LEUCEMIAS CRONICAS

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA

• Masiva producción de linfocitos maduros, pero aún leucémicos. Usualmente linfocito B.

• Tumor de Linfocitos maduros B inmunocompetentes.
• Etiología: Desconocido.
• Mas frecuente en edades avanzadas.
• Es la leucemia más común.
• La propia progresión de la enfermedad va ocasionando deleciones cromosómicas que lo
van volviendo agresiva.
 LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA

• La mayoría están asintomáticos y se les detecta Linfocitosis.

• Para el Dx se requiere más de 5000 linfocitos B.
• Alteración de la inmunidad(más Humoral):
• Hipogammaglobulinemia ( < anticuerpos): las Infecciones son la principal causa de
muerte.
• Cuando hay síntomas, son secundarios a Autoinmunidad e Infiltración
 CLINICA
• Infiltración : Hepatomegalia , Esplenomegalia ( 25%- 55%)
• Autoinmunidad ( < 5%):
1. Anemia hemolítica/Aplasia pura de células rojas.
2. Trombocitopenia inmune.
• Linfoadenopatia ( 50 – 90%): cervical , supraclavicular, axilar.
CLINICA
PACIENTE: LINFOCITOSIS + CITOPENIAS
LAMINA PERIFÉRICA: MANCHAS DE GUMPRECHT
 TRATAMIENTO

• El tratamiento está indicado cuando hay síntomas relacionados con la

enfermedad o evidencia de progresión .
• A excepción del trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TCH),
las opciones de tratamiento para la LLC no son curativas
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA

• Los estadios tempranos 0 ó 1: no necesitan de tratamiento.

• Estadios mayores necesitan tratamiento con Fudarabina.
• Los fenómenos autoinmune se tratan con Corticoides.
• Rituximab si expresan CD20.
 TRATAMIENTO

• Las principales opciones de tratamiento para la mayoría de los pacientes son:

• ●Se prefiere la terapia continua con un inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de
Bruton, ya sea acalabrutinib o zanubrutinib, a ibrutinib .
• ●Venetoclax de duración fija más obinutuzumab , administrado durante un año.
• ●Ibrutinib más venetoclax de duración fija , administrado durante 15 meses.
 TRATAMIENTO

• Las comorbilidades pueden superponerse con las toxicidades esperadas o afectar el

metabolismo de los fármacos.
• •Se puede preferir venetoclax más obinutuzumab a los inhibidores de BTK en personas
con trastornos cardiovasculares, hipertensión no controlada y/o un alto riesgo de
hemorragia (p. ej., recuentos bajos de plaquetas, afecciones que requieren
anticoagulación).
• •Puede preferirse un inhibidor de BTK a venetoclax más obinutuzumab en pacientes con
insuficiencia renal; La insuficiencia renal aumenta el riesgo de síndrome de lisis
tumoral (TLS) con venetoclax.
• •Ibrutinib más venetoclax es menos preferido en pacientes con afecciones que los
convierten en malos candidatos para un inhibidor de BTK (p. ej., trastornos
cardiovasculares, hipertensión no controlada y/o alto riesgo de hemorragia).
 TRATAMIENTO
• Las interacciones medicamentosas son comunes con las terapias dirigidas.
• •Los inhibidores de BTK deben usarse con precaución en pacientes que
reciben anticoagulación, especialmente warfarina .
• •Venetoclax se evita en pacientes que toman medicamentos nefrotóxicos y en
aquellos que toman un inhibidor potente de CYP3A, ya que ambos pueden
aumentar el riesgo de TLS.
TRATAMIENTO
• Remisión completa : una RC requiere que todo lo siguiente esté presente al menos dos
meses después de completar la terapia .
• ●Ausencia de síntomas constitucionales atribuibles a CLL. Estos incluyen ≥10 por ciento de
pérdida de peso involuntaria en los seis meses anteriores, fatiga que interfiere con el
trabajo o las actividades habituales, fiebre superior a 100,5°F (>38°C) durante ≥2 semanas o
sudores nocturnos durante >1 mes.
• ●Ausencia de ganglios linfáticos ≥1,5 cm de diámetro mediante examen físico (o mediante
tomografía computarizada [TC] si se trata de un ensayo clínico).
• ●Sin hepatomegalia ni esplenomegalia al examen físico. Para los pacientes inscritos en un
ensayo clínico, la TC se puede utilizar para evaluar la hepatoesplenomegalia si el examen
físico no es concluyente.
• ●Recuento absoluto de linfocitos <4000/microL (4 x 10 9 /L).
• ●Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/microL (1,5 x 10 9 /L) sin soporte de factor de
crecimiento.
• ●Recuento de plaquetas ≥100.000/microL (100 x 10 9 /L) sin soporte de factor de
crecimiento.
• ●Concentración de hemoglobina no transfundida ≥11 g/dL (110 g/L) sin soporte de factor de
crecimiento.
LEUCEMIA MIELOCITICA CRONICA

• La leucemia mieloide crónica es una NMPC clonal caracterizado por un aumento

exagerado de la serie mieloide con marcada leucocitosis.
• Es la neoplasia mieloproliferativa crónica más frecuente (15% de todas las leucemias).
• Característica la presencia del cromosoma Filadelfia y/o el reordenamiento
bcr/abl
 LEUCEMIA MIELOCITICA CRONICA

• Presencia del cromosoma Filadelfia (95% de casos), reflejo de la translocación 9:22 , que
produce la unión del oncogén bcr del cromosoma 22 con el oncogén abl del cromosoma
9. Como consecuencia se obtiene un híbrido anormal: bcr/ abl, que da lugar a la síntesis
de una proteína (p210) con actividad tirosin-kinasa aumentada
TIROSINA –CINASA P - 120
 LEUCEMIA MIELO CITICA CRÓNICA

• Puede ser un hallazgo casual en una analítica (asintomático en el 50% de los pacientes) o
tener manifestaciones clínicas:
• Constitucionales: debidos al hipermetabolismo secundario a la mieloproliferación (disnea
de esfuerzo, astenia, fiebre, sudoración,...).
• Hepatoesplenomegalia por infiltración (en >90% de casos) que produce molestias
abdominales: suele guardar relación con el número de leucocitos.
• Acompañarse de un síndrome anémico y diátesis hemorrágica, dolores óseos,
hiperuricemia con cólicos renales o gota,...
 DIAGNOSTICO

• Laboratorio:
• - Disminución de enzimas como la fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG ↓)
• - Aumento de ácido úrico, vitamina B12 y LDH (igual que en el resto de NMPC)-
Sangre periférica:
• - Serie blanca: leucocitosis con neutrofilia y con ausencia de hiato (es decir, presencia de
células en todos los estadios madurativos: promielocitos, mielocitos, metamielocitos, a diferencia
de las leucemias agudas, donde hay blastos). Además: basófilos, eosinófilos, blastos y monocitos.
• - Serie roja: anemia normocítica-normocrómica.
• - Serie megacariocítica: suele aparecer trombocitosis
 DIAGNOSTICO

• Médula ósea: hipercelular con una relación mieloide/ eritroide 10:1 (normal 2-3:1). Blastos
<5%.
• Citogenética de médula ósea: presencia del cromosoma Filadelfia (95% de casos), reflejo de la
translocación 9:22 , que produce la unión del oncogén bcr del cromosoma 22 con el oncogén abl
del cromosoma 9. Como consecuencia se obtiene un híbrido anormal: bcr/ abl, que da lugar a la
síntesis de una proteína (p210) con actividad tirosin-kinasa aumentada.
• El cromosoma Filadelfia en la LMC está presente en las células de la serie mieloide, en los
precursores de las otras dos series y en los linfocitos (20% de casos), sobre todo B (MIR). }
• Biología molecular: reordenamiento bcr/abl positivo.
 DIAGNOSTICO

• Pruebas citogenéticas y moleculares – Pruebas citogenéticas y moleculares de

médula o sangre:
• •Citogenética : bandas cromosómicas para confirmar la detección del
reordenamiento t(9;22) (cromosoma Filadelfia [Ph]) y para identificar anomalías
cromosómicas adicionales (ACA).
• •Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) : PCR cuantitativa para establecer un
valor de referencia para el reordenamiento BCR::ABL1
 FASE CRÓNICA

• 95% al diagnóstico. El curso habitual de la LMC suele ser una fase crónica
de 3-4 años seguida de una fase más agresiva o de transformación.
• Mediana de supervivencia: 3.5 – 5 años.
• Asintomático: 25 – 60% de los casos.
• Sintomático: dolor a masa en hipocondrio izquierdo,
• Pérdida de peso, hepatomegalia.
• Manifestaciones de hiperviscosidad,
 FASE ACELERADA

• Existe un incremento llamativo de la hepatoesplenomegalia.

• 40-45% de LMC)
• Infiltración de órganos por las leucémicas y aumenta el porcentaje de células blásticas,
tanto en la médula ósea como en la sangre periférica.
• Frecuente sintomática:
• Fiebre
• Sudoración nocturna.
• Pérdida de peso, dolores óseos persistentes
• Esplenomegalia progresiva.
FASE BLÁSTICA O DE TRANSFORMACIÓN A LEUCEMIA AGUDA.

• Porcentaje de blastos en medula ósea o sangre periférica es superior al 20%

• Morfológicamente semeja leucemia aguda.
• Deposito extramedular de células leucémicas:
• SNC , Ganglios linfáticos, piel, huesos.
• Mayor presencia de síntomas :
• Síntomas de anemia.
• Complicaciones infecciosas y hemorrágicas
 TRATAMIENTO
• La leucemia mieloide crónica está asociada con el cromosoma Filadelfia (Ph), que se
refiere a la translocación cromosómica t(9;22)(q34;q11).
• Este reordenamiento crea una fusión del gen BCR::ABL1 , que codifica la tirosina quinasa
constitutivamente activa, BCR::ABL1.
• Debido al papel esencial de este reordenamiento genético en la generación y
mantenimiento de la CML, los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) BCR::ABL1
desempeñan un papel importante en el tratamiento de todas las fases de la CML.
 TRATAMIENTO

• Objetivos de la atención :
• los objetivos de la atención de los pacientes con leucemia mieloide crónica son:
• Lograr la remisión clínica, citogenética y molecular.
• Mantener el control de enfermedades a largo plazo.
• Evitar la progresión a la enfermedad avanzada (es decir, fase acelerada [AP] o fase
blástica [BP]),.
• Optimiza la calidad de vida al limitar la toxicidad relacionada con el tratamiento.
 TRATAMIENTO

• Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) BCR::ABL1 son la base del

tratamiento para todas las fases de la leucemia mieloide crónica.
• Se utilizan para el tratamiento inicial, a menos que exista una
contraindicación específica (p. ej., embarazo).
 TRATAMIENTO

• El tratamiento inicial de la leucemia mieloide crónica generalmente utiliza imatinib o

un TKI de segunda generación (2G) (dasatinib , nilotinib , bosutinib ).
• Otros TKI (es decir, ponatinib , asciminib ) están reservados para pacientes que han
demostrado resistencia a otros TKI o con mutaciones específicas de BCR::ABL1
 TRATAMIENTO: FASE CRÓNICA (CP)

• Todos los TKI BCR::ABL1 son eficaces para el tratamiento inicial de la leucemia mieloide
crónica con leucemia mieloide crónica.
• No hay diferencias significativas en la supervivencia general (SG) entre los pacientes que
comienzan el tratamiento con imatinib versus un TKI 2G ( dasatinib , nilotinib , bosutinib ).
• Sin embargo, en comparación con el imatinib, los TKI 2G generalmente logran
remisiones más rápidas y profundas y tienen tasas más bajas de progresión hacia la
leucemia mieloide crónica en fase avanzada
 TRATAMIENTO
• La hidroxiurea puede proporcionar un alivio urgente para algunos pacientes con
leucocitosis extrema (p. ej., >100.000/microL) o que presentan síntomas graves con
esplenomegalia o síntomas sistémicos [ 10 ].
• Los pacientes ocasionales no son candidatos para el tratamiento con un TKI (p. ej.,
diagnóstico inicial durante el embarazo, debido a su posible teratogenicidad)
 TRATAMIENTO

• Enfermedad avanzada (fase acelerada/fase blástica :

• Tratamos a pacientes con enfermedad avanzada utilizando un TKI
2G, ponatinib o asciminib , en lugar de imatinib.
• la selección de un TKI específico se guía por el análisis de mutación de BCR::ABL1 , perfil
de toxicidad y comorbilidades.
 LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

• Tratamiento
• 1ra generación : Inhibidores de tirosin cinasa (TKI)
• Agentes orales que compiten con el sitio de unión del ATP a
ABL, inhibiendo la fosforilacion por tirosin cinasa
induciendo apoptosis

Cancer. 2011 Mar 1;117(5):897-906

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

• El mecanismo de resistencia al imatinib suele ser la mutación

en la cinasa.
• Inhibidores de 2da generación mas potentes : Nilotinib,
Dasatinib o busotinib.
• Inhibidores de 3ra generación: Ponatinib.
• El tratamiento de la fase blástica es insatisfactoria, dado al mal
pronóstico de la Leucemia aguda.