LA EVOLUCIÓN DE LAS INCRETINAS:

¿UNA REVOLUCIÓN EN EL TRATAMIENTO

DE LA DIABETES?
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Melanie J. Davies, MB ChB, MD, FRCP, FRCGP, FMedSci, CBE: Hola, soy Melanie Davies y soy
profesora de diabetología en el Centro de Investigación de la Diabetes de la Universidad de
Leicester en Leicester, Reino Unido. Bienvenidos a este programa titulado “La evolución de las
incretinas: ¿Una revolución en el tratamiento de la diabetes”? Estoy muy contenta de que me
acompañen hoy Steve Bain, director clínico de la Unidad de Investigación de la Diabetes de la
Facultad de Medicina de la Universidad de Swansea en Swansea, Reino Unido. Bienvenido, Steve.
Y Carol Wysham, profesora clínica de medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad de
Washington en Spokane, en Washington, EE. UU. Bienvenida, Carol.
Hoy vamos a hablar de la fisiología en relación con las incretinas y de la función de los
medicamentos a base de incretinas en el tratamiento de la diabetes de tipo 2. La función de los
agonistas del receptor del péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) en el tratamiento moderno de la
diabetes y en las guías clínicas. Hablaremos de cualquier brecha en el tratamiento y también de las
futuras posibilidades de los agonistas duales y triples en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 y la
obesidad.
Así que quiero empezar, porque en realidad hemos visto una verdadera evolución de los
tratamientos con incretinas, especialmente los agonistas de GLP-1, que ahora son fundamentales
en el tratamiento moderno de la diabetes. Y me gustaría empezar teniendo en cuenta el informe de
consenso de la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of
Diabetes, (EASD), que creo que destacó tres áreas. Una fue poner a la persona con diabetes justo
en el centro de todo lo que hacemos, con el objetivo de optimizar la calidad de vida de esas
personas, pero reduciendo la carga de complicaciones.
Hablamos de varios principios asistenciales, pero también articulamos estos cuatro componentes.
En primer lugar, en torno al tratamiento de la hiperglucemia. En segundo lugar, en torno a la
importancia del control del peso en las personas que padecen diabetes de tipo 2. Hablamos sobre
el tratamiento integral de los factores de riesgo cardiovascular, pero también sobre considerar el
uso de tratamientos antihiperglucemiantes protectores de órganos. Así pues, los inhibidores del
cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2 (SGLT2), los agonistas del receptor de GLP-1, que
ahora cuentan con datos indicativos de que protegen el corazón y el riñón.
Además de esos principios y componentes, se incluyó un algoritmo que analizó la posición de los
tratamientos hipoglucemiantes en esas áreas. Así pues, hablamos de protección orgánica,
destacando los datos que tenemos ahora para reducir los eventos adversos cardiovasculares
graves (MACE), la insuficiencia cardíaca y la nefropatía crónica. Y Steve, le pediré un poco más
tarde que hable de algunos de ellos, de esa evidencia que está evolucionando.
Sin embargo, al otro lado del algoritmo, hablamos de la importancia del control del peso en las
personas con diabetes de tipo 2, pero también elegimos tratamientos y combinaciones de
tratamientos que tienen una eficacia adecuada para la reducción de la hiperglucemia.
Y sabemos que los tratamientos con incretinas, en particular los agonistas de GLP-1 y los nuevos
coagonistas de GLP-1 y polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), pueden
proporcionarnos una eficacia realmente buena tanto para la reducción de la glucosa como para el
control del peso. Eso es lo que se incluye en las guías, pero Carol, quiero pedirle que nos cuente
un poco más y profundice en la fisiología relacionada con los péptidos intestinales y nos ayude
especialmente a comprender la función de estas hormonas incretinas, especialmente GLP-1 y GIP.
Carol Wysham, MD: Bien, gracias, Melanie.
En primer lugar, muchos de nosotros estamos familiarizados con el desarrollo de los tratamientos
con incretinas y los hemos seguido durante décadas, y muchas personas están empezando a
conocerlos. Sin embargo, el GIP fue la primera hormona incretina descubierta en 1971. Los
estudios in vitro en seres humanos sin diabetes mostraron que podía aumentar la secreción de
insulina, pero lamentablemente no tuvo mucho impacto en los seres humanos.
Unos 15 años más tarde se descubrió que el GLP-1 era otra hormona incretina y que tenía efectos
sobre la secreción de insulina tanto en pacientes con diabetes como sin ella. Se encontró que la
dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) inactivaba el GLP-1 endógeno. Un año después se descubrió que el
GLP-1 inhibía la ingesta de alimentos. Y luego se obtuvo la primera aprobación y después el
desarrollo de inhibidores de la DPP-4, agonistas de GLP-1 una vez a la semana, y luego
simplemente se continúa a partir de ahí en los ensayos de resultados cardiovasculares, así como
agonistas de GLP-1 orales.
Hemos desarrollado esta ciencia durante más de 50 años para comprender realmente la fisiología
relativa a estos péptidos. Así pues, en general, cuando una persona come, su intestino segrega
dos hormonas incretinas, GLP-1 y GIP, que son inactivadas rápidamente por el inhibidor de la DPP-
4, pero a medida que circulan, existe un efecto sobre el páncreas para aumentar la secreción de
insulina y, en lo que respecta al GLP-1, una disminución de la secreción de glucagón. Y esto lleva a
una mejora en el nivel de glucosa al aumentar la captación muscular de glucosa, así como al reducir
la producción de glucosa.
Sabemos que las incretinas se producen en respuesta a las comidas, pero lo que se descubrió en
un estudio muy refinado es que estos 2 tratamientos con incretinas u hormonas incretinas, GIP y
GLP-1, se asocian con aproximadamente el 74 % de la insulina liberada en el período posprandial
en las personas normales. La glucosa ingerida media aproximadamente el 26 % de la secreción de
insulina que tiene lugar después de las comidas. Y, como va a comentar Steve, sabemos que los
tratamientos con incretinas y las hormonas son menos eficaces en los pacientes con diabetes y, por
consiguiente, eso explica por qué vemos el aumento posprandial de las concentraciones de glucosa
en los pacientes con diabetes de tipo 2.
Ahora bien, es importante comprender que existe una diferencia entre las acciones fisiológicas y
farmacológicas del GLP-1. En una persona normal, cuando el GLP-1 es segregado por el intestino,
en realidad está induciendo una comunicación entre el intestino, el hígado y el cerebro, y tiene un
efecto en el aumento de la secreción de insulina, la disminución del glucagón y en el cerebro en una
ligera medida para la regulación del apetito.
Sin embargo, el cerebro tiene además una comunicación con el estómago y a través del nervio
vago se asocia a una ralentización del vaciado gástrico. Cuando se administran dosis
farmacológicas de GLP-1, se pierde esa interacción intestino-cerebro, pero se depende más de la
acción directa del GLP-1 sobre el cerebro con una reducción más sustancial del apetito, la pérdida
de peso y el efecto que sigue teniendo en el cerebro sobre el vaciado gástrico, así como el efecto
directo sobre la secreción de insulina pancreática.
Pero sabemos que el GLP-1 funciona y actúa en múltiples tejidos del cuerpo. Sabemos de la
protección cardiovascular, que proviene tal vez del agonismo directo de los receptores de GLP-1 en
el corazón, pero más probablemente se deba a otros múltiples efectos, como los ejercidos sobre la
adhesión plaquetaria, la reducción de la respuesta lipídica posprandial, el impacto sobre la
inflamación en múltiples tejidos, así como los efectos directos y en los receptores de GLP-1 sobre
los propios vasos sanguíneos, y el efecto sobre la natriuresis y la inflamación en el riñón. Todos
estos se suman para proporcionarnos algunos de los beneficios que estamos viendo en los ensayos
clínicos, así como algunos de los efectos fascinantes que podemos ver en el hígado para la
protección contra la esteatosis hepática, etc.
Así que, centrándonos ahora en la combinación o la función tanto de GIP como de GLP-1, sabemos
el efecto de GLP-1 en la reducción de la ingesta de alimentos, el aumento de la secreción de
insulina y la reducción del glucagón, así como el retraso del vaciado gástrico. ¿Cómo se suman los
efectos de GIP a los efectos del GLP-1? Bien, sabemos que hay receptores de GIP en el cerebro,
aunque no estamos seguros al 100 % de sus efectos completos. Además, y esto es muy
interesante, el GIP tiene un profundo efecto sobre el tejido adiposo blanco y quizá pardo, que
también puede estar alterando la sensibilidad a la insulina y el metabolismo lipídico.
Tiene el efecto aditivo de la secreción de insulina al GLP-1, pero en realidad anula el efecto sobre el
glucagón. Así pues, el GLP-1 aumenta y el GIP reduce el glucagón, y no parece haber ningún
efecto directo ni indirecto sobre el vaciado gástrico. Creo que estamos en el proceso de una
revolución en el tratamiento de los pacientes con diabetes y enfermedades metabólicas.
En el desarrollo de agonistas multihormonales que se han estudiado, el primero de los cuales es un
péptido, un único péptido, que interactúa tanto con el receptor de GIP como con el receptor de GLP-
1. Y el fármaco tirzepatida, que interactúa con los agonistas del receptor de GLP-1 y GIP, tiene un
impacto en todo el cuerpo. Y si observamos el sistema nervioso central (SNC), podemos ver que
los efectos del GLP-1 tienen una acción predominante sobre la saciedad. Sin embargo, tal vez el
GIP actúe reduciendo las náuseas, lo que puede ser beneficioso, y es posible que también tenga el
efecto de la protección neuronal en el cerebro. Hasta ahora, se ha considerado que la
cardioprotección se debe principalmente al GLP-1, pero, por supuesto, los cambios en el
metabolismo lipídico pueden tener algún beneficio cardiovascular adicional.
En cuanto al tejido adiposo blanco, vemos un aumento de la lipólisis, la lipogénesis y,
principalmente, del GIP, así como un efecto muy interesante del GIP sobre el metabolismo óseo.
Por tanto, la combinación de la interacción tanto con el GIP como con el agonista del receptor de
GLP-1 ha dado lugar a efectos positivos para nuestros pacientes y esperamos que, con el impacto
sobre el peso corporal, veamos algunos beneficios secundarios o indirectos muy clave de estos
agentes sobre las comorbilidades relacionadas con el peso.
Dra. Davies: Bien, Carol, gracias, y gracias por guiarnos por las incretinas y defender realmente la
combinación y añadirlas al GLP-1.
Steve, quisiera que retomáramos el efecto incretina. Carol habló del efecto de las incretinas.
¿Puede decirnos un poco más sobre por qué disminuye el efecto en las personas con diabetes de
tipo 2 y quizá también algunas de las limitaciones de los tratamientos actuales a base de incretina
con que contamos?
Steve Bain, MD, FRCP: Bien, Melanie, gracias por la pregunta. Y gracias, Carol, por un magnífico
repaso. Para empezar, me gustaría hablar un poco sobre algunos datos del Reino Unido, datos
bastante recientes sobre el control glucémico en personas con diabetes de tipo 2. Ahora tenemos
10 clases distintas de tratamientos antihiperglucemiantes, que se están expandiendo ahora mismo;
creo que hay al menos 10 en Estados Unidos. Sin embargo, todavía no estamos cerca de alcanzar
los objetivos en las personas con diabetes de tipo 2. Se trata de aproximadamente dos tercios de
las personas, y los datos de los últimos 10 años no muestran realmente ninguna mejora al respecto,
si se habla de un objetivo en torno al 7,5 %, lo que muchas autoridades recomendarían.
Pero se trata de algo más que el control glucémico. Existe una relación epidemiológica muy
estrecha entre la diabetes, la obesidad y las enfermedades cardiovasculares. Y cuando miramos
los números, esto se vuelve sorprendente. Así que, casi el 90 % de las personas con diabetes de
tipo 2 tienen sobrepeso u obesidad. Y el 32 % de ellos tendrá enfermedad cardiovascular.
Sin embargo, si nos fijamos en las personas que tienen enfermedades cardiovasculares, al menos
el 30 % de ellas también padecen diabetes de tipo 2. Y, si se añade obesidad a esa mezcla,
aproximadamente el 30 % de las personas con obesidad también tienen diabetes de tipo 2 y el 80
% de las personas con enfermedad cardiovascular tienen sobrepeso u obesidad.
Lo ideal es que tengamos tratamientos que no solo proporcionen un mejor control de la glucosa y la
hiperglucemia, sino que también pudieran tener un gran impacto sobre la obesidad. Y, por tanto,
esperamos que tengan un efecto beneficioso sobre las secuelas cardiovasculares de estas dos
afecciones.
Carol habló del efecto incretina en las personas sin diabetes y con diabetes. Se trata de estudios
refinados realizados en la década de 1980 por Michael Nauck y básicamente demostraban que los
niveles equivalentes de glucemia, el impacto que tenían sobre la secreción de insulina, dependían
de cómo se manifestaba esa glucemia. De modo que, si las personas recibían infusiones
intravenosas de glucosa al mismo nivel que una comida, la comida provocaba un efecto mucho
mayor sobre la secreción de insulina y, como se ha mencionado, probablemente contribuía con el
75 % de esa secreción de insulina. Y esta diferencia se conoce como efecto incretina. Ahora
sabemos que está relacionado con los péptidos intestinales.
Por lo tanto, los carbohidratos presentes en el estómago y en el tubo digestivo dan lugar a esta
síntesis de estos péptidos lo que luego aumenta la secreción de insulina y todos los demás efectos
de los que ha hablado Carol. Sin embargo, en las personas con diabetes de tipo 2 el efecto
incretina disminuye. Y si tratamos de evitar la falta de estos péptidos usando fármacos como los
inhibidores de la DPP-4, que mejoran la vida endógena del GLP-1 y otros péptidos, solo obtenemos
un efecto moderado sobre el control de la glucosa. Mientras que si utilizamos GLP-1 exógeno, que
en muchos casos es mediante inyección, pero también tenemos una versión oral ahora,
superaremos esta falta del efecto incretina. Creo que todavía se desconoce a qué se debe esto. E
incluso puede haber cierto grado de resistencia a las incretinas como parte de la situación en la
diabetes de tipo 2.
Dicho esto, estos tratamientos con incretina y, sin duda, GLP-1 por sí solos no son suficientes para
resolver todas las cosas que nos gustaría modificar. Por tanto, hay pacientes que no responden a
los agonistas de GLP-1. Curiosamente en el artículo publicado recientemente en el que se analiza
el agonismo de los receptores de GLP-1 en personas más jóvenes, es decir, el programa STEP
TEEN en el que se usan dosis altas de semaglutida --2,4 mg por semana -- el 27 % de las personas
en el estudio no alcanzó una reducción del 5 % de la masa corporal, que creo que muchos
pacientes verían como un cambio bastante mínimo en el peso, y en lo que respecta a las
autoridades reguladoras, no se consideraría un fármaco contra la obesidad ni un fármaco para el
control del peso.
E incluso con tirzepatida en el ensayo SURMOUNT 1, casi el 10 % de las personas con la dosis
más alta de tirzepatida no alcanzó esa reducción de peso del 5 %. Así que, en pacientes sin
respuesta, lo que está pasando ahí, aún no lo sabemos. Se supone que puede haber algunas
influencias genéticas, pero estas todavía no se han desentrañado.
En cuanto a los eventos cardiovasculares que se han examinado en gran medida en los ensayos de
resultados cardiovasculares, creo que vale la pena señalar que esos eventos que han mejorado o
se han reducido significativamente son eventos compuestos. Se trata de una combinación de
infarto de miocardio (IM) no mortal, accidente cerebrovascular no mortal y muerte por causas
cardiovasculares. Y los ensayos no han sido lo suficientemente grandes como para dilucidar estas
cuestiones a nivel individual. Aunque hay indicios de que hay diferencias, ciertamente entre las
clases de antihiperglucemiantes. Por ejemplo, los inhibidores de SGLT2 no suelen mostrar un
impacto importante sobre el ictus como resultado, mientras que los agonistas del receptor de GLP-1
definitivamente sí lo tienen, y este parece ser un resultado frecuente para todos los agonistas de
GLP-1.
En cuanto a los resultados renales, durante muchos años el beneficio renal de los agonistas del
receptor de GLP-1 se basó en gran medida en los criterios de valoración indirectos relacionados
con las proteínas. Por último, estamos empezando a obtener datos de criterios de valoración
objetivos, especialmente del ensayo FLOW, en el que se examina el uso de semaglutida. Parece
que esta clase de agentes produce un verdadero beneficio sobre los resultados renales.
Los problemas en torno a otra complicación microvascular de la diabetes, a saber, la retinopatía,
continúan un poco en el aire. Algunos recordarán que en el ensayo SUSTAIN 6 se produjo un
aumento significativo de los eventos adversos relacionados con la retinopatía. Esto causó
preocupación, aunque estoy convencido de que esto está al menos parcialmente relacionado con la
rápida reducción de la glucosa en personas con retinopatía establecida, un fenómeno de
empeoramiento temprano de la retinopatía que se ha reconocido durante al menos 35 años,
especialmente en el contexto del embarazo. Sin embargo, obtendremos los datos de los criterios
de valoración relacionados con los ojos del estudio FOCUS, que ya está en curso y se espera que
se notifique en un plazo de 2 a 3 años.
En cuanto al uso de combinaciones de agonismo del receptor de GLP-1 con otros agentes
incretinas, como GIP, que Carol ha mencionado, pero también con glucagón, hay oportunidades de
mejorar los resultados. Por tanto, la reducción adicional de la obesidad, la disminución adicional de
la glucohemoglobina (HbA1c) y el control glucémico, tal vez incluso una mejor protección del
corazón y los riñones, pero también de otros órganos, están comenzando a ser el centro de
atención, especialmente la hepatopatía, que Carol mencionó, el impacto sobre la esteatosis
hepática, y parece que estos agentes tienen un efecto beneficioso sobre los denominados
problemas hepáticos metabólicos asociados.
Ya he mencionado que la retinopatía es un fenómeno que se está sometiendo a un mayor
escrutinio, pero otras afecciones, tal vez relacionadas con la obesidad, como la apnea obstructiva
del sueño, bien pueden beneficiarse. Y quizá lo más sorprendente sea el beneficio en términos de
trastornos neurológicos, por lo que hay estudios que buscan mejoras en la demencia de Alzheimer;
por ejemplo, ya ha habido ensayos que han mostrado beneficios en pacientes con enfermedad de
Parkinson.
Hay agentes emergentes de los que ya estamos implicados en ensayos. Estamos en Swansea, lo
suficientemente afortunados como para participar en 3 de estos nuevos fármacos. Uno se conoce
como cagrisema, que es una combinación del agonista del receptor del GLP-1 semaglutida semanal
junto con el análogo de la amilina de acción prolongada cagrilintida, que muestra efectos muy
interesantes sobre el peso y el control glucémico.
Los agonistas del receptor del GLP-1 no peptídicos orales, creo que muchas personas en el campo,
se sorprendieron de que es posible lograr un agonismo significativo usando fármacos pequeños no
peptídicos. El orforglipron es uno de los primeros, pero hay varios en desarrollo. Y estos tienen la
ventaja no solo de ser orales, sino de ser agentes orales que se pueden tomar en cualquier
momento sin relación con los alimentos, lo que evidentemente es un problema con semaglutida en
la preparación oral que tenemos en este momento.
La survodutida es un agonista doble, pero esta vez no de GLP-1 y GIP como la tirzepatida, sino
agonismo del receptor de GLP-1 y también del receptor de glucagón. Así pues, estos ya se están
desarrollando con un enfoque importante en la pérdida de peso en lugar del control glucémico. Y lo
mismo se aplica al triple agonista, el primero de los cuales se conoce como retatrutida, que ahora
se encuentra en ensayos de resultados cardiovasculares y en una serie completa de ensayos
clínicos en fase III. Por tanto, ya existe un gran desarrollo y esperamos que los resultados de los
ensayos lleguen en los próximos años.
Pero, Melanie, creo que tiene detalles sobre fármacos que son incluso más innovadores y quizá
revolucionarán por completo la forma en que tratamos la diabetes de tipo 2, y me pregunto si podría
darnos una idea de lo que está sucediendo allí.
Dra. Davies: Gracias, Steve. Quiero decir, realmente es, ¿no es un momento tan emocionante
para un médico que trata a personas con diabetes y obesidad? Porque, como dice, estamos
entrando en un momento muy emocionante e innovador. Creo que es esta capacidad de
aprovechar realmente los péptidos polivalentes sobre los que ha hablado Carol.
Tenemos el tipo de estructura fundamental de GLP-1, pero creo que las personas se están dando
cuenta ahora de que si aprovechamos, por ejemplo, el glucagón, el GIP y otras hormonas
intestinales, podemos realmente actuar y obtener una mejor eficacia en cuanto a pérdida de peso.
Por tanto, si nos fijamos en la tecnología peptídica, las posibles combinaciones de estos péptidos y
el ensamblaje inteligente de distintos módulos pueden mejorar realmente la eficacia, mejorar las
propiedades farmacocinéticas y permitirnos actuar sobre algunas de las comorbilidades
relacionadas con la obesidad que estamos viendo.
Y desde hace más de una década se han realizado estudios muy emocionantes en animales en los
que se ha examinado la combinación de algunos de estos agonistas duales y triples. Y, si nos
fijamos solo en GLP-1, GIP y glucagón, si nos fijamos en el rendimiento del agonista triple en
cuanto a peso corporal y glucosa, lo que es posible con los agonistas triples supera incluso a lo que
vemos con algunos de los agonistas duales.
Steve, ha mencionado algunas de las dianas y hemos hablado de GIP, del glucagón, de la amilina y
del péptido YY (PYY). Y prácticamente las combinaciones de estas distintas hormonas y actuar
sobre ellas juntas pueden ayudarnos en realidad a desarrollar un tratamiento personalizado.
Así que, si examinamos varios de estos agentes, como el glucagón y la amilina, podremos
aumentar el gasto energético. Si examinamos el efecto central, ya hemos oído a Carol hablar del
impacto de GLP-1 y GIP en cuanto a su capacidad para reducir las náuseas, pero también el
glucagón y la amilina pueden ciertamente tener un efecto sobre la reducción del apetito, la
reducción de la ingesta de alimentos y, por consiguiente, maximizar la pérdida de peso.
Hemos oído y hemos visto datos de los resultados en cuanto a cardioprotección con GLP-1 y
esperamos ver lo que veremos con algunos de estos otros agentes dirigidos, por ejemplo, al
glucagón y al GIP. Si observamos, interesantemente, otros órganos, en particular el hígado, y creo
que lo ha mencionado, Steve, y Carol también lo ha mencionado, que si realmente queremos influir
sobre la esteatosis hepática metabólica, el glucagón es donde parece haber los mecanismos más
emocionantes. Por lo tanto, en los agentes dirigidos al glucagón es donde se está analizando
realmente el impacto sobre el hígado.
Pero, resulta interesante que, en cuanto a los riñones, parece que el GLP-1 puede ser beneficioso
allí y, como ha mencionado, Steve, hemos visto que se está realizando el ensayo FLOW. Creo que
podemos analizar cómo afectan las hormonas intestinales a los distintos órganos individuales. Y si
nos fijamos en GLP-1 como la estructura fundamental de muchos de ellos, hemos hablado de la
innovación en los agonistas del receptor de GLP-1. Tenemos estudios en curso con dosis más
altas de los agentes que ya tenemos. Tenemos los agentes orales que vienen, varios, algunos de
los cuales ya ha mencionado. También tenemos el coagonista de GLP-1/GIP, de los que el primero
es la tirzepatida, pero hay otros muchos en desarrollo. Y, de hecho, se vuelve realmente
interesante porque no solo hay agonistas del GIP, sino también hay combinaciones con
antagonistas del GIP. Y, por supuesto, la combinación de GLP-1 con glucagón, varios agentes en
ese espacio.
Y como ha mencionado, Steve, los agonistas triples que vienen, de GIP, GLP-1 y glucagón.
Además, ha mencionado la amilina, y hay agentes dirigidos solo a agonistas de la amilina, pero
también la combinación de estos agentes con GLP-1, y ha mencionado cagrisema, que ya está en
fase III, y también el PYY, es decir, los agonistas del PYY, y también las combinaciones con GLP-1.
Así pues, hay literalmente decenas, si no hasta centenas, de estas nuevas moléculas, bien en fase
I, fase II o fase III. Y recientemente publicamos una descripción general de los agentes que están
por llegar y su aplicación a las personas con y sin diabetes de tipo 2 y que se encuentran en fase II
y lo que ya está en fase III.
Hay varios agentes de los que ha hablado: la tirzepatida en los ensayos SURMOUNT. Y en estos
ensayos vemos a personas sin diabetes de tipo 2 que superan la pérdida media de peso superior al
20 %. Pero también cuando observamos los demás agentes que están por llegar, orforglipron,
survodutida, retatrutida también y cagrisema, vemos una media de pérdida de peso ahora
realmente de dos cifras.
Al analizar los ensayos de fase II, es importante señalar que no son estudios comparativos directos
y, en todos los ensayos, debemos analizar la duración de la intervención. Algunos de estos
estudios pueden ser relativamente breves, solo de 24 a 26 semanas, mientras que otros tienen una
mayor duración. Y si nos fijamos en los ensayos de fase II y III en personas con diabetes, vemos
reducciones de la A1c superiores al 2 % en muchos de estos estudios. Así pues, es absolutamente
emocionante lo que es posible con estos nuevos agentes, tanto en términos de eficacia glucémica
como de la capacidad de actuar sobre la pérdida de peso, pero también a través del mecanismo de
acción dirigido a algunas de las comorbilidades que vemos en las personas con obesidad.
Para resumir lo que hemos comentado, creo que hemos tenido una conversación realmente
fructífera y una visión general de cómo entendemos las acciones de las incretinas, pero también
cómo podemos aprovechar esas acciones y cómo se han transformado en soluciones terapéuticas,
que ya han cambiado la forma en que tratamos a las personas en el ámbito clínico, pero que en los
próximos dos años realmente van a transformar lo que es posible.
El tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1 está ahora firmemente integrado en las guías de
tratamiento clínico. Sin embargo, Steve, ha destacado que todavía hay algunas necesidades sin
cubrir que debemos seguir abordando. Y hemos hablado sobre lo que será posible y lo que va a
surgir en los próximos dos años en cuanto a actuar sobre las moléculas enteropancreáticas y las
acciones hormonales que realmente van a abordar algunas de las necesidades no cubiertas que
usted ha destacado Steve.
Me gustaría darles las gracias, Carol y Steve, por esta gran interacción y gran conversación que
hemos mantenido en esta área realmente emocionante. Y gracias al público por participar en esta
actividad. A continuación, sírvanse responder a las preguntas que siguen y completar la evaluación.
Muchas gracias.

La transcripción original en inglés no se ha editado.

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