTEOCLASTOS

Su formación se produce en asociación estrecha

con las células del estroma de la médula ósea y
están encargados de la resorción ósea. La
muerte de los osteocitos por apoptosis generan
cuerpos apoptóticos que expresan moléculas
RANKL, estas actúan a través de la vía de
señalización RANK-RANKL, incrementando la
actividad de los oscteoclastos.
FORMACIÓN
ÓSEA
 Formación ósea
Equilibrio dinámico entre formación y resorción ósea.
La formación predomina en la infancia y la adolescencia.
Pico de masa ósea: a los 20 años; La resorción predomina posteriormente.

Razones de la Remodelación Ósea

Unidad multicelular básica
Adaptación a cambios de carga : Ejemplo en
tratamientos de ortodoncia. Osteoclastos : Resorción (3 semanas).
Reparación de microtraumatismos recurrentes. Osteoblastos : Formación (3 meses).

Estructura del tejido Óseo

Hueso compacto (cortical): Contorno exterior sólido,

su unidad fundamental es la osteona o sistema de
Havers.
Hueso esponjoso (trabecular): Pilar interno adaptable
a cargas.
Ejemplos: vértebras y extremos de huesos largos.
 Osteoblastos Osteocitos: Osteoblastos
Metabolismo óseo se debe a dos células encapsulados, son una red conectada
Osteoclastos que detecta tensión mecánica

Se diferencian de células madre estromales de la médula.

Osteoblastos Producen el osteoide, parte orgánica de la matriz ósea, compuesta por:

Colágeno tipo I: Estructura principal, cuya formación depende de la vitamina C. Su deficiencia causa escorbuto,
afectando la estabilidad del colágeno.
Osteocalcina: Vincula calcio y mejora la resistencia ósea. Su síntesis requiere vitamina K y D. También actúa como
hormona metabólica regulando la insulina.
Osteonectina: Une colágeno con hidroxiapatita, integrando matriz orgánica e inorgánica.

Participan en la mineralización ósea exportando calcio y fosfato con ayuda de fosfatasa alcalina.
Hidroxiapatita: Resistente a la compresión.
Colágeno: Resistente a la tracción.
 Los osteoblastos se convierten en osteocitos al quedar encerrados en la matriz
ósea.
Transformación de Los osteocitos secretan esclerostina, una proteína que inhibe la formación ósea.
osteoblastos a Actúa antagonizando los receptores LRP5/6, bloqueando la señalización de
Wnt, clave en la formación de hueso.
osteocitos La esclerostina promueve la "esclerosis" o rigidización del hueso.

Crecimiento Óseo Cartílago epifisario: Principal área de crecimiento longitudinal.

Reposo: Contiene células progenitoras.

Proliferativa: Forma columnas de condrocitos

Zonas que producen colágeno tipo II.

Hipertrófica: Condrocitos crecen, secretan colágeno

tipo X y VEGF para atraer vasos sanguineos.

Osificación

Endocondral: Las células mesenquimales se diferencian en

condrocitos, que forman la placa de crecimiento del cartílago. Luego, la
placa de crecimiento del cartílago se reemplaza gradualmente por
hueso.
Intramembranosa: Formación directa de hueso en tejido fibroso, como
en el cráneo o reparación de fracturas.
 VIA DE
SEÑALIZACION
FORMACIÓN
ÓSEA
 Vía de señalización Wnt en la formación ósea

Ligandos de Wnt:
19 proteínas glicoladas que activan los receptores celulares.
Inician cascadas de señalización intracelular.
Vías de señalización Wnt:

Vías canónicas (dependientes de β-

catenina):
Implican a Wnt1, Wnt3a, Wnt8,
Frizzled (Frz) y LRP5/6.
Estabilizan β-catenina, promoviendo
osteogénesis (formación de hueso).
Mutaciones en LRP5 se asocian con
osteoporosis.
Vías no canónicas (independientes de
β-catenina):
Involucran proteínas como Ror2 y
DSH.
Liberan calcio intracelular,
importantes para crecimiento
embrionario y migración celular.
·
Efectos en el metabolismo óseo:
Vía canónica:
Estimula la formación de osteoblastos y suprime adipogénesis y condrogénesis.
Vía no canónica:
Wnt5 mejora la formación de osteoclastos (células que destruyen hueso).

Regulación de osteoclastos:
La señalización canónica suprime la
formación de osteoclastos mediante
inhibición de RANKL y activación de OPG.
Sobreexpresión de Wnt16 y Wnt5a
impactando osteoporosis
Interacciones con otras señales:
BMPs regulan negativamente la
señalización de Wnt durante la
diferenciación osteogénica, mediada por
esclerostina y Dkk1.
Alteraciones en Dkk1 o esclerostina
potencian la señalización Wnt,
promoviendo la osteogénesis.
 BMP en la formación ósea

Miembros de la superfamilia TGF-β:

BMPs son proteínas clave en el desarrollo óseo.
BMP osteogénicas:
BMP2, BMP6, BMP7 y BMP9: Estimulan la diferenciación osteoblástica de células madre mesenquimatosas
(MSC).
BMP9 es más eficiente que BMP2 en inducir actividad de ALP (fosfatasa alcalina) y sedimentación de calcio.
La FDA aprobó BMP2 y BMP7 recombinantes para la regeneración ósea en cirugías.

BMP y formación ósea:

Osificación endocondral:
BMP2 y BMP5 son
esenciales; BMP4 coopera
con VEGF en la curación
ósea.
BMP5 y BMP14 tienen
funciones sinérgicas en el
desarrollo óseo.
Mutaciones en BMP causan
anomalías esqueléticas
como condrodisplasia grave
y huesos más débiles.
Regulación molecular:
Activan la expresión de RUNX2 y OSX, factores
críticos en la diferenciación osteogénica.
Regulan la vía Smad:
Smad6 inhibe la osificación endocondral.
Smad7 bloquea la señalización TGF-β y
BMP.
BMP en cartílago y condrogénesis:
BMP5 promueve la condensación
mesenquimal en condrocitos.
BMP13 actúa como regulador negativo de la
condrogénesis.
BMP12 mantiene la integridad estructural del
hueso.
Relevancia clínica:
BMP2 y BMP9 muestran potencial
terapéutico en osteogénesis.
Alteraciones en BMP pueden contribuir a
patologías como osteoporosis o defectos
congénitos óseos.
 FGF en la formación ósea
FGF (Factores de Crecimiento Fibroblástico): Familia de 22 genes que regulan la proliferación, migración y diferenciación celular.
Subfamilias: Canónicas, similares a hormonas e intracelulares.
Receptores principales de FGF (FGFR1-4): Están involucrados en diferentes funciones de los FGF en el tejido óseo.

Funciones en el tejido óseo:

FGF2: Mejora la fosforilación de RUNX2 y la mineralización ósea. Su ausencia reduce
la formación ósea.
FGF4: Estimula la proliferación de células mesenquimatosas y osteoblásticas.
FGF9: Tiene una función dual; previene la osteogénesis in vitro, pero es esencial
para la proliferación de condrocitos y la vascularización esquelética in vivo.
FGF18: Regula la condrogénesis y osteogénesis. Su ausencia retrasa la osificación
intramembranosa.
FGF23 y homeostasis mineral:
Hormona fosfatúrica derivada del hueso.
Regula el equilibrio de fosfato y vitamina D.
Altos niveles de FGF23 están asociados con defectos en la mineralización ósea.
Receptores de FGF y sus implicaciones:
FGFR1: Promueve la diferenciación osteoblástica. Su pérdida aumenta la masa ósea.
FGFR2: Disfunción relacionada con anomalías esqueléticas, como displasias óseas.
FGFR3: Regula negativamente la elongación ósea. Su ausencia causa
sobrecrecimiento esquelético.
FGFR4: Expresado en células madre osteogénicas durante la osificación
intramembranosa.
 El factor clave de transcripción osteogénica, Runx2

RUNX2 (cbfa1): Factor de transcripción esencial para la diferenciación osteoblástica y la formación ósea.
Genes regulados: Osteocalcina, osteopontina y colágeno tipo 1.osificacion intra y endocondrial
Expresión y regulación:
Expresión:
Inicia en células osteocondroprogenitoras.
Máxima en osteoblastos maduros.
Activación:
Señalización Wnt.
BMP-2/BMP-7.
Vías PI3K-Akt e IGF-1.
Inhibición:
Por Stat1 y Smurf1, que afectan su actividad nuclear.
Implicaciones en el desarrollo óseo:
Deficiencia: Ausencia de osificación y diferenciación
osteoblástica.
Haploinsuficiencia: Asociada con displasia cleidocraneal en
humanos.
Vías de Regulación:
Stat1: Regula la localización nuclear de RUNX2.
Hey1: Inhibe la mineralización ósea y puede actuar antes de RUNX2 en la diferenciación osteoblástica inducida
 El factor clave de transcripción osteogénica, Osterix

Mecanismo de acción:
Runx2 inicia la diferenciación de osteoblastos, pero Osterix (OSX)
asegura su diferenciación completa.
OSX es crucial para la formación ósea durante el desarrollo
embrionario y posnatal.
Efectos de la Inactivación de OSX:
Los ratones sin OSX muestran:
No se forma hueso nuevo.
No se reabsorbe el cartílago mineralizado.
Problemas en la maduración y función de osteocitos.
Interacciones con otros Factores de Crecimiento:
BMP-2 e IGF-1 aumentan la expresión de OSX en la
diferenciación de osteoblastos.
Runx2 es necesario pero no suficiente para activar OSX .
Importancia de OSX en la Homeostasis Ósea:
Es vital en el desarrollo esquelético y la formación de hueso
nuevo.
La sobreexpresión de OSX en células no óseas puede inducir la
formación de hueso temprana.
REGULACIÓN
EN CÉLULAS
ÓSEAS
Regulación del metabolismo Oseo
DESVENTAJE DE
1. Balance del calcio y fosfato HIDROXIAPATICA CALCICA

sensible a la acidez
DICOTOMIA del calcio : ph bajo tine el mismo mecanismo de ataque que los osteoclasto
El ácido cítrico de una naranja o el ácido láctico producido por
Como el calcio (Ca2+) es uno de los Concentraciones
bacterias que metabolizan el azúcar
componentes principales de nuestros huesos, se extracelulares bajas
encuentra presente en grandes cantidades en En la placa dental, los protones entran en contacto con la
nuestro cuerpo. superficie del esmalte.
dicotomía es posible debido al bajo producto de solubilidad de Ca2+ Un protón H+ extrae el ion hidróxido OH­de Ca5(PO4)3(OH)
para formar una molécula de agua H2O , y el resto se
PO₄³⁻ desintegra en 5 Ca2+ y 3 PO4 3­El complejo de hidroxiapatita
los dos iones se combinan con el (OH­) para formar hidroxiapatita
mineral duro que forma cristales Ca2+ se disuelve, lo que finalmente provoca caries.

→ presente en una 70 % en hueso

→ mucha más presencia en el diente
Regulación del metabolismo Oseo
1. Balance del calcio y fosfato factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23)

Regulación del fósforo

concentración plasmática de Ca2+ El FGF-23 reduce la reabsorción de fósforo en los

riñones, lo que aumenta su eliminación. Esto
entre 2,2 y 2,7 mM.
ayuda a mantener los niveles de fósforo
es la suma de tres formas:
normales.
1. Ca2+ unido a proteínas plasmáticas (alrededor del 45%),
Aumento de la conservación de calcio
2. Ca2+ en complejos con aniones orgánicos pequeños (10%)
3. Ca2+ ionizado libre (alrededor del 45%). El FGF-23 ayuda a conservar el calcio y el sodio en
los riñones.
Inhibición de la paratohormona
Equilbrio de Ca2+ El FGF-23 bloquea la síntesis y liberación de la
paratohormona (PTH), que estimula la liberación de
calcio y fósforo a nivel óseo.
PTH SUBE los niveles de lacio en l sangle
Producida por las glándulas paratiroides Calcitonina

secretada por las células C parafoliculares de la glándula

Ayuda a absorber el calcio
calcitriol (1,25­dihidroxivitamina D ) tiroides
que obtenemos de los
alimento reduce los niveles plasmáticos de Ca2+
inhibe la actividad de los osteoclastos
La calcitonina se utiliza para disminuir el Ca2+ en
situaciones de hipercalcemia aguda.
Regulación del metabolismo Oseo
proteína pequeña de 84 aminoácidos
Hormona paratiroidea PTH
vida media extremadamente corta de unos 4
minutos.

Aumenta la concentración de Ca2+ Efecto :

2 MECANISMOS : aumento de la resorción por activación de los osteoclastos.

liberándola del hueso

influyendo a los riñones los osteoclastos no expresan receptores de PTH.

Incremento de la concentración de
calcio libre activa a RECEPTOR La PTH es detectada por los osteoblastos, que

SENSOR DE CALCIO - CaSR reaccionan produciendo IL­1, IL­6 y otras citocinas

para activar los osteoclastos
ubicado en las celulas principales de galdula
paratiroides aumenta las produccion de dos moleculas en los
ostoablastos
las células Reaccionan disminuyendo la
producción de PTH M­CSF (factor estimulante de
Alta concentración de 1,25 colonias de macrófagos) y RANKL.

dihidroxivitamina D inducen la produccion de osteoclastos

"¡Dejen de canibalizar nuestros
es un segundo medio para reducir la secrecion
huesos, organizaré más Ca2+
de PTH / MENSAJE :
desde afuera en un minuto!"
Regulación del metabolismo Oseo
Vitamina D (calcitriol) tuvo un papel evolutivo clave en la adaptación de la piel
clara en regiones con menor luz solar, favoreciendo la
síntesis de vitamina D.
La vitamina D3, una hormona producida en la piel a partir del 7-
dehidrocolesterol con la ayuda de radiación UVB,

también fortalece la inmunidad, ya que los macrófagos pueden activarla localmente En ausencia de suficiente luz solar, la
mediante la 1α-hidroxilasa, promoviendo la síntesis de catelicidina, un péptido vitamina D3 también puede provenir de
antibacteriano. alimentos de origen animal.
La vitamina D3 y D2 deben ser convertidas a su forma activa,
calcitriol , a través de dos pasos de hidroxilación sucesivos.

Primer paso de hidroxilación :

Se realiza en el hígado donde se añade un grupo hidroxilo a la posición 25 de la vitamina D3 o D2. Esto convierte a la
vitamina D en su forma 25-hidroxivitamina D.

Segundo paso de hidroxilación :

Ocurre en los riñones, donde se añade otro grupo hidroxilo a la posición 1 del anillo de la estructura de la vitamina
D. Este último paso convierte la 25-hidroxivitamina D en 1,25- dihidroxivitamina D (calcitriol) , la forma activa de la
vitamina D.

La PTH (hormona paratiroidea) estimula la hidroxilación en los riñones, promoviendo la activación de la

vitamina D. Sin embargo, niveles elevados de FGF23 y/o fosfato inhiben esta conversión, regulando así el
equilibrio de la vitamina D en el cuerpo.
Regulación del metabolismo Oseo
Vitamina D (calcitriol)
 Efectos clínicos:

Regulación del metabolismo Oseo • Deficiencia de GH o IGF-1: Enanismo.

• Exceso: Gigantismo o acromegalia.

Hormona del crecimiento (GH) e IGF-1

3. IGF-1 en el hueso:
1. Producción de GH: 2. Acciones de GH:
• Secretada en pulsos por las • Promueve la proliferación y
somatotropas de la hipófisis • Directas (rápidas): diferenciación de condrocitos
anterior. Su liberación es regulada
• Lipólisis en adipocitos. en la placa epifisaria y de
por:
• Inhibición de la captación de osteoblastos en el tejido óseo.
glucosa en músculos. • Forma parte de un “reservorio”
• GHRH (hormona liberadora de
GH): Estimula su liberación. en la matriz ósea, liberándose
• Indirectas (lentas): durante la resorción para
• Somatostatina: Inhibe su • Estimula la producción de IGF-1 estimular la formación de nuevo
secreción. en el hígado, osteoblastos y tejido óseo.
condrocitos.
 Las hormonas tiroideas, principalmente la
Regulación del metabolismo Oseo triyodotironina (T3), regulan el metabolismo óseo al
actuar sobre osteoblastos, condrocitos y células
precursoras de osteoclastos.

Hormona Tiroidea

1. Mecanismo de acción:

• Los receptores de hormona tiroidea están presentes

en la mayoría de los tejidos y regulan la transcripción
de múltiples genes relacionados con el crecimiento y
la remodelación ósea.
• En los osteoblastos, T3 estimula la actividad
formadora de hueso.
• En las células precursoras de osteoclastos,
promueve su diferenciación.

2. Implicaciones clínicas:
• Hipotiroidismo: En niños, causa enanismo debido a
una disminución en el crecimiento longitudinal.
• Hipertiroidismo: Aumenta la resorción ósea, lo que
puede derivar en osteoporosis secundaria.
METABOLISMO
ÓSEO
Glucólisis de osteoclastos:
Requerimientos energéticos y glucólisis
Osteoclastogénesis: se da la estimulación del RANKL da la expresión de genes glucolíticos y
captación de glucosa
Las células precursoras de osteoclastos expresan transportadores de glucosa, incluidos
GLUT1 y GLUT3

Regulación de la glucosa y enzimas clave

RANKL estimula la expresión de genes glucolíticos y la captación de glucosa en
osteoclastos.
Transportadores de glucosa (GLUT1 y GLUT3) están presentes en osteoclastos; GLUT1 está
regulado alza en osteoclastos maduros.
GLUT1 se regula positivamente en osteoclastos maduros, su deficiencia en LysM Cre
suprime la osteoclastogénesis GLUT3
Enzimas glucolíticas clave, como LDH, aumentan en osteoclastos maduros, favoreciendo la
conversión de piruvato en lactato.

Impacto metabólico
La inhibición de la glucólisis reduce la formación y función de osteoclastos.
Intermediarios glucolíticos, como fructosa 1,6-bisfosfato, regulan negativamente la
osteoclastogénesis al inhibir vías como NF-kB/NFATc1.

Hipoxia y osteoclastos:
El tejido óseo tiene baja tensión de oxígeno, favoreciendo un ambiente hipóxico.
La hipoxia aumenta la formación y actividad de osteoclastos mediante la estabilización de
HIF-1, que regula la captación de glucosa y la glucólisis.
La inhibición de HIF-1α reduce la resorción ósea pero no afecta la diferenciación de
osteoclastos.

Reprogramación metabólica:
Factores como CARM1 y LSD1 inducidos por RANKL promueven la transición hacia la
glucólisis aeróbica en osteoclastos, favoreciendo la resorción ósea.
E2F1, regulado por COMMD1 y LSD1, aumenta la expresión de genes relacionados con
glucólisis en osteoclastos humanos.
OsteoClastos y fosforilación oxidativa
Importancia de la OXPHOS en la osteoclastogénesis
Su inhibición suprime la osteoclastogénesis.

Biogénesis mitocondrial y osteoclastos:

Durante la diferenciación de osteoclastos, aumentan:
1. Número de mitocondrias.
2. Expresión de enzimas metabólicas.
3. Producción de metabolitos.
Factores como PGC1β y Tfam estimulan la biogénesis mitocondrial.

Controversias en la biogénesis mitocondrial:

Existen resultados contradictorios sobre la necesidad de la biogénesis mitocondrial
en la diferenciación de osteoclastos, como en estudios con ratones deficientes en
PGC1β.

Producción de ATP y regulación metabólica:

El eje MYC-ERRα regula OXPHOS sin inducir biogénesis mitocondrial y activa NFATc1

Cadena de transporte de electrones (CTE):

Produce especies reactivas de oxígeno (ROS) y metabolitos esenciales para
funciones celulares.
La inhibición de los complejos de la CTE o la mitocondrial roja afecta
negativamente la osteoclastogénesis

Vías metabólicas alternativas

La L-arginina altera el metabolismo energético hacia la OXPHOS, suprimiendo la
formación de osteoclastos mediada por TNFα y protegiendo contra la pérdida
inflamatoria ósea.
Interacción entre glucólisis y OXPHOS:
Aunque la glucólisis ocurre de manera independiente de la OXPHOS, la eliminación de
LDHA o LDHB afecta tanto la glucólisis como la respiración mitocondrial.
Sugiere una interacción significativa entre ambas vías en la osteoclastogénesis.
Glucólisis y osteoBlastos:
Requerimientos energéticos y glucólisis
Aproximadamente el 40% del ATP en osteoblastos inmaduros y el 80% en maduros proviene de la
glucólisis.

Transportadores GLUT y diferenciación

Osteoblastos expresan GLUT1, GLUT3 y GLUT4, con funciones específicas para proliferación y
diferenciación.
GLUT1 es esencial para la diferenciación de osteoblastos, interactuando con RUNX2 para regular la
captación de glucosa y la producción de matriz ósea.
GLUT4 regula la captación de glucosa estimulada por la insulina; su deficiencia afecta el
metabolismo pero no la arquitectura ósea.

Producción de lactato:
El lactato, un subproducto de la glucólisis, es predominante en osteoblastos y promueve su
diferenciación mediante mecanismos como:
Estabilización de HIF-1.
Mejora la respuesta a PTH.
Reducción de especies reactivas de oxígeno (ROS).
Lactilación de histonas para favorecer la diferenciación.

Regulación de la glucólisis
Señales como PTH, IGF, Wnt, irisina y óxido nítrico estimulan la glucólisis en osteoblastos.
PTH estimula la glucólisis aeróbica para formar y reabsorber hueso; su inhibición reduce el
anabolismo óseo.

Efecto Warburg
En osteoblastos, se observa glucólisis aeróbica (Efecto Warburg), con lactato como principal producto
metabólico.

MicroARN y glucólisis:
miR-34a regula negativamente enzimas glucolíticas, interfiriendo en la diferenciación de osteoblastos
desde células madre mesenquimales.
Osteoblastos y fosforilación oxidativa
Metabolismo energético principal:
Durante la diferenciación de osteoblastos, predomina la fosforilación oxidativa
(OXPHOS) junto con la expansión de la mitocondrial roja.
La dependencia de OXPHOS o glucólisis varía según la etapa de diferenciación:
Pasos iniciales: OXPHOS proporciona ATP.
Osteoblastos maduros: Predomina la glucólisis.

Diferencias según el tipo de celular

Células madre mesenquimales (MSC) indiferenciadas dependen más de la
glucólisis, mientras que las diferenciadas activan la OXPHOS.
Estudios con células MC3T3-E1 confirman que los osteoblastos en
mineralización usan OXPHOS.

Impacto de las alteraciones de OXPHOS

La disrupción de OXPHOS afecta la diferenciación, provoca defectos
esqueléticos y pérdida ósea acelerada.
Eliminación de ECSIT en progenitores esqueléticos altera OXPHOS, provocando
deformidades y fracturas.
La reducción de OXPHOS mediante PPARδ inhibe la diferenciación de
osteoblastos y la formación ósea.

Estimulación de OXPHOS:
Aumenta la acetilación de β-catenina, promoviendo la diferenciación.
La disfunción mitocondrial afecta negativamente la formación de osteoblastos.

Interacción con la glucólisis

Existe una conexión funcional entre las mitocondrias y la glucólisis aeróbica.
La PTH estimula ambas vías energéticas, ajustándose dinámicamente según
la disponibilidad de glucosa.
Si se inhibe la glucólisis, los osteoblastos compensan aumentando la
OXPHOS
OsteoClastos y el metabolismo lipídico
Rol de los lípidos en los osteoclastos:
El colesterol puede adquirirse mediante entrega (LDL) o biosíntesis en los
osteoclastos. Aumentar la entrega de colesterol mediante LDL mejora
significativamente la viabilidad de los osteoclastos, mientras que la depleción de
colesterol induce la apoptosis.

Impacto de LDL y HDL:

La depleción de LDL suprime la formación de osteoclastos, pero la reintroducción
de LDL oxidado revierte esta inhibición.
Los osteoclastos expresan genes relacionados con la biosíntesis de colesterol, pero
a diferencia de las células hepáticas, no hay regulación de retroalimentación
durante la osteoclastogénesis.

Efecto de las estatinas:

Las estatinas, que inhiben la biosíntesis de colesterol, aumentan la densidad mineral
ósea (DMO) y previenen la pérdida ósea patológica y las fracturas.

Ácidos grasos y su efecto sobre los osteoclastos:

Los ácidos grasos saturados comunes, como el ácido láurico y el ácido palmítico,
pueden mejorar la supervivencia de los osteoclastos y su diferenciación.
El ácido palmitoleico inhibe la diferenciación de osteoclastos inducida por RANKL.
Los ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados tienen efectos variados,
regulando positiva o negativamente la osteoclastogénesis.

Ácidos grasos de cadena corta (AGCC):

Los AGCC, como el acetato, pueden inhibir la osteoclastogénesis y proteger a los
ratones de la pérdida ósea inducida por diversos modelos experimentales.

Importancia de la β-oxidación de ácidos grasos (FAO) en

los osteoclastos:
La FAO convierte los ácidos grasos de cadena larga en acetil-CoA, siendo crucial
para la producción de ATP y NADPH mitocondrial en osteoclastos.
La inhibición de la FAO en progenitores de osteoclastos suprime la
osteoclastogénesis in vitro, y esta inhibición afecta principalmente a los ratones
hembra.
OsteoBlastos y el metabolismo lipídico
Colesterol y derivados:
El colesterol regula la diferenciación de osteoblastos y sus funciones celulares.
El colesterol exógeno puede inhibir la diferenciación de osteoblastos en cultivos
in vitro, mientras que su tratamiento en células madre mesenquimatosas (MSC)
aumenta la cantidad celular, la actividad de fosfatasa alcalina (ALP) y la expresión
de genes relacionados con la formación ósea (BMP1). , Runx2, Bglap2).
Los LDL oxidados inhiben la supervivencia y mineralización de los osteoblastos,
mientras que los oxisteroles, productos de la oxidación del colesterol, tienen un
efecto pro-osteogénico.

Ácidos grasos saturados (AGS):

Los AGS inhiben la diferenciación de osteoblastos e inducen lipotoxicidad y
muerte celular. Sin embargo, los ácidos grasos endógenos almacenados en las
gotículas lipídicas pueden ser utilizados durante la maduración de los
osteoblastos.

Ácidos grasos poliinsaturados (PUFA):

Los PUFA de cadena larga, como EPA y DHA, regulan positivamente la supervivencia
y diferenciación de osteoblastos. La β-oxidación de ácidos grasos (FAO) aumenta en
osteoblastos maduros, y la vía de señalización Wnt-Lrp5 induce genes relacionados
con FAO.

Rol de la FAO y diferencias por sexo:

La FAO es esencial para la diferenciación de osteoblastos, y la eliminación de Cpt2 en
osteoblastos impide esta diferenciación in vitro y aumenta la producción de lactato.
Sin embargo, la FAO afecta principalmente a las hembras en la adquisición ósea
postnatal.

Ácidos grasos de cadena corta (AGCC):

Los SCFA tienen un efecto evidente en la masa ósea, pero el papel directo de los
SCFA en la formación ósea es aún controvertido. El butirato promueve la formación
ósea, y el acetato aumenta la masa ósea de manera dependiente de las células T.
ALTERACIONES
DEL
METABOLISMO
ÓSEO
 Osteoporosis primaria o idiopática

Forma más común de la enfermedad

Afecta a las personas en la segunda mitad de sus vidas
Similar en hombre y mujeres
Comienza antes en las mujeres
Síntomas: fracturas óseas
Masa ósea máxima a los 20 años
 Osteoporosis primaria o idiopática
En mujeres:
Se acelera con la menopausia debido a la caída de los estrógeno
5-10 años después de la menopausia se observa una pérdida ósea acelerada
Alto recambio: osteoclastos
Sistema vuelve a la actividad normalizada de los osteoclastos
Ligero déficit en la función de los osteoblastos
 Osteoporosis primaria o idiopática

Factores que contribuyen al efecto neto negativo:

1. Disminución de las concentraciones de estrógenos y andrógenos.
2. Actividad física reducida
3. Ingesta insuficiente de vitamina D y calcio
4. Reducción de la exposición a los rayos UV, lo que resulta en una menor
producción endógena de vitamina D
5. Función renal reducida secundaria a diabetes, arteriosclerosis o abuso de
analgésicos resultando (también a través de FGF23) en una hidroxilación
insuficiente de la vitamina D
 Osteoporosis primaria o idiopática
Niveles bajos de
Resorción niveles de PTH significan 1-hidroxilación
Disminuye la
ósea supera calcio en menos de la vitamina D
absorción de
la formación sangre reabsorción de dependiente de
ósea calcio renal calcio intestinal
aumentan PTH disminuye
(pérdida de calcio
en los riñones
urinario)

Equilibrio del Equilibrio de la

calcio masa ósea
Exceso de peso
hasta cierto
punto protege de
la osteoporosis
 Osteoporosis Secundaria
La osteoporosis puede ser causada por varias enfermedades, como:
Hipercortisolismo
Hiperparatiroidismo
Hipertiroidismo
Anorexia
 Osteoporosis Secundaria

Tratamiento
prolongado con riesgo de fracturas
glucocorticoides
 Raquitismo y Osteomalacia

Raquitismo en niños

Falta de vitamina D

Osteomalacia en
adultos

Cantidad suficiente Insuficientemente

de matriz orgánica mineralizada
 Niños
Deformidades del cráneo, tórax y piernas
cartílago epifisario hiperplásico
articulaciones costocondrales
esmalte dental es defectuoso

Niveles bajos de calcio en sangre:

agitación, sudoración, debilidad muscular, vientre hinchado,
estreñimiento, tetania
Adultos
dolor óseo
fracturas patológicas insidiosas

Tratamiento
Suplementos de vitamina D y Ca2+
Resorción Ósea en el Contexto de Enfermedades
Inflamatorias
IL-1

macrófagos IL-6
Artritis
activados y otras
reumatoide
células
TNFα

Prostaglandina E
Resorción Ósea en el Contexto de Enfermedades
Inflamatorias

cartílago
Células circundantes metaloproteasas descomponen
de matriz la matriz
Sinoviocitos orgánica hueso

Citocinas inflamatorias Diferenciación de osteoclastos

Resorción Ósea en el Contexto de Enfermedades
Inflamatorias

Células en el tejido
inflamado
RANKL

Sinoviocitos y células T

Destrucción masiva del hueso junto a las articulaciones inflamadas

Periodontitis

Inflamación crónica de las encías

 Enfermedad de Paget del hueso
(osteítis deformante)

Áreas focales de aumento pero desorganizado del recambio óseo

Hueso puede ser denso pero incapaz de soportar la carga normal
Muchas veces diagnostico por casualidad
Radiografía por causas no relacionadas
Dependiendo de la ubicación y la intensidad: Dolor, fracturas patológicas, escoliosis
o síntomas neurológicos
Personas en la segunda mitad de sus vidas
Factores genéticos y ambientales
Enfermedad de Paget del hueso
(osteítis deformante)
Área ósea afectada

Osteoclastos hiperactivos

Alelos asociados

Polimorfismos en RANK

importante para la

SQSTM1 activación
dependiente de RANK
del factor de
transcripción NFκB
 Enfermedad de Paget del hueso
(osteítis deformante)

déficits nutricionales de Ca2+

Factores ambientale
infecciones por paramixovirus

hipótesis características focales

seguimiento y monitoreo diagnóstico

fosfatasa alcalina específica del hueso radiología convencional y
bifosfonatos y suplementos de Ca2+ y vitamina D gammagrafías óseas
 Metástasis Ósea
Ciertos tipos de cáncer metastatizan preferentemente en el hueso
Carcinoma de mama, próstata, pulmón y tiroides
Condiciones en el hueso promueven el asentamiento de las células tumorales
metastásicas

Gradientes de quimiocinas células migratorias

receptor secretado en
Células de cáncer de mama CXCR4
para CXCL12 el hueso
 Metástasis Ósea

expresado por los

RANKL
osteoblastos

Carcinoma de mama,
expresan receptor RANK. promueven la
carcinoma de próstata
RANGO, trimerizado por metástasis
y melanoma
RANKL

inhibieron
inyecciones fuertemente la ratón
de OPG formación de
metástasis ósea
 Metástasis Ósea

Células tumorales originarias del tejido mamario o prostático

Osteocalcina y la osteonectina

Propiedades de las células óseas

Facilitan el asentamiento en el hueso

 Metástasis Ósea
osteolítica
Metástasis activa osteoclastos o
puede crecer osteoblastos osteoblástica

Células del carcinoma expresan estimula los metástasis

de próstata endotelina-1 osteoblastos e inhibe osteoblásticas
la resorción ósea
 Metástasis Ósea

Cáncer de mama
RANKL, TNFα, IL-
Metástasis osteolíticas sobreexpresamiento
1, IL-6

Carcinoma mamario, el carcinoma

PTHrP
bronquial, el melanoma o las
neoplasias hematológicas

receptor de PTH resorción ósea

PTHrP
se une
 Metástasis Ósea
IGF-1 y TGFβ

círculo
Osteólisis
vicioso incrustada en la
matriz ósea

crecimiento de las células

tumorales

Células metastásicas descomponen el hueso

Resorción del hueso estimula crecimiento de las células metastásicas

TRATAMIENTOS
DE ABORDAJE
Bifosfonatos ¿Bifosfonatos ?
Bisfosfonatos: Son moléculas
similares a los fosfatos, pero
Los bisfosfonatos son
con una diferencia clave: dos
medicamentos que se
de los oxígenos del fósforo
utilizan principalmente para
están sustituidos por un átomo
tratar enfermedades
de carbono. Esta pequeña
relacionadas con la pérdida
modificación los hace mucho
de masa ósea, como la
más estables en nuestro
osteoporosis.
cuerpo.
 Al ser más estables que
¿Para que ?
los fosfatos, los
bifosfonatos no son
fácilmente degradados
por nuestras enzimas.
Esto significa que
pueden permanecer en
el hueso durante mucho
tiempo. Los osteoclastos son
células que "roen" el
hueso. Los bifosfonatos
interfieren con el trabajo
de estos osteoclastos, lo
que disminuye la
pérdida de hueso.
 ¿En que ? Efecto secundario
Osteoporosis: Al reducir la
pérdida de hueso, los Osteonecrosis de la
mandíbula: En casos
bifosfonatos son muy útiles
raros, los
para tratar la osteoporosis, una
bisfosfonatos
enfermedad que debilita los pueden causar la
huesos. muerte del hueso en
la mandíbula.

Cáncer: También se utilizan

para prevenir la propagación
del cáncer a los huesos
(metástasis) y para reducir el
dolor asociado a estas
metástasis.
 ¿Reemplazo de estrógeno?
Durante mucho tiempo, la terapia de
reemplazo hormonal (TRH) fue considerada una
solución mágica para aliviar los síntomas de la
menopausia, como los sofocos y la sequedad
vaginal. Se creía que al reponer las hormonas
que el cuerpo deja de producir, se podría
prevenir enfermedades como la osteoporosis y
mejorar la calidad de vida.
 Aumentaba significativamente el riesgo de:

Cáncer de endometrio: Enfermedades

Especialmente en mujeres cardiovasculares: Como el
infarto de miocardio y el
con útero.
accidente cerebrovascular.

Cáncer de mama: Un aumento

Embolia pulmonar: Un coágulo
en el riesgo, aunque menor de sangre que bloquea una
que el del endometrio. arteria en el pulmón.

Estos resultados fueron sorprendentes, ya que se

esperaba que la TRH protegiera contra
enfermedades cardiovasculares, al igual que
ocurre en mujeres premenopáusicas.
 El Raloxifeno
El raloxifeno pertenece a una clase de
medicamentos llamados moduladores
selectivos del receptor de estrógeno (SERM).
Estos fármacos interactúan con los receptores
de estrógeno en el cuerpo de manera muy
específica, a diferencia de los estrógenos
tradicionales que actúan de forma más
generalizada
 ¿Como funciona?
Unión a los receptores: Al igual que el
estrógeno natural, el raloxifeno se une a
los receptores de estrógeno en las células.
Sin embargo, cuando el raloxifeno se une,
induce un cambio leve en la forma del
receptor, lo que altera su función.
Estimula la secreción de la
osteoprogerina (OPG) suprime la
producción de la citocina que
reabsorbe los huesos il-6
Favorece una apoptosis mas
rápida y una diferenciacion mas
lenta de los osteoclastos
 ¿Por qué es beneficioso?
El raloxifeno actúa de manera similar al Al actuar como un antagonista del estrógeno
estrógeno ayuda a aumentar la densidad en la mama, el raloxifeno puede ayudar a
mineral ósea, lo que reduce el riesgo de prevenir el crecimiento de células cancerosas
fracturas, especialmente en la columna de esa manera haría una reducción del riesgo
vertebral prevención de la osteoporosis de cáncer de mama:

En comparación con la terapia de reemplazo

hormonal tradicional, el raloxifeno se asocia con un
menor riesgo de coágulos sanguíneos, cáncer de
endometrio y enfermedades
cardiovasculares(menos efectos secundarios).
 Diferencias
Característica Terapia hormonal Raloxifeno

Efecto en el hueso Aumenta la densidad Aumenta la densidad

mineral osea mineral osea
Puede aumentar el riesgo Reduce el riesgo de
Efecto en la mama de cáncer de mama cáncer de mama

Aumenta el riesgo de
Efecto en el endometrio Efecto neutro
cáncer de endometrio
Riesgo Puede aumentar el Efecto neutro
cardiovascular riesgo ligeramente positivo

Otros Sofocos, sangrado Sofocos, molestias

vaginal,aumento de peso gastrointestinales
 Denosumab
Para superar los problemas de la OPG, se
desarrolló el denosumab. Este es un
anticuerpo monoclonal, lo que significa
que es una proteína diseñada
específicamente para unirse a una sola
molécula: RANKL. Al unirse a RANKL, el
denosumab bloquea su acción, de
manera similar a como lo hace la OPG.
 Ventajas
En estudios clínicos, el denosumab ha
Mayor especificidad: Se une
demostrado ser muy eficaz para tratar
exclusivamente a RANKL, la osteoporosis, tanto en mujeres
reduciendo el riesgo de efectos posmenopáusicas como en hombres
con cáncer de próstata que reciben
secundarios. tratamiento hormonal.

Menor riesgo de anticuerpos: Es

menos probable que el cuerpo
Administración conveniente: Se
desarrolle anticuerpos contra el inyecta por vía subcutánea solo
denosumab en comparación con la dos veces al año.
OPG.
Precauciones y Monitoreo
Aunque el denosumab es una herramienta
poderosa para tratar la osteoporosis, es
importante tener en cuenta que los ratones
genéticamente modificados para no producir
RANKL muestran problemas inmunológicos.
Esto sugiere que el uso a largo plazo del
denosumab podría tener efectos secundarios
no conocidos. Por lo tanto, es crucial
monitorear cuidadosamente a los pacientes
tratados con denosumab.
Análogos de la hormona para tiroidea

La hormona paratiroidea (PTH) es

conocida por su papel en la regulación
del calcio en el cuerpo. Cuando los
niveles de calcio en sangre disminuyen,
las glándulas paratiroideas liberan PTH,
lo que estimula la liberación de calcio de
los huesos hacia la sangre. Este proceso,
si se vuelve crónico, puede llevar a la
pérdida ósea y a la osteoporosis.
 PTH intermitente: Sin embargo,
cuando se administra un análogo de la
o los n iv e les PTH en dosis bajas y de forma
PTH crónic a : C ua n d
e intermitente (por ejemplo, una vez al
so n cr ó nic a m en t
de PTH día), se produce un efecto
vad o s , c o m o e n el
ele completamente diferente. En este
ir oid ism o , e st im u la
hiperparat caso, la PTH estimula principalmente a
te a lo s o s te o c la s to s,
principalmen los osteoblastos, las células que
d e sc o m p o n e n e l
las células que forman hueso nuevo. Este efecto
. E s to c o n d u c e a u n a anabólico (formador de hueso) es el
hueso
pérdida ósea neta. que se aprovecha para tratar la
osteoporosis.
 ¿Cómo funciona este mecanismo?

Se cree que la administración

intermitente de PTH "engaña" al
hueso, haciéndole creer que hay
una deficiencia de calcio. Esto
desencadena una serie de eventos
que estimulan la formación de
hueso nuevo.
 Vitamina D y Ca+

Vitamina D: Esta vitamina ayuda al

cuerpo a absorber el calcio de los Calcio: Es el principal componente
alimentos y a transportarlo a los mineral de los huesos y los dientes. El
huesos. Además, juega un papel calcio, junto con el fósforo, forma
importante en la regulación de los cristales que le dan fuerza y rigidez a
niveles de calcio en la sangre. los huesos.

¿Sin energia: La vitamina D y el calcio trabajan Deficiencia: Muchas personas, especialmente las de
juntos. Si hay suficiente vitamina D, el cuerpo edad avanzada, tienen deficiencia de vitamina D
puede utilizar mejor el calcio que se ingiere a debido a una menor exposición al sol, una dieta
través de los alimentos o suplementos. inadecuada o problemas de absorción.
BONE CELL
BIOCHEMISTRY
CURIOUS FACT
Depletion of maternal bone during lactation
Excellent news discover a new hormone
that protects against calcium loss in the
bones during breastfeeding.

First of all, breast milk is rich in calcium.

And where does

this calcium come
from? Very easily,
from the mother's
bones
Now, how is that calcium
extracted?
The mammary glands and the placenta
when you are pregnant produce a
hormone called pth-related peptide,
which is what activates a cell called
osteoclasts that do bone resorption.

pth-
related
peptide
 They take calcium out of the
bones, release it into the
blood and that calcium gets
into the milk for the newborn
to ingest. Now, very
importantly, this exaggerated
action of the osteoclasts can
generate a loss of bone
density, that is to say,
decalcification.
 This loss can be up
Why is there no Why are there
to 6 to 8% greater damage? no fractures?

Now, the big question is:

This hormone is produced in And the answer

the hypothalamus, precisely in a lies in the new
nucleus called arcuate, in hormone CCN3.
neurons that are kisspeptin
positive
 What do these
neurons produce?
CCN3, wich is produced mainly by the
decrease in estradiol that occurs postpartum.
What this hormone does is to increase the
production of osteoblasts and what the
osteoblasts do is to recover bone density.
With this, a balance can be reached
where the newborn can have an
excess of calcium and the mother's
bones can be protected.
This new CCN3 hormone could be a
potential drug that could be used in
the future to treat osteoporosis or
even fractures.
Gracias!!!