Origen evolutivo de la mitocondria

El origen evolutivo de la mitocondria está basado en la teoría endosimbiótica. Esta teoría

propone que las mitocondrias evolucionaron a partir de bacterias que fueron endocitadas
por células ancestrales con un núcleo eucariota. Estas bacterias vivieron como
endosimbiontes en el citoplasma de la célula huésped. A lo largo de la evolución, la
mayoría de los genes de estas bacterias fueron transferidos al núcleo de la célula huésped,
aunque las mitocondrias conservan su propio ADN, que codifica para ciertas proteínas
esenciales para su funcionamiento, así como ARN ribosómico y de transferencia
necesarios. par

Esta idea se apoya en la similitud entre el ADN mitocondrial y el de las bacterias, así como
en el hecho de que las mitocondrias tienen un sistema genético propio y una herencia
citoplasmática, lo que significa que en la mayoría de los organismos multicelulares las
mitocondrias son heredadas casi exclusivamente de la madre

Estructuras de membranas y compartimentos mitocondriales.

Las mitocondrias están organizadas en varias estructuras de membranas y compartimentos

que son clave para su función en la producción de energía y otros procesos metabólicos.

1. Membrana externa :

Descripción : Es una bicapa lipídica que contiene proteínas llamadas porinas , que permiten
el paso de moléculas pequeñas como iones y metabolitos.

Función : Esta membrana es permeable a moléculas pequeñas, pero no a proteínas grandes.

Actúa como una barrera selectiva entre el citosol y el interior de la mitocondria.

2. Espacio intermembranoso :

Descripción : Es el espacio que se encuentra entre la membrana externa y la interna.

Función : Este espacio acumula protones durante la cadena de transporte de electrones, lo

que contribuye a la generación del gradiente electroquímico necesario para la síntesis de
ATP.

3. Membrana interna :

Descripción : Esta membrana es mucho menos permeable que la externa y está altamente
plegada para formar crestas mitocondriales . Estas crestas aumentan la superficie disponible
para las reacciones bioquímicas.

Función : Contiene las proteínas de la cadena de transporte de electrones y la ATP sintasa ,

los componentes clave para la producción de ATP. Es impermeable a la mayoría de los
iones y moléculas, lo que permite el establecimiento de un gradiente de protones crucial
para la fosforilación oxidativa.

4. Matriz mitocondrial :

Descripción : Es el compartimento más interno de la mitocondria, rodeado por la membrana

interna.

Función : Aquí se llevan a cabo varias rutas metabólicas importantes, como el ciclo del
ácido cítrico (ciclo de Krebs) y la beta-oxidación de ácidos grasos . Además, contiene el
ADN mitocondrial, ribosomas y las enzimas necesarias para la replicación, transcripción y
traducción de su propio material genético.

5. Crestas mitocondriales :

Descripción : Son las invaginaciones de la membrana interna que aumentan la superficie de

la membrana.

Función : Aumentan el área para las reacciones de la cadena de transporte de electrones y la

fosforilación oxidativa, maximizando la producción de ATP.

Cada una de estas estructuras trabaja en conjunto para asegurar que las mitocondrias
puedan producir energía de manera eficiente y regulada.

Tipos de funciones que desempeñan las mitocondrias.

1 Producción de energía (ATP)

Función principal : Las mitocondrias son conocidas como las "centrales energéticas" de la
célula debido a su papel en la fosforilación oxidativa , que ocurre en la membrana interna.
Utilizan oxígeno y glucosa para producir ATP, la principal fuente de energía celular, a
través de la cadena de transporte de electrones y el ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs) .
2. Regulación del metabolismo celular
Metabolismo de los lípidos : Las mitocondrias participan en la beta-oxidación de ácidos
grasos , convirtiendo los ácidos grasos en acetil-CoA para su uso en el ciclo de Krebs.
Ciclo del ácido cítrico : En la matriz mitocondrial , se lleva a cabo este ciclo, donde los
metabolitos de carbohidratos, proteínas y grasas se oxidan para generar energía en forma de
ATP.
3. Homeostasis del calcio
Las mitocondrias regulan los niveles de calcio dentro de las células, almacenando y
liberando calcio cuando es necesario. Esta regulación es clave para la señalización celular,
la contracción muscular y otros procesos metabólicos.
4. Generación de especies reactivas de oxígeno (ROS)
Durante el proceso de fosforilación oxidativa, las mitocondrias generan pequeñas
cantidades de especies reactivas de oxígeno (ROS) . Aunque en exceso pueden ser dañinas,
los ROS también cumplen funciones importantes en la señalización celular y la respuesta al
estrés.
5. Apoptosis (muerte celular programada)
Las mitocondrias desempeñan un papel clave en la regulación de la apoptosis , el proceso
de muerte celular controlado. Liberan citocromo c y otras proteínas proapoptóticas al
citosol, desencadenando una cascada de señales que llevan a la destrucción de la célula de
manera controlada, importante para el desarrollo y la eliminación de células dañadas o
infectadas.
6. Metabolismo de los esteroides
Las mitocondrias están involucradas en la síntesis de esteroides a través del proceso de
esteroidogénesis , en el que participan en la conversión de colesterol en hormonas
esteroides.
7. Síntesis de hemo y otros componentes
Las mitocondrias participan en la síntesis del grupo hemo , un componente esencial de la
hemoglobina, así como en la biosíntesis de otros compuestos importantes para la función
celular.
8. Regulación del envejecimiento celular
Las mitocondrias están implicadas en los procesos de envejecimiento, ya que la disfunción
mitocondrial puede llevar a la acumulación de daño oxidativo y afectar la eficiencia
metabólica de las células a lo largo del tiempo.

En resumen, las mitocondrias no solo son responsables de la producción de energía, sino

que también regulan procesos clave como el metabolismo, la homeostasis del calcio, la
apoptosis y la síntesis de biomoléculas esenciales, lo que las convierte en un orgánulo
central para la vida. celular.

Relación entre la forma y número de las mitocondria con la función celular

La relación entre la forma y el número de las mitocondrias con la función celular es un
aspecto clave para entender la adaptación de estas organelas a las necesidades metabólicas
de diferentes tipos de células.

1. Número de mitocondrias y demanda energética

Células con alta demanda energética : Las células que requieren grandes cantidades de
energía, como las células musculares, las neuronas y las células cardíacas, tienen un
número elevado de mitocondrias. Por ejemplo, en los miocitos (células musculares), las
mitocondrias son muy abundantes para sostener el continuo requerimiento de energía
durante la contracción muscular.
Células con baja demanda energética : Las células con menor demanda energética, como
algunas células de tejidos menos activos metabólicamente, tienden a tener menos
mitocondrias, ya que no necesitan producir tanto ATP.
2. Forma de las mitocondrias y su actividad
Forma dinámica : Las mitocondrias no tienen una forma estática, sino que pueden cambiar
entre estados alargados o fragmentados a través de procesos de fusión y fisión mitocondrial.
Estos cambios permiten que las mitocondrias se adapten a las necesidades celulares:
Fusión : Cuando las mitocondrias se fusionan, forman estructuras más grandes y alargadas,
lo que facilita la cooperación entre diferentes mitocondrias y la distribución de los
productos generados por el metabolismo. La fusión suele estar relacionada con una mayor
eficiencia en la producción de energía y con la respuesta al estrés celular.
Fisión : La fisión mitocondrial permite la fragmentación en mitocondrias más pequeñas, lo
que es importante para la división celular y la eliminación de mitocondrias dañadas.
También puede aumentar la capacidad de la célula para generar energía de manera rápida.
3. Distribución mitocondrial y función especializada
En células con funciones especializadas, como las células musculares esqueléticas o las
neuronas , la distribución de las mitocondrias también está alineada con la función celular.
Por ejemplo:
Células musculares : Las mitocondrias suelen estar distribuidas a lo largo de las fibras
musculares para asegurar que haya un suministro constante de ATP en todas las áreas que
lo necesiten durante la contracción muscular.
Neuronas : En las neuronas, las mitocondrias se encuentran concentradas cerca de las
sinapsis, donde es crucial tener un suministro energético suficiente para la liberación de
neurotransmisores.
4. Adaptación mitocondrial al tipo de célula
En algunos tipos de células, las mitocondrias se adaptan no solo en número, sino también
en tamaño y forma según las necesidades funcionales. En las células de alta actividad
metabólica, como los hepatocitos, las mitocondrias pueden variar en número y tener una
estructura más elaborada para maximizar su eficiencia.
5. Plasticidad mitocondrial en respuesta a estímulos
La cantidad y forma de las mitocondrias también pueden adaptarse en respuesta a diferentes
condiciones externas o internas, como el estrés oxidativo, el ejercicio físico o el daño
celular. En situaciones de mayor demanda energética, como durante el ejercicio intenso, las
mitocondrias pueden aumentar en número (biogénesis mitocondrial) para satisfacer las
necesidades energéticas.
6. Relación con enfermedades y disfunción mitocondrial
Cuando las mitocondrias no funcionan correctamente o no son capaces de adaptarse a las
demandas celulares, puede llevar a diversas patologías. La disfunción mitocondrial está
relacionada con enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson o el Alzheimer, y
también con enfermedades metabólicas y cardiovasculares.
En resumen, el número, la forma y la distribución de las mitocondrias están estrechamente
relacionados con las necesidades energéticas y funcionales de las células. Las mitocondrias
se adaptan dinámicamente para garantizar que la célula disponga de la energía necesaria y
que pueda llevar a cabo sus funciones especializadas.

Composición y estructura del genoma mitocondrial

1. Composición del genoma mitocondrial

Tamaño : El ADN mitocondrial es mucho más pequeño que el ADN nuclear. En los humanos,
el genoma mitocondrial tiene aproximadamente 16,569 pares de bases .

Número de genes : El genoma mitocondrial humano codifica 37 genes . Estos incluyen:

13 genes que codifican proteínas implicadas en la fosforilación oxidativa (producción de
ATP).
22 genes que codifican ARN de transferencia ( ARNT ), necesarios para la traducción de
proteínas en las mitocondrias.
2 genes que codifican ARN ribosómico ( ARNr ), esenciales para el ensamblaje de los
ribosomas mitocondriales.

Proteínas codificadas : Las proteínas codificadas por el ADN mitocondrial son

principalmente subunidades de los complejos proteicos de la cadena de transporte de
electrones .

2. Estructura del ADN mitocondrial

Forma circular : El ADNmt, al igual que el de las bacterias, tiene una estructura circular. Esta
forma circular es una característica que apoya la teoría endosimbiótica, que sugiere que las
mitocondrias evolucionaron a partir de bacterias ancestrales.

No tiene intrones : A diferencia del ADN nuclear, el ADN mitocondrial es compacto y carece
de intrones , las secuencias no codificantes que se encuentran en los genes nucleares. Esto
significa que la mayor parte del genoma mitocondrial está directamente implicada en la
codificación de genes funcionales.

Región D-loop : El genoma mitocondrial tiene una región no codificante llamada D-loop o
bucle D, que es crucial para la regulación de la replicación y transcripción del ADNmt. Esta
región contiene los promotores necesarios para la iniciación de la transcripción y los orígenes
de replicación del ADNmt.

3. Herencia del ADN mitocondrial

Herencia materna : En la mayoría de los organismos multicelulares, incluido el ser humano,

el ADN mitocondrial se hereda exclusivamente de la madre. Esto se debe a que el esperma
no contribuya de manera significativa con las mitocondrias durante la fertilización.

Múltiples copias : En cada célula, puede haber Múltiples mitocondrias, y cada una puede
contener varias copias de su genoma mitocondrial, lo que permite la resiliencia ante posibles
mutaciones o daños en el ADNmt.
4. Replicación y transcripción

El ADN mitocondrial se replica de manera independiente al ADN nuclear. La replicación y

transcripción son llamadas a cabo por enzimas que provienen del núcleo, aunque el ADNmt
conserva los genes necesarios para producir algunos de los componentes esenciales.
La transcripción del ADNmt produce ARN mensajero (ARNm), ARN de transferencia
(ARNt) y ARN ribosómico (ARNr) que se utiliza.

5. Mutaciones y enfermedades

Debido a que el ADNmt tiene menos mecanismos de reparación que el ADN nuclear y está
expuesto a un ambiente rico en radicales libres generados por la cadena de transporte de
electrones, es más susceptible a mutaciones. Estas mutaciones pueden llevar a enfermedades
mitocondriales , que suelen afectar tejidos con alta demanda energética, como el músculo y
el cerebro.
Las mutaciones en el ADNmt pueden causar una variedad de enfermedades, conocidas como
enfermedades mitocondriales , que pueden afectar el metabolismo energético celular.

6. Relación con la evolución

El análisis del ADN mitocondrial se ha utilizado para estudiar la evolución de las especies y
la filogenia humana , ya que su tasa de mutación es relativamente alta y se hereda únicamente
a través de la línea materna. Esto ha permitido rastrear linajes maternos a lo largo de
generaciones, como en estudios sobre el "EVA mitocondrial", una hipotética mujer de la que
descienden todos los seres humanos actuales por línea materna.

Resumen
El genoma mitocondrial es una molécula circular de ADN que contiene 37 genes esenciales
para la producción de energía en la célula. Su estructura compacta y herencia materna, así
como su capacidad para codificar componentes de la cadena de transporte de electrones, lo
convierten en un elemento fundamental para el funcionamiento celular y la evolución de las
especies.

Fusión y fisión mitocondrial

1. Fusión mitocondrial
Descripción : La fusión mitocondrial es el proceso mediante el cual dos mitocondrias se
unen para formar una sola. Esto permite que las mitocondrias intercambien contenido,
incluyendo ADN mitocondrial, proteínas y lípidos.
Función :
Intercambio de componentes : La fusión facilita la mezcla de contenido mitocondrial, lo
que es beneficioso para la redistribución de ADNmt y la dilución de mutaciones o daños
que pueden ocurrir en algunas mitocondrias.
Respuesta a estrés : En condiciones de estrés celular o daño mitocondrial, la fusión ayuda a
preservar la función mitocondrial al permitir que las mitocondrias sanas compartan
contenido con mitocondrias dañadas.
Aumento de la eficiencia energética : Al fusionarse, las mitocondrias crean redes más
grandes que son más eficientes en la producción de ATP y en el manejo del estrés
oxidativo.
Proteínas involucradas : Las proteínas principales involucradas en la fusión mitocondrial
son las Mitofusinas (MFN1 y MFN2) , que median la fusión de la membrana externa, y
OPA1 , que regula la fusión de la membrana interna.

2. Fisión mitocondrial
Descripción : La fisión mitocondrial es el proceso por el cual una mitocondria se divide en
dos mitocondrias más pequeñas. Esto permite la redistribución de mitocondrias dentro de la
célula y facilita la eliminación de mitocondrias disfuncionales.
Función :
Distribución durante la división celular : Durante la mitosis o la meiosis, la fisión asegura
que las mitocondrias se distribuyan equitativamente entre las células hijas.
Mantenimiento de la calidad mitocondrial : La fisión permite aislar mitocondrias dañadas o
disfuncionales, que luego pueden ser eliminadas mediante un proceso llamado mitofagia
(autofagia de mitocondrias).
Adaptación rápida a necesidades energéticas : En situaciones de alta demanda energética,
como el ejercicio físico o el estrés, las mitocondrias pueden dividirse rápidamente para
aumentar el número de organelos disponibles para producir ATP.
Proteínas involucradas : El proceso de fisión está controlado por la proteína DRP1
(Dynamin-Related Protein 1) , que se una a la membrana mitocondrial externa y forma un
anillo contráctil que divide la mitocondria en dos. Otras proteínas, como Fis1 , también
juegan un papel en la regulación de la fisión.
3. Equilibrio entre fusión y fisión mitocondrial
Equilibrio dinámico : Las mitocondrias están en constante cambio, experimentando eventos
de fusión y fisión de manera continua. Este equilibrio es crítico para mantener la función
mitocondrial adecuada y responder a las condiciones metabólicas y de estrés en la célula.
Consecuencias del desequilibrio :
Si hay exceso de fusión , las mitocondrias pueden volverse demasiado largas o
disfuncionales, lo que puede afectar su capacidad para generar energía y eliminar
mutaciones.
Si hay exceso de fisión , las mitocondrias pueden fragmentarse en organelos más pequeños
y menos eficientes, lo que puede llevar a una reducción de la producción de energía y un
aumento de la disfunción mitocondrial.
4. Implicaciones en enfermedades
Enfermedades neurodegenerativas : La disfunción en los procesos de fusión y fisión
mitocondrial está implicada en varias enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson
, Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica (ELA) . En estas enfermedades, el desequilibrio
entre fusión y fisión puede contribuir a la acumulación de mitocondrias disfuncionales y al
daño celular.
Enfermedades metabólicas : Los trastornos en la fusión y fisión también pueden afectar la
capacidad de las células para regular el metabolismo energético, contribuyendo a
enfermedades como la diabetes y la obesidad.
5. Respuesta a condiciones celulares
En condiciones normales, las células ajustan el equilibrio entre fusión y fisión según las
necesidades energéticas y el estado de las mitocondrias. Por ejemplo, en momentos de alta
demanda energética, las mitocondrias pueden fusionarse para mejorar la eficiencia en la
producción de ATP. En cambio, durante el estrés oxidativo o daño, la fisión facilita la
eliminación de las mitocondrias afectadas.
En resumen, la fusión y la fisión mitocondrial son procesos esenciales para la regulación de
la forma, función y calidad de las mitocondrias. El equilibrio entre ambos permite a las
células adaptarse a cambios en el ambiente y mantener la homeostasis energética y
funcional de las mitocondrias.

Sistema de importación de proteínas a los compartimentos mitocondriales (TIM , TOM

etc)

El sistema de importación de proteínas mitocondriales es crucial para el correcto

funcionamiento de las mitocondrias, ya que la mayoría de las proteínas mitocondriales son
codificadas por el ADN nuclear y deben ser importadas desde el citoplasma hacia las
mitocondrias. Este proceso se lleva a cabo mediante un conjunto de complejos proteicos
especializados que facilitan el transporte de proteínas a través de las membranas
mitocondriales. Los dos principales sistemas de translocación son el complejo TOM y el
complejo TIM , que trabajan de manera coordinada para transportar proteínas a los
diferentes compartimentos mitocondriales.

1. Complejo TOM (Translocasa de la Membrana Externa)

Función : El complejo TOM es el encargado de reconocer y translocar proteínas a través de
la membrana externa de la mitocondria. Actúa como la puerta de entrada para todas las
proteínas que necesitan ser importadas desde el citoplasma.
Componentes principales :
Tom20 y Tom70 : Son receptores que reconocen la secuencia señal mitocondrial presente
en las proteínas precursoras. Estas secuencias de señal generalmente están en el extremo N-
terminal de la proteína y son necesarios para dirigir la proteína a la mitocondria.
Tom40 : Es el poro de translocación a través del cual las proteínas precursoras pasan hacia
el espacio intermembranoso. Es el principal canal de transporte del complejo TOM.
Proceso : La proteína precursora, una vez reconocida por Tom20 o Tom70, es dirigida a
través del poro Tom40 hacia el espacio intermembranoso. Desde aquí, se requiere la acción
de otros complejos para que la proteína sea dirigida a su destino final.

2. Complejo TIM (Translocasa de la Membrana Interna)

Función : El complejo TIM transloca las proteínas a través de la membrana interna de la
mitocondria. Existen dos formas principales del complejo TIM: TIM22 y TIM23, que
dirigen diferentes tipos de proteínas a su ubicación correcta.
Componentes y tipos :
TIM23 : Este complejo está especializado en la translocación de proteínas que contienen
una secuencia señal para la matriz mitocondrial o la membrana interna . Las proteínas que
atraviesan completamente la membrana interna son guiadas hacia la matriz, mientras que
otras pueden ser insertadas en la membrana interna.
TIM22 : Este complejo se especializa en la inserción de proteínas de membrana internas
que carecen de la clásica secuencia señal N-terminal, como las proteínas transportadoras
que forman parte de la cadena de transporte de electrones.
Tim44, Tim17 y Tim23 : Estos son algunos de los componentes clave del complejo TIM23
que colaboran en la translocación de las proteínas precursoras hacia la matriz o la
membrana interna.
Proceso : Las proteínas que llegan al complejo TIM pueden ser llevadas directamente a la
matriz mitocondrial, donde se eliminan las secuencias señal mediante proteasas
especializadas, o pueden ser insertadas en la membrana interna.
3. Chaperonas y ATPasas
Chaperonas Hsp70 : En el proceso de importación, las proteínas que están siendo
translocadas a través de la membrana interna son asistidas por chaperonas como mtHsp70 ,
que evitan el colapso prematuro de las proteínas precursoras. Estas chaperonas ayudan a
mantener a las proteínas en un estado parcialmente desplegado hasta que lleguen a su
destino final.
PAM (Presequence Translocase-Associated Motor) : Es un complejo que incluye mtHsp70
y otras proteínas, y facilita la translocación de proteínas a la matriz utilizando la energía
proporcionada por ATP.
4. Inserción de proteínas en la membrana externa.
SAM (Sorting and Assembly Machinery) : Algunas proteínas que necesitan insertarse en la
membrana externa, como las proteínas de porina (formadoras de poros), utilizan el
complejo SAM para su ensamblaje correcto en la membrana externa después de pasar por
el complejo TOM.
5. MIA (Ensamblaje del espacio intermembrana mitocondrial)
Función : Este sistema está especializado en la importación y ensamblaje de proteínas que
residen en el espacio intermembranoso . Estas proteínas suelen contener puentes de
disulfuro, y el sistema MIA facilita su plegamiento y retención en este compartimento.
6. Importación de proteínas a la membrana interna y espacio intermembranoso
Las proteínas que se dirigen a la membrana interna o al espacio intermembranoso pueden
seguir varias rutas diferentes:
Ruta dependiente de TIM23 : Algunas proteínas pasan completamente a través de la
membrana interna hacia la matriz, mientras que otras se apartan y se insertan en la
membrana interna.
Ruta dependiente de TIM22 : Esta ruta es responsable de insertar proteínas multipaso en la
membrana interna, como las proteínas transportadoras.
7. Regulación del sistema de importación
Los procesos de translocación e importación de proteínas están regulados de manera precisa
para asegurar que las proteínas alcancen el compartimento adecuado y se inserten
correctamente en las membranas mitocondriales o se plieguen adecuadamente en la matriz
o el espacio intermembranoso.
Resumen del proceso:
Reconocimiento en el citosol : Las proteínas
Translocación a través de la membrana externa :
Translocación a través de la membrana interna : Las proteínas son transferidas al complejo
TIM para ser importadas a la matriz o insertadas en la membrana interna.
Plegamiento y ensamblaje : Una vez dentro de la mitocondria, las proteínas se pliegan con
la ayuda de chaperonas y son ensambladas en su localización final, ya sea en la membrana
o en los compartimentos internos.
En conclusión, el sistema de importación de proteínas mitocondriales está altamente
organizado y cuenta con diferentes complejos especializados (TOM, TIM, SAM, MIA) que
aseguran que las proteínas lleguen a sus compartimentos correctos y desempeñen sus
funciones de manera eficiente.

Transportadores de membrana interna para solutos en la mitocondria

La membrana interna de la mitocondria es altamente selectiva e impermeable a la mayoría

de los iones y solutos, lo que requiere la presencia de transportadores especializados para
mover moléculas clave necesarias para la función mitocondrial. Estos transportadores
permiten el paso de metabolitos y iones entre la matriz mitocondrial y el espacio
intermembranoso, y son esenciales para procesos como la fosforilación oxidativa, el
metabolismo energético y el mantenimiento de los gradientes electroquímicos.
1. Transportador de ADP/ATP (ANT - Adenine Nucleotide Translocator)
Función : El transportador de nucleótidos de adenina (ANT) facilita el intercambio de ADP
y ATP a través de la membrana interna.
Mecanismo : ANT mueve ADP desde el citosol hacia la matriz mitocondrial y exporta ATP
generado en la matriz hacia el citosol. Esto es crucial para el suministro de ATP a la célula
y el reabastecimiento de ADP en la matriz, que es necesario para la síntesis de ATP por la
ATP sintasa .
Tipo de transporte : Antiporte.

2. Transportador de fosfato (PiC - Phosphate Carrier)

Función : El transportador de fosfato introduce fosfato inorgánico (Pi) en la matriz
mitocondrial, que es necesario para la producción de ATP.
Mecanismo : El fosfato se transporta junto con un protón (H⁺) mediante un cotransporte
(simporte), lo que ayuda a mantener el gradiente de protones generado por la cadena de
transporte de electrones.
Tipo de transporte : Simporte.

3. Transportadores de ácidos dicarboxílicos y tricarboxílicos

Transportador de dicarboxilatos (DIC) :
Función : Permite el intercambio de malato , succinato , fumarato y otros ácidos
dicarboxílicos entre el citosol y la matriz mitocondrial.
Mecanismo : Facilita el intercambio de ácidos dicarboxílicos con fosfato (Pi),
contribuyendo a procesos metabólicos como el ciclo del ácido cítrico.
Transportador de tricarboxilatos (CIC) :
Función : Intercambia citrato o isocitrato con malato.
Mecanismo : Este transportador es importante en la exportación de citrato hacia el citosol,
donde participa en la síntesis de ácidos grasos y en otros procesos biosintéticos.
Tipo de transporte : Antiporte.

4. Transportador de glutamato-aspartato
Función : Interviene en el transporte de glutamato y aspartato entre el citosol y la matriz
mitocondrial, jugando un papel clave en el transporte de nitrógeno y en la naveta de malato-
aspartato , un sistema para transferir equivalentes reductores (NADH) al interior de la
mitocondria. .
Mecanismo : Este transportador intercambia glutamato por aspartato, lo que permite la
entrada de equivalentes reductores desde el citosol a la matriz mitocondrial.
Tipo de transporte : Antiporte.

5. Transportador de oxoglutarato (OGC - 2-Oxoglutarate Carrier)

Función : Intercambia oxoglutarato (alfa-cetoglutarato) con malato o succinato entre el
citosol y la matriz mitocondrial. Este transportador está involucrado en el ciclo del ácido
cítrico y en la regulación de la concentración de oxoglutarato dentro de la mitocondria.
Mecanismo : Contribuye a la exportación de oxoglutarato, una clave intermedia en el
metabolismo energético y biosintético.
Tipo de transporte : Antiporte.

6. Naveta de malato-aspartato
Función : Es un sistema de transporte de equivalentes reductores (NADH) desde el citosol a
la matriz mitocondrial, necesario para la producción de ATP.
Mecanismo : El malato es transportado a la matriz mitocondrial, donde se convierte en
oxaloacetato y transfiere un electrón al NAD⁺, formando NADH. Luego, el oxaloacetato se
convierte en aspartato, que es transportado de regreso al citosol.
Tipo de transporte : Simporte y antiporte.

7. Transportador de calcio (MCU - Mitochondrial Calcium Uniporter)

Función : El uniportador de calcio mitocondrial (MCU) es responsable de la entrada de
calcio (Ca²⁺) a la matriz mitocondrial desde el espacio intermembranoso.
Mecanismo: MCU transporta calcio impulsado por el potencial electroquímico a través de
la membrana interna. El calcio es esencial para la regulación de varias enzimas metabólicas
en la matriz, como la piruvato deshidrogenasa y otras deshidrogenasas del ciclo de Krebs.
Tipo de transporte : Uniporte.
8. Transportador de monocarboxilatos (MPC - Mitochondrial Pyruvate Carrier)
Función : El transportador mitocondrial de piruvato es responsable de llevar piruvato a la
matriz mitocondrial, donde es utilizado en el ciclo del ácido cítrico.
Mecanismo : Facilita la entrada de piruvato, que es el producto final de la glucólisis, en la
matriz mitocondrial, donde se convierte en acetil-CoA por la piruvato deshidrogenasa ,
iniciando así el ciclo de Krebs.
Tipo de transporte : Cotransporte.

9. Transportadores de protones y el ATP sintasa

Función : El movimiento de protones (H⁺) a través de la membrana interna es fundamental
para la síntesis de ATP.
Mecanismo : La ATP sintasa utiliza el gradiente de protones generado por la cadena de
transporte de electrones para sintetizar ATP a partir de ADP y fosfato. Los protones fluyen
desde el espacio intermembranoso hacia la matriz mitocondrial a través de la ATP sintasa,
impulsando la producción de ATP.
Tipo de transporte : Uniporte.

10. Transportador de acilcarnitina (CACT - Translocasa de carnitina-acilcarnitina)

Función : Permite el transporte de acilcarnitina hacia la matriz mitocondrial para su
conversión en acil-CoA y su posterior uso en la beta-oxidación de ácidos grasos .
Mecanismo : Transporta acilcarnitina desde el espacio intermembranoso a la matriz, donde
una enzima transfiere el grupo acilo a la coenzima A, liberando carnitina que es exportada
al citosol para reciclarse.
Tipo de transporte : Antiporte.
Resumen
La membrana interna mitocondrial contiene transportadores altamente especializados para
mover solutos esenciales como nucleótidos, ácidos orgánicos, iones y metabolitos. Estos
transportadores permiten que la mitocondria mantenga su función metabólica clave,
incluyendo la producción de ATP, la regulación del metabolismo energético y la
homeostasis.
La conversión del piruvato a acetil-CoA es un paso crucial en el metabolismo energético
celular, y este proceso es catalizado por el complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) .
Este complejo multienzimático se encuentra en la matriz mitocondrial y conecta la
glucólisis con el ciclo del ácido cítrico . El acetil-CoA que se produce es utilizado
posteriormente en el ciclo de Krebs para la producción de energía en forma de ATP .

Estructura del Complejo Piruvato Deshidrogenasa (PDH)

El complejo PDH está compuesto por tres enzimas principales que trabajan en conjunto
para catalizar la descarboxilación del piruvato y convertirlo en acetil-CoA. Estas enzimas
son:

1. Piruvato deshidrogenasa (E1) :

o Cataliza la descarboxilación del piruvato , liberando un dióxido de
carbono (CO₂).
o Requiere la coenzima tiamina pirofosfato (TPP) , derivada de la vitamina
B1, para llevar a cabo la reacción.
2. Dihidrolipoil transacetilasa (E2) :
o Transfiere el grupo acetilo resultante de la reacción catalizada por E1 al
ácido lipoico , que actúa como transportador intermedio.
o El grupo acetilo es posteriormente transferido a la coenzima A (CoA) ,
formando acetil-CoA .
o E2 utiliza el ácido lipoico y la coenzima A para completar la reacción.
3. Dihidrolipoil deshidrogenasa (E3) :
o Regenera el ácido lipoico oxidado, que es necesario para que el ciclo
continúe, utilizando NAD⁺ como aceptor de electrones.
o En este paso, se produce NADH y H⁺ como productos de la reacción.

Reacciones del Complejo PDH

La reacción general catalizada por el complejo PDH se puede reanudar en los siguientes
pasos:

1. Descarboxilación del piruvato (E1) :

o El piruvato, que es un producto de la glucólisis, se transporta desde el citosol
hasta la matriz mitocondrial.
o El piruvato (un alfa-cetoácido) es descarboxilado por la piruvato
deshidrogenasa (E1), liberando CO₂ y formando un intermedio de hidroxi-
etil unido a la tiamina pirofosfato (TPP) .
2. Transferencia del grupo acetilo (E2) :
o El intermedio de hidroxi-etil se transfiere al ácido lipoico en la enzima
dihidrolipoil transacetilasa (E2), oxidándose y formando un grupo acetilo.
 o El grupo acetilo es luego transferido a la coenzima A (CoA) , produciendo
acetil-CoA .
3. Regeneración del ácido lipoico (E3) :
o La enzima dihidrolipoil deshidrogenasa (E3) regenera el ácido lipoico
mediante la reducción de NAD⁺ a NADH . Este NADH puede ser utilizado
en la cadena de transporte de electrones para la producción de ATP.

Reacción Global

La reacción global que lleva a cabo el complejo PDH es:

Reglamento del Complejo PDH

La actividad del complejo PDH está altamente regulada, ya que su producto, el acetil-CoA,
es una molécula clave en el metabolismo y su acumulación puede ser perjudicial para la
célula. La regulación del complejo PDH incluye:

1. Modificación covalente :
o Fosforilación : La fosforilación de la subunidad E1 por una quinasa de
piruvato deshidrogenasa (PDK) inactiva el complejo PDH. Esto ocurre en
respuesta a altos niveles de ATP , acetil-CoA y NADH , que indican que la
célula tiene suficiente energía.
o Desfosforilación : Una fosfatasa de piruvato deshidrogenasa (PDP)
activa el complejo al desfosforilar E1. Esta activación es favorecida por
niveles altos de ADP , piruvato y Ca²⁺ , que indican la necesidad de más
producción de energía.
2. Regulación alostérica :
o Inhibición por productos : Los niveles altos de acetil-CoA y NADH
inhiben la actividad del complejo PDH de manera alostérica, lo que impide
que más piruvato sea convertido en acetil-CoA.
o Activación por sustratos : Piruvato y NAD⁺ estimulan la actividad del
complejo PDH, favoreciendo la producción de acetil-CoA cuando la célula
requiere más energía.

Importancia metabólica
La conversión de piruvato en acetil-CoA es esencial porque el acetil-CoA no solo ingresa al
ciclo de Krebs para generar ATP, sino que también es una clave precursora en la síntesis
de ácidos grasos y otros procesos biosintéticos. Este paso es irreversible y representa un
punto de control crítico en la regulación del metabolismo energético.

Patologías Relacionadas

Las deficiencias en el complejo PDH pueden llevar a una acumulación de piruvato, lo que
resulta en una conversión aumentada de piruvato en lactato , causando acidosis láctica.
Algunas enfermedades metabólicas como la deficiencia de piruvato deshidrogenasa
afectan directamente a este complejo, lo que puede provocar síntomas neurológicos y
problemas metabólicos graves.

En resumen, el complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) es fundamental para la

conversión de piruvato en acetil-CoA, un paso clave en la transición entre la glucólisis y el
ciclo de Krebs, y su actividad está finamente regulada para ajustar la producción.

Enzimas y coenzimas involucradas

El complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) es un sistema multienzimático que cataliza

la conversión del piruvato a acetil-CoA. Este proceso involucra varias enzimas y coenzimas
que permiten la transferencia de grupos funcionales y electrones. A continuación se
describen las enzimas y coenzimas involucradas en este complejo:

Enzimas del Complejo PDH

1. Piruvato deshidrogenasa (E1)

o Función : Esta enzima cataliza la descarboxilación del piruvato, eliminando
un grupo carboxilo en forma de dióxido de carbono ( CO₂ ). El resultado es
un intermedio hidroxi-etil unido a la coenzima tiamina pirofosfato (TPP).
o Cofactor : Tiamina pirofosfato (TPP) , derivado de la vitamina B1, es
necesario para la descarboxilación del piruvato.
2. Dihidrolipoil transacetilasa (E2)
o Función : Esta enzima cataliza la transferencia del grupo acetilo resultante a
la coenzima A (CoA) , formando acetil-CoA . También incluye el ácido
lipoico como cofactor, que juega un papel clave en la transferencia del grupo
acetilo.
o Cofactor :
▪ Ácido lipoico : Actúa como un "brazo" flexible que transfiere el
grupo acetilo entre las diferentes subunidades del complejo. Este
cofactor pasa por varios estados de oxidación/reducción.
▪ Coenzima A (CoA) : Recibe el grupo acetilo, formando acetil-CoA ,
que es utilizado en el ciclo del ácido cítrico.
3. Dihidrolipoil deshidrogenasa (E3)
 o Función : Esta enzima cataliza la reoxidación del ácido lipoico reducido, lo
cual es esencial para que el ciclo de reacciones del complejo continúe. Para
ello, transfiere electrones al NAD⁺, formando NADH .
o Cofactor :
▪ FAD (Flavina adenina dinucleótido) : Recibe los electrones del
ácido lipoico reducido.
▪ NAD⁺ (Nicotinamida adenina dinucleótido) : Acepta los electrones
de FADH₂, produciendo NADH y regenerando el FAD para futuras
reacciones.

Coenzimas Involucradas

1. Pirofosfato de tiamina (TPP)

o Función : Es el cofactor para la piruvato deshidrogenasa (E1). Sí
o Origen : Derivado de la vitamina B1 (tiamina).
2. Ácido lipoico (lipoamida)
o Función : Es un cofactor que está unido covalentemente a la enzima E2
(dihidrolipoil transacetilasa). Tiene un "brazo" flexible que oscila entre las
subunidades E1, E2 y E3, transfiriendo el grupo acetilo y aceptando y
cediendo electrones durante las reacciones.
o Ciclo redox : El ácido lipoico oscila entre una forma oxidada (donde acepta
el grupo acetilo) y una forma reducida, que luego es reoxidada por la enzima
E3.
3. Coenzima A (CoA)
o Función : Actúa como el receptor del grupo acetilo, formando acetil-CoA .
La acetil-CoA es una molécula clave que entra en el ciclo del ácido cítrico
para la producción de energía en forma de ATP.
o Origen : Derivada de lavitamina B5 (ácido pantoténico).
4. FAD (Flavina adenina dinucleótido)
o Función : Es el c
o Origen : Derivado de la vitamina B2 (riboflavina).
5. NAD⁺ (Nicotinamida adenina dinucleótido)
o Función : Acepta los electrones de FADH₂, regenerando FAD y formando
NADH , que es un producto clave para la cadena de transporte de electrones
en la mitocondria, lo que finalmente genera ATP.
o Origen : Derivado de la vitamina B3 (niacina).

Secuencia de la Reacción del Complejo PDH

1. Descarboxilación del piruvato (E1) :

o El piruvato es descarboxilado por la enzima E1, utilizando TPP como
cofactor. Esto libera CO₂ y forma un intermedio hidroxi-etil unido a TPP.
2. Transferencia del grupo acetilo (E2) :
o El grupo hidroxi-etil es transferido a la lipoamida (ácido lipoico) de la
enzima E2, que lo oxida a un grupo acetilo. El grupo acetilo es entonces
transferido a la coenzima A, formando acetil-CoA.
3. Regeneración del ácido lipoico (E3) :
 o La lipoamida reducida es reoxidada por la enzima E3. En este proceso, FAD
acepta los electrones y se convierte en FADH₂, que luego transfiere los
electrones a NAD⁺ para formar NADH. De esta manera, el ácido lipoico
queda regenerado para un nuevo ciclo de reacciones.

Reglamento del Complejo PDH

El complejo PDH está finalmente regulado por fosforilación y desfosforilación , así como
por la concentración de metabolitos clave:

1. Fosforilación : Una quinasa (PDK) fosforila la enzima E1, inactivándola. Esto

ocurre en condiciones de energía alta (altos niveles de ATP, acetil-CoA y NADH).
2. Desfosforilación : Una fosfatasa (PDP) desfosforila y reactiva E1, lo que ocurre en
respuesta a niveles altos de ADP, piruvato y Ca²⁺.
3. Regulación alostérica : Altos niveles de productos como acetil-CoA y NAD

Resumen de Enzimas y Coenzimas

• Enzimas :
o E1: Piruvato deshidrogenasa (cofactor: TPP).
o E2: Dihidrolipoil transacetilasa (cofactor: ácido lipoico, CoA).
o E3: Dihidrolipoil deshidrogenasa (cofactores: FAD, NAD⁺).
• Coenzimas :
o TPP (Tiamina pirofosfato) : Descarboxilación del piruvato.
o Ácido lipoico : Transferencia del grupo acetilo y regeneración del ciclo.
o CoA (Coenzima A) : Formación de acetil-CoA.
o FAD : Transferencia de electrones desde el ácido lipoico reducido.
o NAD⁺ : Aceptación de electrones y formación de NADH.

Este conjunto de enzimas y coenzimas trabaja en sinergia para catalizar la conversión de

piruvato en acetil-CoA, un paso clave en el metabolismo energético de la célula.

Regulación del complejo PDH

La regulacion del complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) esEl acetil-CoA es

unmodificación covalente , la regulación alostérica y la influencia de metabolitos. A
continuación se describen estos mecanismos de regulación:

1. Modificación covalente (Fosforilación y Desfosforilación)

El complejo PDH está regulado principalmente mediante fosforilación y desfosforilación

de su subunidad E1 (piruvato deshidrogenasa):
 • Fosforilación : La piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK) fosforila la subunidad
E1 en tres sitios específicos, inactivando el complejo PDH. Cuando el complejo está
fosforilado, se reduce su capacidad para convertir piruvato en acetil-CoA.
o La actividad de la PDK aumenta en respuesta a niveles elevados de ATP ,
NADH y acetil-CoA , todos ellos indicadores de que la célula tiene
suficiente energía y no necesita más producción de acetil-CoA. Esto
disminuye la actividad del complejo PDH y frena el flujo de piruvato hacia
el ciclo del ácido cítrico.
• Desfosforilación : La piruvato deshidrogenasa fosfatasa (PDP) desfosforila la
subunidad E1, reactivando el complejo PDH.
o La PDP se activa en respuesta a niveles elevados de Ca²⁺ , ADP y piruvato ,
que son señales de que la célula requiere más energía. Al desfosforilar el
complejo, se aumenta su actividad, permitiendo la conversión de piruvato a
acetil-CoA.

Factores que regulan la actividad de PDK y PDP:

• PDK (piruvato deshidrogenasa quinasa) :

o Activada por: ATP , acetil-CoA , NADH .
o Inhibida por: ADP , piruvato , Ca²⁺ , dicloroacetato (un inhibidor
farmacológico que se utiliza para tratar ciertas condiciones metabólicas).
• PDP (piruvato deshidrogenasa fosfatasa) :
o Activada por: Ca²⁺ (particularmente importante en los tejidos musculares
durante la contracción muscular), insulina (en tejidos como el hígado y el
músculo esquelético).
o Inhibida por: altos niveles de ATP .

2. Regulación alostérica

La actividad del complejo PDH también está influenciada directamente por las
concentraciones de ciertos metabolitos que actúan como efectos alostéricos :

• Inhibición por productos :

o Acetil-CoA : Producto final de la reacción catalizada por el complejo PDH,
inhibe la actividad de la enzima E2 (dihidrolipoil transacetilasa).
o NADH : Producto de la enzima E3 (dihidrolipoil deshidrogenasa), inhibe la
actividad del complejo PDH, reduciendo la conversión de piruvato cuando
los niveles de NADH son altos (indicando suficiente energía o actividad de
la cadena de transporte de electrones).
• Activación por sustratos :
o Piruvato : Actúa como activador alostérico del complejo PDH. Cuando los
niveles de piruvato aumentan, el complejo PDH es más activo para facilitar
la conversión de piruvato a acetil-CoA.
o NAD⁺ : Niveles altos de NAD⁺ favorecen la actividad del complejo PDH,
permitiendo la oxidación de piruvato a acetil-CoA.
3. Influencia de las hormonas

El complejo PDH también está regulado por hormonas , especialmente en tejidos sensibles
a la insulina como el hígado y el músculo esquelético:

• Insulina : En el tejido adiposo y el músculo, la insulina activa la PDH fosfatasa , lo

que aumenta la desfosforilación y, por tanto, activa el complejo PDH. Esto
promueve la conversión de piruvato a acetil-CoA, facilitando la síntesis de ácidos
grasos en condiciones de exceso de glucosa.
• Glucagón y adrenalina : Estas hormonas tienen un efecto opuesto en el hígado,
promoviendo la inactivación del complejo PDH y favoreciendo la gluconeogénesis
en lugar de la producción de acetil-CoA.

4. Control por el Estado Energético de la Célula

El complejo PDH responde al estado energético de la célula. Cuando la célula tiene

suficiente energía (altos niveles de ATP , NADH y acetil-CoA ), el complejo PDH se
inhibe. En condiciones de baja energía (altos niveles de ADP , AMP , y NAD⁺ ), el
complejo se activa para incrementar la producción de acetil-CoA y así aumentar la
producción de ATP a través del ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa.

5. Regulación metabólica

El complejo PDH está en un punto crucial de control del metabolismo, porque su actividad
determina si el piruvato, derivado de la glucólisis, se convierte en acetil-CoA para ser
oxidado en el ciclo del ácido cítrico o si, en condiciones anaeróbicas, el piruvato. se
convierte en lactato (vía lactato deshidrogenasa). Esto es especialmente importante en
tejidos como el músculo esquelético y el cerebro, que dependen de una producción eficiente
de ATP.

Resumen de la Regulación del Complejo PDH:

1. Fosforilación (por PDK): Inactiva el complejo PDH.

o Activada por: ATP, acetil-CoA, NADH.
o Inhibida por: Piruvato, ADP, Ca²⁺.
2. Desfosforilación (por PDP): Activa el complejo PDH.
o Activada por: Ca²⁺, insulina.
o Inhibida por: Altos niveles de ATP.
3. Regulación alostérica :
o Inhibido por: Acetil-CoA, NADH.
o Activado por: Piruvato, NAD⁺.
4. Hormonas :
o Insulina: Activa el complejo PDH en tejidos sensibles a la insulina,
favoreciendo la producción de acetil-CoA.
o Glucagón/adrenalina: Inhibe el complejo PDH en el hígado, favoreciendo la
gluconeogénesis.
En conclusión, el complejo PDH es un punto clave en la regulación del metabolismo
energético celular, y su actividad está finamente ajustada mediante mecanismos de
fosforilación/desfosforilación, regulación alostérica por metabolitos y la influencia de
hormonas, respondiendo a las necesidades energéticas de la célula.
Preguntas
¿Qué implica una deficiencia de piruvato deshidrogenasa?

Una deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH) implica una disfunción en el

complejo enzimático piruvato deshidrogenasa, que es responsable de la conversión del
piruvato en acetil-CoA en la matriz mitocondrial. Esta conversión es esencial para el
correcto funcionamiento del ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa , procesos que
generan ATP, la principal fuente de energía para las células. Cuando hay una deficiencia en
PDH, el piruvato no puede ser eficientemente convertido en acetil-CoA, lo que tiene graves
consecuencias para el metabolismo celular.

Consecuencias metabólicas de la deficiencia de PDH:

1. Acumulación de piruvato :
o El piruvato que no puede ser convertido en acetil-CoA se acumula en el
citosol, lo que lleva a un aumento de la conversión del piruvato a lactato
mediante la enzima lactato deshidrogenasa. Esto resulta en niveles elevados
de ácido láctico en la sangre y tejidos, una condición conocida como
acidosis láctica .
2. Disminución de la producción de ATP :
o La conversión de piruvato en acetil-CoA es un paso crucial para la entrada
de carbono al ciclo del ácido cítrico, que genera NADH y FADH₂,
necesarios para la cadena de transporte de electrones en la mitocondria.
Al no poder entrar al ciclo de Krebs, la producción de ATP a través de la
fosforilación oxidativa disminuye, lo que afecta la capacidad de las células
para generar energía de manera eficiente.
3. Alteración del metabolismo energético :
o Las células dependen en gran medida del ciclo de Krebs y la fosforilación
oxidativa para la producción de energía, especialmente los tejidos con alta
demanda energética, como el cerebro, el corazón y los músculos. En una
deficiencia de PDH, estos tejidos se ven gravemente afectados, lo que puede
llevar a problemas neurológicos, musculares y cardíacos.
4. Aumento de la dependencia de la glucólisis anaeróbica :
o Dado que la conversión de piruvato a acetil-CoA está comprometida, las
células dependen más de la glucólisis anaeróbica para obtener energía. Este
proceso es menos eficiente, ya que produce solo 2 moléculas de ATP por
cada molécula de glucosa, en comparación con las 36-38 moléculas de ATP
que se generan a través de la glucólisis, el ciclo de Krebs y la fosforilación
oxidativa combinadas.

Síntomas de la deficiencia de PDH:

La gravedad de los síntomas depende del grado de la deficiencia de PDH y los tejidos
afectados, pero los síntomas más comunes incluyen:

1. Acidosis láctica :
 o La acumulación de lactato en la sangre puede causar acidosis láctica, lo que
provoca síntomas como fatiga, debilidad muscular, respiración rápida,
vómitos y dolor abdominal.
2. Problemas neurológicos :
o Dado que el cerebro depende casi exclusivamente de la glucosa y la
fosforilación oxidativa para obtener energía, una deficiencia de PDH puede
causar síntomas neurológicos graves. Estos pueden incluir retraso en el
desarrollo , convulsiones , problemas motores , hipotonía (tono muscular
reducido) y atrofia cerebral .
3. Problemas musculares :
o Los músculos también dependen en gran medida de la fosforilación
oxidativa, especialmente durante la actividad física. La deficiencia de PDH
puede causar debilidad muscular , intolerancia al ejercicio y fatiga crónica.
4. Problemas cardíacos :
o El corazón es un tejido con alta demanda de energía. La deficiencia de PDH
puede causar miocardiopatía (enfermedad del músculo cardíaco), que
afecta la capacidad del corazón para bombear sangre de manera eficiente.
5. Problemas respiratorios :
o En algunos casos severos, la acidosis láctica puede llevar a dificultades
respiratorias debido al aumento del ácido en la sangre, lo que afecta el
equilibrio ácido-base del cuerpo.

Causas de la deficiencia de PDH:

La deficiencia de PDH generalmente está causada por mutaciones genéticas en los genes
que codifican para las subunidades del complejo piruvato deshidrogenasa. Las mutaciones
más comunes ocurren en el gen PDHA1 , que codifica la subunidad E1 alfa del complejo
PDH. Las mutaciones en este gen son heredadas de manera ligada al cromosoma X , lo
que significa que los hombres suelen verse más afectados, aunque las mujeres también
pueden tener síntomas en casos de inactivación sesgada del cromosoma X.

En otros casos, las mutaciones pueden ocurrir en los genes que codifican las subunidades
E1, E2 o E3, o en las proteínas reguladoras del complejo, como la PDH quinasa (PDK) o
la PDH fosfatasa (PDP) .

Tratamiento de la deficiencia de PDH:

Actualmente, no existe una cura para la deficiencia de PDH, pero se pueden implementar
diversas estrategias para manejar los síntomas y mejorar la calidad de vida del paciente:

1. Dieta cetogénica :
o Una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos puede ayudar a reducir la
dependencia del piruvato y la glucosa como fuentes de energía. En su lugar,
el cuerpo utiliza ácidos grasos para producir cuerpos cetónicos, que pueden
ser convertidos en acetil-CoA independientemente del complejo PDH,
proporcionando una fuente alternativa de energía para los tejidos.
2. Terapia con tiamina (vitamina B1) :
 oDado que el complejo PDH utiliza tiamina pirofosfato como coenzima, en
algunos casos, la suplementación con altas dosis de tiamina puede mejorar
la actividad
3. Ácido dicloroacético (DCA) :
o El ácido dicloroacético es un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa
quinasa (PDK) , la enzima que inactiva el complejo PDH. Al inhibir la
PDK, se puede aumentar la actividad del complejo PDH y reducir la
acumulación de lactato. Sin embargo, los efectos a largo plazo del DCA
están en estudio y su uso puede tener efectos secundarios.
4. Manejo de la acidosis láctica :
o El tratamiento de la acidosis láctica puede incluir bicarbonato de sodio o
diálisis en casos graves para corregir el equilibrio ácido-base en la sangre.

Resumen

La deficiencia de piruvato deshidrogenasa es un trastorno metabólico que afecta la

capacidad de las células para convertir piruvato en acetil-CoA, lo que altera el metabolismo
energético y causa síntomas como acidosis láctica, problemas neurológicos, debilidad
muscular y, en algunos casos, problemas cardíacos. . Aunque no hay cura, el manejo
dietético y terapias específicas pueden ayudar a mitigar los síntomas y mejorar la calidad de
vida.

¿Qué podría ocasionar la deficiencia de piruvato deshidrogenasa?

La deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH) generalmente esmutaciones genéticas

que afectan

1. Mutaciones genéticas

La causa más común de la deficiencia de PDH son mutaciones en los genes que codifican
las subunidades del complejo PDH o las proteínas reguladoras del complejo:

• Mutaciones en el gen PDHA1 :

o Este gen codifica la subunidad E1 alfa de la piruvato deshidrogenasa. Es la
causa más común de la deficiencia de PDH.
o Herencia : El gen PDHA1 está ubicado en el cromosoma X , por lo que la
deficiencia de PDH se hereda de manera ligada al cromosoma X. Esto
significa que los hombres son generalmente más gravemente afectados, ya
que tienen solo una copia del cromosoma X. Las mujeres, al tener dos
cromosomas X, pueden ser portadoras y experimentar síntomas más leves o
ser asintomáticas si el otro cromosoma X es funcional.
 • Mutaciones en los genes PDHB, DLAT y DLD :
o Estos genes codifican las subunidades E1 beta (PDHB), E2 (DLAT) y E3
(DLD) del complejo PDH. Las mutaciones en estos genes también pueden
causar deficiencia de PDH, aunque son menos comunes que las mutaciones
en PDHA1.
o Herencia autosómica recesiva : Las mutaciones en estos genes siguen un
patrón de herencia autosómica recesiva , lo que significa que una persona
necesita heredar una copia defectuosa del gen de ambos padres para
manifestar la enfermedad.
• Mutaciones en genes reguladores del complejo PDH :
o PDK (Piruvato Deshidrogenasa Quinasa): Regula negativamente el
complejo PDH mediante fosforilación, inactivándolo. Aunque las
mutaciones en PDK no suelen causar deficiencia de PDH, el aumento de la
actividad de la PDK puede reducir la actividad del complejo PDH.
o PDP (Piruvato Deshidrogenasa Fosfatasa): Activa el complejo mediante
desfosforilación. Mutaciones que reducen la actividad de PDP pueden
contribuir a una baja activación del complejo PDH, lo que podría llevar a
una deficiencia funcional.

2. Trastornos metabólicos congénitos

Además de las mutaciones genéticas, existen algunos trastornos metabólicos congénitos

que pueden alterar indirectamente la función del complejo PDH:

• Deficiencia de tiamina (vitamina B1) :

o La tiamina pirofosfato (TPP) es un cofactor esencial para la subunidad E1
del complejo PDH. Una deficiencia de tiamina, que puede ser causada por
factores genéticos o ambientales, puede comprometer la actividad del
complejo PDH. Esto puede observarse en condiciones como el beriberi o el
síndrome de Wernicke-Korsakoff , donde el metabolismo energético está
comprometido debido a la falta de tiamina.
• Deficiencia de ácido lipoico :
o El ácido lipoico es un cofactor clave para la subunidad E2 del complejo
PDH. Una deficiencia en la síntesis o disponibilidad de ácido lipoico podría
afectar la actividad del complejo PDH, aunque es más rara.

3. Alteraciones epigenéticas y regulación transcripcional

• En algunos casos, la actividad del complejo PDH puede verse afectada por
alteraciones epigenéticas , como la metilación del ADN o la modificación de
histonas en los genes que codifican las subunidades del complejo o sus reguladores.
Esto podría afectar la expresión de estos genes sin que haya mutaciones directas en
su secuencia.
• Cambios en la regulación transcripcional o en los niveles de expresión de los
genes PDHA1, PDHB, DLAT y DLD también podrían alterar la cantidad de
proteínas funcionales disponibles para ensamblar el complejo PDH, afectando su
actividad.
4. Toxicidad por agentes externos

• Ciertos factores externos, como la exposición a toxinas , metales pesados o

inhibidores metabólicos , pueden afectar la función mitocondrial y la actividad del
complejo PDH. Por ejemplo:
o Arsénico : Puede inhibir la actividad del ácido lipoico, afectando el
complejo PDH, al igual que el ciclo del ácido cítrico.
o Inhibidores metabólicos : Algunos compuestos, como el ácido
dicloroacético (DCA) , inhiben la PDK y pueden modificar la regulación de
PDH, aunque este inhibidor se usa terapéuticamente en ciertas condiciones.

5. Daño mitocondrial general

• La disfunción mitocondrial causada por otros trastornos metabólicos puede afectar

indirectamente la función del complejo PDH. Las mitocondrias son el principal sitio
de actividad del complejo PDH, y cualquier defecto en la función mitocondrial
global, como el estrés oxidativo o defectos en la cadena de transporte de electrones,
puede comprometer la actividad de PDH.

6. Enfermedades neurometabólicas

• Existen varias enfermedades neurometabólicas que afectan el metabolismo

energético y la función mitocondrial. En algunos casos, la deficiencia de PDH
puede formar parte del espectro de síntomas asociados con estas enfermedades,
como ocurre en algunos tipos de enfermedades mitocondriales o trastornos
metabólicos raros que afectan el metabolismo de los carbohidratos o ácidos grasos.

Consecuencias de la deficiencia de PDH

La deficiencia de PDH tiene consecuencias metabólicas graves, ya que afecta la capacidad

de la célula para generar energía a través de la fosforilación oxidativa . Las principales
consecuencias incluyen:

1. Acumulación de piruvato : El piruvato no se convierte en acetil-CoA se acumula

en la célula, lo que lleva a su conversión a lactato , provocando acidosis láctica .
2. Disminución de la producción de ATP : Al no poder ingresar al ciclo de Krebs, la
producción de ATP en la mitocondria disminuye, afectando especialmente a tejidos
con alta demanda energética, como el cerebro, el corazón y los músculos.
3. Dependencia de la glucólisis anaeróbica : La célula depende más de la glucólisis
anaeróbica para generar energía, lo que es ineficiente y me produce

En resumen, la deficiencia de PDH es causada principalmente por mutaciones genéticas en

los genes que codifican las subunidades del complejo PDH, lo que afecta su actividad.
Otras causas incluyen deficiencias en cofactores clave como la tiamina o el ácido lipoico,
daño mitocondrial, alteraciones epigenéticas y la exposición a toxinas. Las consecuencias
de esta deficiencia incluyen acidosis láctica, disminución de la producción de ATP y
problemas neurológicos y musculares

¿Qué consecuencias tiene la deficiencia de piruvato deshidrogenasa?

La deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH)tieneacetil-CoA ,ciclo del ácido

cítrico en las mitocondrias y así contribuir a la producción de ATP. A continuación, se
detallan las principales consecuencias de esta deficiencia:

1. Acumulación de piruvato y acidosis láctica

• En condiciones normales, el piruvato se convierte en acetil-CoA mediante el

complejo PDH, pero cuando hay una deficiencia, el piruvato se acumula en el
citosol.
• La acumulación de piruvato lleva a su conversión en lactato a través de la lactato
deshidrogenasa . Esto provoca un aumento de los niveles de lactato en la sangre y
los tejidos, lo que da lugar a acidosis láctica .
• La acidosis láctica puede causar síntomas como fatiga extrema, debilidad muscular,
respiración rápida (hiperventilación) e incluso puede poner en riesgo la vida en
casos graves si no se trata.

2. Disminución de la producción de ATP

• El piruvato que no puede convertirse en acetil-CoA no puede ingresar al ciclo del

ácido cítrico, lo que disminuye la producción de equivalentes reductores como
NADH y FADH₂ .
• Esto afecta la capacidad de la célula para generar ATP mediante la fosforilación
oxidativa en la cadena de transporte de electrones mitocondrial.
• La disminución en la producción de ATP afecta de manera desproporcionada a los
tejidos con alta demanda energética, como el cerebro, los músculos y el corazón.

3. Dependencia de la glucólisis anaeróbica

• Dado que el complejo PDH no está funcionando correctamente, las células

dependen más de la glucólisis anaeróbica para producir energía, un proceso menos
eficiente que produce solo 2 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa.
 • Esta dependencia de la glucólisis anaeróbica también contribuye a la acumulación
de lactato, exacerbando la acidosis láctica .
• Este mecanismo es insuficiente para mantener las demandas energéticas de los
tejidos dependientes de oxígeno y mitocondrias funcionales, como el cerebro y los
músculos.

4. Alteraciones neurológicas

• El cerebro es uno de los órganos más afectados por la deficiencia de PDH, ya que
depende principalmente de la glucosa para obtener energía a través de la
fosforilación oxidativa.
• Los pacientes con deficiencia de PDH pueden experimentar retraso en el
desarrollo , discapacidad intelectual , convulsiones , hipotonía (tono muscular
reducido), problemas de coordinación motora y otros problemas neurológicos
debido a la falta de energía adecuada para el cerebro.
• En casos graves, puede presentarse atrofia cerebral y otros trastornos neurológicos
degenerativos.

5. Problemas musculares

• Los músculos, al igual que el cerebro, dependen en gran medida de la fosforilación

oxidativa para obtener energía. Una deficiencia de PDH puede provocar debilidad
muscular , intolerancia al ejercicio y fatiga crónica .
• La acumulación de lactato en los músculos durante la actividad física también puede
causar dolor muscular y calambres.

6. Problemas cardíacos

• El corazón es un órgano con alta demanda de energía. Una deficiencia en PDH

puede afectar la capacidad del corazón para generar ATP, lo que podría resultar en
miocardiopatía (debilitamiento del músculo cardíaco) y afectar la capacidad de
bombeo eficiente del corazón.
• En casos severos, esto puede llevar a insuficiencia cardíaca y otras complicaciones
cardiovasculares.

7. Problemas respiratorios

• En algunos casos, la acidosis láctica puede afectar el sistema respiratorio, causando

dificultades para respirar debido a la acumulación de ácido en la sangre, lo que
puede desestabilizar el equilibrio ácido-base del cuerpo.
• En casos graves, esto puede llevar a la necesidad de intervención médica para
corregir la acidosis.

8. Problemas metabólicos
 • La acumulación de lactato y la falta de acetil-CoA pueden alterar el metabolismo
celular global. Por ejemplo, la deficiencia de PDH puede interferir con la capacidad
del cuerpo para utilizar correctamente las grasas y proteínas como fuentes de
energía.
• Esto puede afectar el metabolismo de los ácidos grasos, que depende de la
disponibilidad de acetil-CoA para entrar en el ciclo del ácido cítrico.

9. Regreso al crecimiento

• Los niños afectados por la deficiencia de PDH pueden presentar retraso en el

crecimiento , debido a la falta de energía adecuada para el desarrollo y la
proliferación celular normal.

10. Otras manifestaciones clínicas

• En algunos casos, pueden presentar anomalías estructurales en el cerebro, como

malformaciones del cuerpo calloso o atrofia cerebral , que contribuyen a los
síntomas neurológicos.
• Los pacientes también pueden mostrar problemas de alimentación , vómitos
frecuentes y dificultades para ganar peso debido a la disfunción metabólica
generalizada.

Resumen de las consecuencias

1. Acumulación de piruvato y lactato : Resultando en acidosis láctica.

2. Disminución de la producción de ATP : Afectando los tejidos con alta demanda
energética.
3. Dependencia de la glucólisis anaeróbica : Producción ineficiente de energía.
4. Problemas neurológicos : Retraso en el desarrollo, convulsiones y atrofia cerebral.
5. Debilidad muscular : intolerancia al ejercicio y fatiga crónica.
6. Problemas cardíacos : Miocardiopatía e insuficiencia cardíaca.
7. Problemas respiratorios : Dificultades respiratorias relacionadas con la acidosis
láctica.
8. Alteraciones metabólicas : Dificultades en el uso de grasas y proteínas como
fuentes de energía.
9. Retraso en el crecimiento : Dificultad en el desarrollo y crecimiento infantil.

Manejo y tratamiento

Aunque la deficiencia de PDH es un trastorno genético grave sin cura, hay estrategias para
manejar sus síntomas:

1. Dieta cetogénica : Al ser rica en grasas y baja en carbohidratos, promueve la

producción de cuerpos cetónicos , que pueden ser utilizados como fuente de
energía alternativa en lugar de glucosa.
 2. Suplementación con tiamina : En algunos casos, las altas dosis de tiamina
(vitamina B1) pueden aumentar la actividad residual del complejo PDH.
3. Manejo de la acidosis láctica : Puede incluir bicarbonato de sodio o diálisis para
corregir el desequilibrio ácido-base.
4. Terapias experimentales : El ácido dicloroacético (DCA) , un inhibidor de la
piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK), puede mejorar la actividad del complejo
PDH al desinhibirlo.

En resumen, la deficiencia de PDH tiene consecuencias sistémicas graves que afectan el

metabolismo energético y causan una amplia gama de síntomas, desde problemas
neurológicos hasta dificultades musculares y cardíacas.

¿Cómo se manifiesta clínicamente una deficiencia de piruvato deshidrogenasa?

La deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH) se manifiesta clínicamente con una

amplia gama de síntomas debido a la disfunción del metabolismo energético,
particularmente en los tejidos con alta demanda energética, como el cerebro, el corazón y
los músculos. Los síntomas pueden variar en severidad, pero las manifestaciones más
comunes incluyen las siguientes:

1. Acidosis láctica

• Descripción: Es uno de los signos característicos de la deficiencia de PDH. Se debe

a la acumulación de lactato en la sangre como resultado de la incapacidad de
convertir piruvato en acetil-CoA, lo que obliga a las células a convertir piruvato en
lactato.
• Síntomas relacionados:
o Respiración rápida (hiperventilación): El cuerpo trata de compensar la
acidosis eliminando dióxido de carbono.
o Fatiga extrema y debilidad muscular.
o Dolor abdominal y náuseas.
o En casos graves, la acidosis láctica puede causar coma o ser potencialmente
mortal.

2. Problemas neurológicos

• Retraso en el desarrollo: Los niños con deficiencia de PDH suelen presentar un

retraso en el desarrollo psicomotor, incluyendo dificultades para alcanzar hitos del
desarrollo como el control de la cabeza, el sentarse, el gateo o el habla.
• Discapacidad intelectual: El daño en el metabolismo energético cerebral puede
resultar en un desarrollo cognitivo disminuido, con problemas de aprendizaje y en
algunos casos, retraso mental severo.
• Convulsiones: Las alteraciones metabólicas pueden desencadenar crisis epilépticas
en muchos pacientes.
 • Hipotonía (tono muscular bajo): Es común en los niños con deficiencia de PDH,
presentando debilidad muscular y un tono reducido, lo que puede afectar el
movimiento y la coordinación.
• Ataxia: Algunos pacientes pueden desarrollar problemas de coordinación y
equilibrio.
• Atrofia cerebral: En algunos casos graves, se observa pérdida de masa cerebral, lo
que contribuye a la discapacidad neurológica. Las imágenes cerebrales (MRI)
pueden mostrar anomalías estructurales, como atrofia cerebral o
malformaciones del cuerpo calloso.

3. Problemas respiratorios

• Hiperventilación: Relacionada con la acidosis láctica, el cuerpo intenta compensar

la acidosis mediante un aumento en la frecuencia respiratoria para eliminar el
exceso de dióxido de carbono y regular el pH sanguíneo.
• Apnea: En algunos casos severos, puede haber períodos de falta de respiración
(apnea) que requieren atención médica.

4. Problemas musculares

• Debilidad muscular: Los músculos dependen en gran medida de la fosforilación

oxidativa para la energía, por lo que la deficiencia de PDH puede llevar a fatiga,
hipotonía, y debilidad muscular generalizada.
• Intolerancia al ejercicio: La falta de producción eficiente de energía lleva a que los
pacientes se fatiguen rápidamente al realizar cualquier actividad física. Los
pacientes pueden presentar dolores musculares o calambres durante el esfuerzo.

5. Problemas cardíacos

• Miocardiopatía: En algunos pacientes, la deficiencia de PDH puede afectar el

músculo cardíaco, lo que provoca miocardiopatía o debilidad del corazón. Esto
puede llevar a una disminución en la capacidad del corazón para bombear sangre
eficientemente.
• Insuficiencia cardíaca: En casos graves, la miocardiopatía puede progresar a
insuficiencia cardíaca, lo que puede poner en peligro la vida.

6. Retraso en el crecimiento

• Muchos niños con deficiencia de PDH tienen dificultades para ganar peso y
mantener un crecimiento adecuado, lo que se conoce como fallo para prosperar.
Esto puede deberse tanto a problemas metabólicos como a problemas de
alimentación y debilidad muscular.
7. Síntomas gastrointestinales

• Algunos pacientes experimentan vómitos frecuentes y problemas de alimentación,

lo que puede complicar aún más el estado nutricional y de crecimiento.
• Dolor abdominal relacionado con la acidosis láctica y la intolerancia alimentaria
puede ser un síntoma frecuente.

8. Problemas endocrinos y metabólicos

• Algunos pacientes pueden desarrollar hipoglucemia (bajos niveles de azúcar en la

sangre) debido a la disfunción metabólica que afecta la regulación de la glucosa.
• También puede haber anomalías en el metabolismo de las grasas, ya que la
deficiencia de PDH impide que el cuerpo utilice eficientemente los ácidos grasos
para la producción de energía.

9. Manifestaciones esqueléticas

• En algunos casos, se han observado anomalías esqueléticas, aunque no son tan

comunes como los problemas neurológicos y metabólicos. Estas anomalías pueden
incluir una menor densidad ósea o deformidades menores en el desarrollo del
esqueleto.

10. Problemas oculares

• En algunos casos raros, los pacientes con deficiencia de PDH pueden desarrollar
oftalmoplejía, una afección en la que los músculos que controlan el movimiento de
los ojos están debilitados o paralizados, lo que puede afectar la visión y el
seguimiento ocular.

Manifestaciones específicas según la gravedad de la deficiencia

• Formas graves: En los casos más graves, los recién nacidos afectados pueden
mostrar signos evidentes de acidosis láctica, hipotonía y convulsiones poco
después del nacimiento, lo que requiere intervención médica inmediata.
• Formas moderadas: Los pacientes pueden tener un retraso en el desarrollo,
convulsiones que responden a los tratamientos y problemas neurológicos más leves,
aunque siguen presentando dificultades en el crecimiento y el desarrollo.
• Formas leves: Algunos pacientes con deficiencia leve pueden no ser diagnosticados
hasta la adolescencia o la adultez, cuando los síntomas de intolerancia al ejercicio,
debilidad muscular o problemas neurológicos comienzan a aparecer de forma más
notable.
Diagnóstico clínico

El diagnóstico de la deficiencia de PDH a menudo se sospecha por la combinación de

síntomas neurológicos, acidosis láctica y debilidad muscular. Se puede confirmar mediante:

1. Medición de niveles elevados de lactato y piruvato en sangre.

2. Pruebas genéticas para identificar mutaciones en los genes que codifican las
subunidades del complejo PDH.
3. Estudios enzimáticos que miden la actividad del complejo PDH en muestras de
fibroblastos o músculo.

Conclusión

La deficiencia de PDH se manifiesta clínicamente por una combinación de problemas

neurológicos, como el retraso en el desarrollo, convulsiones y atrofia cerebral, acidosis
láctica, debilidad muscular, y en algunos casos problemas cardíacos y respiratorios. La
gravedad de los síntomas varía según el grado de deficiencia en el complejo PDH, y la
enfermedad generalmente afecta a niños desde una edad temprana. El tratamiento se enfoca
en manejar los síntomas y prevenir complicaciones graves como la acidosis láctica.

¿Cómo se diagnostica la deficiencia de piruvato deshidrogenasa?

El diagnóstico de la deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH) se basa en una

combinación de evaluación clínica, análisis bioquímicos, pruebas genéticas y estudios
enzimáticos. Debido a que la deficiencia de PDH puede manifestarse de manera diversa y a
menudo presenta síntomas neurológicos y metabólicos graves, un diagnóstico temprano es
crucial para manejar adecuadamente la enfermedad. A continuación se describen los
métodos y procedimientos diagnósticos utilizados:

1. Evaluación clínica

El primer paso en el diagnóstico es una evaluación clínica detallada, que incluye:

• Historia clínica: Se evalúan los síntomas característicos como acidosis láctica, retraso en
el desarrollo, hipotonía, convulsiones y fatiga extrema.
• Examen físico: Puede revelar debilidad muscular, tono muscular bajo (hipotonía),
dificultades motoras, problemas respiratorios o crecimiento deficiente.

Los síntomas neurológicos y el deterioro metabólico en los niños pequeños,

especialmente cuando se acompañan de acidosis láctica, suelen ser los indicios iniciales que
sugieren la posibilidad de una deficiencia de PDH.

2. Pruebas de laboratorio
Existen varias pruebas bioquímicas que son esenciales para el diagnóstico de la deficiencia
de PDH:

a) Medición de lactato y piruvato en sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR)

• Lactato elevado: Un signo clave de la deficiencia de PDH es la acidosis láctica, que se

manifiesta con niveles elevados de lactato en la sangre y el líquido cefalorraquídeo.
• Relación lactato/piruvato: La relación entre lactato y piruvato en sangre o LCR suele estar
alterada. En la deficiencia de PDH, esta relación generalmente es normal o ligeramente
aumentada, en comparación con otras condiciones metabólicas, donde la relación puede
estar muy alterada.

b) Pruebas de gases en sangre arterial

• Los análisis de gases en sangre pueden revelar acidosis metabólica, caracterizada por
niveles bajos de bicarbonato y un pH sanguíneo reducido debido al aumento de ácido
láctico.

c) Análisis de aminoácidos y ácidos orgánicos en orina

• Los pacientes con deficiencia de PDH pueden mostrar niveles elevados de alanina en la
sangre y la orina. El piruvato acumulado se convierte en alanina, lo que puede dar lugar a
hiperalaninemia.
• Los análisis de ácidos orgánicos en orina pueden mostrar patrones específicos que
sugieren una disfunción mitocondrial.

3. Estudios enzimáticos

El diagnóstico definitivo de la deficiencia de PDH a menudo requiere la medición directa

de la actividad enzimática del complejo PDH. Estas pruebas se realizan en muestras de
tejido específico, ya que el complejo PDH es una enzima mitocondrial:

• Fibroblastos cultivados: Se pueden tomar muestras de fibroblastos de la piel y medir la

actividad del complejo PDH en ellos.
• Biopsia muscular: En algunos casos, una biopsia muscular puede ser necesaria para medir
la actividad enzimática en las mitocondrias.
• Leucocitos o linfocitos: La actividad del complejo PDH también puede medirse en
leucocitos de la sangre.

Resultados:

• La deficiencia de PDH se confirma cuando se observa una actividad enzimática reducida en

el complejo PDH en cualquiera de estas muestras. La gravedad de la deficiencia puede
variar, desde una reducción parcial hasta la casi completa pérdida de la función
enzimática.

4. Pruebas genéticas
Las pruebas genéticas son esenciales para identificar las mutaciones responsables de la
deficiencia de PDH. Estas pruebas permiten confirmar el diagnóstico y, en algunos casos,
proporcionar asesoramiento genético a las familias. Los métodos incluyen:

a) Secuenciación del gen PDHA1:

• Este es el gen que codifica la subunidad E1 alfa del complejo PDH y es el sitio más común
de mutaciones que causan la deficiencia. El análisis de este gen mediante secuenciación
genética permite identificar mutaciones específicas.
• Dado que el gen PDHA1 está en el cromosoma X, las mutaciones ligadas al X son comunes
en los hombres afectados.

b) Secuenciación de genes asociados:

• En los casos en los que no se encuentran mutaciones en PDHA1, se pueden analizar otros
genes que codifican las subunidades del complejo PDH (como PDHB, DLAT, DLD) y los
genes que regulan la actividad del complejo, como PDK (quinasa que inhibe el PDH) y PDP
(fosfatasa que activa el PDH).

c) Paneles genéticos o secuenciación de exoma:

• En algunos casos, se utilizan paneles genéticos que cubren múltiples genes relacionados
con la función mitocondrial, o incluso se realiza una secuenciación de exoma completo
para identificar mutaciones en genes relacionados con el metabolismo energético.

5. Estudios de imagen

Aunque no son específicos para el diagnóstico de la deficiencia de PDH, los estudios de

imagen pueden mostrar signos de daño neurológico que refuerzan la sospecha clínica:

a) Resonancia magnética (MRI):

• Puede mostrar atrofia cerebral, anomalías en el cuerpo calloso, o lesiones en la sustancia

blanca, que son características comunes en pacientes con deficiencia de PDH.

b) Tomografía por emisión de positrones (PET):

• Puede mostrar una disminución en la actividad metabólica del cerebro, lo que sugiere una
disfunción energética cerebral.

6. Pruebas adicionales de función mitocondrial

• En algunos casos, se pueden realizar pruebas adicionales para evaluar el estado general de
las mitocondrias, como la medición de la actividad de la cadena de transporte de
electrones o la cuantificación de los niveles de ATP en células cultivadas.
7. Diagnóstico diferencial

El diagnóstico de la deficiencia de PDH debe diferenciarse de otras condiciones que

también causan acidosis láctica o disfunción mitocondrial, tales como:

• Enfermedades mitocondriales: Trastornos del ADN mitocondrial.

• Enfermedades del ciclo del ácido cítrico.
• Errores congénitos del metabolismo: Como la deficiencia de piruvato carboxilasa o
trastornos de la oxidación de ácidos grasos.

Resumen del proceso de diagnóstico

1. Evaluación clínica: Identificación de síntomas como acidosis láctica, retraso en el

desarrollo, convulsiones, debilidad muscular y problemas neurológicos.
2. Pruebas bioquímicas: Medición de niveles elevados de lactato y piruvato en sangre y LCR.
3. Estudios enzimáticos: Evaluación directa de la actividad del complejo PDH en fibroblastos,
leucocitos o biopsias musculares.
4. Pruebas genéticas: Secuenciación del gen PDHA1 y otros genes relacionados con el
complejo PDH.
5. Estudios de imagen: Resonancia magnética para evaluar el daño neurológico y PET para la
actividad metabólica cerebral.

Conclusión

El diagnóstico de la deficiencia de PDH implica una combinación de evaluación clínica,

mediciones bioquímicas, estudios enzimáticos y pruebas genéticas para confirmar la
disfunción del complejo PDH y identificar la causa genética subyacente.

¿Tiene tratamiento la deficiencia de piruvato deshidrogenasa?

La deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH) no tiene una cura definitiva, ya que es

un trastorno metabólico genético. Sin embargo, existen varias estrategias de tratamiento
para manejar los síntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Estas terapias
buscan reducir los efectos de la acumulación de lactato, mejorar la eficiencia del
metabolismo energético y optimizar la función del complejo PDH cuando sea posible. A
continuación, se describen las opciones de tratamiento disponibles:

1. Dieta cetogénica

• Descripción: La dieta cetogénica es un tratamiento ampliamente utilizado en la deficiencia

de PDH. Se basa en una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos que promueve la
producción de cuerpos cetónicos como una fuente de energía alternativa para las células.
 • Mecanismo: Al reducir la cantidad de carbohidratos en la dieta, se minimiza la producción
de piruvato y lactato, y se fuerza al cuerpo a utilizar las grasas como fuente principal de
energía. Los cuerpos cetónicos producidos en el hígado pueden ser utilizados por los
tejidos (incluido el cerebro) en lugar de la glucosa, proporcionando una fuente de energía
que no depende del complejo PDH.
• Eficacia: En muchos pacientes con deficiencia de PDH, la dieta cetogénica mejora los
síntomas neurológicos y metabólicos, reduce los niveles de lactato y mejora la tolerancia
al ejercicio.

2. Suplementación con tiamina (vitamina B1)

• Descripción: La tiamina es un cofactor necesario para la actividad de la enzima piruvato

deshidrogenasa (E1) dentro del complejo PDH.
• Mecanismo: En algunos pacientes con deficiencia leve de PDH, la suplementación con
altas dosis de tiamina puede aumentar la actividad residual del complejo PDH, mejorando
la conversión de piruvato en acetil-CoA.
• Eficacia: No todos los pacientes responden a la suplementación con tiamina, pero en
aquellos que sí lo hacen, puede mejorar la capacidad metabólica y reducir la acumulación
de lactato. Los pacientes con mutaciones que afectan la unión de tiamina al complejo PDH
son más propensos a responder favorablemente.

3. Ácido dicloroacético (DCA)

• Descripción: El ácido dicloroacético (DCA) es un fármaco experimental que inhibe la

piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK), la enzima que fosforila e inactiva el complejo
PDH.
• Mecanismo: Al inhibir la PDK, el DCA reduce la fosforilación del complejo PDH, lo que
aumenta la proporción de PDH activa. Esto facilita la conversión de piruvato en acetil-CoA,
reduciendo así la producción de lactato.
• Eficacia: El DCA ha mostrado mejorar los niveles de lactato en algunos pacientes y aliviar
ciertos síntomas, pero su uso a largo plazo está limitado por posibles efectos secundarios,
como neuropatía periférica. Su uso es considerado experimental y se administra bajo
supervisión médica en casos específicos.

4. Suplementación con L-carnitina

• Descripción: La L-carnitina es un compuesto que ayuda en el transporte de ácidos grasos

de cadena larga hacia las mitocondrias para su uso en la producción de energía a través de
la beta-oxidación.
• Mecanismo: Al aumentar la disponibilidad de carnitina, se optimiza la utilización de los
ácidos grasos como fuente de energía, compensando parcialmente la deficiencia en la
producción de energía a partir del piruvato.
• Eficacia: Aunque no es un tratamiento específico para la deficiencia de PDH, la
suplementación con L-carnitina puede mejorar la tolerancia al ejercicio y reducir la fatiga
en algunos pacientes.

5. Manejo de la acidosis láctica

 • Descripción: La acumulación de lactato puede causar acidosis láctica, una condición
peligrosa que debe ser controlada cuidadosamente.
• Tratamiento:
o Bicarbonato de sodio o citrato: Se utilizan para neutralizar el exceso de ácido y
estabilizar el pH sanguíneo.
o Diálisis: En casos severos de acidosis láctica, la diálisis puede ser necesaria para
eliminar el exceso de lactato del cuerpo.
• Eficacia: El manejo de la acidosis láctica es esencial para prevenir complicaciones graves,
pero no corrige la causa subyacente de la deficiencia de PDH.

6. Terapias experimentales y futuras

• Terapia génica: Actualmente en investigación, la terapia génica tiene el potencial de

corregir la mutación genética subyacente que causa la deficiencia de PDH. Aunque aún no
está disponible clínicamente, este enfoque podría ofrecer una solución a largo plazo.
• Terapias mitocondriales: Otros enfoques experimentales buscan mejorar la función
mitocondrial general en pacientes con deficiencias metabólicas como la de PDH, mediante
la modulación de la biogénesis mitocondrial o la mejora del metabolismo energético.

7. Terapias de soporte

Además de los tratamientos específicos para la deficiencia de PDH, los pacientes pueden
beneficiarse de intervenciones que ayuden a manejar sus síntomas y mejorar su calidad de
vida:

• Fisioterapia y terapia ocupacional: Para mejorar la movilidad, la fuerza muscular y la

coordinación motora.
• Terapia del habla y del lenguaje: Para los niños con retraso en el desarrollo del habla o
dificultades para comunicarse.
• Nutrición especializada: Asegurar una nutrición adecuada es esencial, especialmente en
pacientes con dificultades para alimentarse o ganar peso.

Consideraciones importantes:

• El tratamiento es altamente individualizado, ya que no todos los pacientes responden de

la misma manera a las intervenciones terapéuticas. Es crucial realizar un seguimiento
médico constante para ajustar los tratamientos según la evolución de los síntomas y las
respuestas a las terapias.
• La acidosis láctica debe ser monitoreada de manera regular para prevenir complicaciones
graves, como insuficiencia respiratoria o cardíaca.
• Los tratamientos deben ser manejados por un equipo multidisciplinario que incluya
médicos genetistas, neurólogos, especialistas en metabolismo, dietistas y otros
profesionales de la salud.
Resumen de los tratamientos:

1. Dieta cetogénica: Proporciona cuerpos cetónicos como fuente alternativa de energía.

2. Tiamina: Mejora la actividad del complejo PDH en pacientes con mutaciones sensibles a la
tiamina.
3. Ácido dicloroacético (DCA): Aumenta la actividad del complejo PDH, pero requiere
supervisión médica.
4. L-carnitina: Optimiza el uso de grasas para energía.
5. Manejo de la acidosis láctica: Uso de bicarbonato de sodio y diálisis en casos severos.
6. Terapias experimentales: Investigaciones en terapia génica y modulación mitocondrial
ofrecen esperanza para el futuro.

En conclusión, aunque no existe una cura para la deficiencia de PDH, los tratamientos
actuales están orientados a mejorar el metabolismo energético y reducir las complicaciones,
lo que puede proporcionar una mejor calidad de vida para los pacientes.