BRONCODILATADORES: broncoprotección
- Agonistas adrenérgicos β2 (simpaticomiméticos).
- Teofilina (una metilxantina).
- Agentes anticolinérgicos (antagonistas de los receptores muscarínicos)
• Cromoglicato sódico: Previene la broncoconstricción, pero no dilata los bronquios ni sirve una vez que
ocurre la broncoconstricción.
• AntiLT: Tienen leve efecto broncodilatador en algunos asmáticos y ayudan a prevenir la
broncoconstricción.
• Corticosteroides: Mejoran gradualmente la obstrucción, pero no actúan directamente sobre el músculo
liso, por lo que no son broncodilatadores.
Agonistas adrenérgicos β2 (gold)
- Acción corta y no selectivos: isoproterenol (isoprenalina) o metaproterenol, sólo se deben usar
como último recurso.
- Agonistas β2 se basa en sustituciones en la estructura de la catecolamina de norepinefrina y
epinefrina. El anillo catecol se compone de grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 4 del anillo de
benceno. La norepinefrina difiere de la epinefrina sólo en el grupo amino terminal.
- Fármacos selectivos β2 inhalados duración de acción similar (3-6 h).
- Los LABA inhalados, el salmeterol y el formoterol, tienen un efecto de duración mucho más
prolongada y proporcionan broncodilatación y broncoprotección por más de 12 h
- El formoterol: fármaco de liberación lenta.
- indacaterol, el vilanterol y el olodaterol, con una duración de acción de más de 24 horas.
MECANISMO: La ocupación de receptores β2 por agonistas da como resultado la activación de la
vía Gs-adenililciclasa-cAMP-PKA, dando origen a eventos de fosforilación que conducen a la
relajación del músculo liso bronquial.
- Agonistas β2 de ACCIÓN CORTA: SABA son los broncodilatadores de elección en el tratamiento del
asma aguda grave. Como el albuterol, un incremento en el uso indica la necesidad de aumentar la
terapia antiinflamatoria.
o Las preparaciones de liberación lenta (p. ej., albuterol y bambuterol de liberación lenta) pueden
estar indicadas en el asma nocturna
o son resistentes a la absorción y degradación enzimática por COMT y MAO, duración de acción
similar (∼3-4 h, menos en asma grave).
- Agonistas β2 inhalados de ACCIÓN PROLONGADA:
o LABA como el salmeterol, el formoterol y el arformoterol han demostrado ser un avance
significativo en el tratamiento del asma y la COPD.
o Broncodilatación por 12 h y también protege
o Usados dos veces al día, son más efectivos que los SABA, que requieren administración más
frecuente (4-6 veces al día).
o Los LABA de una vez al día, tales como el indacaterol, el vilanterol y el olodaterol, con una
duración de más de 24 h, se han desarrollado ahora y son más efectivos en pacientes con COPD
que los LABA de dos veces al día y los SABA más frecuentes.
o Formoterol tiene un inicio de acción más rápido y es un agonista casi completo, mientras que el
salmeterol es un agonista parcial con un inicio de acción más lento.
o LABA (agonistas beta de acción prolongada): Mejoran síntomas y tolerancia al esfuerzo al reducir
el atrapamiento de aire y las exacerbaciones.
▪ Nunca usarlos solos en el asma, ya que no controlan la inflamación crónica y aumentan el riesgo
de exacerbaciones graves o fatales. Siempre deben combinarse con ICS (corticosteroides
inhalados) en inhaladores de dosis fija.
▪ Son un complemento eficaz a los ICS, superiores a aumentar la dosis de ICS cuando el asma no
responde a dosis baja
INHALADORES COMBINADOS:
- Los inhaladores combinados que contienen LABA y un corticosteroide (p. ej.,
fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol) tratamiento del asma y COPD. SINERGIA
- Son más efectivos en pacientes con COPD que un LABA y un ICS solos.
EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS AGONISTAS Β2:
- Temblor muscular (efecto directo sobre los receptores β2 del músculo esquelético)
- Taquicardia (efecto directo sobre los receptores β2 auriculares, efecto reflejo del aumento de la
vasodilatación periférica a través de los receptores β2)
- Hipopotasemia (efecto directo β2 en la captación de K+ por parte del músculo esquelético)
- Inquietud
- Hipoxemia (↑ pérdida de la relación V· /Q · debido a la reversión de la vasoconstricción pulmonar
hipóxica)
- Efectos metabólicos (↑ FFA, glucosa, lactato, piruvato, insulina)
LABA se deben usar únicamente en una combinación fija con un ICS, para prevenir el peligro potencial
asociado con los LABA solos.
METILXANTINAS como la teofilina, que están relacionadas con la cafeína, medicamento eficaz como
terapia complementaria.
La teofilina es una metilxantina de estructura similar a las xantinas dietéticas comunes: cafeína y
teobromina.
- Ventaja sobre la teofilina:
o Enprofilina, que es un broncodilatador más potente y puede tener menos efectos tóxicos, porque
no antagoniza los receptores de adenosina
o la doxofilina, efecto inhibidor sobre las PDE similar al de la teofilina, pero que es menos activa
como antagonista de la adenosina y tiene un perfil de efectos secundarios más favorable
MECANISMO DE ACCIÓN DE LA TEOFILINA:
• Broncodilatación: Inhibe PDE, aumenta cAMP/GMP y antagoniza receptores de adenosina,
previniendo broncoconstricción.
• Antiinflamación: Incrementa IL-10, inhibe NF-κB y reduce genes inflamatorios.
• Apoptosis: Favorece la muerte de eosinófilos y neutrófilos al reducir Bcl-2.
• Efectos adversos: El bloqueo de receptores A1 puede causar arritmias y convulsiones.
- La teofilina se metaboliza en el
hígado, principalmente por
CYP1A2
- Asma aguda: La aminofilina IV
es menos efectiva que los agonistas
β2 nebulizados y se reserva para
pacientes que no responden o no los
toleran.
- Combinación con agonistas β2:
No debe agregarse de forma
rutinaria, ya que no mejora la
broncodilatación y puede aumentar
los efectos adversos.
- Asma persistente leve: Útil como
controlador, aunque menos efectiva
que bajas dosis de ICS.
- Complemento a ICS: En dosis bajas, mejora síntomas y función pulmonar más que duplicar la dosis de
ICS, aunque menos efectiva que los LABA. Es una opción económica como tratamiento auxiliar.
Efectos secundarios de la teofilina:
• Comunes (>15 mg/L): Dolor de cabeza, náuseas,
vómitos (por inhibición de PDE4), molestias abdominales,
inquietud, aumento de ácido gástrico y diuresis (por
inhibición de A1).
• En niños: Trastornos del comportamiento y dificultades
de aprendizaje.
• Concentraciones elevadas: Arritmias cardíacas
(inhibición de PDE3 y A1 cardíacos).
• Concentraciones muy altas: Convulsiones
(antagonismo de A1 centrales).
• Prevención: Dosis bajas (5-10 mg/L) minimizan efectos
secundarios e interacciones.
ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS MUSCARÍNICOS:
Mecanismo de acción:
• Bloqueo de ACh: Inhiben competitivamente los receptores muscarínicos, bloqueando la vía M3-Gq-
PLC-IP3-Ca2+ y reduciendo la broncoconstricción y secreción de moco.
• Efectos en la vía aérea:
o Inhiben la broncoconstricción mediada por el sistema nervioso parasimpático.
o
Reducen el moco traqueobronquial.
o
Limitan la respuesta a ACh liberada por células epiteliales en inflamación.
• Enfermedades respiratorias:
o En la EPOC, bloquean receptores muscarínicos en vías pequeñas donde la ACh no neuronal
puede causar constricción.
• Limitaciones:
o Solo actúan sobre broncoconstricción refleja mediada por ACh.
o No bloquean efectos de mediadores inflamatorios como histamina o leucotrienos.
o Tienen poco efecto en mastocitos, fuga vascular o inflamación crónica.
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS DE ACCIÓN PROLONGADA:
• Tiotropio:
• Afinidad por receptores muscarínicos M1 y M3, con disociación más rápida de M2.
• Menor interferencia con la inhibición mediada por M2, reduciendo la liberación de ACh.
• Mejora función pulmonar, estado de salud y reduce exacerbaciones/mortalidad, sin impactar la
progresión de la EPOC.
• Otros LAMA:
• Glicopirronio y umeclidinio: similares al tiotropio (una dosis diaria).
• Aclidinio: requiere dos dosis diarias.
• LAMA son la opción preferida para EPOC y complemento en asma no controlada con ICS/LABA.
• Inhaladores combinados:
• SABA/SAMA: Ejemplo: albuterol/ipratropio. Proporcionan efectos aditivos y menos efectos
secundarios que aumentar la dosis de β2.
• LABA/LAMA: Combinaciones como indacaterol/glicopirronio o vilanterol/umeclidinio ofrecen
mayor mejora de función pulmonar que los monoterápicos, pero con beneficios variables en
reducción de exacerbaciones.
EFECTOS ADVERSOS LAMA y SAMA:
- Secreción y moco: Reducen secreciones, aumentando la viscosidad del moco.
- Glaucoma: El bromuro de ipratropio nebulizado puede precipitar glaucoma en ancianos; prevenir
usando una boquilla.
- Broncoconstricción paradójica: Asociada al bromuro de ipratropio nebulizado (por soluciones
hipotónicas o aditivos como cloruro de benzalconio/EDTA). Este efecto no ocurre con LAMA como
tiotropio.
- MDI y broncoconstricción: Posible con ipratropio debido al antagonismo de receptores M2
presinápticos, que normalmente inhiben la liberación de ACh.
- Efectos secundarios comunes:
o Resequedad bucal en 10-15% (mejora con el tiempo).
o Retención urinaria ocasional en ancianos
SULFATO DE MAGNESIO:
o La administración IV de 1 a 2 g de MgSO4: previene los episodios recurrentes de taquicardia
ventricular en entorchado. Es el antagonismo de las corrientes de Ca2+ de tipo L causantes del
aumento de la activación por posdespolarizaciones tempranas. Después de administrarlo, el intervalo
QT no se acorta.
o El Mg2+ es un inhibidor de los conductos de liberación de Ca2+ RyR2 in vitro, lo que podría explicar
por qué el Mg2+ IV se usa en arritmias relacionadas con intoxicación digitálica.
o El sulfato de magnesio (MgSO4 ) es útil como broncodilatador adicional en niños y adultos con asma
aguda grave, puede reducir las concentraciones citosólicas de Ca2+ en el músculo liso de las vías
respiratorias.
o El MgSO4 IV o nebulizado beneficia a los adultos y niños con agudizaciones graves (FEV1 <30% del
valor esperado), produce mejoría en la función pulmonar cuando se añade al agonista β2 nebulizado y
disminuye el número de hospitalizaciones.
o Los efectos secundarios: rubor cutáneo y náusea, pero suelen ser leves.
o USOS MgSO4: En mujeres con preeclampsia grave o con manifestaciones del SNC (cefalea,
trastorno visual o alteración del estado mental) ya que previene las convulsiones y su falta de efectos
adversos en la madre o el lactante. También debe considerarse en el puerperio para mujeres con
episodios de eclampsia.
o Calcio intravenoso como tratamiento: envenenamiento por la araña viuda negra y toxicidad por
magnesio
RAMS: Flushing -hipotensión-diplopía-Depresión respiratoria- Cefalea- debilidad-Depresión del SNC
-Hipermagnesia
FÁRMACOS QUE ABREN LOS CANALES DE K+: Cromakalim o el levcromakalim (la forma isomérica
levo de cromakalim) abren los canales de K+ dependiente de ATP en el músculo liso, lo que conduce
a la hiperpolarización de la membrana y la relajación del músculo liso de las vías respiratorias.
Teóricamente es broncodilatador, pero en la práctica no. Los efectos secundarios cardiovasculares
de estos medicamentos (hipotensión postural, rubor).
ANÁLOGOS DE POLIPÉPTIDOS INTESTINALES VASOACTIVOS: se une a dos GPCRs, VPAC1 y
VPAC2, los cuales se unen principalmente a Gs para estimular la vía de adenililciclasa-cAMP-PKA que
conduce a la relajación del músculo liso.
- El VIP no es eficaz en los pacientes, porque se metaboliza rápidamente (t1/2 en plasma ∼2 min);
efectos secundarios vasodilatadores.
AGONISTAS DEL RECEPTOR DEL GUSTO AMARGO: Los receptores de sabor amargo (TAS2R) son
GPCR que se expresan en el músculo liso de las vías respiratorias y median la broncodilatación en
respuesta a agonistas, como la quinina y la cloroquina, incluso después de la desensibilización del
receptor β2.
• Inhibidores del sistema neurohumoral como IECA/ARA-II, β-bloqueadores, y antagonistas de
aldosterona (MRA) son esenciales y prolongan la vida.
• Fracaso de antagonistas ET y AVP: no demostraron beneficios en pacientes debido a que la terapia
estándar ya inhibe suficientemente estos sistemas.
- ARNI (Inhibidor de los receptores de angiotensina-neprilisina): combinación de valsartán
(bloquea receptores AT1 para reducir efectos nocivos de AngII) y sacubitril (inhibe neprilisina,
aumentando péptidos natriuréticos y promoviendo efectos beneficiosos)
Mecanismo de acción del sacubitril: Inhibe la neprilisina, enzima responsable de degradar los péptidos
natriuréticos ANP (péptido natriurético auricular) y BNP (péptido natriurético tipo B).
- Esto incrementa los niveles de ANP y BNP, potenciando sus efectos beneficiosos.
Efectos beneficiosos de ANP y BNP en insuficiencia cardíaca:
- Diuréticos: aumentan la excreción renal de sodio y agua.
- Vasodilatadores: reducen la poscarga y mejoran la función hemodinámica.
- Antihipertróficos y antifibróticos: previenen el remodelado cardíaco adverso.
- Mejoran la compatibilidad ventricular: por la fosforilación de la titina, una proteína clave en la
elasticidad del miocardio.
