m e d g e n y f a m .

2 0 1 5;4(4):119–122

[Link]/mgyf

Clínica cotidiana

Fibrosis quística atípica: la importancia de un diagnóstico

precoz

Francisco Aparicio García a,∗ , María Pilar Barranco Moreno b ,

Adoración Pellitero Santos b , Rebeca Rodríguez Corbatón b ,
María Carmen Calvo Godoy b y Ana Isabel Fernández Cuesta b
a Centro de Atención Primaria Rambla Ferrán, Lérida, España
b Centro de Atención Primaria [Link], Lérida, España

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: La fibrosis quística es la enfermedad hereditaria autosómica recesiva grave más frecuente
Recibido el 1 de julio de 2015 en la población de origen caucásico. Tiene una incidencia de 1/2.000-1/6.000 recién nacidos
Aceptado el 19 de agosto de 2015 y una frecuencia de portadores heterocigotos de uno por cada 25 habitantes.
On-line el 26 de septiembre de 2015 La enfermedad está causada por mutaciones en el gen que codifica la proteína CFTR,
localizada en la membrana de las células epiteliales. Esta proteína regula el flujo de agua y
Palabras clave: electrolitos; su disfunción produce un moco espeso que obstruye los conductos del órgano
Fibrosis quística donde se localiza.
Test del sudor Presentamos un paciente afectado por fibrosis quística atípica, con una de las caracterís-
Proteína CFTR ticas fenotípicas de la enfermedad (prueba del sudor de resultado dudoso) y portador de 2
Cribado neonatal mutaciones del gen CFTR. La detección del enfermo se realizó mediante el cribado neonatal.
Tratamiento © 2015 Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia. Publicado por Elsevier
España, S.L.U. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND
([Link]

Atypical cystic fibrosis: The importance of early diagnosis

a b s t r a c t

Keywords: Cystic fibrosis is the most frequent autosomal hereditary severe genetic disorder amongst
Cystic fibrosis Caucasian population. The incidence of this disease if of 1/2,000-1/6,000 newborns and the
Sweat tests frequency of heterozygous carriers is of one in 25 individuals.
CFTR protein The disorder is caused by mutations of the gene encoding CFTR protein, located in the
Newborn screening membrane of epithelial cells. This protein controls the flow of water and electrolytes; its
Treatment dysfunction produces thick mucus that obstructs ducts of the organs where it is located.

∗
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: faparicio@[Link] (F. Aparicio García).

[Link]
1889-5433/© 2015 Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artículo Open
Access bajo la licencia CC BY-NC-ND ([Link]
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We present the case of a patient affected by atypical cystic fibrosis, with one of the phe-
notypical characteristics of the disorder (sweat test outcome was questionable) and carrier
of two CFTR gene mutations. Patient was detected with newborn screening tests.
© 2015 Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia. Published by Elsevier
España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license
([Link]

Varón de 3 años de edad, diagnosticado de bronquitis de El gen CFTR se identificó en 1989 en la región 7q31 del cro-
repetición. En el cribado neonatal se le detectan niveles de mosoma 7. Abarca 250 kb y contiene 27 exones. Se han descrito
tripsina inmunorreactiva sugestivos de fibrosis quística (FQ). más de 1.600 mutaciones; en España más de 100. La mutación
Según protocolo se realiza estudio molecular y se detecta más frecuente provoca la pérdida del aminoácido fenilalanina
genotipo F508del/S977F, 5T-12TG, lo que confirma el diagnós- en la posición 508 de la proteína CFTR (F508del). Esta mutación
tico de FQ. está presente en 75 % de los alelos de FQ1 .
El análisis genético molecular de FQ de los padres del niño Casi la mitad de los pacientes con FQ son homocigotos
muestra en ambos el estado de portador de mutación gené- del alelo F508del y padecen la forma clásica de la enferme-
tica: madre F508del y padre alelo complejo S977F, 5T-12TG. No dad; el 40 % de los pacientes con FQ son heterocigotos para la
existen otros antecedentes familiares de interés. mutación F508del.
Desde el nacimiento el paciente es valorado cada 6 meses Las mutaciones se agrupan en varias categorías:
en la unidad de FQ del hospital de referencia, donde las deter-
minaciones del test del sudor muestran valores inferiores • Clase I: mutaciones que alteran la producción de la proteína.
a 60 mmol/l; el hemograma, el estudio del metabolismo del • Clase II: mutaciones que modifican la estructura de la pro-
hierro, las determinaciones de vitaminas A, E y D y los perfiles teína, como la mutación F508del.
hepático y renal son normales. • Clase III: mutaciones que alteran la regulación del canal de
A los 2 años de edad se detecta en un cultivo faríngeo el Cl; incluye mutaciones graves.
estado de portador de Pseudomonas. Se prescribe cotrimoxazol • Clase IV: mutaciones que alteran la conducción a través del
a dosis habituales. Los cultivos de control son negativos. canal de Cl.
La anamnesis, antropometría, exploración y valoraciones • Clase V: mutaciones que alteran la estabilidad del ARNm.
en la consulta de pediatría de atención primaria durante estos • Clase VI: mutaciones que alteran la estabilidad de la pro-
años han sido normales. El calendario vacunal es correcto, y teína madura.
se encuentra inmunizado contra la gripe.
Durante el último año ha presentado varios episodios de Las mutaciones denominadas graves (clases i-iii y vi) supo-
bronquitis aguda que han evolucionado favorablemente con nen el 92 % del total y generalmente se asocian a insuficiencia
broncodilatadores inhalados y tratamiento mucolítico. pancreática exocrina2,3 .
El paciente en la actualidad está diagnosticado de FQ atí- Las mutaciones leves (clases iv-v) suelen cursar con fun-
pica por presentar una de las características fenotípicas de FQ, ción pancreática normal.
la prueba del sudor con resultado dudoso, y 2 mutaciones del Desde el punto de vista clínico es imposible diferenciar los
gen CFTR. heterocigotos portadores de los homocigotos no portadores de
El tratamiento es sintomático. La evolución es buena y con- mutación.
tinúa seguimiento cada 6 meses en la en la unidad de FQ del La presentación clínica de la FQ varía en cada individuo y
hospital de referencia. con la edad. Existen casos asintomáticos hasta la edad adulta2 .
El 10 % de los recién nacidos afectados presenta íleo meco-
nial. En edades más tardías la sintomatología más frecuente
Comentario se localiza en el aparato respiratorio (infecciones repetidas) y
en el aparato digestivo (signos de malabsorción e insuficiencia
La FQ es la enfermedad hereditaria autosómica recesiva grave pancreática exocrina).
más frecuente en la población de origen caucásico. Tiene Los enfermos de FQ con sintomatología respiratoria sufren
una incidencia aproximada de 1/2.000-1/6.000 recién naci- colonizaciones del árbol respiratorio por Haemophilus ifluenzae
dos, dependiendo de la región y de la etnia de origen, y una y Staphylococcus aureus, que pueden erradicarse con trata-
frecuencia de portadores heterocigotos de uno por cada 25 miento adecuado. Con los años casi la totalidad de los
habitantes1 . pacientes presentan colonización por Pseudomonas aeruginosa,
La FQ está causada por mutaciones en el gen que codifica lo que se asocia a un deterioro progresivo e irreversible de la
la proteína cystic fibrosis transmembrane conductance regulador función pulmonar3 .
(CFTR), compuesta por 1.480 aminoácidos y localizada en la La alteración en las glándulas sudoríparas y la presencia de
membrana de las células epiteliales. Esta proteína regula el un exceso de cloruro sódico en el sudor son responsables de
flujo de electrolitos y agua. Su disfunción ocasiona una altera- deshidratación aguda en caso de exposición al calor.
ción del transporte de cloro y sodio y produce un moco espeso Existe afectación hepática en el 30 % de los enfermos por
y viscoso que obstruye los conductos del órgano en que se la obstrucción de los tractos biliares intra y extrahepáticos, lo
localiza1 . que conduce en algunos casos a cirrosis biliar.
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El 98 % de los varones afectados son estériles por atro- DPN registradas en 2 días diferentes. Pueden observarse falsos
fia y ausencia de vasos deferentes, debido a la azoospermia negativos cuando la integridad del epitelio está alterada3 .
obstructiva3 . La European Cystic Fibrosis Society clasifica en 2 grandes gru-
En el diagnóstico de la enfermedad intervienen actual- pos a los pacientes afectados de FQ:
mente varias opciones: los diagnósticos prenatal y neonatal, el
estudio genético, el test del sudor y el estudio de la diferencia • Fibrosis quística clásica. Pacientes con una concentración
de potencial nasal4 . de Cl en el sudor igual o superior a 60 mmol/l y presencia de
El estudio de las mutaciones del gen CFTR debe realizarse al menos una característica fenotípica de FQ (enfermedad
en los familiares de primer grado de los pacientes con FQ sinopulmonar crónica, alteraciones digestivas y nutricio-
cuando se planteen la posibilidad de tener descendencia. En nales, síndrome de pérdida de sal o ausencia bilateral de
las parejas en las que ambos son portadores de una mutación conductos deferentes). Estos pacientes presentan 2 muta-
del gen CFTR puede realizarse un estudio prenatal durante el ciones del gen CFTR causantes de enfermedad, y pueden
embarazo por biopsia de las vellosidades coriónicas. tener o no insuficiencia pancreática4 .
Con el cribado neonatal el objetivo es detectar enfermos • Fibrosis quística atípica. Pacientes con una prueba del sudor
tan precozmente como sea posible. Los valores de la tripsina con resultado dudoso, al menos una de las característi-
inmunorreactiva (TIR) están elevados en recién nacidos que cas fenotípicas de FQ, y la detección de 2 mutaciones del
padecen la enfermedad. La determinación de TIR en una gota gen CFTR y/o la demostración de alteración del DPN. Estos
de sangre seca, con una sensibilidad de 85,7 % y una especifi- pacientes tienen afectación pulmonar más leve que los que
cidad de 99,6 %, presenta una buena eficacia diagnóstica5 . sufren una FQ clásica, y función pancreática normal4 .
El estudio genético en los laboratorios de diagnóstico
molecular permite un nivel de detección de FQ de 66-77 %. La La FQ es una enfermedad compleja y crónica que requiere
búsqueda de mutaciones se realiza por medio de kits comer- un enfoque integral y un tratamiento continuado durante
ciales que incluyen el análisis de las 32 mutaciones más toda la vida. Estos pacientes son controlados por un equipo
frecuentes. Cuando este análisis es insuficiente se procede al especializado multidisciplinario y según protocolos específi-
rastreo completo del gen; se alcanza así la detección de 98 % cos de seguimiento. Los pacientes con FQ clásica se valoran
de las mutaciones. El hallazgo de 2 mutaciones de FQ en un en consulta especializada cada 1-3 meses, y los que presen-
individuo confirma el diagnóstico de FQ; el hallazgo de una tan fenotipos leves cada 6 meses. La monitorización de la FQ
mutación confirma el estado de heterocigoto portador3 . debe de ser cuidadosa y realista, según las necesidades de cada
El test del sudor sigue siendo esencial para efectuar el diag- enfermo. En cada visita especializada se recogen parámetros
nóstico de FQ. Si es patológico se mantiene durante toda la relacionados con el estado nutricional, como el peso, la talla
vida. Se considerará positivo tras 2 resultados fiables positivos y el índice de masa corporal; se realiza cultivo de esputo o un
efectuados por personal de un laboratorio de referencia, con frotis faríngeo. Se solicitan una analítica anual que incluirá las
una amplia experiencia en el procedimiento. El único método vitaminas liposolubles, y la determinación de elastasa fecal,
aceptado universalmente como fiable es el denominado test que valora la función pancreática. La radiografía de tórax se
cuantitativo de iontoforesis con pilocarpina, o «método de aconseja en el diagnóstico y cada 4 años, o si hay signos res-
Gibson & Cooke». En este método se estimula la sudora- piratorios que hagan sospechar una exacerbación3 .
ción mediante iontoforesis con pilocarpina, se recoge sudor Las visitas al pediatra o al médico de atención primaria per-
durante 30 min y se analiza la muestra para determinar la miten supervisar el estado general de salud del paciente; en
concentración de cloro, sodio y potasio. Una concentración cada visita se realiza una anamnesis completa y un examen
de cloro superior a 60 mmol/l es característica de la FQ; con- físico general para detectar nuevas manifestaciones pulmona-
centraciones entre 40 y 60 mmol/l se consideran dudosas, y res, digestivas y nutricionales de la enfermedad. El enfermo es
concentraciones menores de 40 mmol normales. Se estima incluido en los calendarios rutinarios de vacunación y en los
que 98-99 % de los pacientes con FQ tienen concentraciones programas preventivos de salud vigentes en cada comunidad
de cloro en el sudor de más de 60 mmol/l3 . autónoma. En los niños se recomienda la lactancia materna.
La diferencia de potencial nasal (DPN) es una prueba diag- Además de las incluidas en el calendario vacunal obligatorio,
nóstica complementaria en el estudio de la FQ. Es útil en deben recibir cada año la vacuna antigripal.
pacientes con concentraciones de cloro dudosas, o en los que El tratamiento sintomático comprende terapia antibiótica,
no se identifican las 2 mutaciones del gen CFTR. El epitelio nebulización con broncodilatadores o mucolíticos, y admi-
nasal regula la composición de fluidos de la superficie de las nistración de proteasas, enzimas pancreáticas sustitutivas y
vías respiratorias mediante el transporte activo de los iones vitaminas. En estadios avanzados se ha demostrado efectivo
sodio y cloro. Este transporte genera una diferencia de poten- el trasplante pulmonar.
cial transepitelial que es negativa respecto a la submucosa, y El aporte de enzimas pancreáticas y vitaminas se realizará
que se expresa en milivoltios (mV). Los pacientes con FQ, por de acuerdo con la afectación pancreática; es aconsejable un
el anormal comportamiento de la proteína CFTR, presentan aporte extra de sales en los meses de altas temperaturas6 .
una DPN más negativa que los individuos sanos. Para la rea- La terapia antibiótica en pacientes con FQ está dirigida a
lización de la DPN se requieren 2 electrodos conectados a un la prevención, erradicación y control de la infección respira-
voltímetro, uno colocado sobre la mucosa del cornete inferior toria; siempre que sea posible será prescrita tras cultivo. La
y otro en el tejido celular subcutáneo del antebrazo. Un valor recomendación actual es realizar cultivos trimestrales6 .
inferior a –40 mV se considera patológico. Se acepta la disfun- El páncreas y los pulmones son los órganos más dañados.
ción de la proteína CFTR con 2 determinaciones anormales de La insuficiencia pancreática y la enfermedad pulmonar son
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las que determinan la gravedad del proceso, su pronóstico y gastroenterología, hepatología y nutrición pediátrica.
mortalidad. SEGHNP-AEP. 2010.
Si la FQ clásica no se trata la tasa media de superviven- 2. Libro blanco de atención a la fibrosis quística. Federación
Española de Fibrosis Quística. [Consultado 30 Jun 2015].
cia es de 3 a 5 años; el tratamiento sintomático aumenta la
Disponible en: [Link].
supervivencia media entre 25 y 30 años. 3. Salcedo A, Gartner S, Girón RM, García MD. Tratado de fibrosis
La mutación que presenta este caso clínico, S977F en el gen quística. Madrid: Justim; 2012.
CFTR, es extremadamente rara. La literatura actual recoge el 4. Barrio Gómez de Agüero MI, García Hernández G, Gartner S,
diagnóstico en un paciente adulto de FQ atípica con genotipo Grupo de Trabajo de Fibrosis Quística. Protocol for the
S977F/T5TG12 en trans F508del, afectado de manifestaciones diagnosis and follow up of patients with cystic fibrosis. An
Pediatr (Barc). 2009;71:250–64, [Link]
respiratorias leves y azoospermia. El seguimiento de este caso
[Link].2009.06.020.
clínico nos permitirá comprobar la similitud fenotípica de este
5. Gartner S, Cobos N. Cribado neonatal para la fibrosis quística.
genotipo común7 . An Pediatr (Barc). 2009;71:481–2.
6. Manual de urgencias en fibrosis quística. Federación Española
de Fibrosis Quística. [Consultado 30 Jun 2015]. Disponible en:
Conflicto de intereses [Link].
7. Sorio C, Angiari C, Johansson J, Verzè G, Ettorre M, Buffelli M,
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. et al. Impaired CFTR function in mild cystic fibrosis associated
with the S977F/T5TG12complex allele in trans with F508del
bibliograf í a mutation. J Cyst Fibros. 2013;12:821–5. [Link]
10.1016/[Link].2012.12.014.
1. Escobar-Castro H, Sojo-Aguirre A, Gil-Ortega D, Nadal-Ortega
JM. Fibrosis quística. Protocolos diagnóstico-terapéuticos de