MIASTENIA GRAVIS
• Enfermedad causada por defecto en la transmisión neuromuscular debido al ataque de anticuerpos
contra el receptor de acetilcolina AChR o MuSK (tirosinkinasa musculo especifica).
Caracterizada por debilidad fluctuante que mejora con inhibidores de la acetilcolina.
Etiología y patogénesis
• Destrucción de los AChR por anticuerpos policlonales tipo IgG, producidos por las células
plasmáticas de ganglios periféricos, medula ósea y timo.
• Los AChR reaccionan con múltiples determinantes, y circulan suficientes antibióticos para saturar el
80% de todos los AChR del músculo. Un pequeño porcentaje se une a la acetilcolina, pero el daño
mayor es hacia la placa terminal ocasionando pérdida de receptores, llevando a una lisis de la
membrana mediado por complemento y aceleración del proceso de degradación normal
(internalización, endocitosis, hidrólisis lisosómica) con reemplazo inadecuado por síntesis nueva
• La respuesta decremencial característica en la estimulación repetitiva de un nervio, refleja la falla de
los potenciales de placa terminal para llegar al umbral de forma que la respuesta progresiva de
fibras se produzca a la llegada del impulso nervioso.
• El Timo es anormal en la mayoría de los casos. a menudo con centros germinales con folículos
linfoides múltiples (hiperplasia del timo) y alrededor del 15 % de los pacientes tienen un tumor
benigno encapsulado (Timoma).
• La síntesis excesiva e inapropiada de hormonas tímicas puede contribuir a la respuesta autoinmune.
• Hay pocos casos familiares de miastenia autoinmune adquirida, pero una frecuencia
desproporcionada de halotipos HLA (B8, DR3, DQB1) en pacientes miasténicos sugiere una
predisposición genética importante
• Otras enfermedades autoinmunes se han descripto asociadas a MG como enfermedades tiroideas,
LES, artritis reumatoide, anemia perniciosa y pénfigo.
Formas especiales de miastenia gravis
• Formas del adulto y juvenil:
Típicamente puede comenzar a cualquier edad, pero es más común entre la segunda y cuarta
décadas, es menos frecuente antes de los 10 o después de los 65 años. Se han demostrado AChR
circulantes en el 85 al 90% de los con forma generalizada y 50% de los con forma ocular. Los
seronegativos no presentan diferencias clínicas o en la respuesta a la inmunoterapia; y estos
seronegativos son más frecuentes en pacientes sintomáticos antes de la pubertad. Estas son las
formas típicas de MG
• Miastenia MuSK:
Entre los que no se detecta AChR (10 al 15%), hasta el 70% tiene anticuerpos anti MuSK. MuSK
sirve en la diferenciación postsináptica y media en la agrupación de los AChR en la membrana
postsináptica al unirse con la agrina. Afecta particularmente los músculos oculares, faciales y
bulbares y tiene alto riesgo de insuficiencia respiratoria. No presenta diferencias electrofisiológicas
respecto de la miastenia AChR. Afecta niñas o mujeres jóvenes más frecuentemente que la
miastenia AChR. La plasmaféresis es beneficiosa, no así los anticolinesterásicos o timectomía. No
ha sido reportado en estos pacientes hiperplasia tímica con centros germinales. El síndrome anti
MuSK usualmente responde a prednisona, pero algunas veces a dosis más altas.
• Miastenia neonatal y fetal:
12% de los nacidos de madre miasténica tienen un sindorme caracterizado por debilidad de succión,
llanto débil, extremidades fláccidas y excepcionalmente insuficiencia respiratoria. Los síntomas
comienzan en las primeras 48 hs y pueden permanecer días o semanas, luego de las cuales el niño
está normal. La madre está usualmente sintomática, pero puede estar en remisión completa. Se
demostraron anticuerpos AChR y los síntomas se atenúan a medida que los títulos se atenúan. La
insuficiencia respiratoria aguda se trata con exanguineotransfusión, pero la historia natural es de
mejoría progresiva y desaparicón de los síntomas en días o semanas. El soporte nutricional y
respiratorio son los principales elementos del tratamiento.
La debilidad muscular debida al pasaje de anticuerpos maternos patógenos puede manifestarse
intrautero, produciendo artrogrifosis, reducción de los movimientos fetales, polihidramnios y
muerte fetal. La madre puede estar asintomática y el diagnóstico puede ser difícil.
• Miastenia congénita:
Raramente encontrada, las madres son asintomáticas y no tienen anticuerpos AChR en sangre. No
suele haber problemas en el período neonatal. A menudo es familiar. No se detectan anticuerpos
AChR y la estimulación repetitiva tiene un respuesta decremencial. Estudios bioquímicos,
ultraestructurales y elctrofisiológicos e identificación de mutaciones an delineado una serie de
anomlías en proteínas presinápticas, sinápticas y postsinápticas que incluyen no solo AChR sin
otambién ColQ parte de la AChE, colin acetilasa, rapsina, MuSK, la Na 1.4 del canal de sodio,
plectina y Dok-7. Algunos síndromes mejoran con anticolinesterásicos.
• Miastenia inducida por drogas:
El mejor ejemplo de esta condición es el paciente tratado con penicilamida para la artritis
reumatoidea, esclerodermia, degeneración hepatolenticular (Wilson). Las manifestaciones clínicas
y títulos de anticuerpos son similares a los de la miastenia típica del adulto, pero no desaparecen
cuando la droga administrada se discontinúa. Se han atribuido casos a anticonvulsivantes,
trimetadiona, aunque menos estudiado.
Patologia
• Las principales manifestaciones patológicas de MG se hallan en el Timo. En alrededor del 70% de
los pacientes no se halla involucionado, y pesa más que lo normal. Hay hiperplasia linfoide con
centros germinales que contienen células B, células plamáticas, HLA class II DR-positivo células T y
células dendríticas.
• Otro 10 % de los pacientes tienen un Timoma de tipo linfoepitelial. La mayoría se da luego de los 50
años, se distribuye igualmente entre ambos sexos. Tienen distinta clasificación histológica según
presente o no células atípicas. Las formas invasivas se extienden hacia mediastino, pleura,
pericardio, nervio vago, grandes vasos y pulmón. La metástasis hematógena puede ocurrir
raramente. Cuando ocurre en jóvenes, es altamente agresivo. 1/3 tiene síntomas locales (dolor
torácico, síndrome de vena cava superior, disnea, disfagia, tos). Otro 1/3 se detecta incidentalmente
en una Rx torax por mediastino ensanchado, el otro tercio se presenta como MG. Se lo observa
como un tumor del mediastino anterior en la tomografía computada. Si la TAC es normal se sugiere
repetirla en 6 meses dada la alta frecuencia de timoma en miasténicos.
• En el 50% de los músculos hay linforragia sin predilección perivascular. Algunos terminales
nervisosos son más pequeños que lo normal.
Incidencia
• Afecta ambos sexos por igual luego de los 40 años, pero antes de esa edad es 3 veces más
frecuente en mujeres. Su prevalencia sería de 14/100.000. Son raros los casos familiares, los
familiares de primera línea presentan una incidencia inusual de otras enfermedades autoinmunes
(LES, artritis reumatoide, enfermedad tiroidea).
Síntomas
• Tiene 3 características que combinadas proveen el diagnóstico. Pero el diagnóstico formal se hace
con demostración de respuesta favorable a las drogas colinérgicas, pruebas electrofisiológicas, y
anticuerpos circulantes contra AChR o MuSK.
1. Naturaleza fluctuante de la debilidad en el curso de un mismo día, pudiendo variar de día a
día, o por variaciones mayores prolongadas en los términos de remisión o exacerbación, y
cuando una exacerbación afecta los músculos respiratorios necesitando intubación para
asistencia respiratoria mecánica se lo denomina crisis. Hay fatigabilidad pero no central.
2. Distribución de la debilidad. Los músculos oculares se afectan primero en el 40% y en estadio
avanzado en el 85% de los pacientes, con síntomas de ptosis y diplopía. Otros síntomas
comunes afectan los músculos de la cara y orofaríngeos, ocasionando disartria, disfagia y
limitación de los movimientos faciales. También es común la debilidad de extremidades y
cuello, pero en conjunto con la debilidad de los craneales. Casi nunca se afectan solos. Las
crisis ocurren más frecuentemente en pacientes con afectación orofaríngea o compromiso
respiratorio. Puede ser provocada por infecciones respiratorias, cirugías, timectomía, o sin
causa aparente. Enfermedades sistémicas o situaciones de stress pueden agravar la debilidad
miasténica por causas no conocidas.
3. Respuesta a drogas colinérgicas, aunque a veces puede ser difícil de demostrar en algunos
pacientes, especialmente los con forma ocular.
• MG no es una enfermedad que tenga una progresión escalonada. La naturaleza de la enfermedad
puede establecerse en semanas o meses luego de los primeros síntomas. Si una forma localizada
ocular persiste por 2 o 3 años posiblemente seguirá localizada, solo en raros casos podría
generalizarse. Pueden ocurrir remisiones espontáneas en el 25 % de todos los pacientes y es más
probable que ocurra en los 2 primeros años. Antes de la era de los respiradores a presión positiva
(año1960), la mortalidad era del 33%, actualmente esta situación cambió y es raro que un paciente
muera de MG sino de complicaciones renales, cardíacas, etc
signos
• La debilidad de los músculos faciales y palpebrales produce una expresión facial característica. Se
puede evidenciar parálisis oculomotoras aisladas o combinadas, así como también debilidad de
extremidades y orofaríngea. La debilidad muscular respiratoria puede ser detectada mediante
pruebas funcionales respiratorias. No hay fasciculaciones excepto se esté administrando excesiva
cantidad de drogas colinérgicas. Los reflejos y la sensibilidad está normales. Con fines clínicos e
investigación se propuso la clasificación clínica de MG.
▪ Clasificación Distribución / severidad de la debilidad
▪ Clase I localizada ocular
▪ Clase II generalizada leve
▪ IIa predominante en músculos axiales y extremidades
▪ IIb predominante en músculos orofaríngeos y respiratorios
▪ Clase III generalizada moderada
▪ IIIa predominante en músculos axiales y extremidades
▪ IIIb predominante en músculos orofaríngeos y respiratorios
▪ Clase IV generalizada severa
▪ IVa predominante en músculos axiales y extremidades
▪ IVb predominante en músculos orofaríngeos y respiratorios
▪ Clase V intubación
laboratorio
▪ La rutina de laboratorio es normal. La característica electrodiagnóstica es la respuesta decremencial
de los potenciales de acción musculares con la estimulación repetitiva a 3 – 5 Hz, método más
específico que sensible para MG. También en los estudios de fibra única se detecta aumento del
“jitter” (aumento variabilidad en el intervalo de descarga de 2 fibras musculares de una misma
unidad motora), proceso más sensible que específico, puede verse en defectos en liberación de
acetilcolina
▪ Los anticuerpos contra AChR se hallan en el 85 al 90% de las formas generalizadas, no hay falsos
positivos excepto el Síndrome de Eaton Lambert o Timoma sin clínica de MG. Puede que los
anticuerpos no se detecten en pacientes con formas localizadas ocular, pacientes en remisión o
después de timectomía. Los títulos de anticuerpos no marcan la severidad de los síntomas, así,
pacientes en completa remisión pueden tener altos títulos de anticuerpos. El 85 % de los pacientes
con timoma tienen anticuerpos contra proteínas miofibrilares (titina, miosina, actina, actomiosina),
y puede ser la primera evidencia de la presencia de Timoma. Más de la mitad de los pacientes
seronegativos tienen anticuerpos anti MuSK , los cuales tienen formas generalizadas de MG con
compromiso bulbar, pobre respuesta a la piridostigmina, inmunosupresores o timectomía, pero
excelente respuesta a las plasmaféresis.
▪ Las formas diferentes de miastenia congénita pueden ser identificadas solo en centros
especializados que puedan realizar análisis con microelectrodos y ultraestructurales de biopsias de
músculo intercostal para el estudio de potenciales miniatura de placa terminal, cuantificación de
AChR, y determinación de unión de anticuerpos. Parece probable que el estudio de ADN sea en
última instancia suficiente para el diagnóstico.
▪ Se han encontrado pero con menor frecuencia otras anomalías serológicas con frecuencia variable y
mayor que en la población normal, como factor antinúcleo, factor reumatoide y anticuerpos
tiroideos. Hipertiroidismo clínico y de laboratorio se halla en el 5 % de los casos. Con estudio de
imágenes de mediastino se detecta Timoma en el 15% de los pacientes de más de 40años, el
estudio ideal sería la TC, la RMN no es más sensible.
Diagnostico
▪ El diagnóstico no suele ser dificultoso en la mayoría de los casos con la características clínicas,
examen, mejoría dramática con inyección de neostigmina (Prostigmin) o edrofonio (Tensilon), y si la
respuesta farmacológica es dificultosa y el cuadro clínico sugestivo, debe repetirse quizás a otra
dosis o velocidad de administración. Puede ser de utilidad no dar la medicación la noche anterior.
Los falsos positivos son excepcionales. El diagnóstico está apoyado por los anticuerpos AChR, pero
títulos normales no excluyen el diagnóstico. También ayudan los test de estimulación repetitiva y
fibra única. Si hay Timoma el diagnóstico de MG es más probable que otra enfermedad
neuromuscular. En el test de neostigmina se da1.5 a 2 mg y atropina o,4 mg por vía IM, observando
respuesta a los 20 minutos y hasta las 2 horas de administrado. El edrofonio se da 1 a 10 mg IV, con
una dosis inicial de 2 mg y en 30 segundos completar hasta los 5mg o 10 mg, la mejoría se observa
a los 30 segundos y dura unos pocos minutos, la mayoría de las respuestas se obtienen con menos
de 5 mg. Por su dramática respuesta el edrofonio se prefiere para evaluar oculomotores y otros
músculos craneales y la neostigmina para las extremidades o respiratorios los cuales requieren más
tiempo.
Diagnostico diferencial
▪ Incluye todas las enfermedades que se acompañan de debilidad muscular orofaríngea o
extremidades como las distrofias musculares, ELA, psiconeurosis.
Tratamiento
▪ El médico tratante deberá elegir la secuencia y combinación de 5 tipos de terapia: tratamiento
sintomático con anticolinesterásicos y plasmaféresis, y por otro lado los que pueden cambiar el
curso de la enfermedad como timectomía, esteroides y otras drogas inmunosupresoras.
▪ Se acepta que los anticolinesterásicos deben darse tan pronto como el diagnóstico sea hecho. De las
3 drogas disponibles (neostigmina, piridostigmina y ambenonio), la piridostigmina (Mestinon) es la
más popular aunque no hay estudios comparativos que lo avalen. Los efectos adversos
muscarínicos como dolor abdominal y diarrea son los mismos para las 3 drogas, pero son menos
severos con piridostigmina, aunque todos pueden usarse con seguridad. La dosis inicial habitual es
de 60 mg oral cada 4 horas en horarios diurnos. Dependiendo de la respuesta, la dosis puede
incrementarse hasta 120 mg cada 2 horas. Si el paciente tiene dificultades para alimentarse, puede
indicarse tome el comprimido media hora de la comida. Si tiene dificultades especialmente en la
mañana para caminar, hay comprimidos de liberación prolongada que se toma en la noche. Los
efectos muscarínicos pueden atenuarse indicando preparaciones que contengan atropina con cada
dosis de piridostigmina. Los resultados del tratamiento con piridostigmina son buenos, pero tiene
limitaciones.
▪ La timectomía se reservaba originariamente para los casos con discapacidad severa, debido a que
tenía alta mortalidad. Con los avances en la cirugía y anestesia la mortalidad es despreciable en los
principales centros. Alrededor del 80% de los sin Timoma se vulven asintomáticos o con remisión
completa luego de la timectomía, así hoy la timectomía se recomienda a la mayoría de los pacientes
con forma generalizada. En niños y mayores de 60 años, la decisión debe ser individualizada. En las
formas localizadas no se recomienda, excepto haya un Timoma. El efecto beneficioso de la
timectomía puede retrasarse meses o años. Según algunos estudios habría una remisión del 50% a
los 6 años tanto en la cirugía estándar transesternal como en la mínimamente invasiva
toracoscópica.
▪ La terapia con prednisona es usada por algunos como preparatoria para la timectomía, pero esa
función puede ser cumplida por la plasmaféresis o inmunoglobulinas IV. También puede usarse en
las exacerbaciones con mejoría ligera o dramática, que puede durar solo unos pocos días o algunos
meses. Las inmunoglobulinas son más fáciles de administrar que efectuar plasmaféresis, aunque
más caras. Se dan en 5 dosis diarias un total de 2g/kg. Los efectos adversos incluyen cefalea,
meningitis aséptica y síndrome gripal que resuelve en 1 o 2 días.
▪ Si el paciente sigue seriamente discapacitado luego de la timectomía, la mayoría usa prednisona 60
a 100mg/d, para lograr una respuesta en pocos días o semanas. Respuesta satisfactoria similar
puede obtenerse con dosis menores, aunque con tiempo de mejoría más prolongado (20 a 40 mg
respuesta en 2 o 3 meses). Una vez obtenida la respuesta, la dosis se reduce gradualmente a 20 mg
día por medio. Si el paciente no mejora en 6 meses y presenta efectos adversos inaceptables se
debe considerar el tratamiento con azatioprina, ciclosporina o ciclofosfamida. Para miastenia
ocular algunos especialistas recomiendan 10 a 30 mg en días alternos. En casos que la discapacidad
sea severa, y aunque sea una forma localizada ocular, debe considerarse la timectomía.
▪ Los pacientes con Timoma es probable que tengan formas más severas de MG y también son menos
propensas a mejorar con la timectomía, aunque con resección completa, que incluya los
alrededores del timo.
▪ Hay crisis miasténicas en el 10% de los pacientes. Es más probable que ocurra en los con disartria,
disfagia y debilidad respiratoria documentada, ya que tienen tendencia a aspirar secreciones orales,
pero las crisis también ocurren en pacientes con infecciones respiratorias o cirugías mayores. Los
principios del tratamiento son los de falla respiratoria general. Las drogas colinérgicas se
discontinúan habitualmente una vez que el tubo endotraqueal esté colocado y la respiración a
presión positiva establecida. Las crisis son vistas como una exacerbación temporal que superan en
pocos días o semanas. El objetivo es mantener las funciones vitales y evitar o tratar infecciones
hasta que el paciente se recupere espontáneamente de la crisis. La terapia colinérgica no necesita
reestablecerse a menos que la fiebre y otros signos de infección se hayan superado, no haya
complicaciones pulmonares y el paciente respire sin asistencia.
▪ Para determinar si la plasmaféresis o IgG acortan la duración de las crisis requieren de estudios
controlados no hechos hasta la fecha. Debido a los avances, MG es aún una enfermedad seria pro
no grave.
