Tema 3.

Acercamiento a los efectos psicobiológicos de la

farmacoterapia
Master Psicología General Sanitaria
Esquema del tema
1. Introducción a la farmacoterapia en el tratamiento de los trastornos mentales
2. Avances en el conocimiento de las bases neurobiológicas de la enfermedad mental
3. Nuevas aproximaciones al tratamiento de los trastornos mentales con psicofármacos
3.1. Trastornos del estado de ánimo
3.2. Esquizofrenia
4. Neurobiología del miedo y modelos animales.
5. Intervenciones farmacológicas en la consolidación y extinción de la memoria del
miedo.
5.1. Efectos del propanolol sobre la consolidación de la memoria del miedo.
5.2. Efectos de la D-cicloserina en la facilitación de la extinción del miedo.

Apuntes correspondientes a los puntos 1-3 del tema pág. 2-22

(Prof. Rosa Redolat)
Apuntes correspondientes a los puntos 4 y 5 del tema pág. 23-35
(Prof. Concepción Vinader)
Nota: Estos apuntes son de uso exclusivo para el curso 2022-23
[Link]
week/
1. Introducción a la farmacoterapia en el tratamiento de los trastornos mentales
En el primer número de la revista “Nature” de 2010 el editor P. Campbell sugirió que los
próximos 10 años podrían ser la “década de los trastornos psiquiátricos” ya que la
investigación sobre este tema había alcanzado un punto de inflexión. Se ha sugerido que las
categorías diagnósticas basadas en características clínicas no coinciden totalmente con los
hallazgos de la genética y la neurociencia. Debido a que cada vez se concede mayor relevancia a
la patofisiología subyacente a cada trastorno es de esperar que los avances en neurociencia
transformen el modo en que nos acercamos a la enfermedad mental (Lipina et al., 2021). Como
respuesta a estos cambios se han propuesto diferentes aproximaciones:
1) Categorización “en espectro” o aproximaciones multidimensionales al diagnóstico
de los trastornos mentales, frente a las categorizaciones basadas en categorías como las
propuestas en el DSM-5. Un ejemplo de esta aproximación en espectro son los denominados
“Research Domain Criteria o RDoC” ([Link]
by-nimh/rdoc/[Link]) impulsados por los Institutos Nacionales de Salud (NIH-USA) que
engloban información a nivel molecular, celular, neuronal y conductual. La aproximación basada
en RDoC podría ser útil para la investigación futura (Williams et al., 2020) ya que integraría 3
elementos clave: 1) técnicas de neuroimagen cerebral que permiten estudiar conectividad entre
circuitos cerebrales, 2) nuevas aproximaciones a la toma de decisiones basadas en computación
y Big Data y 3) trayectorias neuroevolutivas en cada trastorno mental (por ejemplo, contexto
familiar), con una aproximación novedosa al diagnóstico y tratamiento de los trastornos mentales
(Marshall, 2020). La RDoC también puede contribuir a mejorar la identificación temprana,
prevención y tratamiento de las enfermedades mentales (Conradt et al., 2021). Se propone que la
RDoC podría tener un papel importante en las futuras clasificaciones de los trastornos mentales
alineados con una medicina y psicología más personalizadas en relación a la prevención,
diagnóstico y tratamiento. La última Clasificación Internacional de las Enfermedades (ICD-11,
OMS) en algunas psicopatologías (como los trastornos de personalidad se basa ya en
aproximaciones dimensionales más que en categorías (Lind et al., 2021).
2) Es necesario un cambio global en las políticas de salud mental. La OMS ha puesto en
marcha una campaña de concienciación y la Iniciativa Especial para la Salud Mental 2019-
2023, cuyo objetivo es que todas las personas alcancen el más alto nivel de salud, garantizando
su salud mental y bienestar, así como el respeto a sus derechos. Esta aproximación también servirá
para apoyar la recuperación de la salud mental tras la pandemia por COVID-19. En 2022 además
se lanzó un Informe Mundial de la Salud Mental que se espera ayude a avanzar en estas áreas.
3) Mejoras en la atención a la salud mental: en España iniciativas como PsicAP (Psicología
en Atención Primaria) ponen de relieve la necesidad de potenciar el papel del psicólogo (Cano-

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Vindel et al., 2021; Cordero-Andrés et al., 2017; de Vicente et al., 2021). Se hace necesaria
también mayor inversión en salud mental, y más teniendo en cuenta el impacto de la pandemia.
4) Una aproximación basada en la tecnología debido al gran número de datos que se
generan actualmente (datos genéticos, basados en neuroimágenes, sensores…) (Insel, 2010, 2019;
Jameel et al., 2021; Williams, 2020). La pandemia por Covid-19 ha actuado como catalizador,
acelerando algunas de estas intervenciones basadas en tecnología (Figueroa y Aguilera, 2020). El
reciente auge de la Inteligencia artificial y aplicaciones como ChatPGT o aquellas basadas en el
Metaverso es esperable que pueden tener impacto en el campo de la salud mental, lo que presenta
muchos retos y oportunidades (Cerasa et al., 2022, Viduani et al., 2023).
En los últimos años numerosas investigaciones han contribuido a delimitar la base
neurobiológica implicada en los principales trastornos mentales (Cathoma et al., 2019). Sin
embargo, el progreso ha sido menor en el conocimiento acerca de cómo los factores ambientales
pueden modular la enfermedad mental. Por otra parte, la pandemia ha puesto de manifiesto la
necesidad de prestar más recursos a la investigación y prevención relacionadas con la salud mental
dado que la inversión en salud mental es menor que en otras áreas de salud (Wykes et al., 2021).

2. Avances en el conocimiento de las bases neurobiológicas de la enfermedad mental

La década de los 90 fue declarada “Década del Cerebro”, iniciativa patrocinada por el
Instituto Nacional de Salud de EEUU cuyo objetivo era promover la concienciación sobre los
beneficios derivados del estudio científico del cerebro. Uno de los avances que mayor impacto
tuvo en dicho desarrollo fue la secuenciación del primer genoma humano anunciado por la
empresa privada Celera y el ente público “Human Genome Project” (Junio, 2000). Este catálogo
contribuyó a la investigación de numerosas conductas humanas (patológicas y no patológicas) y
a descubrir bases genéticas de algunos trastornos (Akil et al., 2010). En el momento actual
estamos ya en otro capítulo de la historia (“la década post-genómica”) asociado a nuevas formas
de diagnóstico y tratamiento de las enfermedades (Coleman, 2020). Este nuevo capítulo está
guiado por nuevos desarrollos como el “Human Brain Project”
[Link] iniciativa lanzada en octubre de 2013 con el objetivo de
buscar nuevas vías para comprender el cerebro y desarrollar mejores tratamientos para los
trastornos mentales buscando la sinergia entre neurociencia, informática o computación (Amunts
et al. 2020). En Abril de 2013, la administración del presidente Obama lanzó la “Brain Initiative”
([Link] que pretendía desarrollar un mapa de cómo
funciona el cerebro así como nuevos instrumentos y neurotecnologías (Ramos et al., 2019). Un
resumen actualizado de todos los avances obtenidos a partir de esta iniciativa puede encontrarse
en Quaglio et al. (2021). Esta iniciativa representa un esfuerzo de colaboración científica entre

3
diversas disciplinas y está inspirando nuevos modos de pensar acerca del cerebro, lo que puede
beneficiar a la sociedad en su conjunto (Quaglio et al., 2021). Actualmente desde la Brain
Initiative se están desarrollando proyectos dentro del ámbito denominado “Brain 2.0” en los que
se pretende: (1) construir un atlas exhaustivo de tipos celulares en el cerebro humano, (2)
desarrollar y ampliar las herramientas necesarias para completar un mapa de microconectividad
y (3) proporcionar herramientas de precisión a los tipos celulares identificados para permitir la
modulación de los circuitos neuronales (Ngai, 2022) (ver Figura 1).

Figura 1. Elementos clave del proyecto Brain 2.0 incluido dentro de la “Brain Initiativa (Ngai, 2022)

A pesar de todas estas iniciativas, los avances en la aplicación de los nuevos

descubrimientos desde la investigación básica a la clínica no han sido tan espectaculares
como se pronosticó hace 10 años. Un ejemplo de esta falta de correspondencia es la búsqueda,
infructuosa hasta el momento, de tratamientos efectivos para la Enfermedad de Alzheimer
(Yiannopoulou y Papageorgiou, 2020), aunque en el último año (Enero, 2023) la FDA aprobó el
uso de Lecanemab, un fármaco que abre nuevas posibilidades de tratamiento ya que modifica el
curso de la enfermedad. Se sugiere que es necesario un esfuerzo conjunto de todos los sectores
implicados (gobierno, industria farmacéutica, médicos, pacientes…) y un enfoque interdisciplinar
para que los conocimientos a nivel básico puedan aplicarse a la salud humana. Quizá al final de
esta “década post-genómica” podamos ver “aplicaciones a la salud humana” (Coleman, 2020).
Las investigaciones con técnicas de neuroimagen cerebral pueden contribuir al desarrollo
de nuevos fármacos, así como a identificar diferencias individuales en la manifestación de la
enfermedad y respuesta a los tratamientos (Parkes et al., 2020). Una de las áreas que más se ha
beneficiado del avance de estas técnicas es la investigación sobre la Enfermedad de Alzheimer
(diagnóstico diferencial, curso de la enfermedad y monitorización de respuesta a fármacos). Estas
aproximaciones serán cada vez más importantes a medida que se vaya acumulando información
procedente de la investigación neurocientífica y se incremente la capacidad de análisis de los

4
datos y se identifiquen nuevos biomarcadores planteándose además la posibilidad de utilizar
modelos predictivos en salud mental basándose en neuroimágenes (Tejavibulya et al, 2023).

Pero sí se han producido AVANCES IMPORTANTES a nivel de investigación en el

conocimiento de las bases neurobiológicas de la enfermedad mental:
- Numerosos estudios sugieren que muchas enfermedades mentales se caracterizan por
patología sináptica (alteraciones en densidad o morfología anormal de las espinas dendríticas,
pérdida de sinapsis, señalización y plasticidad sináptica aberrante). Con el fin de avanzar en este
ámbito resulta esencial combinar la investigación sobre plasticidad sináptica con cuestiones
clínicamente relevantes desde una aproximación traslacional (Loera Valencia et al., 2019) y
trans-diagnóstica (Taylor et al., 2022) ya que diferentes enfermedades mentales pueden
compartir redes neuronales. En algunas patologías, como la Enfermedad de Alzheimer o la
esquizofrenia, las sinapsis constituyen una diana importante para enlentecer la progresión de la
enfermedad y preservar las capacidades cognitivas y funcionales (Loera-Valencia et al., 2019).
- Uno de los mayores avances neurocientíficos en las últimas dos décadas ha sido la
comprensión del papel clave que desempeña la neurogénesis en el cerebro adulto, que se ha
planteado como diana molecular para tratamiento de numerosas enfermedades mentales.
Evidencia creciente implica a los factores neurotróficos en la depresión, esquizofrenia y
enfermedades neurodegenerativas. Existe también cada vez mayor evidencia experimental de que
los mecanismos de acción de muchos psicofármacos (por ejemplo, antidepresivos o
estabilizadores del estado de ánimo) se asocian con efectos significativos a nivel
neuroprotector/neurotrófico (Planchez et al., 2020). El ejercicio físico también tiene efectos
neuroprotectores y se ha planteado como estrategia complementaria en el tratamiento de algunas
alteraciones como la depresión, destacándose el papel clave del factor neurotrófico BDNF que
podría mediar los efectos del ejercicio físico sobre la depresión (Ashdown‑Franks et al., 2020;
Lin y Huang, 2020) y desempeñar un relevante papel en la esquizofrenia (DiCarlo et al., 2019).
- Los avances realizados han permitido confirmar que la etiología de numerosas
enfermedades mentales implica interacciones complejas entre factores genéticos y la propia
experiencia (factores epigenéticos), aunque son necesarios más estudios para establecer la
interacción entre ambos (Mews et al., 2021; Smigielski et al., 2021). La epigenética
(modificaciones que resultan en cambios heredables en la expresión génica que son
independientes de cambios en la secuencia genética) es un campo en continuo crecimiento y
ofrece enormes perspectivas en el tratamiento de los trastornos mentales (como ansiedad,
depresión, adicción o esquizofrenia) así como en la prevención (Alameda et al., 2022; Domschke,
2021).

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 - Cada vez está teniendo mayor relevancia la identificación de las diferencias individuales
y aplicación de la medicina de precisión a la salud mental (Fountoulakis y Stahl, 2021). Esta
aproximación se caracterizaría por las 5Ps: 1) personalizada, 2) Predicitva, 3) Preventiva, 4)
Poblacional, y 5) Participativa. Este enfoque se está empezando a aplicar también en el ámbito de
la salud mental aunque más lentamente que en otras áreas de la salud (Fusar-Poli et al., 2022)
- En los últimos años se han producido también grandes avances en la incorporación de
biomarcadores para predecir el curso de la enfermedad e individualizar el diagnóstico (Manchia
et al., 2020; Targum et al., 2022). Según Singh y Rose (2009): “los biomarcadores prometen ser
el avance más poderoso en psiquiatría desde el descubrimiento de los antipsicóticos”. Sin
embargo, como afirma Balon (2020): “Tenemos que aceptar el hecho de que en psiquiatría no
tenemos datos válidos, confiables, sensibles, específicos, y biomarcadores clínicamente útiles, y
que no vamos a tenerlos por mucho tiempo, si es que alguna vez los logramos”. En el ámbito de
la Enfermedad de Alzheimer los biomarcadores basados en sangre están ya cerca de poder ser
implementados en la clínica (Teunissen et al., 2022).
- Recientemente ha existido un gran desarrollo del denominado “fenotipo digital” o digital
phenotyping en al ámbito de la salud mental (Marchionatti et al., 2023). Se propone que el uso
de datos generados por instrumentos electrónicos personales, como los “smartphones”, podría
resultar útil para medir aspectos del funcionamiento humano, tanto en condiciones de salud como
enfermedad. En psiquiatría se sugiere que el uso de este tipo de instrumentos por parte de los
pacientes podría proporcionar “biomarcadores digitales” que contribuyan a refinar el
diagnóstico, personalizar estrategias de tratamiento o realizar seguimientos (Huckvale et al.,
2019). Una excelente revisión acerca de cómo la salud digital puede aplicarse a la comprensión
de la conducta humana puede encontrarse en Marsch y Wallace (2020). El fenotipo digital puede
proporcionar nuevas perspectivas de cómo otros datos (genéticos, moleculares o de circuitos
cerebrales) interaccionan con la psicopatología. Aunque, como afirma Insel (2019, 2023). el uso
de la tecnología digital “todavía está en su infancia”, representa una oportunidad desde la salud
pública para “aplanar la curva” de la salud mental, reconociendo los errores previos y dirigiendo
esfuerzos a que la tecnología pueda ayudar a los que viven con enfermedad mental.
- Por otra parte, en los últimos 20 años se han realizado esfuerzos en disminuir el estigma
asociado a la enfermedad mental (Thornicroft et al., 2016), impulsados en parte por los avances
en neurociencia, neuroimagen cerebral y genética y por el desarrollo de tratamientos más
efectivos. En muchos informes se sugiere que una mejor comprensión científica de las posibles
causas neurobiológicas de los trastornos mentales puede ayudar a disminuir el estigma e
incrementar la aceptación de las personas con enfermedades mentales. Como afirman Insel y
Wang (2010) “Es el momento de repensar los trastornos mentales, reconocer que estos son

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alteraciones de los circuitos cerebrales, causadas probablemente por procesos evolutivos, y
modeladas por una compleja interacción entre la genética y la experiencia”. Actualmente se
considera que el estigma pude abordarse desde diferentes perspectivas (Thornicroftt et al.., 2022).
- En los dos últimos años la pandemia por Covid-19 está planteando muchos desafíos
respecto al tratamiento de la salud mental (Franchi et al., 2022). En Europa la OMS ha lanzado
una coalición para apoyar la reforma del sistema de salud mental entrada en 4 iniciativas (salud
mental, salud digital e innovación, perspectivas conductuales y culturales, e inmunización)
que representan prioridades para los próximos 5 años. Esta iniciativa puede ayudar a mejorar las
políticas y prácticas de salud mental en toda Europa, contribuyendo a minimizar los efectos de la
pandemia en poblaciones vulnerables. También son de gran interés el estudio de las posibles
secuelas neuropsiquátricas del Covid-19, incluyendo depresión, Enfermedad de Alzheimer,
trastorno de estrés post-traumático, psicosis, epilepsia… (Farhan y Llopis, 2020; Steardo y
Verkhratsky, 2020). La pandemia está obligando a replantear muchos aspectos relacionados
con el cuidado de la salud mental a corto y a largo plazo (Pennix et al., 2022).

La idea que debemos transmitir es que los trastornos mentales son una enfermedad como
cualquier otra, con posibilidades de tratamiento, control y recuperación (como afirma Pescosolido
(2010) en el título de su artículo “a disease like any other”). Pero para lograr cambiar la
concepción actual de enfermedad mental serían necesarias nuevas investigaciones e implementar
estrategias que ayuden a mejorar las competencias de estos sujetos y su integración en la sociedad.
Por ejemplo, el gran desarrollo de las técnicas de imagen cerebral en los últimos 30 años ha
contribuido a disminuir el estigma social asociado a las enfermedades psiquiátricas al documentar
de forma objetiva diferencias estructurales y funcionales en el cerebro de estos pacientes (Sui et
al., 2020). Holmes y colaboradores (2014) en su artículo titulado “A call for mental-health
science” indican que a pesar de los progresos realizados en el tratamiento de las enfermedades
mentales todavía no tenemos un conocimiento completo acerca de cómo funcionan las terapias.

3. Nuevas aproximaciones al tratamiento de los trastornos mentales con

psicofármacos
Con el fin de ilustrar este apartado plantearemos una estrategia similar a la que desarrolla
Sabbagh (2009) en su artículo: Drug development for Alzheimer’s disease: Where are we now
and where are we headed? Esta pregunta nos la iremos planteando para cada uno de los
principales grupos de trastornos mentales, para acabar dirigiendo nuestra mirada hacia las
estrategias de futuro en la búsqueda de nuevos tratamientos para la enfermedad mental.

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 En algunos casos los psicofármacos han demostrado efectividad en estudios controlados,
pero siempre van acompañados de efectos secundarios indeseables. El objetivo último debe ser
desarrollar fármacos con mejores acciones terapéuticas y menores efectos secundarios. En las
últimas décadas, la psicofarmacología se ha beneficiado de avances en diferentes campos
científicos como genética, neuropsicología, neuroanatomía, neuroimagen, neuroquímica,
psiquiatría computacional, inteligencia artificial y acceso a “big data”, metabolómica, o
farmacología (Pedrini et al., 2019; Rubeis, 2022). Actualmente el desafío es seleccionar dianas
más adecuadas para los nuevos fármacos y desarrollar tratamientos más personalizados. En el
siglo XXI estamos asistiendo a una verdadera explosión de técnicas que permiten monitorizar y
manipular neuronas, circuitos y sinapsis. La neuroimagen ha contribuido a un mejor
conocimiento de la neurobiología de las enfermedades mentales y al desarrollo de fármacos que
mejoren la calidad de vida de los pacientes. Pero, además es necesario integrar resultados
procedentes de modelos animales, modelos celulares y mecanismos de riesgo molecular
basados en neurociencia comportamental (Meyer-Lindenberg, 2010). Esta integración puede
conducir a una mayor personalización de las terapias.

TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO

Los trastornos del estado de ánimo afectan a un elevado número de personas en el mundo
(se calcula que más de 340 millones padecen depresión). Estas enfermedades representan un
importante reto social debido a los problemas asociados que conllevan: aumento del riesgo de
patologías cardiovasculares y suicidio, disminución de la calidad de vida, costes sociales y
personales (disminución de la productividad, incremento del absentismo y elevada utilización de
los servicios de salud…). Por ello, se enfatiza la necesidad de conseguir tratamientos más
adecuados y una respuesta integrada y coordinada (OMS 2018).
A pesar de los avances en el diagnóstico y tratamiento de los trastornos afectivos,
aproximadamente 1/3 de pacientes no responden de forma adecuada al tratamiento. Se ha
sugerido que los actuales antidepresivos serían una opción de tratamiento efectiva para un sub-
grupo de pacientes, pero podrían no ser útiles para mejorar a aquellos que presentan otros perfiles
neurobiológicos. Ello implica la necesidad de una caracterización adecuada de los pacientes
(factores de riesgo genético, historia vital, biomarcadores…). De este modo, se podría
individualizar o personalizar el tratamiento (Lenze, 2020; Rubeis, 2022). Sin embargo, esta
aproximación resulta difícil de aplicar mientras no se logre una comprensión completa de todos
los factores que conducen a la depresión. Pero se están consiguiendo avances teniendo en cuenta
tanto el historial clínico y un mayor conocimiento sobre los efectos secundarios de cada fármaco
(Maslej et al., 2020). Una amplia revisión sistemática sobre la eficacia de 21 antidepresivos

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concluía que los antidepresivos sí parecen tener mayor eficacia que en placebo en trastorno
depresivo mayor, siendo la Vortioxetina el antidepresivo más efectivo (Cipriani et al., 2018).
Aunque tradicionalmente los estudios sobre neurobiología de la depresión se han centrado
en alteraciones monoaminérgicas, investigaciones recientes sugieren la implicación de otros
factores (mecanismos de resiliencia al estrés, disminución de la plasticidad sináptica, deterioro
cognitivo, neuroinflamación, estilo de vida, deterioro de la neurogénesis hipocampal y fenómenos
neurodegenerativos en el hipocampo) (Pé[Link] et al., 2020; Troubat et al., 2021).
Existen claras limitaciones de los tratamientos utilizados actualmente para la depresión,
entre las que destaca el inicio demorado de su acción y posibles efectos secundarios (Kutzer et
al., 2020). Otros obstáculos para el desarrollo de tratamientos más efectivos son: 1) la
comprensión limitada de la patofisiología de la depresión y mecanismos que subyacen a la
eficacia de los tratamientos, 2) la compleja interacción entre múltiples genes y factores
ambientales, 3) la expresión de estos trastornos incluye no solo alteraciones del estado de ánimo
sino un amplio rango de alteraciones cognitivas, motoras, autonómicas, endocrinas o de
sueño/vigilia; 4) las limitaciones derivadas de las propias teorías monoaminérgicas, 5) la
complejidad de la enfermedad (unido a la dificultad de diagnóstico, sesgos en los ensayos clínicos,
ausencia de biomarcadores, costes de las tecnologías basadas en neuroimagen…) y los pocos
avances que se han realizado acerca de posibles hipótesis neurobiológicas (Blackburn, 2019); 6)
Los antidepresivos pueden causar embotamiento emocional, tal como muestra un reciente estudio
realizado con Escitalopram (Langley et al., 2023) y 7) Investigaciones recientes sugieren que no
existen pruebas definitivas de que la depresión esté causada por niveles bajos o reducida actividad
de la serotonina (Moncrieff et al., 2022).
La depresión es un síndrome heterogéneo con una patofisiología compleja y la investigación
está reconociendo el papel crítico que desempeñan los mecanismos celulares, neuroquímicos y
neuroendocrinos (Dubinina et al., 2021). El objetivo es conseguir antidepresivos que tengan
mayor eficacia, inicio más rápido de acción y mejor tolerabilidad. Pero está resultando difícil
la búsqueda de fármacos que cumplan estos criterios. A pesar de ello, se están desarrollando
diversas aproximaciones, algunas de las cuales se presentan a continuación:

1.-KETAMINA, ESKETAMINA, Y PSILOCIBINA: Desde el descubrimiento en

1959 de que la D-cicloserina, agonista parcial del receptor de glutamato NMDA posee efectos
antidepresivos se acepta que el sistema glutamatérgico contribuye también a la patofisiología de
la depresión (Sanacora, 2009). Existe interés creciente por el antagonista no competitivo del
receptor NMDA ketamina, que induce una respuesta antidepresiva rápida en pacientes con
depresión resistente al tratamiento y, además, parece mostrar efectos anti-suicidio (Abdallah y

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Krystal., 2020). Aunque deberían considerarse también las posibles limitaciones: la ketamina
puede causar síntomas que mimeticen la psicosis y deterioro cognitivo, limitando su potencial y
uso clínico, y además esta sustancia presenta potencial de abuso (Cryan y O´Leary, 2010; Song y
Zhu, 2021). Recientes investigaciones sugieren que la KETAMINA actuaría modulando los
circuitos fronto-estriatales en sujetos con trastorno depresivo mayor (Mkrtchian et al., 2020).
La principal limitación con este fármaco es que su efecto suele ser temporal, pero su estudio está
abriendo nuevas avenidas de investigación para el desarrollo de futuros antidepresivos. De hecho,
es destacable la aprobación por parte de la FDA y de la Agencia Europea del Medicamento del
fármaco ESKETAMINA (administrado mediante spray nasal) indicado para la depresión con
riesgo de suicidio (Hashimoto, 2019) o en situaciones de emergencia psiquiátrica. Este fármaco
ha sido comercializado con el nombre de Spravato y hay evidencia de que la Esketamina
administrada junto terapia oral antidepresiva actúa rápidamente y muestra eficacia en la
depresión resistente al tratamiento, manteniéndose estos beneficios a lo largo del tiempo
(Singh et al., 2020). El fármaco Esketamina debe administrarse bajo supervisión de un profesional
sanitario (Reus, 2021). Una revisión reciente sobre el futuro de la ketamina y los antidepresivos
de acción rápida en el tratamiento de la depresión puede encontrarse en Yavi (2022). Existen
también estudios con PSILOCIBINA (agonista de los receptores 5HT1A y 5HT2A/C). Los
resultados indican puede tener un efecto rápido tanto en la depresión primaria como secundaria,
aunque son necesarios más estudios (Li et al., 2022; Castro Santos y Gama Marques, 2021). Se
están realizando diferentes ensayos clínicos sobre los efectos de la psicoterapia asistida con
psilocibina en trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento y pacientes con
cáncer (Davis et al., 2021). Ahora mismo hay en marcha más de 500 ensayos clínicos en marcha
con psilocibina en EEUU para comprobar su posible utilidad en diversas condiciones (depresión,
trastorno obsesivo compulsivo, anorexia nerviosa, migrañas, o abuso de alcohol (Nichols ; 2021)
y sería importante evaluar su efectividad en el mundo real (Alnefeesi et al., 2022).
2.- La CURCUMINA, ampliamente conocida por ser uno de los componentes del curry, es
una de las especias que presenta más posibilidades a nivel terapéutico y medicinal (Lopresti,
2022; Ramaholimihaso et al., 2020). Aunque su mecanismo de acción no es totalmente conocido,
se hipotetiza que actúa mediante la inhibición de la enzima MAO, modulando la liberación de
serotonina y dopamina, y reduciendo la neuroinflamación. Además, incrementa la neurogénesis,
especialmente en córtex frontal e hipocampo. Sin embargo, su uso en la clínica es limitado
debido a su baja absorción gastrointestinal. Un reciente meta-análisis concluye que la
administración de curcumina, unida a otro tipo de terapias (farmacológicas y no-farmacológicas),
puede reducir los síntomas de ansiedad y depresión (Fusar-Poli et al., 2020).

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 3.- Tratamientos basados en CRONOTERAPIA (privación de sueño; retraso/avance de
la fase de sueño/uso de luz brillante) parecen ser efectivos para la depresión, actuando además en
un periodo de 5-7 días (Humpston et al., 2020; Mendoza, 2019; Mitter et al., 2022).
Recientemente se ha publicado el primer meta-análisis sobre el tema en los últimos 30 años. Se
revisaron más de 2000 estudios y se concluyó que la privación de sueño puede ser efectiva para
diferentes grupos de pacientes, aunque se necesitan más estudios para identificar las causas por
las cuales la privación de sueño mejora la depresión. Los antidepresivos también parecen
contribuir a la re-sincronización de los ritmos circadianos (Silva et al., 2021).

Se están desarrollando un amplio abanico de ensayos clínicos con múltiples aproximaciones

al tratamiento de la depresión. Una excelente revisión de esta aproximación puede encontrase en
Marwaha et al. (2022). El objetivo es que dentro de estos nuevos desarrollos se descubran
fármacos más efectivos y mejor tolerados para los trastornos afectivos (Horowitz y Wilcock,
2022). Como afirman Krishan y Nestler (2010): “deberíamos mirar más allá de las monoaminas,
cortisol, BDNF e hipocampo para determinar las nuevas aproximaciones quirúrgicas y médicas
para la depresión”. Además, deben investigarse tratamientos no farmacológicos y valorar las
posibilidades que ofrecen nuevos tratamientos como la terapia cognitivo conductual a través de
internet (Anderson et al., 2019). Es interesante profundizar en la relación entre estrés temprano y
trastornos psiquiátricos en la edad adulta, ya que puede ayudar a entender mejor la respuesta al
tratamiento (Targum y Nemeroff, 2019). La identificación de biomarcadores tiene el potencial
de acortar el tiempo hasta el diagnóstico y personalizar los tratamientos para que sean más
efectivos, lo que podría llevar a nuevos tratamientos (Gillespie, 2020).

ESQUIZOFRENIA
Según Gründer y colaboradores (2009), los resultados de dos décadas de búsqueda de una
“molécula milagrosa con eficacia frente a todos los síntomas de la esquizofrenia” han resultado
decepcionantes por diversas razones: 1) los antipsicóticos de segunda generación (generalmente
denominados “atípicos”) presentan menos efectos extrapiramidales pero inducen otros efectos
colaterales (complicaciones metabólicas como aumento de peso, hiperglicemia,
hiperlipidemia…), 2) algunos estudios plantean dudas respecto a las ventajas que presentan los
antipsicóticos atípicos en la mejoría de los síntomas positivos y negativos y 3) no se ha
demostrado de forma concluyente que los compuestos de segunda generación sean superiores
respecto a los de primera generación en la mejora de los síntomas cognitivos. Se siguen
investigando aspectos como: no adherencia al tratamiento, prevención de la esquizofrenia, o
tratamiento de primeros episodios psicóticos (Kaar et al., 2020). Con el advenimiento de nuevas

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técnicas de neuroimagen y estudios genéticos se ha avanzado en el conocimiento de los cambios
neurobiológicos que acompañan a la esquizofrenia (Luvsannyam et al., 2022; Zarogianni et al.,
2019). Por ejemplo, recientemente se ha publicado un trabajo desarrollado por investigadores del
Hospital Universitario Instituto Pere Mata de Reus (Tarragona) en el que se informa que la
esquizofrenia, el trastorno bipolar y la longevidad comparten algunas variantes genéticas.
En este trabajo se sugiere que alrededor de una tercera parte de las señales genéticas compartidas
con la longevidad protegen de la enfermedad, pero a la vez acortan la vida (Muntané et al., 2020).
Algunos autores han sugerido la necesidad de separar la esquizofrenia en diferentes
componentes, cada uno de los cuales debería atacarse de forma independiente o con moléculas
multi-diana. Además, se propone evitar utilizar el término “atípico” ya que un antipsicótico no es
atípico en sentido general ya que cumple su fin principal que es mejorar la psicosis. Se propone
que en un futuro los pacientes deberían ser tratados con un conjunto de fármacos (polifarmacia
racional) que refleje su psicopatología específica. Actualmente se están evaluando diferentes
fármacos que podrían actuar como activadores cognitivos que potencien los efectos de los
antipsicóticos. También están en ensayo clínico sustancias que actúan sobre receptores del
neurotransmisor glutamato. Existe una colaboración entre diversos investigadores denominada
“Novel Methods leading to New Medication in Depression and Schizophrenia” (NEW MEDS)
que está intentando una fusión entre la iniciativa pública y privada (integrando compañías
farmacéuticas, empresas de biotecnología e instituciones académicas). Uno de los objetivos de
este consorcio es el desarrollo de protocolos estandarizados que permitan evaluar fármacos
candidatos para el tratamiento de la esquizofrenia (Artigas, 2017). Se pretende desarrollar
fármacos que mejoren no solo la psicosis sino también los síntomas negativos y cognitivos que
acompañan a esta enfermedad y que frecuentemente explican las dificultades de adaptación de
los pacientes a la vida laboral y familiar. Otra iniciativa reciente “Accelerating Medicines
Partnership (AMP) Schizophrenia (SCZ)” pretende identificar biomarcadores que permitan
detectar de forma temprana los síntomas y buscar nuevas estrategias de tratamiento, y cuenta con
una dotación inicial de 52 millones de dólares. También la identificación de subtipos de
esquizofrenia puede ayudar a personalizar el tratamiento (Chand et al., 2020; Wang et al., 2021).
Hay que tener en cuenta, además, que generalmente los medicamentos no son la solución,
sino que deben administrarse contexto de otros apoyos de tipo social y psicológico. La
rehabilitación cognitiva podría tener efectos neuroprotectores, ya que ayuda a frenar la pérdida
de materia gris e incluso a estimular su crecimiento en áreas del lóbulo temporal medial,
favoreciendo la potenciación cognitiva en pacientes con inicio temprano de la esquizofrenia. En
este sentido, Van Os y Kapur (2009) afirman “Durante los pasados 50 años, los avances han
ayudado a tratar la expresión sintomática del síndrome. En las próximas décadas, los

12
tratamientos deben dirigirse a tratar la vulnerabilidad subyacente y proteger frente a los riesgos
ambientales que pueden hacer que se desarrolle. Hasta entonces esperemos que la sociedad trate
a aquellos que sufren de psicosis con respeto, esperanza y dignidad”. Recientemente la
Asociación Estadounidense de Psiquiatría (APA) ha publicado una nueva guía práctica basada
en la evidencia para mejorar el tratamiento de pacientes con esquizofrenia. Entre sus objetivos
destaca reducir la mortalidad, morbilidad y consecuencias psicosociales relacionadas con este
trastorno. Un resumen de la guía puede consultarse en Keepers et al., (2020) y la guía completa
en [Link] En la guía se
enfatiza la necesidad de identificar distintas aproximaciones (farmacogenómica, biomarcadores,
clusters de síntomas y otras variables predictoras) con el fin de optimizar el tratamiento.
Como afirma Meyer-Lindenberg (2010), más de 100 años después de que Eugen Bleuler
utilizase por vez primera el término “esquizofrenia” este trastorno mental permanece como uno
de los más devastadores. Se espera que los avances neurocientíficos puedan contribuir a
desarrollar mejores tratamientos y disminuir el estigma que acompaña a los enfermos. De todos
modos, existen limitaciones para aplicar métodos más modernos de descubrimiento de
fármacos a una enfermedad mental cuya patofisiología no se ha descrito totalmente (De
Bartolomei et al., 2019; Luvsannyam et al., 2022). La investigación se ha centrado más en los
fármacos que en la patología en sí misma y ello ha supuesto que el avance en el conocimiento de
esta enfermedad haya sido más lento. Actualmente tiende a considerarse la esquizofrenia como
un conjunto de trastornos neuroevolutivos que implican alteración de circuitos cerebrales (De
Bartolomei et al., 2019). Además, en los últimos 15 años se ha puesto énfasis en la idea de que
la enfermedad tiene otros rasgos clave al menos tan importantes como la psicosis (alteraciones
en la memoria de trabajo, déficits en la atención y otras funciones cognitivas). Por ello, la
búsqueda de fármacos se está moviendo en esta misma dirección. La prioridad a nivel de
investigación se establece en la necesidad de encontrar tratamientos efectivos para los déficits
cognitivos, incluyendo la falta de “insight” que generalmente dificulta la adherencia tanto a la
medicación como a los tratamientos psicosociales. En un artículo publicado en el número especial
de la revista “Nature” dedicado a la esquizofrenia (noviembre, 2010), T. Insel (director del
Instituto Nacional de Salud Mental de EEUU) planteó algunas predicciones sobre el escenario
en que podría encontrarse el estudio de la esquizofrenia hacia el año 2030, y que siguen
estando vigentes:
[Link]ón: La detección e intervención temprana en la esquizofrenia podrían ayudar a
mejorar la calidad de vida de los pacientes en las dos próximas décadas. Pero para ello se
necesitan instrumentos de diagnóstico más precisos (que podrían incluir: medidas de riesgo
genético, imágenes de circuitos neurales, biomarcadores digitales, cambios cognitivos
tempranos) e intervenciones más amplias (que además de los fármacos contemplen el

13
 entrenamiento cognitivo o el apoyo familiar). El fenotipado digital se está ya aplicando con el
fin de lograr una mejor comprensión de los síntomas en la psicosis (Benoit et al., 2020).
[Link]ón de déficits cognitivos: Es esperable que se produzcan avances en las
intervenciones que puedan ayudar a revertir o mitigar los déficits cognitivos que acompañan a
la esquizofrenia. Estos avances probablemente se verán en gran parte impulsados por la
búsqueda de tratamientos para la Enfermedad de Alzheimer.
[Link]ón de los diferentes aspectos del tratamiento: Intervención psiquiátrica, educación
familiar, empleo y otras medidas terapéuticas deberían implementarse de forma conjunta, de
modo similar a lo que ya se hace en otro tipo de enfermedades crónicas como la diabetes,
aunque el tratamiento de la esquizofrenia supone un mayor desafío.
[Link]ón del estigma: al llegar al año 2030 deberíamos ser capaces de considerar a las
personas con esquizofrenia como capaces de lograr educación y empleo, así como de vivir en
íntima relación con los que le rodean. Incluso el mismo término “esquizofrenia” podría
cambiar o desaparecer ya que se puede estar refiriendo a muchos trastornos diferentes. Esta
perspectiva la han detallado recientemente Guloksuz y Jim Van Os (2020) en un Editorial con
el título “Renaming schizophrenia: 5x5” al sugerir que cambiar la denominación y concepto
de esquizofrenia por una denominación más amplia como “trastornos del espectro psicótico”
podría ser el primer paso en un nuevo acercamiento a esta enfermedad.
[Link] de estudios mejor controlados en condiciones de la vida real, incluyendo
pacientes que podrían tener comorbilidades y que evalúan resultados que estén más de acuerdo
con las expectativas de los pacientes y sus familiares sobre lo que “un fármaco debe hacer”.

Actualmente, un creciente número de publicaciones plantean la relevancia de las alteraciones

neurocognitivas y a nivel de cognición social que se manifiestan en la esquizofrenia: déficits de
percepción, velocidad de procesamiento, memoria de trabajo, atención, funciones ejecutivas…
se asocian con menor capacidad de funcionamiento a nivel social, laboral y funcional. Además,
dado que los síntomas perceptivos, cognitivos y sociales están disociados generalmente de los
síntomas psicóticos en la esquizofrenia, estos síntomas no mejoran totalmente con la medicación
antipsicótica. En definitiva, el reto debería ser integrar las aportaciones del desarrollo, la
neuroplasticidad, la experiencia y la genética con el fin de identificar la predisposición a
este trastorno. Además, sería necesaria una aproximación más personalizada (Manchia et al.,
2022) que conduzca a mejor comprensión y detección del riesgo y facilite un tratamiento más
efectivo en los estadios evolutivos tempranos. Esta nueva aproximación, que integre avances
desde diferentes áreas, y se mueva más allá del sistema monoaminérgico, debería permitir el
descubrimiento de nuevas aproximaciones terapéuticas que cambien el modo de enfrentarse y
tratar la esquizofrenia (De Bartolomei et al., 2019; McCutcheon et al., 2020). Lipina et al. (2019)
han sugerido recientemente que numerosos estudios dedicados al neurodesarrollo, circuitos
neuronales o la genética de la esquizofrenia podrían proporcionar una base sólida para facilitar
el diagnóstico, prevención y tratamiento de esta enfermedad mental. También se están evaluando
fármacos que se dirigen a dianas diferentes a los receptores dopaminérgicos D2 para tratar la

14
psicosis (Stahl y Segal, 2021). Una revisión completa de las aproximaciones actuales a la
neurobiología de la esquizfrenia puede encontrarse en Konopaske y Koyle, (2023).

La farmacogenómica es un campo de interés en el tratamiento de la esquizofrenia y

puede dirigirnos hacia una medicina más personalizada, basada en la evidencia, que ayude a
predecir la mejor respuesta al tratamiento y a disminuir los efectos secundarios (Manchia et al.,
2022; Levchenko et al., 2020). Con el objetivo de lograr la terapia óptima para cada paciente el
clínico debe tratar de logar un equilibrio entre: eficacia, riesgos y posibles beneficios de los
tratamientos ya que posiblemente no existe una única “cura” para la esquizofrenia sino muchas
(Seah y Brennard, 2020). Como afirman Levchenko y colaboradores (2020): “… si la medicina
personalizada en psiquiatría un día se convierte en realidad, la genética, epigenética y
biomarcadores fenotípicos, farmacología, sicoterapia, técnicas de estimulación cerebral, y
terapia génica, deben tenerse en cuenta con el objetivo de traducir los descubrimientos
científicos en la práctica clínica”.

Los antipsicóticos son necesarios, pero no suficientes en el tratamiento de la

esquizofrenia (Kaar et al., 2020). El objetivo último debe ser reducir la frecuencia y gravedad
de los episodios psicóticos y lograr una mejora en la capacidad funcional y calidad de vida de los
pacientes. En este contexto, cada vez más se plantea la necesidad de un tratamiento multi-modal
que incluya tratamiento farmacológico y aproximaciones psicoterapéuticas basadas en la
evidencia (Correll et al., 2023). Son necesarios más ensayos para identificar los efectos sinérgicos
que puede tener la combinación de diferentes tipos de intervención. En muchos casos los
tratamientos todavía se basan en descubrimientos casuales que tuvieron lugar hace muchas
décadas y es necesaria una aproximación basada en una mejor comprensión de la etiopatología y
buscar nuevos enfoques de prevención de la psicosis (Owen y Legge, 2021), así como
tratamientos no farmacológicos que complementen a los fármacos (Solmi et al., 2022).

Conclusión: Los trastornos mentales pueden llegar a ser altamente incapacitantes. Como afirma
Hyman (2014) deterioran la cognición, la emoción, la motivación y el funcionamiento ejecutivo,
aspectos fundamentales para alcanzar el éxito a nivel laboral y académico. A pesar de todo ello,
se transmite actualmente un mensaje de esperanza: los trastornos mentales pueden tratarse,
aunque es importante buscar tratamientos cada vez más efectivos (Leichsenring et al., 2022). El
objetivo sería poder integrar tratamientos cognitivos, somáticos y psicosociales con el objetivo
de curar estas patologías en un amplio número de pacientes. Además, a pesar de estas necesidades
urgentes, estamos experimentando una crisis en el desarrollo de nuevos tratamientos,

15
especialmente farmacológicos. En los últimos 40 años, muy pocos fármacos basados en
mecanismos novedosos se han desarrollado para progresar hasta la fase II de ensayos clínicos o
aprobación regulatoria. Es necesario un cambio de paradigma en la forma en que
diagnosticamos y tratamos los trastornos mentales, impulsando la colaboración entre la
universidad y las compañías farmacéuticas. En general, los fármacos desarrollados en los últimos
60 años han tenido gran impacto en la mejora de la salud pública y el incremento en la esperanza
de vida, pero los avances en el tratamiento de los trastornos mentales no han sido espectaculares.
La “serendipia” (descubrimiento o un hallazgo afortunado e inesperado que se produce cuando
se está buscando otra cosa distinta) que acompañó al desarrollo de muchos de los primeros
psicofármacos no ha ido acompañada de nuevos planteamientos basados en los avances de la
neurofarmacología o neurobiología. Los recientes hallazgos aquí expuestos podrían impulsar un
cambio en esta dirección.

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22
4. Neurobiología del miedo y modelos animales.
5. Intervenciones farmacológicas en la consolidación y extinción de la memoria del miedo.
5.1. Efectos del propanolol sobre la consolidación de la memoria del miedo.
5.2. Efectos de la D-cicloserina en la facilitación de la extinción del miedo.

Dra. Concepción Vinader Caerols

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4. Neurobiología del miedo y modelos animales.

En la última década la mayor parte de la investigación sobre los mecanismos neurales de

las emociones se ha centrado en la emoción del miedo y en el estudio de los miedos
aprendidos. El miedo como emoción puede ser definido como el conjunto de cambios en el
estado corporal que se manifiestan a distintos niveles de organización: a nivel cerebral,
fisiológico y conductual” (Damasio, 1996, …2005,…); cuando lo experimentamos nuestro
corazón se acelera, nuestra respiración se vuelve irregular, quedamos paralizados, la piel palidece
y los músculos se tensan…, esta reacción/expresión emocional se produce de forma automática e
inconsciente generada por un programa de acción, en gran parte innato. En tanto que el
sentimiento ocurre después de que nuestro cerebro se haya dado cuenta de tales cambios;
podríamos decir que el sentimiento es la consciencia de la emoción. La región cerebral implicada
en la expresión emocional es la amígdala, mientras que la región cerebral implicada en la
experiencia emocional (sentimiento; emoción y razón se acoplan) es la corteza prefrontal.
Esta emoción básica y esencial para nuestra supervivencia, es considerara la primera y más
primitiva respuesta emocional siendo susceptible de ser estudiada en el reino animal como
mecanismo de defensa (el mecanismo de expresión de las respuestas de miedo). Teniendo en
cuenta, que la mayor parte de lo que sabemos sobre la neurobiología del miedo ha surgido de la
investigación realizada con animales, debemos destacar en esta dirección los estudios realizados
en roedores con el modelo del condicionamiento del miedo por J. LeDoux, demostrando que
el sistema cerebral que subyace en el aprendizaje del miedo en los seres humanos es el mismo
que en los animales.

Siguiendo a LeDoux : “La investigación de mi laboratorio está dirigida a la comprensión de los

mecanismos biológicos de la memoria emocional. Estamos particularmente interesados en cómo
el cerebro aprende y almacena la información sobre el peligro. Usando el condicionamiento
clásico del miedo como forma de inducir memorias emocionales en ratas, hemos mapeado las

23
vías neurales por los cuales los estímulos sensoriales entran y fluyen a través del cerebro en el
proceso del aprendizaje del miedo. Este trabajo implica a circuitos específicos dentro de la
amígdala y es esencial para la formación de los recuerdos de la experiencia de condicionamiento
del miedo. Ahora está claro que el mismo sistema cerebral subyace en el aprendizaje del
miedo en los seres humanos. Los mecanismos detallados del miedo, que sólo pueden ser
descubiertos a través de estudios en animales, son por lo tanto aplicables a la comprensión
del procesamiento del miedo en el cerebro humano.”
Links:
LeDoux Lab Home Page

En nuestra especie las emociones, entre ellas el miedo, cumplen toda una serie de funciones
adaptativas, sin embargo, también pueden volverse patológicas: el miedo desadaptativo (el que
no se ajusta al estímulo o situación que lo provoca), que aparece como un síntoma central en
numerosos trastornos mentales, destacando los trastornos de ansiedad (fobias, trastorno por estrés
postraumático…). Recientemente se han revisado los conocimientos actuales sobre el aprendizaje
y la extinción del miedo, tanto en animales como en humanos con el fin de mejorar los beneficios
clínicos (Namkung y cols., 2022). Los estudios con animales pueden proporcionar una visión
mecánica/causal de las regiones del cerebro humano y su conectividad funcional implicadas en el
aprendizaje y la extinción del miedo. Mientras que los hallazgos en humanos, pueden enriquecer
aún más nuestra comprensión de los circuitos neuronales en los animales al proporcionar
conocimientos macroscópicos a nivel de redes cerebrales. Estos hallazgos en humanos y en
modelos animales se complementan entre sí. Sin embargo, todavía hay mucho margen de
mejora entre la investigación básica y la clínica sobre el aprendizaje y la extinción del miedo.
Namkung y cols., 2022

5. Intervenciones farmacológicas en la consolidación y extinción de la memoria del

miedo.

Centrándonos en las intervenciones farmacológicas realizadas en la consolidación y extinción de

la memoria del miedo y utilizando el condicionamiento clásico como forma de inducir memorias
emocionales en roedores (miedos aprendidos), se ha podido investigar como los antagonistas
beta-adrenérgicos, como el propanolol, han resultado útiles para inhibir la consolidación de
los recuerdos traumáticos. Mientras que los agonistas parciales del receptor NMDA, como
la D-cicloserina, han demostrado ser útiles en facilitar la extinción del miedo condicionado,
considerando el proceso de extinción como un nuevo aprendizaje. Por tanto, si el miedo se

24
aprende se puede intervenir farmacológicamente sobre esos procesos de aprendizaje/memoria del
miedo, inhibiéndolos como en el caso de la consolidación o favoreciéndolos como en el caso de
la extinción. Teniendo en cuenta la literatura existente se revisan los principales hallazgos que se
han obtenido hasta el momento.

Primeras evidencias en modelos animales:

“Antagonistas de los receptores de NMDA bloquean la extinción del miedo condicionado

cuando se inyectan por vía sistémica y también cuando se infunden directamente en la
amígdala. Se evalúa la capacidad de la D-cicloserina (DCS), un agonista parcial de la glicina en
el complejo receptor de NMDA, para facilitar la extinción del miedo condicionado después de la
administración sistémica o intra-amígdala. Las ratas recibieron 10 emparejamientos de una luz de
3,7 segundos y 0,4 mA de descarga en las patas (condicionamiento del miedo). La respuesta de
sobresalto fue potenciada por el miedo (aumento de sobresalto en presencia vs ausencia de la luz)
y se midió antes y después de 30, 60, o 90 presentaciones de la luz sin shock (entrenamiento de
extinción). Treinta presentaciones luminosas no reforzadas produjeron una extinción modesta, y
60 o 90 presentaciones produjeron una extinción casi completa (experimento 1). Inyecciones de
DCS (3, 25, 15, o 30 mg / kg) antes de las 30 exposiciones de luz no reforzadas, mejoraron la
extinción (experimento 2) de manera dependiente de dosis, pero no influyeron en la respuesta de
sobresalto (miedo) en las ratas que no recibieron entrenamiento de extinción (experimento 3).
Estos efectos fueron bloqueados por HA-966, un antagonista de la glicina (experimento 4). Ni
DCS ni HA-966 modifican la respuesta de sobresalto potenciada por el miedo cuando se inyecta
antes de la prueba (experimento 5). El efecto de la administración sistémica fue imitado por
infusiones intra-DCS en la amígdala (10 µg) (Experimento 6). Estos resultados indican que los
tratamientos que promueven la actividad del receptor NMDA después de la administración
sistémica o intra-amígdala promueven la extinción del miedo condicionado.”
Walker et al., 2002

Primeros estudios clínicos:

“El condicionamiento del miedo en animales se produce cuando un estímulo condicionado neutro
(tal como un tono) está emparejado con un estímulo aversivo, o incondicionado (tal como una
descarga en las patas), después en ausencia del estímulo incondicionado, la presentación del
estímulo condicionado provoca una respuesta de miedo condicionada. Los estudios preclínicos
han demostrado que la amígdala juega un papel clave en el circuito del miedo y que las

25
anormalidades en las vías de la amígdala pueden afectar la adquisición y expresión del
condicionamiento del miedo. Las drogas tales como los antagonistas del glutamato N-metil-D-
aspartato (NMDA) y los bloqueadores de los canales de calcio dependientes de voltaje, en la
amígdala, pueden bloquear estos efectos. También hay evidencia preliminar para el uso de
antagonistas beta-adrenérgicos, como el propanolol, para inhibir la consolidación de los
recuerdos traumáticos en el trastorno por estrés postraumático. Finalmente, la extinción
del miedo implica un nuevo aprendizaje de la inhibición de la respuesta de miedo. En esta
dirección, tratamientos farmacológicos tales como la D-cicloserina, un agonista parcial de
los receptores NMDA, se ha demostrado que facilitan la extinción. La combinación de estos
enfoques de medicación con psicoterapia que promueva la extinción, como la terapia
cognitivo-conductual (TCC), puede ofrecer a los pacientes con trastornos de ansiedad un
tratamiento rápido y robusto con una buena durabilidad del efecto.”
Garakani et al., 2006

5.1. Efectos del propanolol sobre la consolidación de la memoria del miedo.

Con la evidencia preliminar de que el propanolol puede inhibir la consolidación de los recuerdos
traumáticos en el trastorno por estrés postraumático, se exponen las principales ideas derivadas
de diferentes estudios hasta el momento:

1) “Teniendo en cuenta el papel fundamental que tienen las experiencias emocionales negativas
en el desarrollo y la persistencia de los trastornos mentales, se ha realizado un meta-análisis acerca
de la evidencia experimental en cuanto a la capacidad del propranolol (ß-bloqueador) para
bloquear la consolidación / reconsolidación de los recuerdos emocionales en los adultos sanos.
Los estudios seleccionados consisten en experimentos aleatorizados, doble ciego que evalúan la
memoria a largo plazo para el material emocional en adultos sanos (n = 308). RESULTADOS:
En comparación con el placebo, el propanolol que se administra antes de la consolidación de la
memoria reduce la posterior recuperación de historias con valencia negativa, fotos y listas de
palabras. La administración de propanolol antes de la reconsolidación también redujo la
recuperación de palabras emocionales con valencia negativa y la expresión de las respuestas de
miedo. Las limitaciones de este estudio incluyen el número moderado de los estudios que
examinan la influencia del propanolol en la consolidación de la memoria emocional y la
reconsolidación en adultos sanos y el hecho de que la mayoría de las muestras consistían
enteramente en adultos jóvenes, que pueden limitar la validez ecológica de los resultados.
CONCLUSIÓN: El propanolol reduce la memoria posterior para material emocional nuevo

26
o recordado en adultos sanos. Sin embargo, se necesitan más estudios para investigar si los
recuerdos emocionales se pueden debilitar y si este debilitamiento puede provocar a largo plazo
un alivio duradero sintomático en poblaciones clínicas, tales como pacientes con estrés
postraumático u otros trastornos relacionados con el evento.”
Lonergan et al., 2013

2) “Los autores evaluaron la eficacia de la reactivación de la memoria traumática realizada bajo

la influencia del propranolol, un bloqueador de los receptores beta noradrenérgicos, como
supuesto bloqueador de la reconsolidación, en la reducción de los síntomas del trastorno de estrés
postraumático (TEPT). El propranolol previo a la reactivación, un protocolo de tratamiento
sugerido por la teoría de la reconsolidación, parece ser un tratamiento novedoso y eficaz para el
TEPT”.
Brunet et al., 2018

3) “En los individuos que ya han padecido el trastorno de estrés postraumático por un período
significativo de tiempo, el propanolol puede ser menos eficaz en la interrupción de la
reconsolidación de los recuerdos del miedo. Además, cuando el TEPT ya se ha desarrollado, el
tratamiento crónico con propanolol puede ser más eficaz que la intervención aguda, ya que los
individuos con trastorno de estrés postraumático tienden a experimentar a largo plazo una
hiperactivación noradrenérgica elevada.”
Giustino et al., 2016

4) “Nuestros resultados preliminares demostraron que el funcionamiento cognitivo mejoró tras la

administración de propanolol en pacientes con trastorno de estrés postraumático (TEPT).”
Mahabir et al., 2016

5) "Las investigaciones que se remontan a la década de 1980 han postulado que la epinefrina y la
norepinefrina pueden desempeñar un papel en la formación de recuerdos traumáticos y por tanto
en el desarrollo del TEPT. Aunque el mecanismo no se conoce del todo, la literatura sugiere que
la epinefrina y la norepinefrina liberadas por el sistema beta-adrenérgico como resultado de un
trauma pueden potenciar la formación de recuerdos asociados a experiencias emocionales y
reforzar el condicionamiento del miedo. Estos hallazgos han impulsado investigaciones
posteriores sobre el uso del propranolol, un betabloqueante que inhibe los efectos de estas
catecolaminas al actuar como antagonista competitivo en los receptores beta-adrenérgicos, para
el tratamiento y la prevención del TEPT. La investigación en este campo se ha centrado

27
principalmente en dos indicaciones principales 1) el propranolol administrado a individuos antes
de la reactivación de la memoria del trauma en pacientes diagnosticados con TEPT, y 2) el
propranolol administrado después del trauma como medida preventiva para el TEPT posterior o
el trastorno de estrés agudo.
En general, la literatura identificada sugirió que el propranolol administrado antes de la
reactivación de la memoria del trauma disminuyó la gravedad de los síntomas del TEPT,
redujo la respuesta fisiológica (por ejemplo, la frecuencia cardíaca, la conductancia de la
piel, la presión arterial) durante el recuerdo del trauma y se obtuvo un mejor rendimiento
cognitivo en comparación con el placebo en individuos diagnosticados con TEPT.
En cuanto a la eficacia del propranolol como medida preventiva para el TEPT, administrado
después del trauma, los estudios incluidos sugirieron que no se observaron beneficios.”
Young & Butcher, 2020

6) “El potencial clínico de interrumpir farmacológicamente el proceso de reconsolidación de

la memoria ha provocado una ola de interés sobre si este fenómeno también puede demostrarse
en humanos y aprovecharse con fines terapéuticos.
Es probable que no exista un procedimiento de reactivación universalmente efectivo para
desencadenar la reconsolidación de recuerdos emocionales clínicamente significativos. A pesar
de estos desafíos, el descubrimiento de cambiar la memoria emocional a través de la
interrupción del proceso de reconsolidación de la memoria ha fortalecido incuestionablemente
el campo”.
Kindt & Elsey, 2023

Por último, con respecto al propanolol y a los resultados brindados por la literatura como
bloqueador de la consolidación/reconsolidación de la memoria del miedo en el TEPT, son
necesarios más estudios en población clínica para recomendar su uso clínico rutinario
(heterogeneidad, variación en la dosis de propranolol, tamaños de muestra inadecuados). También
debemos tener en consideración otras indicaciones sobre la utilización actual de esta sustancia
(con una finalidad diferente a la mencionada aquí) y aspectos tales como su comercialización en
España, sus indicaciones, posología, efectos, diferencias de género…

5.2. Efectos de la D-cicloserina en la facilitación de la extinción del miedo.

La psicoterapia basada en la exposición, utilizada en el tratamiento de la ansiedad, se basa
principalmente en la extinción de las respuestas aprendidas de miedo. Con esta premisa, se

28
exponen las principales ideas derivadas de diferentes estudios hasta el momento, debido a la
escasez de trabajos realizados en niños dos de los estudios experimentales que se exponen son
realizados en niños con diferentes tipos de fobias.

1) “La investigación sugiere que la D-cicloserina (DCS), un agonista parcial del receptor N-metil-
D-aspartato (NMDA), podría facilitar la extinción del miedo y la terapia de exposición por la
mejora de la función del receptor de NMDA durante la extinción de la memoria del miedo. Este
artículo ofrece una revisión. La D-cicloserina mejora la terapia de extinción / exposición en
animales y seres humanos con ansiedad desordenada. Las ganancias generalmente se mantuvieron
en el seguimiento, la D-cicloserina, es más eficaz cuando se administra un número limitado
de veces y cuando se administra inmediatamente antes o después de la terapia de extinción
de formación / exposición. Conclusiones: este metanálisis sugiere que la DCS es un objetivo útil
para la investigación traslacional y para mejorar el tratamiento basado en la exposición a través
de compuestos que actúen sobre la neuroplasticidad. La mayor contribución de la D-cicloserina
a la terapia basada en la exposición podría ser la de aumentar su velocidad o eficiencia,
porque los efectos de DCS parecen disminuir con sesiones repetidas. Esta información podría
guiar a los investigadores traslacionales en el descubrimiento de agentes más selectivos y / o
eficaces que mejoran efectivamente (o reducir) la función de los receptores NMDA.”
Norberg et al., 2008

2) “El tratamiento de la ansiedad se encuentra en una nueva era de combinaciones de

intervenciones farmacológicas y psicosociales. Una nueva ola de investigación traslacional se ha
centrado en el uso de agentes farmacológicos como adyuvantes de la psicoterapia (se utilizan
conocimientos neurobiológicos junto con la acción de ciertos tratamientos psicológicos como la
terapia de exposición). Recientemente, la D-cicloserina (DCS) un antibiótico usado para tratar la
tuberculosis ha sido aplicada para mejorar el tratamiento basado en la exposición para la ansiedad.
El presente estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia de DCS en la mejora de la terapia de
exposición en los trastornos de ansiedad. Se realizó una revisión / meta-análisis sistemático. Se
hicieron búsquedas electrónicas en las bases de datos ISI Web of Science, Pubmed y PsycINFO.
Se incluyeron los ensayos doble ciego aleatorios únicos, controlados por placebo con los
humanos, centrándose en el papel de DCS en la mejora de la acción de la terapia de exposición
para los trastornos de ansiedad. Los resultados del presente meta-análisis muestran que DCS
mejora la terapia de exposición en el tratamiento de los trastornos de ansiedad, lo que facilita el
proceso específico de extinción del miedo. DCS parece ser eficaz cuando se administra en un
momento cerca de la terapia de exposición, a dosis bajas y un número limitado de veces.

29
DCS emerge como un nuevo enfoque terapéutico para los pacientes con trastornos de
ansiedad refractarios que no responden a los tratamientos convencionales disponibles.
Cuando se administra correctamente, DCS es una estrategia prometedora para el aumento
de la TCC y podría reducir los costos de atención de salud, la tasa de deserción y traer un
alivio más rápido de los pacientes.”
Rodrigues et al., 2014

3) “La D-cicloserina mejora la terapia cognitivo-conductual en los trastornos de ansiedad.

Aunque la terapia cognitivo-conductual (TCC) es eficaz en el tratamiento de los trastornos de
ansiedad, es evidente que todavía hay espacio para mejoras adicionales. Los recientes avances en
neurociencia del aprendizaje de la extinción han desarrollado nuevas estrategias clínicas para
potenciar los tratamientos basados en la exposición con D-cicloserina (DCS), un agonista del
receptor glutamatérgico N-metil-D-aspartato. Esta revisión proporciona una actualización sobre
el conocimiento actual del DCS como estrategia de mejora de la TCC para los trastornos de
ansiedad. La idoneidad de la TCC, la posología de la DCS, el momento y la duración parece
ser variables moderadoras importantes. Por otra parte, existen pruebas de que la DCS
también puede aumentar la reconsolidación de las memorias del miedo si el nivel de miedo
sigue siendo alto después de la exposición. Los estudios futuros deben examinar si la DCS puede
mejorar la TCC cuando se administra después de la exposición con el fin de desarrollar una
estrategia de gestión a medida para maximizar su utilidad clínica.”
Hofmann et al., 2015

4) “Los fármacos que actúan sobre los receptores de N-metil-d-aspartato (NMDA) y sobre
la capacidad de aprender nuevas asociaciones se han propuesto como tratamientos
complementarios para potenciar el éxito de la terapia de exposición para los trastornos de
ansiedad. Sin embargo, los efectos del agonista parcial del NMDA d-cicloserina en el tratamiento
psicológico han sido dispares. Se investigaron los posibles mecanismos neurocognitivos que
subyacen a los efectos clínicos de la exposición aumentada con d-cicloserina, para informar sobre
la combinación óptima de este agente y otros similares con el tratamiento psicológico. Los
pacientes con trastorno de pánico fueron asignados al azar a una dosis única de d-cicloserina
(250 mg; N = 17) o a un placebo equivalente (N = 16) 2 horas antes de una sesión de terapia de
exposición. Aunque este estudio experimental es de carácter preliminar debido al limitado tamaño
de la muestra, estos resultados ponen de relieve un posible mecanismo neurocognitivo por el que
la d-cicloserina puede ejercer sus efectos aumentativos en el tratamiento psicológico y aportan un

30
marcador que puede ayudar a comprender y facilitar el desarrollo de tratamientos combinados
para la ansiedad.
Reinecke et al. 2020

5) “Para que la terapia de exposición (sesión única) tenga éxito, es esencial que el aprendizaje de
la extinción del miedo se extienda más allá del entorno del tratamiento. Objetivo: examinar si la
D-cicloserina (DCS) mejora la generalización del aprendizaje de extinción del miedo a través de
diferentes estímulos y contextos en niños con fobias específicas (perros/arañas). -Sujetos: niños
(6-14 años) con fobia específica a las arañas o perros. Método: Terapia de exposición de
sesión única. Tratamiento: ingieren 50 mg of DCS (n = 18) o placebo (n = 17) 1 h antes
de la sesión de exposición única (duración aprox. 1 hora) a los estímulos temidos.
Registro de conductas de acercamiento: antes y después de la sesión y 1 semana más tarde
a diferentes estímulos (perros/arañas), presentados en el mismo o diferente contexto. Test:
Behavior Approach Tests (BATs). Resultados: La DCS en niños potencia el
aprendizaje de la extinción del miedo. Este nuevo aprendizaje puede generalizarse
a diferentes estímulos y contextos.”
Byrne et al., 2015

6) “Sabemos que la D-cicloserina (DCS) tiene el potencial de mejorar los resultados de la

terapia de exposición. El estudio actual presenta un ensayo doble ciego controlado con placebo
y de sesion única (one-session treatment, OST) aumentado con DCS para jóvenes (7 a 14 años)
con fobia específica. Un objetivo secundario de este estudio piloto fue explorar los efectos de la
edad de los jóvenes y la reducción del miedo dentro de la sesión como posibles moderadores de
los resultados de la DCS con el fin de generar hipótesis para un ensayo más amplio. Se plantearon
las siguientes hipótesis: 1) la DCS se asociaría con mayores mejoras que el placebo, 2) los
niños (7 a 10 años) tendrían mayores beneficios que los adolescentes (11 a 14 años), y 3) los
efectos de la DCS serían más fuertes para los participantes con mayor miedo dentro de la
session única (OST). Método: Treinta y cinco niños y adolescentes fueron asignados al azar a
terapia se session única combinado con DCS (n = 17), o OST combinado con placebo (PBO; n =
18) y se evaluaron 1 semana, 1 mes y 3 meses después del tratamiento. Resultados: 1) no se
observó que la DCS se asociase con mayores mejoras que el placebo. 2) la DCS se asoció con
mayores mejoras para los niños (pero no para los adolescentes) al mes de seguimiento. 3)
finalmente, hubo una tendencia a que la reducción del miedo dentro de la sesión se asociase
con efectos moderadores de la DCS, por lo que una mayor reducción del miedo se asoció

31
con un mejor funcionamiento al mes de seguimiento para los niños que recibieron DCS en
comparación con placebo
Limitaciones: La muestra del estudio fue pequeña y, por lo tanto, las conclusiones son
provisionales y requieren replicación.
Conclusiones: La edad y la reducción del miedo durante la sesión pueden ser moderadores
importantes de la terapia de exposición única aumentada con DCS.”
Farrell et al., 2018

Los resultados brindados por la literatura de la D-cicloserina presentados aquí como potenciador
de la extinción de la memoria del miedo en trastornos de ansiedad (fóbicos principalmente),
deben también tener en consideración su utilización actual, pues se trata de un antibiótico
antituberculoso no comercializado en España y no utilizado con la finalidad aquí indicada. Así
dependiendo de la finalidad de uso: como tratamiento para la tuberculosis, como potenciador de
la extinción de miedos aprendidos o incluso con otros fines (ver otros enfoques) existen grandes
diferencias en la posología y duración del tratamiento.

OTROS ENFOQUES: Nuevas dianas farmacológicas para el tratamiento de la esquizofrenia (D-

cicloserina, memantina, cannabidiol, vabicaserina, Minociclina…)

1) “El tratamiento farmacológico de la esquizofrenia se basa actualmente en el empleo de

medicamentos antipsicóticos que presentan un antagonismo de los inhibidores dopaminérgicos y
serotoninérgicos. El 20-40% de los pacientes son resistentes a los fármacos o presentan síntomas
residuales en el tratamiento antipsicótico a largo plazo, por lo que se necesitan nuevas
estrategias para mejorar su deterioro funcional y cognitivo.
Esta revisión sistemática ha resumido las evidencias de la literatura respecto a las nuevas dianas
farmacológicas propuestas para el tratamiento de la psicosis. Se incluyeron 128 artículos
revisados por pares y otras 5 fuentes relevantes publicadas desde 2002 hasta 2020 en PubMed.
Se ha descrito el posible papel del glutamato y sus receptores como dianas del mecanismo de
acción antipsicótico. La neurotransmisión glutamatérgica y la hipofunción de los receptores
NMDA están implicadas en el modelo explicativo neurobiológico de la psicosis y posiblemente
sean objetivos para el tratamiento exitoso de los síntomas cognitivos y residuales. Los resultados
muestran una eficacia de la D-cicloserina (antagonista en el sitio de la glicina del NMDA-R)
en el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia, así como de la memantina
(antagonista del receptor NMDA) para la cognición y la psicopatología. También se discutirá
el supuesto efecto antipsicótico del cannabidiol sobre los síntomas positivos y la cognición. La

32
acción sobre los receptores serotoninérgicos y GABAérgicos se considerará como una nueva
diana farmacológica, con una posible eficacia de la vabicaserina sobre los síntomas de la
psicosis. La Minociclina ha demostrado inducir mejoras en los síntomas cognitivos en la
esquizofrenia, así como la Eritropoyetina. Se ha informado de que la oxitocina tiene un efecto
similar al de los antipsicóticos; además, los inhibidores de la COX-2 conducen a una reducción
de los síntomas positivos de la psicosis, específicamente en el primer episodio de la enfermedad.
Este informe narrativo sugiere un papel prometedor de los nuevos agentes en el tratamiento de la
esquizofrenia; sin embargo, se necesita más investigación para aprobar su empleo clínico.”
Ventriglio et al., 2021

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