● son un conjunto de antibióticos bactericidas que se utilizan para el tratamiento de infecciones graves,
aunque la necesidad de administrarlos por vía parenteral y la toxicidad que presentan limitan su
utilización.
● se denominan así por su estructura química, ya que contienen un anillo aminociclitol unido por enlaces
glucosídicos a dos o más azúcares.
● son drogas básicas que a pH fisiológico están cargadas positivamente, es decir que son cationes
polares.
● son hidrosolubles.
● son pequeños ya que su tamaño es de 440 a 600 daltons.
● se van a preparar para administrarse en forma de sales de sulfatos.
● presentan efecto post antibiótico.
La mayoría son sustancias naturales que van a estar producidas por actinomicetos y actualmente existen
otros que surgen a partir de derivados semisintéticos. Se van a dividir en 4 familias: estreptomicina,
neomicina, gentamicina y kanamicina.
La dihidroestreptomicina, la netilmicina y la amikacina son derivados semisintéticos.
(los que más importan son los que están en negrita)
Son antibióticos que van a actuar exclusivamente frente a bacterias Gram negativas aerobias y frente a
micobacterias. Además van a ejercer una acción posta antibiótica prolongada, es decir que la actividad
inhibitoria de estos fármacos va a persistir después de que la concentración sérica caiga por debajo de la
concentración inhibitoria mínima.
Presentan un espectro pequeño y tienen escasa actividad contra microorganismos anaerobios o bacterias
facultativas en condiciones de anaerobiosis. Su acción contra la mayoría de bacterias gram positivas va a ser
limitada y por esto no deben utilizarse en monoterapia. La única que no tiene espectro pequeño va a ser la
paramomicina que va a presentar un espectro amplio, ya que además de tener acción contra bacterias gram
negativas va a tener acción contra entamoeba histolytica.
Como generalidad la estreptomicina y la kanamicina tienen un espectro más limitado y luego la gentamicina,
tobramicina y amikacina amplían un poco el espectro que no deja de ser pequeño.
➔ La estreptomicina en asociación con beta lactámicos o vancomicina también tienen acción sobre
bacterias gram positivas.
➔ La kanamicina y neomicina agregan al espectro anterior otros gram negativos y mantiene la acción
contra TBC pero en este caso cepas multirresistentes.
➔ La gentamicina, tobramicina y amikacina agregan al espectro previo otras gram negativas y tienen
acción sobre micobacterias atípicas.
➔ La acción de los últimos contra SAMS, enterococos y estreptococos es más limitada y se potencia con
la asociación de betalactámicos o vancomicina.
Los aminoglucósidos son antibióticos bactericidas concentración dependiente que van a modificar la síntesis
proteica bacteriana en los ribosomas:
En primer lugar deben atravesar la membrana externa bacteriana difundiendo a través de canales acuosos
formados por proteínas de porina que están ubicados en las membranas externas de las gram negativas y de
esta forma consiguen llegar al espacio periplásmico. Este proceso es no dependiente de energía y como las
bacterias gram positivas no poseen membrana externa los aminoglucósidos van a presentar una limitación
para actuar sobre estos microorganismos.
Desde el espacio periplásmico van a pasar al interior bacteriano atravesando la membrana interna o
citoplasmática mediante mecanismos de transporte dependientes de energía, al que se denomina transporte
lento de fase 1. La energía necesaria para este transporte se consigue de un gradiente eléctrico
transmembrana acoplados al gradiente de electrones, es decir de la cadena respiratoria, a partir del cual se
consigue la entrada de estos antibióticos al citoplasma. Esta fase puede ser inhibida por cationes divalentes
como el Mg o el Ca, situaciones de hiperosmolaridad, reducción del pH (por ejemplo en abscesos)y en
condiciones de anaerobiosis en las cuales va a haber una depleción de oxígeno y de ATP. Por este motivo es
que estos antibióticos no son útiles sobre bacterias anaeróbicas.
Una vez en el citoplasma bacteriano los aminoglucósidos se van a unir de manera irreversible a los ribosomas
en la subunidad 30 S (subunidad menor) y van a interferir en la síntesis proteica bacteriana al alterar la lectura
del ARN mensajero. Esto puede dar lugar a 3 posibles finales:
1. bloqueo del inicio de la síntesis proteica, es decir que se generen complejos de iniciación anómalos.
2. terminación prematura de la lectura del ARN que va a llevar a que se sinteticen proteínas incompletas
y disfuncionantes.
3. lectura errónea del ARN mensajero con la incorporación de aminoácidos incorrectos a la proteína
sintetizada.
El simple hecho de alterar la síntesis proteica no les da la propiedad de ser bactericidas, logran ser
bactericida ya que luego de que se unen al ribosoma inducen la expresión de ciertos genes, entre ellos al gen
que codifica al operón OPP, el cual es una proteína de captación extracelular que permite transportar
rápidamente a los aminoglucósidos al citosol mediante el transporte rápido de fase 2. De esta manera se va
alterar la permeabilidad de la bacteria y se va a facilitar la entrada de mayores concentraciones de antibióticos
al citoplasma y al ribosoma y es la acumulacion intrabacteriana del aminoglucosido la que termina generando
la muerte de la bacteria.
Mecanismos por los cuales las bacterias generan resistencia a los aminoglucósidos:
1. inactivación del fco por enzimas microbianas (mecanismo más frecuente): va a haber enzimas que van
a fosforilar, adenilar o acetilar grupos aminos o hidroxilos específicos de los aminoglucósidos y de esta
manera los van a inactivar.
2. falla del antibiótico para penetrar intracelularmente: esto puede generar resistencia intrínseca a los
aminoglucósidos. Por ejemplo el transporte de los aminoglucósidos a través de la membrana
citoplasmática, al ser un mecanismo activo que depende del metabolismo oxidativo, las bacterias
estrictamente anaerobias son resistentes a estos fcos.
3. baja afinidad del fco por el ribosoma bacteriano: se da por variaciones genéticas que codifican para el
receptor generando así una incapacidad para reconocer el ribosoma, entonces el aminoglucósido no
tiene manera de actuar.
Absorción: son cationes polares por lo que se absorben poco en el tracto GI, por este motivo no se
administran vía oral salvo que se busque una acción local en el tubo digestivo y en este caso el fco de
elección va a ser la neomicina. La vía de administración de elección va a ser la parenteral, ya sea
endovenosa o intramuscular y en segundo lugar se puede administrar en forma tópica en cremas o gotas. En
cuanto a esta última hay que tener precaución ya que si se administra por largos periodos o en tejidos
dañados (quemaduras, úlceras cutáneas) puede absorberse en mayor medida y alcanzar concentraciones
tóxicas. Por último puede administrarse por vía inhalatoria, sobre todo en px con fibrosis quística que tienen
infecciones pulmonares crónicas por pseudomonas aeruginosas por ejemplo.
Distribución: como son polares no penetran bien en la mayoría de las células ni en el SNC, pero sin embargo
alcanzan altas concentraciones en ciertos lugares, como corteza renal, endolinfa y perilinfa en el oído interno.
Metabolismo: no presentan metabolismo y la vida ½ es de 2 a 3 hs en px con función renal normal, pero
puede prolongarse notablemente en el recién nacido o reducirse por el aumento de la depuración en px que
presenten quemaduras y en px con fibrosis quística.
Eliminación: vía renal por filtración glomerular.
Son CONCENTRACIÓN Y TIEMPO DEPENDIENTES y si superan los 5 días de tratamiento el riesgo de
toxicidad aumenta notablemente.
Son nefrotóxicos, ototóxicos (tanto a nivel vestibular como coclear) y generan toxicidad neuromuscular. Otros
efectos adversos son:
● embriotoxicidad: ya que son categoría C y pueden generar sordera congénita.
● GI: náuseas, vómitos y hasta smes malabsortivos, pero el único que se administra por vía oral es la
neomicina así que son poco frecuentes.
● hipersensibilidad.
Es importante saber que la administración de dosis altas y a intervalos prolongados (una vez al dia) va a ser
la estrategia de administración elegida para la mayoría de las indicaciones y poblaciones dado que presenta
la misma eficacia y menor toxicidad que en dosis divididas, de esta manera se reduce la nefro y la
ototoxicidad.
Se da por acumulación del fco en las células del TCP que genera necrosis y reducción del FG. Suele
aparecer varios días después de iniciado el tto y generalmente es reversible al suspenderlo porque las células
del TCP tienen la capacidad de regenerarse.
Las manifestaciones iniciales del daño en este sitio van a ser la excreción de enzimas del borde en cepillo de
los túbulos renales, tras lo cual va a haber un aumento de la creatinina plasmática, va a haber proteinuria,
cilindruria, hipokalemia, hipocalcemia e hipofosfatemia.
La neomicina es altamente nefrotóxica y no debe adentrarse vía sistémica, en cambio la estreptomicina no se
concentra tanto en la corteza renal y es la menos nefrotóxica.
Existen factores de riesgo que predisponen a la aparición de este efecto adverso como la coadministración
con otros fcos nefrotóxicos, la administración de estos fcos en px con deterioro previo de la función renal o px
con depleción del volumen intravascular y px de edad avanzada.
Los aminoglucósidos pueden generar hipoacusia bilateral irreversible para los sonidos de alta frecuencia e
hipofunción vestibular. Cuando las concentraciones de estos fcos son muy elevadas, se acumulan en el
interior de la perilinfa y endolinfa y producen destrucción progresiva de las células sensoriales en el órgano de
Corti y en las crestas ampulares de los conductos semicirculares. Además la vida media de estos fcos es de 5
a 6 veces más larga en fluidos oticos que en el plasma.
La estreptomicina y la gentamicina van a producir sobre todo efectos vestibulares, mientras que la amikacina,
kanamicina y neomicina van a afectar sobre todo a la función auditiva. Por otro lado, la tobramicina va a
afectar a ambos por igual y la neomicina va a ser la más ototóxica en general.
➔ La afectación coclear es bilateral, el primer síntoma de toxicidad coclear va a ser el tinnitus y si el
medicamento no se suspende puede desarrollar sordera unos días después de la aparición del
tinnitus. Lo primero que se va a perder es la percepción del sonido en el rango de alta frecuencia, es
decir fuera del rango de conversación, por lo que el px afectado no siempre reconoce el problema y a
su vez los síntomas iniciales suelen ser reversibles por lo que es importante vigilar al px y realizar el
examen audiométrico correspondiente y controlar de forma rigurosa a los px que reciben altas dosis de
aminoglucósidos o hacen ttos prolongados ya que el riesgo de ototoxicidad aumenta en estos casos.
➔ La afección vestibular también es bilateral, es menos frecuente y presenta distintos tiempos evolutivos
ya que en un primer momento el px suele presentar cefalea intensa que dura 1 a 2 días y luego
aparecen náuseas, vómitos y dificultades en el equilibrio que persisten de una a dos semanas, por
último esta etapa aguda finaliza de manera súbita y viene acompañada de laberintitis crónica en la que
el px tiene dificultades para caminar y realizar movimientos bruscos y además ataxia. La recuperación
de este sme puede requerir de 12 a 18 meses y la mayoría de los px suelen quedar con algún daño
irreversible.
Hay que tener en cuenta que también generan pérdida de audición en niños recién nacidos de mujeres que
recibieron estreptomicina o tobramicina durante el embarazo, por lo que hay que tener cuidado en px
embarazadas.
Los factores de riesgo que predisponen la aparición de ototoxicidad son el uso concomitante con otros fcos
ototóxicos, situaciones de hipovolemia (ya que cualquier reducción del volumen intravascular va a generar
que la concentración del fco aumente y tenga mayor probabilidad de concentrar intracelularmente) y px de
edad avanzada.
Va a ser un efecto adverso raro pero grave, que se da por inhibición de la liberación presináptica de
acetilcolina en la placa motora por disminución de la disponibilidad de calcio y porque al mismo tiempo se
reduce la sensibilidad postsináptica de acetilcolina debido al bloqueo de receptores nicotínicos a este nivel.
Se va a manifestar por debilidad de la musculatura respiratoria, parálisis flácida y midriasis. Suele estar
asociado a su administración en bolo, por lo que se va a recomendar la infusión intravenosa y va a ser más
frecuente con la neomicina y con la estreptomicina. Hay que tener precaución en px con miastenia gravis y en
px que estén recibiendo otros fcos que afecten la transmisión neuromuscular como bloqueantes
neuromusculares o sales de magnesio ya que pueden favorecer el efecto adverso. Este bloqueo
neuromuscular puede revertirse mediante la administración intravenosa de sales de calcio, pero no suele
revertir con la administración de anticolinesterásicos.
● reacciones de hipersensibilidad
● miastenia gravis: va a predisponer la aparición de efectos adversos como el bloqueo neuromuscular
● insuficiencia renal: por el riesgo de nefrotoxicidad
● lesiones en el VIII par: por el riesgo de ototoxicidad
● embarazo y lactancia: porque son categoría C
Fcocineticas
La administración por vía oral de aminoglucósidos puede disminuir los niveles plasmáticos y los efectos de la
digoxina y puede potenciar los efectos de los anticoagulantes orales al reducir la flora bacteriana intestinal
productora de vitamina K, esta interacción suele ser poco relevante ya que pocos aminoglucósidos se
administran por vía oral.
Fcodinámicas
_ los fcos ototóxicos potencian el efecto y aumentan el riesgo de ototoxicidad (por ejemplo la furosemida).
_ los fcos nefrotóxicos también potencian el efecto y aumentan el riesgo de nefrotoxicidad (anfotericina B,
vancomicina o cisplatino).
_ fcos que potencian el bloqueo neuromuscular (clindamicina)
_ la actividad bactericida de los aminoglucósidos va a ser sinérgica con los inhibidores de la síntesis de la
pared bacteriana, como las penicilinas o las cefalosporinas, estos últimos facilitan el paso de los
aminoglucósidos a través de la membrana plasmática. Por este motivo se dan asociados a ambos tipos de
antibióticos, pero con la precaución de que varias penicilinas pueden formar enlaces covalentes con los
aminoglucósidos y de esta manera los inactivan, esto se produce cuando se producen soluciones de ambos
fcos en el mismo frasco de infusión por lo que no deben ser administrados en la misma jeringa.
_ el efecto de los aminoglucósidos puede ser antagonizado por agentes bacteriostáticos como el
cloranfenicol, la excepción son las tetraciclinas que se administran en conjunto para el tto de la brucelosis.
Se van a utilizar en infecciones graves causadas por bacterias aerobias gram negativas y micobacterias y no
se van a utilizar como terapia empírica por su alta toxicidad por lo que se reservan para infecciones
potencialmente mortales o infecciones en las que un agente menos tóxico esté contraindicado o sea menos
eficaz. Es frecuente su administración con betalactámicos porque se puede conseguir un efecto sinergia y
prevenir el desarrollo de resistencias.
● Estrepto como primer línea para la TBC y también para Brucelosis y Peste
● Neomicina vía oral previo a la cirugía colorrectal para erradicar la flora normal y en el coma hepático
para reducir el número de bacterias que producen amonio y evitar la encefalopatía hepática.
● Gentamicina para infecciones sistémicas severas por pseudomona aeruginosa y en asociación con
beta lactámicos para la endocarditis bacteriana.
● Amikacina para infecciones sistémicas graves y para inmunocomprometidos con neutropenia febril en
conjunto con ceftazidima y como tto de segunda línea para TBC multirresistentes.
● Tobramicina en infecciones pulmonares crónicas por pseudomona aeruginosa en px con fibrosis
quística. También pueden utilizarse en infecciones del tracto urinario y en meningitis por ejemplo en el
caso de que se den por bacterias gram negativas multiressitentes.
