Invest Clin 50(1): 109 - 129, 2009

El papel de la inflamación en la aterogénesis.

Revisión.
Glacelidys Rodríguez, Neil Mago y Francisco Rosa
Laboratorio de Farmacología Cardiovascular y Neurociencias, Escuela de Ciencias
de la Salud, Universidad de Oriente, Ciudad Bolívar, Venezuela.
Palabras clave: Aterogénesis, inflamación, citoquinas, oxidación.

Resumen. La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria de la pared

arterial que involucra los mecanismos de la inmunidad celular y humoral. La
disfunción del endotelio vascular y la retención de lipoproteínas en la íntima
arterial, han sido señalados como los eventos más tempranos en la aterogéne-
sis, promoviendo la liberación de citoquinas y quimoquinas que contribuyen al
reclutamiento de leucocitos. Los proteoglicanos de la íntima arterial, retie-
nen y modifican las lipoproteínas aumentando su tasa de fagocitosis en ma-
crófagos, mediada en su mayoría por los receptores scavenger clase A y clase
B en el caso de las lipoproteínas oxidadas (LDLox), provocando la producción
de citoquinas como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF)-a, Interleuquina
(IL)-1b, IL-6, IL-12 e IL-18, entre otras, que permiten la activación de células
T en linfocitos T cooperadores (Th1), capaces además de reconocer como au-
toantígenos epítopes específicos sobre las LDLox y las Proteínas de Shock Tér-
mico, amplificándose así la respuesta inflamatoria. Los macrófagos que han
internalizado lipoproteínas, se transforman en células espumosas, que acumu-
ladas en la íntima arterial constituyen las estrías de grasas, primera etapa de
la aterosclerosis. Dada la relevancia biológica y clínica de estos eventos, esta
revisión pretende brindar información reciente, concerniente a las reacciones
inflamatorias envueltas en el establecimiento de la placa aterosclerótica por
medio de evidencias extraídas a partir de estudios experimentales que involu-
cran el papel fisiológico de los leucocitos y su interacción con los componen-
tes de la matriz extracelular, además de destacar los principales biomarcado-
res inflamatorios relacionados con la prognosis de eventos cardiovasculares.

Autor de correspondencia: Glacelidys Rodríguez. Laboratorio de Farmacología Cardiovascular y Neurociencias,

Escuela de Ciencias de la Salud, Universidad de Oriente. Calle Columbo Silva cruce con Calle José Méndez,
Ciudad Bolívar, Venezuela. Telfs: (0416)3888428 / (0412)9457342. Correo electrónico: glacelidys@[Link]

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110 Rodríguez y col.

Role of inflammation in atherogenesis.

Invest Clin 2009; 50(1): 109 - 129

Key words: Atherogenesis, inflammation, cytokines, oxidation.

Abstract. Atherosclerosis is an inflammatory disease of the arterial wall,

where both cellular and humoral immunity mechanisms are involved. Vascular
endothelial dysfunction and lipoproteins retention into the arterial intima have
been reported as the earliest events in atherogenesis, promoting cytokines and
chemokines releases; both responsible of leukocytes recruitment. Arterial
proteoglycans retain and modify the lipoproteins, increasing their phagocytosis
into macrophages through class A and class B scavenger receptors in the case
of oxidized lipoproteins (LDLox), causing the production of cytokines like
Tumoral Necrosis Factor (TNF)- a, Interleukin (IL)-1 b, IL-6, IL-12 and IL-18,
among others. This secretion generates T cells activation into T helper lympho-
cytes (Th1), able to recognize the LDLox and heat shock protein as
autoantigens, amplifying the inflammatory response. Macrophages that have
uptaken lipoproteins become foam cells and their accumulation produces the
formation of fatty streaks, the first step into atherosclerosis. Due to the biologi-
cal and clinical importance of these events, the purpose of the present review is
to offer recent information on the inflammatory reactions that occur around
the establishment of the atheromatous plaque, exhibiting experimental evi-
dences of the physiologic role of leukocytes and their interaction with the
extracellular matrix. Furthermore, to emphasize about the major inflammatory
biomarkers on the prognosis of cardiovascular diseases.

Recibido: 22-03-2008. Aceptado: 19-06-2008.

INTRODUCCIÓN El comité sobre lesiones vasculares de

la Asociación Americana del Corazón, pro-
La aterosclerosis es una enfermedad vee una clasificación de las lesiones ateros-
inflamatoria crónica similar a una reacción cleróticas humanas basadas en los tipos de
de hipersensibilidad retardada y, al igual alteraciones histológicas, con sus corres-
que en este proceso, la respuesta es de ma- pondientes síndromes clínicos (3, 4). La
yor duración e incluye el infiltrado de leu- primera etapa establecida es la estría de
cocitos y la proliferación de fibroblastos (1, grasa, su origen es atribuido a la disfunción
2). En estado avanzado, involucra la apari- endotelial inducida por radicales libres (5),
ción de varios eventos vasculares adversos, infecciones por microorganismos (6-8), dia-
incluyendo enfermedades cardiovasculares betes (9, 10) estrés de corte (11), hiperten-
e isquemias. La característica más resaltan- sión (12) y elevados niveles de lipoproteínas
te es el engrosamiento de la pared arterial de baja densidad (LDL), siendo este último,
debido a una acumulación de lípidos y teji- señalado como principal factor de riesgo se-
do conectivo en proporción variable y la gún investigaciones recientes (13-15).
concomitante reducción en el diámetro del Esta alteración funcional conduce a
lumen vascular. una respuesta compensatoria que altera las

Investigación Clínica 50(1): 2009

El papel de la inflamación en la aterogénesis 111

propiedades homeostáticas normales del Este hecho se encuentra enmarcado

endotelio, adquiriendo propiedades procoa- dentro del planteamiento “Hipótesis a la
gulantes en vez de anticoagulantes (16), in- Retención”, propuesto por Williams y col.
crementando su adhesividad hacia los leu- (19, 23), quienes postulan que anormalida-
cocitos y plaquetas (17) y aumentando la des en el metabolismo de las lipoproteínas y
permeabilidad vascular (18). La disfunción su concomitante inmovilización en la ínti-
resultante promueve la entrada de células ma arterial, es indispensable y por sí sola
inmunitarias, tanto de linfocitos (T y B) suficiente para desencadenar los procesos
como de macrófagos, activando la respuesta que conllevan a la aterogénesis.
inflamatoria y liberándose una gran canti- La retención de las lipoproteínas es
dad de citoquinas, adicional a la cascada de consecuencia de las interacciones que esta-
complementos, contribuyendo en conjunto blece con los componentes de la matriz ex-
con el establecimiento y evolución de la le- tracelular (MEC), principalmente con los
sión hasta un estado fibroso, en donde po- proteoglicanos (13, 21, 24, 25), gracias a la
dría originarse una desestabilización de la asociación de sus grupos sulfatos y las car-
placa con la respectiva promoción de even- gas positivas de la lisina y arginina de la
tos trombogénicos. fracción apolipoproteína-B (26). Estos com-
Existen diversas investigaciones reali- plejos se han logrado aislar tanto de aortas
zadas en modelos de aterosclerosis experi- humanas (27, 28) como de modelos de ate-
mental dirigida en algunos casos hacia el rosclerosis en animales (29-31).
entendimiento de la etiología de la enfer- La asociación LDL-MEC temporal o per-
medad, en otros, hacia su control y progno- manente es un importante contribuyente
sis. Dada la relevancia biológica y clínica de para su deposición durante la aterogénesis,
estas investigaciones, este artículo tiene pues da cabida a modificaciones estructura-
como objetivo fundamental el brindar infor- les, hidrolíticas y oxidativas de las lipoproteí-
mación reciente, concerniente a las reac- nas (15, 23, 32-34), incrementándose su
ciones inflamatorias envueltas en el estable- tasa de fagocitosis por macrófagos (35-37) y
cimiento de la placa aterosclerótica por me- por ende la formación de células espumosas.
dio de evidencias extraídas a partir de estu- Adicional a la formación de complejos con
dios experimentales que involucran el Papel los proteoglicanos arteriales, las lipoproteí-
fisiológico de las células T, B, macrófagos, nas pueden sufrir modificaciones oxidativas,
componentes de la matriz extracelular, y glucosilación, agregación y formación de
adicionalmente señalar los principales bio- complejos inmunes, que también determi-
marcadores inflamatorios relacionados con nan su papel proaterogénico (38, 39).
la prognosis de eventos cardiovasculares. Estas modificaciones se generan, gra-
cias a que los componentes más externos
RECLUTAMIENTO Y MODIFICACIÓN DE de las lipoproteínas apoB (apolipoproteínas
LDL COMO UNO DE LOS EVENTOS MÁS y fosfolípidos) pueden ser degradados por
TEMPRANOS EN LA ATEROGÉNESIS reacciones hidrolíticas, catalizadas por en-
zimas que se encuentran en la íntima arte-
La retención subendotelial de LDL ha rial, transformándose en moléculas más
sido señalada como uno de los activadores densas y pequeñas consideradas pro-atero-
más críticos de los eventos aterogénicos, génicas (36, 40).
puesto que define la formación de células Específicamente, la apoB puede ser
espumosas, característica distintiva de las parcialmente fragmentada en polipéptidos,
estrías de grasa (13, 14, 19-22). los cuales son recocidos como autoantíge-

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112 Rodríguez y col.

nos por linfocitos T (41-43). Estos fragmen- venger” (SR) Clase A, cuyos niveles se en-
tos pueden permanecer asociados con las li- cuentran elevados en las estrías de grasas
poproteínas o separarse de ellas, modifican- (50) y han sido identificados en lesiones
do drásticamente su superficie. Por su par- ateroscleróticas humanas (51). Babaey y
te, los fosfolípidos pueden ser hidrolizados col. (52) determinaron que la deficiencia
por distintas fosfolipasas, cuyos productos de SR-A es ratones C57BL/6 (línea suscep-
activan una serie de mecanismos pro-infla- tible al desarrollo de aterosclerosis por in-
matorios. Al degradarse los componentes ducción dietaria) provoca una disminución
de la superficie de las lipoproteínas apoB se en la formación de células espumosas y en
desestabiliza la partícula y tiende a formar el desarrollo de lesiones ateroscleróticas.
grandes agregados, los cuales son internali- Adicional a los SR se encuentran los
zados por los macrófagos, transformándose receptores de LDL (LDL-r), los cuales han
en células espumosas (26, 39, 44, 45). sido señalados como promotores del desa-
Debido a que las partículas de LDL na- rrollo de lesiones ateroscleróticas en condi-
tivas no forman agregados, la modificación ciones de hipercolesterolemia modesta
de esta lipoproteína, parece ser un pre-re- (53-55), su expresión es promovida por
quisito para la agregación/fusión. Estudios Interferón g (INF- g) (56) y regulada negati-
in vitro indican que la hidrólisis de las LDL vamente por el Factor Transformador del
por la fosfolipasa A2 secretora (sPLA2) (44, Crecimiento b (TGF- b) (57), secretados
46, 47) y esfingomielinasas (48), está rela- por linfocitos y macrófagos, respectivamen-
cionado con los procesos de agregación y el te (58).
aumento de la retención de las LDL en el Estudios iniciales, planteaban que las
subendotelio. LDL nativas no pueden participar en la for-
Investigaciones recientes, realizadas mación de células espumosas, puesto que el
por Nakashima y col. (22, 49) indican que LDL-r es escasamente expresado en macró-
en áreas propensas a desarrollar ateroscle- fagos diferenciados (59, 60). Sin embargo,
rosis, como las bifurcaciones, curvaturas o hemos evidenciado que la línea celular
ramificaciones del árbol arterial, se produce U937 (Línea macrofágica humana) y ma-
una proliferación de células musculares li- crófagos peritoneales de conejos hipercoles-
sas y componentes de la matriz extracelu- terolémicos incubados con LDL nativa y
lar, estado señalado como “Ensanchamien- acomplejada con PG, genera la producción
to Intimal Difuso”, condición que parece de IL-6 y Factor de Necrosis Tumoral
preceder a la internalización y retención de (TNF), identificándose además la formación
las LDL en humanos. En consecuencia, la de células espumosas (61), observaciones
estría de grasa se establece en la capa supe- apoyadas por Krutn y col. (62).
rior de la íntima ya engrosada, constituyén- Adicionalmente, diversas investigacio-
dose luego, un “Ensanchamiento Intimal nes señalan, que en ratones deficientes en
Patológico”. Por ende, la retención y modi- la expresión de LDLr (LDLr -/-) sometidos a
ficación de las LDL por parte de los compo- dietas hipercolesterolémicas, la lipoproteí-
nentes de la MEC, principalmente los pro- na lipasa promueve la formación de células
teoglicanos, es determinante en la forma- espumosas (55, 63-66), lo que indirecta-
ción de células espumosas y por tanto en el mente podría evidenciar el papel de los re-
establecimiento y progresión de la lesión ceptores scavenger en la internalización de
aterosclerótica. lipoproteínas. Además, vale mencionar que
Los macrófagos interiorizan las LDL esta tasa de internalización es sustancial-
modificadas por medio del receptor “Sca- mente incrementada, cuando las lipoproteí-

Investigación Clínica 50(1): 2009

El papel de la inflamación en la aterogénesis 113

nas ya sea en estado nativo u oxidado, se beración de IL-6 e IL-8 en células endotelia-
preincuban con los componentes de la ma- les (81) y la Proteína Quimoatrayente para
triz extracelular (35, 56). Monocitos (MCP)-1 en células endoteliales
No obstante, como también hemos (CE) (82, 83) y células musculares lisas ar-
constatado, una de las modificaciones más teriales (SMC) (84). La retención de lipo-
relevantes sufridas por las LDL, es su oxida- proteínas es entonces, uno de los principa-
ción, bajo esta condición estimulan la ex- les activadores de la cascada inflamatoria y
presión de moléculas de adhesión en célu- por sí mismo activador del sistema de inmu-
las endoteliales (67), poseen actividad qui- nidad adquirida.
moatrayentes para monocitos y promueven
su diferenciación en macrófagos, pero sin FUNCIÓN DE LOS LEUCOCITOS
embargo inhiben su migración a través del EN EL ESTABLECIMIENTO
endotelio (68, 69). La LDLox estimula la DE LA LESIÓN ATEROSCLERÓTICA
activación de linfocitos, al generar epítopes
que pueden ser reconocidos como autoantí- Diapédesis y diferenciación de monocitos
genos (70, 71) y su unión a CD36 (miem- En las etapas tempranas de la aterogé-
bro de la familia del SR-B) promueve la libe- nesis, el aumento en la permeabilidad vas-
ración de citoquinas inflamatorias en ma- cular como consecuencia de la disfunción
crófagos, incluyendo TNF- a, IL-1 b, IL-6 e endotelial, es responsable del reclutamien-
INF- g (61, 72) (Fig. 1). to de leucocitos hacia la íntima arterial, por
Adicionalmente, se ha demostrado que interacción con moléculas de adhesión ce-
la administración in vivo de LDLox en rato- lular como VCAM-1 e ICAM-1 (85-87).
nes C57BL/6 causa una rápida inducción Incrementadas en regiones propensas a de-
del Factor estimulador de colonias de ma- sarrollar lesión (88, 89) y también en con-
crófagos (M-CSF) circulante (73), contribu- diciones de hipercolesterolemia, en el caso
yendo con la amplificación de la respuesta de VCAM-1 (90, 91). En torno a ello, se ha
inflamatoria. señalado que la expresión de esta molécula
Además de las lipoproteínas, existen es sensible a la concentración de colesterol
otros tipos de lípidos oxidados potencial- sérico mas no así la expresión de ICAM-1
mente pro-aterogénicos, entre ellos destaca (17), por tanto VCAM-1 podría ejercer un
el factor activador de plaquetas, fosfolípidos papel más determinante en la aterogénesis
oxidados y fosfatidilcolina. El factor activa- promovida por dislipidemia.
dor de plaquetas es un potente mediador Entre las citoquinas que han sido im-
inflamatorio, y al igual que la LDLox es ca- plicadas en la inducción de las moléculas de
paz de inducir la producción de TNF- a en adhesión sobre las CE, se destaca la IL-1 b
monocitos (74). Los fosfolípidos oxidados, producida por plaquetas activadas (92). Por
por su parte, incrementan la expresión del su parte, la Proteína-1 Quimoatrayente para
factor tisular en las células del endotelio Monocitos (MCP-1) es una de las quimoqui-
vascular (75) y en células de la musculatura nas más abundantes, que promueve la
lisa (76), mientras que la lisofosfatidilcolina atracción y posterior diapédesis de los mo-
puede incrementar la secreción de IFN- g en nocitos hacia la íntima arterial (93-95). Evi-
linfocitos T humanos (77), estimular la pro- dencia de su papel proaterogénico, es la
ducción de IL-1 b en macrófagos (78) y de disminución en el desarrollo de las lesiones
moléculas de adhesión intercelular en ratones que sobre-expresan apo-B y po-
(ICAM)-1 y moléculas de adhesión vascular seen deficiencia para esta citoquina (96) y
(VCAM)-1 (79, 80), además de inducir la li- en los que presentan delección en el recep-

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114 Rodríguez y col.

Fig. 1. Disfunción endotelial y formación de la estría de grasa. Las LDL al entrar en la íntima arterial
establecen asociaciones con los proteoglicanos (PG) y sufren modificaciones (LDLm) que pro-
mueven su fagocitosis por macrófagos (MØ), quienes ingresan por diapédesis, en respuesta a
estas lipoproteínas, gracias a la asociación de la integrina de su superficie celular (VLA-4) y la
Molécula 1 de Adhesión Vascular (VCAM-1). La internalización de LDLm en MØ se realiza a
través del receptor Scavenger clase A (SR-A) y clase B (CD36) en el caso de las LDL oxidadas
(LDLox), promoviendo la producción del Factor de Necrosis Tumoral (TNF)- a e Interleuquina
(IL)-1 b que actúan sinérgicamente en la secreción de IL-6 y en la activación de células mus-
culares lisas, quienes a su vez son capaces de producir el Factor Estimulador de Colonias de
Macrófagos (M-CSF) y promover la diferenciación de monocitos dentro de la íntima vascular,
estas células también son activadas por la Lisofosfatidilcolina (LysoPC) en cuanto a la produc-
ción de la proteína 1 quimoatrayente para monocitos (MCP-1). Los MØ también producen
IL-12 e IL-18, inductores sinérgicos del Interferón (INF)- g, el principal promotor de la activa-
ción de los linfocitos T. Por otro lado, las células presentadoras de antígeno (CPA), procesan y
despliegan a las LDLox como autoantígenos en el contexto del Complejo Mayor de Histocom-
patibilidad Clase II (MHC-II), para su reconocimiento por los receptores de linfocitos T (TCR)
sobre la superficie de las células T cooperadores (Th) o CD4+. Las citoquinas secretadas por
MØ, además promueven el aumento de moléculas de adhesión celular (ICAM-1) y vascular
(VCAM-1) y de selectinas, en células endoteliales, incrementando el reclutamiento de leucoci-
tos y por ende la amplificación de la respuesta inflamatoria. La fagocitosis de altas
concentraciones de LDLm y LDLox por parte de MØ, conlleva a su transformación en células
espumosas, característica distintiva de las estrías de grasa, primera etapa en el establecimien-
to de la aterosclerosis.

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El papel de la inflamación en la aterogénesis 115

tor CCR2 (97). Viedt y col. (98), determi- mente por células endoteliales y células de
naron que la MCP-1 induce la proliferación la musculatura lisa arterial en placas ate-
y secreción de IL-6 en células de la muscu- roscleróticas humanas (100). La inducción
latura lisa arterial por activación diferencial de su deficiencia (ratones op/op) en rato-
del Factor Nuclear kB (NF-kB) y de la Pro- nes apoE -/- conlleva a la disminución de
teína Activadora-1, lo que sugiere una am- monocitos circulantes y por ende al desa-
plificación en el Papel pro-aterogénico de rrollo de placas ateroscleróticas (101, 102).
estas quimoquinas. Como se discutió en la sección ante-
Uno de los eventos más importantes rior, los macrófagos exhiben sobre su mem-
que involucran a los macrófagos, es su ca- brana plasmática receptores para lipopro-
pacidad para multiplicarse in situ en la pa- teínas en estado nativo o modificado, su in-
red arterial (99), lo que permite amplificar ternalización desencadena la secreción de
la respuesta inflamatoria e incrementar la citoquinas y progresivamente la formación
cantidad de células espumosas en la lesión. de células espumosas (1, 36, 37, 103).
Dentro de este proceso el Factor Estimula- Entre las citoquinas pro-inflamatorias se-
dor de Colonias de Macrófagos (M-CSF), un cretadas por los macrófagos se encuentran
factor de diferenciación y proliferación de TNF- a, Interleuquinas (IL-) 1, 6, 12, 15 y
células madre hematopoyéticas, juega un 18, además de citoquinas anti-inflamatorias
papel fundamental, siendo producida local- como IL-10 y TGF- b (104-106) (Fig. 2).

Fig. 2. Principales citoquinas envueltas en el establecimiento de la aterosclerosis. La totalidad de las

células vasculares son capaces de producir citoquinas, pero son los macrófagos las principales
células secretoras y amplificadoras de la respuesta inflamatoria. La Interleuquina IL-12 e
IL-18, secretadas por ellos, son inductores sinérgicos del Interferón (INF)- g, el principal pro-
motor de linfocitos T y por ende de su transformación en Linfocitos T cooperadores (Th). Las
citoquinas secretas por macrófagos también activan a las células musculares lisas arteriales,
además de promover el aumento de moléculas de adhesión celular (ICAM-1) y vascular
(VCAM-1) y de selectinas, en células endoteliales, incrementando el reclutamiento de leucoci-
tos y por ende la amplificación de la respuesta inflamatoria y el establecimiento de la lesión
aterosclerótica. Modificada de Tedgui & Mallat (58).

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116 Rodríguez y col.

El TNF- a es uno de los activadores au- terminante en el establecimiento de la es-

tocrinos más importantes, es capaz de indu- tría de grasa.
cir la producción de IL-1 b y sinérgicamente
promover tanto la activación de las células Papel de los linfocitos
musculares lisas arteriales (58), como la Hoy en día está bien establecido que la
producción de IL-6 (107), ésta es una cito- lesión aterosclerótica es un proceso infla-
quina pleitrópica capaz de regular el creci- matorio en donde la respuesta inmune, tan-
miento celular y estimular actividades de to celular como humoral, juega un papel
diferenciación, además de ser el principal crucial (58, 119, 120). En placas desarrolla-
inductor del fibrinógeno y el más potente das tanto en humanos (7, 121) como en
estimulador de la síntesis de la proteína C animales experimentales (122) se ha evi-
reactiva (CRP) (108), involucrada en la pro- denciado el infiltrado de células T CD4+
gresión de la aterosclerosis en ratones capaces de reconocer a las LDL modificadas
apo-E -/- (109). (18, 107, 123, 124) y a las proteínas de
Además de estar implicada en la res- shock térmico (HSP) (125-128), dos de los
puesta inflamatoria, el TNF- a influencia el principales autoantígenos encontrados en
balance lipídico en sangre (110) y es esti- la lesión aterosclerótica, evidenciando el
mulador de varias metaloproteinasas de la papel de la inmunidad adquirida en la ate-
MEC (111, 112), por tanto compromete la rogénesis (Fig. 1).
estabilidad de la placa en lesiones avanza- La importancia de los linfocitos en el
das. En ratones apo-E -/- la inhibición de establecimiento de la placa aterosclerótica
IL-1 b y TNF- a, reduce significativamente la se ha determinado gracias a experimentacio-
lesión aterosclerótica (113, 114), asimis- nes en modelos animales producto del cruce
mo, el receptor de esta última citoquina se entre especímenes con deficiencia en la pro-
ha encontrado expresado en regiones ricas ducción de apolipoproteína E (apoE -/-) o
en células espumosas, dentro de placas ate- del receptor de LDL (LDLr -/-) y ratones
roscleróticas humanas (112). con delección en el gen RAG2, indispensa-
La IL-12 y la IL-18, por su parte, son ble para el desarrollo de linfocitos T y B, y
un potente inductor de INF- g en linfocitos, en algunas investigaciones el cruce se reali-
promoviendo su activación en células T coo- zó con ratones con inmunodeficiencia com-
peradoras (58, 115). Las citoquinas deriva- binada severa. Observándose en todos los
das de los macrófagos también activan a las casos, una reducción en las lesiones ateros-
células musculares lisas y células endotelia- cleróticas (129, 130).
les para que produzcan mediadores inflama- En modelos animales se han definido
torios (IL-1, IL-6 e IL-8) (106). Es necesario dos tipos de linfocitos T cooperadores Th-1
destacar, que tanto la IL-6 como la IL-12 in- y Th-2 basados en el perfil de citoquinas
tervienen en las primeras etapas de la ate- que sintetizan. Las citoquinas de tipo Th1
rogénesis en modelos experimentales en ra- son importantes promotores de la respuesta
tones (116, 117). Los macrófagos son por inmune mediada por células, mientras que
tanto, uno de los mayores productores de las citoquinas Th2 inducen la respuesta in-
citoquinas dentro de la lesión ateroscleróti- mune mediada por anticuerpos (131). La
ca, su reclutamiento y acumulación progre- principal citoquina producida por las célu-
siva en la íntima arterial es proporcional las Th-1 es el INF- g, ésta ha sido identifica-
con la extensión de la lesión (118) y su da en placas ateroscleróticas humanas
transformación en células espumosas es de- (132) y la deficiencia de su receptor en ra-
tones apoE -/- se asocia con una reducción

Investigación Clínica 50(1): 2009

El papel de la inflamación en la aterogénesis 117

en el tamaño de la lesión aterosclerótica toria en la íntima arterial. En contraste,

(133) (Fig. 2). existe evidencia que la IL-4 a pesar de ser
En la etiopatogenia de la aterosclero- considerada anti-inflamatoria, ejerce un pa-
sis, el INF- g se asocia con el aumento en la pel proaterogénico al promover el incre-
internalización vascular de células Th1 y mento en la expresión de VCAM-1 (145,
macrófagos, mayor tasa de asimilación de 146) y MCP-1 (147, 148). En consistencia
lípidos en macrófagos, incremento en la ac- con esta evidencia, Davenport & Tipping
tivación de las células presentadoras de an- (117), han demostrado la reducción de la
tígenos y mayor secreción de citoquinas por lesión aterosclerótica en el arco aórtico
parte de las células Th1 (134). El INF- g es más no así en el seno aórtico en ratones
también secretado por linfocitos asesinos IL-4 -/- apoE-/-.
naturales (NK), capaces de reconocer antí- El total de las investigaciones expues-
genos lipídicos presentados por moléculas tas anteriormente, evidencia la importancia
CD1 (135-137). Nakai y col. (138), eviden- de los linfocitos en la progresión de la le-
ciaron que las NK al ser activadas con a-ga- sión aterosclerótica, mas no en su inicia-
lactosilceramida en ratones apoE -/- incre- ción, puesto que la inmunidad adquirida se
mentan el tamaño de las lesiones en un manifiesta cuando antígenos o epítopes mo-
50% en comparación con el grupo control. leculares específicos, como los generados
La IL-12 e IL-18 producidas por macró- por la LDLox y la HSP, son reconocidos por
fagos, inicialmente, son potentes inducto- receptores de antígenos. Por ende, las célu-
res sinérgicos de INF- g y promueven la dife- las inmunitarias más relevantes en el proce-
renciación de linfocitos T en Th1 proatero- so de aterogénesis son los macrófagos al in-
génicos, además de la secreción de citoqui- gresar a la íntima arterial como consecuen-
nas en macrófagos y células de la muscula- cia de la disfunción endotelial promovida
tura lisa arterial (139, 140). No obstante, el por una serie de factores de riesgo.
papel aterogénico de la IL-18 en la progre-
sión de la lesión, es independiente de la PRINCIPALES BIOMARCADORES
presencia de linfocitos T, según investiga- INFLAMATORIOS Y PRONÓSTICO DE
ciones realizadas en ratones con inmunode- ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
ficiencia combinada severa y knockout para
apoE -/- (141). Estudios epidemiológicos prospectivos
Aunque las lesiones ateroscleróticas, han encontrado una asociación entre un ma-
presentan Th1, principalmente (132), es yor riesgo vascular y niveles basales incre-
importante señalar que los Th2 secretan mentados de citoquinas, como IL-6 y TNF- a
IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, involucradas en la (149-151), moléculas de adhesión celular ta-
proliferación y diferenciación de linfocitos les como ICAM-1, P-selectinas y E-selectinas
B en células plasmáticas secretoras de anti- (152-154) y reactantes de fase aguda (CRP),
cuerpos (115). fibrinógeno y amiloide sérico A (155-160).
La deficiencia de IL-5 en ratones LDLr La CRP, se destaca como uno de los
-/- conlleva al aumento de la lesión (142), más cuantificados e importantes biomarca-
de igual forma, la sobre-expresión de IL-10 dores inflamatorios, debido a su amplio ran-
en Th2 inhibe la aterosclerosis en ratones go de acción, pues es capaz de activar la
LDLr -/- (143), probablemente por sus pro- cascada de complemento, inducir la expre-
piedades anti-inflamatorias sobre macrófa- sión de varias moléculas de adhesión, así
gos (144), presentando una función activa como del factor tisular, mediar la asimila-
sobre la limitación de la respuesta inflama- ción de LDL por macrófagos e inducir su re-

Vol. 50(1): 109 - 129, 2009

118 Rodríguez y col.

clutamiento en la pared arterial al incre- No obstante, el desarrollo de la atero-

mentar la producción de MCP-1 (161-163). génesis es un evento inflamatorio estableci-
Los niveles de CRP, entre otros biomarca- do décadas antes de su manifestación clíni-
dores, están asociados con la presencia de ca (170, 171), por tanto la mayoría de los
varios factores “clásicos” de riesgo cardio- biomarcadores sólo pueden predecir com-
vascular, como la obesidad, la resistencia a plicaciones generadas por eventos trombo-
la insulina y la diabetes, creando un vínculo génicos desencadenados por la inestabili-
entre el establecimiento de estas enferme- dad de la placa o la estenosis arterial total o
dades y la aterosclerosis. parcial. En función de ello, en las últimas
Otro de los marcadores inflamatorios décadas, la mayoría de las investigaciones
de la aterosclerosis, es la LDLox. Holvoet y enfocadas en la etiología de la aterosclero-
col. (164) evidenciaron que los niveles circu- sis y el establecimiento de un potencial te-
lantes de esta lipoproteína, es una marcador rapéutico, están dirigidas hacia la inmuni-
sensible en la determinación de enfermeda- zación con antígenos específicos como
des de la arteria coronaria (EAC). El estudio LDLox y HSP, supresión de receptores para
fue realizado en pacientes con EAC (confir- citoquinas, entre otros aspectos inmunoló-
mada por angiografía) y pacientes sin evi- gicos. La aterosclerosis es por tanto, un
dencia de enfermedades cardiovasculares, proceso inflamatorio vascular, en el que los
registrándose un 76% de sensibilidad para la mecanismos inmunológicos son determi-
LDLox en comparación con el 20% de sensi- nantes en su arraigo y evolución.
bilidad arrojado por el análisis Medición de
la Valoración de Riesgo Total (GRAS, Global CONCLUSIÓN
Risk Assement Scoring), una guía de preven-
ción primaria propuesta por la Asociación Los diferentes estudios experimentales
Americana del Corazón y el Colegio Ameri- relacionados en torno a la etiopatogenia de
cano de Cardiología. Adicionalmente, inves- la aterosclerosis, señalan como punto de
tigaciones recientes sugieren que el monito- inicio la disfunción endotelial (2, 13, 23)
reo de la respuesta inmune humoral contra promovida esencialmente por el recluta-
antígenos específicos de las LDLox, podrían miento y modificación de las lipoproteínas
predecir la progresión y actividad de la placa de baja densidad (1, 13, 15, 20, 172). Las
aterosclerótica (165, 166). Asimismo, se ha consecuencias biológicas de estos eventos,
señalado que los niveles plasmáticos de Fos- han sido demostradas in vitro (29) e in vivo
folipasa A2 asociada a lipoproteína (73), en donde predomina la formación de
(PLA2-Lp), podría ser considerado como un células espumosas (103) debido a su inter-
biomarcador de la disfunción endotelial y nalización en macrófagos por medio de re-
por ende ser útil en la predicción del esta- ceptores Scavenger, el tipo celular más
blecimiento de la aterogénesis (167, 169). abundante en la estría de grasa (3). Adicio-
La determinación de parámetros lipídi- nalmente, estimulan la secreción de molé-
cos e inflamatorios, permite la considera- culas de adhesión, citoquinas y quimoqui-
ción simultánea de varios factores de ries- nas, por parte de células endoteliales (68,
go. El estudio PROVE-IT-TIMI 22, reciente- 88, 91, 92, 140), macrófagos (61, 71, 99,
mente estableció que la predicción del ries- 106) y linfocitos (71, 119, 139, 150). Estos
go de infarto recurrente al miocardio en pa- eventos amplifican los procesos inflamato-
cientes con Síndrome Miocardial Agudo, es rios en la íntima vascular y promueven el
más eficaz al considerar los niveles de CRP establecimiento de la placa aterosclerótica.
y de colesterol de las LDL (169). (Fig. 3).

Investigación Clínica 50(1): 2009

El papel de la inflamación en la aterogénesis 119

Fig. 3. Etapas en el establecimiento de la placa aterosclerótica. 1 y 2 Entrada de las lipoproteínas ha-

cia el subendotelio y posterior modificación. 3 y 4. Liberación de factores de crecimiento y ci-
toquinas que promueven la diapédesis de monocitos adicionales hacia la íntima y su diferen-
ciación en macrófagos. 6. Formación de células espumosas debido a la internalización de lipo-
proteínas modificadas y oxidadas. 7. Establecimiento de la Estría de grasa, debido a la
acumulación de células espumosas. Modificado de Faxon y col. (173).

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