41 SECCIÓN 4  SISTEMA NERVIOSO

codeína 3-metoximorfina y oxicodona). La sustitución de un

y es responsable de la transmisión en la primera sinapsis del
sustituyente voluminoso en el átomo de nitrógeno incorpora
asta posterior. También se registra una respuesta mediada por
actividad antagonista a la molécula (p. ej., naloxona).
receptores de NMDA en relación con el fenómeno de wind up
(v. fig. 41.3).
 El GABA (v. capítulo 37) es liberado por las neuronas Derivados sintéticos
de la médula espinal e inhibe la liberación de Serie de la fenilpiperidina. La petidina (conocida como
transmisores en las terminaciones aferentes primarias del meperidina en EE. UU.), el primer derivado de la morfina com-
asta posterior. pletamente sintético (v. fig. 41.7), fue descubierta accidental-
 El ATP ejerce una función de mediación de un componente de mente cuando se investigaban nuevos fármacos atropínicos.
transmisión sináptica rápida en el asta posterior y actúa sobre Desde el punto de vista químico es distinta a la morfina, si
las fibras aferentes primarias para excitarlas a continuación bien los efectos farmacológicos de los dos compuestos son
(v. anteriormente). muy similares. El fentanilo, el alfentanilo y el sufentanilo
 La 5-hidroxitriptamina es el transmisor de las neuronas (este último no utilizado en el Reino Unido) son derivados
inhibidoras que van desde el BRRV hasta el asta posterior. más potentes y de acción más breve. El remifentanilo fue
 La noradrenalina es el transmisor de la vía inhibidora desde el diseñado como análogo del fentanilo de gran potencia y es
LC hasta el asta posterior y, probablemente, también rápidamente descompuesto por las esterasas tanto en la san-
intervenga en otras vías antinociceptivas. gre como en los tejidos, lo que da lugar a su rápida elimi-
 La adenosina desempeña un papel dual en la regulación nación.
de la transmisión nociceptiva; la activación de los Serie de la metadona. Aunque su fórmula estructural no
receptores A1 produce analgesia, actuando sobre presenta una relación química patente con la de la morfina, la
las terminaciones nerviosas periféricas y las neuronas metadona adopta en disolución una conformación muy similar
del asta posterior, en tanto que la activación de y fue diseñada tomando como referencia las características
los recetores A2 periféricos produce el efecto estructurales tridimensionales comunes de la morfina y la peti-
contrario (v. Liu y Salter, 2005). Hay pruebas de que dina (v. fig. 41.7).
las vías purinérgicas inhibidoras descendentes actúan Serie del benzomorfano. Desde el punto de vista de la tera-
sobre la transmisión del dolor a través de los péutica, el integrante más importante de este grupo es la
receptores A1. pentazocina (v. fig. 41.7). Los benzomorfanos se diferencian
de la morfina por su perfil de unión a receptores (v. más
adelante), lo que hace que ejerzan acciones y presenten efectos
adversos bastante diferentes. La ciclazocina fue un importante
ANALGÉSICOS recurso farmacológico para la descripción original del supues-
to receptor s (v. más adelante). No se utiliza en el Reino
FÁRMACOS OPIOIDES Unido.
El opio es un extracto obtenido de la adormidera, planta de la Derivados de la tebaína. La buprenorfina se asemeja a la
especie Papaver somniferum, que contiene morfina y otros alca- morfina, si bien es un agonista parcial que se une con mucha
loides afines. Se ha utilizado con motivaciones sociales y medi- afinidad a los receptores opioides. Dado que es un agonista
cinales durante miles de años como inductor de euforia, parcial, induce una menor depresión respiratoria que otros
analgesia y sueño, así como para prevenir la diarrea. Fue intro- opioides. Es un fármaco de gran potencia que también antago-
ducido en Gran Bretaña a finales del siglo XVII, siendo entonces niza el efecto de otros opioides. La etorfina es asimismo
administrado habitualmente por vía oral en forma de «tintura un agonista puro de gran potencia, utilizado en medicina
de láudano», la adicción a la cual gozó de cierta forma de veterinaria.
reconocimiento social a lo largo de los 200 años siguientes. La
situación cambiaría tras la invención de la aguja y la jeringa
hipodérmica a mediados del siglo XIX, con lo que la dependencia
de los opioides comenzaría a adquirir connotaciones más nega-
tivas (v. capítulo 48).
El ámbito de los opioides ha sido sometido a una exhaustiva
Analgésicos opioides
revisión por parte de Corbett et al. (2006).  Terminología:
– Opioide: cualquier sustancia endógena o sintética que
ASPECTOS QUÍMICOS produce efectos morfínicos que son bloqueados por
La estructura de la morfina (fig. 41.7) fue establecida en 1902 y, antagonistas como la naloxona.
desde entonces, se han estudiado numerosos compuestos – Opiáceo: compuestos como la morfina o la codeína que
semisintéticos (producidos por modificación química de la mor- se obtienen de la amapola del opio o adormidera.
fina) y completamente sintéticos. – Analgésico narcótico: término anticuado para hacer
referencia a los opioides; el término narcótico alude a su
Análogos de la morfina capacidad para inducir sueño. Desafortunadamente, el
La morfina es un derivado del fenantreno con dos anillos pla- concepto de narcótico ha pasado de manera inapropiada
nares y dos estructuras anulares alifáticas, que ocupan un plano a designar a las drogas en general (v. capítulo 48).
situado aproximadamente en ángulo recto con respecto al resto  Los agonistas morfínicos más importantes son la diamorfina,
de la molécula (v. fig. 41.7). Las partes más importantes de la la oxicodona y la codeína.
molécula en lo que respecta a la actividad opioide son los grupos  Los grupos más importantes de análogos sintéticos son
hidroxilo libres en el anillo bencénico, unidos por dos átomos de
las fenilpiperidinas (p. ej., petidina y fentanilo), los
carbono a un átomo de nitrógeno. Se han obtenido variaciones
de la molécula de morfina producidas por sustitución en uno o fármacos similares a la metadona, los benzomorfanos
ambos hidroxilos (p. ej., diamorfina6 o 3,6-diacetilmorfina, (p. ej., pentazocina) y los derivados de la tebaína (p. ej.,
buprenorfina).
 Los analgésicos opioides pueden administrarse por vía oral,
6
parenteral o intratecal.
Aunque «diamorfina» es la denominación común internacional
510 recomendada, este fármaco es más conocido como heroína.
 ANALGÉSICOS 41
[(Figura_7)TD$IG]

ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Figura 41.7 Estructuras de algunos analgésicos opioides. El área con fondo de color indica la parte de la molécula de morfina que es
estructuralmente similar a la tirosina, el aminoácido N-terminal en las endorfinas. Se indican los átomos de carbono 3 y 6 en la estructura de la morfina. La
diamorfina (heroína) es la 3,6-diacetilmorfina y la morfina es metabolizada por adición de una fracción de glucurónido en las posiciones 3 o 6.

RECEPTORES OPIOIDES múltiples tipos de receptores opioides. Este grupo de investi-

gadores propuso tres tipos diferenciados de receptores, deno-
La posibilidad de que los opioides indujeran analgesia, junto minados m, k y s7, para los que los agonistas característicos
con sus restantes efectos relacionados con la conducta, inte-
ractuando con receptores específicos se planteó por primera 7
vez en los años cincuenta, basándose en los estrictos requisi- El «receptor» s ya no es considerado un receptor opioide. Se postuló para
explicar los efectos disfóricos (ansiedad, alucinaciones, malos sueños, etc.)
tos estructurales y estereoquímicos que eran necesarios para producidos por ciertos opioides. Actualmente, está aceptado que estos
el desarrollo de su actividad. No obstante, la noción de la efectos son consecuencia del bloqueo del poro del canal del receptor de
existencia de receptores específicos solo fue aceptada tras el NMDA, un efecto también producido por fármacos como la ketamina
desarrollo de moléculas con actividad antagonista (primero la (v. capítulo 40). El término receptor s también se ha empleado para designar
otros sitios diferentes a los receptores de NMDA, habiéndose propuesto una
nalorfina y, más tarde, la naloxona). Posteriormente, Martin subdivisión en subtipos s1 y s2 (Hashimoto e Ishiwata, 2006). Estas proteínas
et al. aportaron datos que demostraban la existencia de pueden ser nuevas dianas farmacológicas para los trastornos psiquiátricos. 511
41 SECCIÓN 4  SISTEMA NERVIOSO
Tabla 41.2 Efectos funcionales asociados a los principales tipos de receptores opioides

Receptor (terminología clásica) m d k ORL1

Receptor (nueva terminología recomendada) MOPr DOPr KOPr NOPr

Analgesia
Supraespinal +++ ¿–? – Antiopioidea
Espinal ++ ++ + ++
Periférica ++ – ++ –

Depresión respiratoria +++ ++ – –

Constricción pupilar ++ – + –

Motilidad gastrointestinal reducida ++ ++ + –

Euforia +++ – – –

Disforia y alucinaciones – – +++ –

Sedación ++ – ++ –

Catatonia – – – ++

Dependencia fı́sica +++ – – –

a
Originalmente se consideraba que los agonistas de los receptores ORL1 producían nocicepción o hiperalgesia, aunque más tarde se demostró que revierten
los efectos analgésicos de los agonistas de los receptores m endógenos y exógenos.

eran, respectivamente, la morfina, la cetociclazocina y la técnicas de clonación, aunque el antagonista naloxona no se une
N-alilnormetazocina (SKF 10047). Más tarde, a principios de a este nuevo receptor opioide. La terminología utilizada para los
los años setenta, tres grupos de investigación dirigidos por receptores opioides ha sido sometida en los últimos años a
Simon, Snyder y Terenius, utilizaron simultáneamente la diversas revisiones. En el presente capítulo emplearemos la
técnica de unión de radioligandos para demostrar la presen- terminología clásica. Los cuatro receptores opioides, m, d, k y
cia de receptores m en el cerebro. ORL1 son, todos ellos, receptores acoplados a proteínas G
¿Cuál es la razón por la que en el cerebro humano hay recep- (v. capítulo 3).9 Los principales efectos funcionales derivados
tores específicos para la morfina, una sustancia presente en la de su activación se resumen en la tabla 41.2 y la interacción de
adormidera del opio? Hughes y Kosterlitz plantearon la hipó- diversos péptidos opioides endógenos con los distintos tipos
tesis de que debe haber una sustancia o sustancias endógenas en de receptores se resume en la tabla 41.3. También se muestran
el cerebro que activan estos receptores.8 En 1975, comunicaron el algunos fármacos que se emplean como herramientas experi-
aislamiento y tipificación de los primeros ligandos endógenos, mentales para distinguir los diferentes tipos de receptores.
las encefalinas. En la actualidad, sabemos que las encefalinas son El desarrollo de cepas de ratones transgénicos que carecen de
solo dos de los integrantes de una familia más extensa de cada uno de los tres tipos principales de receptores opioides
péptidos opioides endógenos conocidos colectivamente como (v. Kieffer, 1999) ha permitido determinar que los efectos far-
endorfinas, todos los cuales poseen un residuo de tirosina en su macológicos más significativos de la morfina, incluida la
dominio N-terminal. La estructura química de la tirosina sedación, son mediados por el receptor m.
incluye un grupo amino separado de un anillo fenólico por Según parece, los cuatro receptores opioides forman comple-
dos átomos de carbono. Esta misma estructura (fenol-cadena jos de receptores tanto homoméricos como heteroméricos
de 2 átomos de carbono-grupo amino) está también presente en (v. Milligan, 2004). Los receptores opioides son, de hecho, más
la estructura de la morfina (v. fig. 41.7). Probablemente, es solo bien promiscuos y pueden formar heterodímeros con receptores
fruto de la casualidad que la adormidera del opio sintetice una no opioides. Se ha demostrado que la heterodimerización entre
molécula alcaloide semirrígida, la morfina, parte de la cual se receptores opioides conlleva cambios en la farmacología de
asemeja estructuralmente al residuo de tirosina de los péptidos los receptores con respecto a la observada en los receptores
opioides endógenos. monoméricos, pudiendo tales cambios explicar algunos de los
Tras el descubrimiento de las encefalinas, fue identificado subtipos propuestos para cada receptor. Otro nivel de comple-
otro receptor, el d, utilizando una combinación de procedimien- jidad se puede reflejar en el «agonismo selectivo» (v. capítulo 3),
tos farmacológicos clásicos y de unión de radioligandos. en el que diferentes ligandos que actúan sobre un mismo recep-
Posteriormente, otro receptor opioide (ORL1), con un mayor tor opioide desencadenan diversas repuestas celulares y un
grado de homología de su secuencia de aminoácidos (>60%) tráfico de receptores diferencial (v. Kelly et al., 2008).
con respecto a los receptores m, d y k, fue identificado mediante
9
Los receptores opioides son poco comunes entre los receptores acoplados a
proteínas G. Esto se debe, en primer lugar, al hecho de que hay numerosos
8
En la actualidad, puede parecer evidente que, si hay un receptor, es probable (20 o más) péptidos opioides, aunque solo cuatro receptores. Por el contrario,
que también haya ya un ligando endógeno para dicho receptor, aunque fue la la 5-hidroxitriptamina, por ejemplo, es un mediador único que interactúa con
investigación y posterior descubrimiento de las encefalinas lo que dio crédito varios (unos 14) receptores, lo que suele ser la pauta más habitual. En segundo
a esta hipótesis. Sin embargo, hay excepciones a esta regla. Por ejemplo, lugar, los cuatro receptores se acoplan a los mismos tipos de proteína G
aunque hasta la fecha se han propuesto varios ligandos endógenos para el (Gi/Go) y, por consiguiente, activan un mismo espectro de mecanismos
«receptor» de benzodiacepinas o para su sitio de unión en el receptor de efectores celulares. En cambio, otras familias de receptores (p ej., los receptores
GABAA, no se han obtenido resultados de aceptación general muscarínicos) se acoplan a distintos tipos de proteínas G y, en consecuencia,
512 (v. capítulo 43). dan lugar a diversas respuestas celulares (v. capítulo 13).
 ANALGÉSICOS 41
Tabla 41.3 Péptidos opioides endógenos y fármacos Receptores opioides
selectivos de receptores
 Los receptores m son los responsables de la mayoría de los
m d k ORL1
efectos analgésicos de los opioides y de algunos de sus
Péptidos endógenos efectos adversos (p. ej., depresión respiratoria, euforia,
sedación y dependencia). Gran parte de los analgésicos
b-endorfina +++ +++ + – opioides son agonistas de los receptores m.
 La activación de los receptores d induce analgesia, aunque
Leu-encefalina (++) +++ + – también puede ser proconvulsionante.
 Los receptores k contribuyen a la analgesia a nivel espinal y
Met-encefalina ++ +++ + –
pueden inducir sedación, disforia y alucinaciones. Algunos
Dinorfina + + +++ – analgésicos son agonistas k/antagonistas m combinados.
 Los receptores de ORL1 también son miembros de la familia
Orfanina FQ/nociceptinaa – – – +++ de los receptores opioides. Su activación determina un efecto
antiopioide (supraespinal), analgesia (espinal), inmovilidad y
Herramientas farmacológicas de investigación
deterioro del aprendizaje.
 Los receptores s no son verdaderos receptores opioides,
Agonistas
sino que son el sitio de acción de determinados fármacos
DAMGOb +++ – – – psicoticomiméticos, aunque también se unen a algunos
opioides.
DPDPEb – ++ – –  Todos los receptores opioides guardan relación con las
proteínas Gi/Go.y abren canales del potasio (provocando
Enadolina – – +++ –
hiperpolarización) e inhiben la apertura de canales de calcio
Ro64-6198 – – – +++ (inhibiendo la liberación de transmisor). Además, inhiben la
adenilato ciclasa y activan la vía de la MAP cinasa (ERK).
Antagonistas  Podría haber heterodímeros funcionales formados por la
combinación de distintos tipos de receptores opioides o con
CTOPb +++ – – – otros tipos de receptores acoplados a proteínas G, lo que
contribuiría a una mayor diversidad farmacológica.
Naltrindol – +++ + –

Nor-binaltorfimina + + +++ –

SB 612111 – – – +++
3. Agonistas-antagonistas mixtos. Estos fármacos, ejemplificados
por la nalorfina y la pentazocina, combinan cierto grado de
Nota: los signos + representan actividad agonista; la actividad agonista par- actividad agonista de k y antagonista (o agonista parcial
cial se reseña entre paréntesis; el signo – representa actividad débil o nula. débil) de m. La mayor parte de los fármacos de este grupo
a
El ligando endógeno del receptor ORL1 aparece en la bibliografía tanto
tienden a producir disforia más que euforia, actuando
con la designación de orfanina FQ como con la de nociceptina.
b probablemente sobre el receptor k.
DAMGO, DPDPE y CTOP son péptidos sintéticos.
4. Antagonistas. Estos fármacos inducen muy escaso efecto
cuando son administrados por sí mismos pero bloquean los
efectos de los opioides. Los más significativos de este grupo
son la naloxona y la naltrexona.
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
Los opioides no solo varían en cuanto a su especificidad de
receptores sino también en su eficacia en los diferentes tipos MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS OPIOIDES
de receptor. Así, algunos fármacos actúan como agonistas o Probablemente, los opioides han sido estudiados con mayor

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como agonistas parciales en un tipo de receptor y como antago- intensidad que ningún otro grupo de fármacos, en un intento
nistas o agonistas parciales en otro, lo que determina un cuadro de conocer sus potentes efectos en términos moleculares, celu-
farmacológico muy complejo. lares y fisiológicos, y de aprovechar tal conocimiento para de-
Se distinguen cuatro categorías farmacológicas principales: sarrollar nuevos fármacos que presenten efectos analgésicos
mejores que los de la morfina. En todo caso, la morfina, definida
1. Agonistas puros. Pueden ser peptídicos (endógenos o
por Osler como «la medicina del propio Dios», continúa siendo
sintéticos) o no peptídicos, como la etorfina y la
el patrón con el que se compara cualquier nuevo analgésico.
metadona. Presentan una elevada afinidad por
los receptores m y afinidad generalmente baja por los
receptores d y k. No obstante, la metadona puede ser activa Acciones celulares
en otros receptores no opioides, lo que explicaría su Los cuatro tipos de receptores opioides pertenecen a la fami-
amplio espectro de efectos adversos. lia de los receptores acoplados a proteínas Gi/Go. Así, los
2. Agonistas parciales. La morfina es, en realidad, un agonista opioides ejercen potentes efectos sobre los canales iónicos
parcial de los receptores opioides m. Ello puede sorprender a de las membranas neuronales a través del acoplamiento
algunos médicos, ya que se trata de un potente analgésico que, directo de las proteínas G al canal. Los opioides facilitan la
a dosis elevadas, llega a causar la muerte por depresión apertura de un tipo específico de canales de potasio (el canal
respiratoria grave. Sin embargo, cuando se considera la de potasio rectificador de entrada) e inhiben la apertura de
activación de receptores presenta una menor eficacia intrínseca canales de calcio controlados por el voltaje (sobre todo el
que los agonistas puros. Otros fármacos opioides, en especial la canal de calcio de tipo N). Estos efectos de membrana redu-
codeína y el dextropropoxifeno, son calificados en ocasiones cen la excitabilidad neuronal (debido a que el aumento de la
de agonistas débiles, debido a que sus efectos máximos, tanto conductancia de K+ induce hiperpolarización de la mem-
analgésicos como adversos, son menores que los de la morfina. brana haciendo que la probabilidad de activar potenciales 513
41 SECCIÓN 4  SISTEMA NERVIOSO
de acción sea menor) y disminuyen la liberación de transmi- Efectos sobre el sistema nervioso central
sores (por inhibición de la entrada de Ca+). El efecto celular
global es, por consiguiente, inhibitorio. No obstante, aumen- Analgesia
tan la actividad en algunas vías neuronales (v. más adelante). La morfina es eficaz en la mayoría de los tipos de dolor agudo y
Ello se produce mediante un proceso de desinhibición por crónico, si bien los opioides son, en general, menos eficaces en
medio del cual causan excitación de las neuronas de los síndromes de dolor neuropático (como el dolor de la extre-
proyección por supresión de las descargas de las interneuro- midad fantasma y otros tipos de dolores por desaferenciación o
nas inhibidoras, que inhiben tónicamente las neuronas de la neuralgia del trigémino) que en los dolores asociados a lesión
proyección (v. capítulo 36, fig. 36.2). tisular, inflamación o crecimiento tumoral.
Bioquímicamente, los cuatro tipos de receptores inhiben la Al ser, además, antinociceptiva, la morfina reduce el compo-
adenilato ciclasa y producen activación de la cinasa MAP (ERK) nente afectivo del dolor. Ello refleja su acción supraespinal,
(v. capítulo 3). Es probable que estas respuestas celulares sean posiblemente en el sistema límbico, lo que es posible que se
importantes en la mediación de los cambios adaptativos a largo relacione con el efecto generador de euforia. Fármacos como
plazo que tienen lugar como respuesta a la activación prolon- la pentazocina comparten los efectos antinociceptivos de la
gada de receptores y que, para los agonistas de receptores m, morfina, pero tienen mucho menos efecto sobre la respuesta
pueden relacionarse con el fenómeno de la dependencia física psicológica al dolor.
(v. capítulo 48). En ocasiones, tanto en estudios en animales como en pacien-
En consecuencia, a escala celular, los cuatro tipos de recepto- tes tratados con opioides para aliviar el dolor, la exposición
res opioides median efectos muy similares. Sus heterogéneas prolongada a estos fármacos induce, paradójicamente, un
distribuciones anatómicas en el SNC dan lugar a las diferentes estado de hiperalgesia en el que se registran sensibilización
respuestas funcionales registradas con los agonistas selectivos al dolor o alodinia (v. Chu et al., 2008). Ello puede manifestarse
para cada tipo de receptor. como una menor respuesta analgésica a una determinada
dosis de opioide, aunque no debe confundirse con la toleran-
cia, que produce una disminución de la respuesta al fármaco,
Sitios de acción de los opioides en la producción en buena parte debida a la desensibilización del receptor m
de analgesia (v. más adelante) y que ocurre también con otras funciones
Los receptores opioides presentan una amplia distribución en el inducidas por los opioides, además de en la analgesia. La
encéfalo y en la médula espinal. Los opioides son eficaces hiperalgesia parece presentar componentes periféricos, espi-
cuando se inyectan en dosis mínimas en diversos núcleos nales y supraespinales. A nivel celular, los mecanismos que
encefálicos específicos (como la corteza insular, la amígdala, el subyacen a este fenómeno aún no están claros, pero es posible
hipotálamo, la región SPG y el BRRV), así como en el asta que afecten a la activación de los receptores de NMDA y a la
posterior de la médula espinal (v. fig. 41.4 y, para una PKC. El grado de hiperalgesia inducida por opioides puede
descripción más detallada, Fields, 2004). Existen datos que indi- reducirse con ketamina (antagonista del receptor NMDA),
can que la analgesia supraespinal con opioides implica la propofol, agonistas de los receptores a2-adrenérgicos e inhibi-
liberación de péptidos opioides endógenos, tanto en localizacio- dores de la COX-2. El cambio a otro opioide también puede
nes supraespinales como espinales, y de que en la médula espi- reducir la hiperalgesia. A este respecto, la metadona resulta a
nal existe también un componente de la analgesia derivado de la veces una alternativa adecuada debido a que es un antagonista
liberación de serotonina (5-HT) por parte de las fibras inhibido- débil del receptor NMDA.
ras descendentes. La interrupción quirúrgica de la vía descen-
dente del BRRVa la médula espinal reduce la analgesia inducida Euforia
por morfina que ha sido administrada sistémicamente o La morfina produce una fuerte sensación de placer y bienes-
microinyectada en localizaciones supraespinales, lo que implica tar (v. también capítulo 48) que es un importante componente de
que, en humanos, una combinación de los efectos en localiza- su acción analgésica, puesto que la agitación y la ansiedad
ciones supraespinales y espinales contribuye a la respuesta asociadas a las patologías o lesiones dolorosas se ven reducidas.
analgésica. Cuando la morfina o la diamorfina (heroína) se administran por
En la médula espinal, la morfina inhibe la transmisión de vía intravenosa, el resultado es un repentino «subidón» descrito
impulsos nociceptivos a través del asta posterior y suprime en ocasiones como algo similar a un «orgasmo abdominal». La
los reflejos nociceptivos, incluso en pacientes que presentan euforia producida por la morfina depende en buena medida de
sección de la médula espinal. Puede actuar presinápticamente las circunstancias. En pacientes que presentan distrés es pro-
para inhibir la liberación de varios neurotransmisores por parte nunciada, mientras que, en pacientes habituados al dolor
de las terminaciones aferentes del asta posterior, o crónico, induce analgesia, pero con una euforia escasa o nula.
postsinápticamente, para disminuir la excitabilidad de las neu- En tales circunstancias, algunos pacientes refieren inquietud en
ronas del asta posterior. vez de euforia.
También existen indicios (v. Sawynok, 2003) de que los opioi- La euforia está mediada por los receptores m, en tanto que la
des inhiben la descarga de las terminaciones aferentes nocicep- activación de los receptores k produce disforia y alucinaciones
tivas en la periferia, particularmente en afecciones inflamatorias (v. tabla 41.2). Así pues, los fármacos opioides varían en gran
en las que la expresión de receptores opioides por parte de las medida en lo que respecta a la euforia que generan; por ejemplo,
neuronas sensitivas está incrementada. La inyección de morfina no se produce de modo significativo con codeína o pentazocina.
en la articulación de la rodilla, después de una intervención
quirúrgica en ella, aporta una analgesia eficaz, lo que contra-
viene el arraigado principio de que la analgesia opioide es un Depresión respiratoria
fenómeno exclusivamente central. La depresión respiratoria, que determina un aumento de la
PCO2, se manifiesta con dosis normales de morfina o compuestos
afines aunque, en pacientes con dolor grave, el grado de
depresión respiratoria generado puede ser menor de lo previsto.
ACCIONES FARMACOLÓGICAS La depresión respiratoria está mediada por los receptores m. El
La morfina es el más característico de los numerosos analgésicos efecto depresor se asocia a disminución de la sensibilidad de los
opioides, por lo que será tomada como compuesto de referencia. centros respiratorios a la PCO2 arterial y a inhibición de la
Los efectos más importantes de este fármaco se registran generación de ritmo respiratorio. Los cambios en la PCO2 son
sobre el SNC y el tubo digestivo, aunque se han descrito otros detectados por neuronas quimiosensitivas en diversos núcleos
514 muchos de menor entidad en otros sistemas. del tronco del encéfalo y medulares. Así pues, el incremento del
 ANALGÉSICOS 41
CO2 arterial (hipercapnia) suele dar lugar a un aumento com- pupilar. En drogodependientes consumidores de opioides no se
pensatorio del número de respiraciones por minuto (VE). En desarrolla tolerancia a la constricción pupilar, por lo que puede
algunas de las regiones quimiosensitivas, los opioides ejercen observarse en este tipo de consumidores de drogas, que pueden
un efecto depresor de la respuesta hipercápnica, haciendo que el haber estado consumiendo opioides durante un tiempo
aumento de la VE sea insuficiente para contrarrestar el incre- prolongado.
mento de CO2. Los movimientos respiratorios se generan a
partir de la actividad de un generador de ritmo (el complejo Efectos sobre el tubo digestivo
pre-Bötzinger) en la columna respiratoria ventral de la médula. Los opioides aumentan el tono y reducen la motilidad intestinal
Los receptores opioides m se localizan en esta región y la en diversas partes del sistema digestivo, lo que da lugar a
inyección local de agonistas opioides hace disminuir la frecuen- estreñimiento, que puede ser intenso y muy problemático para
cia respiratoria. el paciente.12 El consiguiente retraso del vaciamiento gástrico
La depresión respiratoria inducida por opioides no va hace que la absorción de otros fármacos se vea considerable-
acompañada de depresión de los centros medulares que con- mente retardada. La presión en las vías biliares aumenta como
trolan la función cardiovascular (a diferencia de lo que sucede consecuencia de la contracción de la vesícula biliar y la
con los anestésicos y otros depresores generales). Ello implica constricción del esfínter biliar. El uso de opioides ha de evitarse
que la depresión respiratoria producida por opioides es mucho en pacientes que padezcan cólico biliar causado por colelitiasis,
mejor tolerada que una depresión debida, por ejemplo, a un ya que el dolor puede intensificarse en vez de aliviarse. El
barbitúrico. No obstante, la depresión respiratoria es el efecto aumento de la presión intrabiliar produce en ocasiones un incre-
adverso más problemático de estos fármacos y, a diferencia de la mento transitorio de la concentración plasmática de amilasa
causada por los fármacos depresores generales del SNC, puede y lipasa.
registrarse con dosis terapéuticas. Es la principal causa de Probablemente, la acción de la morfina sobre el músculo liso
muerte en casos de intoxicación aguda por opioides. visceral está mediada sobre todo a través de los plexos nerviosos
intramurales, puesto que el aumento del tono se reduce o abole
Depresión del reflejo de la tos con la atropina. También está mediado parcialmente por una
Sorprendentemente, la depresión de la tos (efecto antitusivo; acción central de la morfina, ya que la inyección intraventricular
v. capítulo 27) no guarda una correlación estrecha con el efecto de morfina inhibe los movimientos gastrointestinales de
analgésico y depresor de la respiración de los opioides, y su propulsión. El bromuro de metilnaltrexona (v. también capí-
mecanismo no está claro respecto a los receptores implicados. tulo 8) y el alvimopán (aún no autorizado en el Reino Unido)
En general, el incremento de las sustituciones del grupo hidro- son antagonistas de los opioides que no atraviesan la barrera
xilo fenólico de la morfina aumenta el efecto antitusivo en hematoencefálica. Estos fármacos se han desarrollado para
relación con la actividad analgésica. La codeína y la folcodina reducir los efectos adversos periféricos de los opioides, como
suprimen la tos en dosis subanalgésicas, pero inducen estreñi- el estreñimiento, sin que se registren disminuciones significati-
miento como efecto adverso. vas de la analgesia o sin que se desencadene el síndrome de
! El dextrometorfano, el dextroisómero del analgésico opioide levor- abstinencia en toxicómanos.
fanol, no presenta afinidad por los receptores opioides y su efecto
supresor de la tos no se antagoniza con naloxona. Es un antagonista
no competitivo de los receptores de NMDA, con supuestas acciones Otras acciones de los opioides
sobre los receptores s y que se cree que actúa en varios lugares del La morfina produce liberación de histamina por parte de los
tronco del encéfalo y el bulbo raquídeo para suprimir la tos. Además de mastocitos, en una acción no relacionada con los receptores
su acción antitusígena, el dextrometorfano es neuroprotector (v. capí- opioides. La petidina y el fentanilo no producen este efecto.
tulo 39) y presenta una acción analgésica en el dolor neuropático (v. más En ocasiones, la liberación de histamina da lugar a efectos loca-
adelante). les como urticaria y picor en el punto de inyección, o a efectos
sistémicos como broncoconstricción o hipotensión. El efecto
Náuseas y vómitos broncoconstrictor puede tener consecuencias graves en pacien-
Las náuseas y vómitos están presentes en el 40% de los pacientes tes asmáticos, a los que no debe administrárseles morfina.
a los que se les administra morfina y no parece que este efecto Aunque la liberación de histamina por la morfina no parece
sea separable de la acción analgésica en un amplio espectro de ser mediada por receptores opioides, se han referido casos en
analgésicos opioides. El lugar de acción es el área postrema (zona los que el picor en individuos tratados sistémicamente con
gatillo quimiorreceptora), una región del bulbo raquídeo en la opioides se reducía con antagonistas de dichos opioides, lo
que estímulos químicos de diferentes tipos inician el vómito que indica otro potencial uso terapéutico de estos antagonistas

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(v. capítulo 29).10 Las náuseas y vómitos subsiguientes a la empleados periféricamente.

inyección de morfina suelen ser transitorios y desaparecen con Con dosis elevadas de opioides se registran hipotensión y
la administración repetida aunque, en algunos individuos, per- bradicardia como consecuencia de su acción sobre el bulbo
sisten y pueden limitar el cumplimiento por parte del paciente. raquídeo. Cuando se utilizan morfina o fármacos similares, la
La administración de morfina-6-glucurónido, un metabolito liberación de histamina contribuye a veces al desarrollo de
activo de la morfina, origina menos náuseas y vómitos, proba- hipotensión.
blemente porque es más polar y no penetra en el área postrema Los efectos sobre el músculo liso en localizaciones distintas a
tan fácilmente como la morfina. las digestivas o a los bronquios son leves, aunque a veces se
registran espasmos en uréteres, vejiga y útero. La reacción de la
Constricción pupilar cola de Straum, un fenómeno poco probable y muy apreciado por
La constricción pupilar o miosis se produce por estimulación del los farmacólogos, consiste en la elevación y la rigidez de la cola
núcleo oculomotor y está mediada por los receptores m y k. La en ratas o ratones a los que se administran opioides y que es
miosis es una importante característica diagnóstica en la debida al espasmo de un músculo de la base de la cola.
intoxicación por opioides,11 dado que la mayoría de las otras Por medio de este efecto se descubrió la acción analgésica de
causas de coma y depresión respiratoria producen dilatación la petidina.
Los opioides también ejercen efectos inmunodepresores com-
10
Un compuesto químicamente parecido, la apomorfina, es más emético que plejos que pueden ser representativos de vínculos entre el
la morfina, debido a su acción agonista de la dopamina; pese a su nombre, no
posee actividad sobre los receptores de opioides.
12
En el tratamiento del dolor, el estreñimiento es considerado un efecto
11
La excepción es la petidina, que produce midriasis porque bloquea los adverso indeseado. Sin embargo, opioides como la codeína o la morfina se
receptores muscarínicos. pueden emplear para tratar la diarrea. 515
41 SECCIÓN 4  SISTEMA NERVIOSO
dosis 50 veces superior a la dosis analgésica normal con una
Acciones de la morfina depresión respiratoria relativamente escasa, pero con estreñi-
miento y constricción pupilar significativos.
 Sus principales efectos farmacológicos son:
Los mecanismos celulares responsables de la tolerancia se
– Analgesia. analizan en el capítulo 2. El fenómeno se desarrolla, en parte,
– Euforia y sedación. por desensibilización de los receptores opioides m (es decir, a
– Depresión respiratoria y supresión de la tos. nivel de la diana farmacológica) y, en parte, como consecuencia
– Náuseas y vómitos. de los cambios adaptativos a largo plazo a nivel celular,
– Miosis. sináptico y de red (v. Christie, 2008). La tolerancia es un
– Disminución de la motilidad gastrointestinal con fenómeno general relacionado con los ligandos del receptor
estreñimiento. opioide, con independencia de qué tipo de receptores actúen.
– Liberación de histamina con broncoconstricción e Puede haber tolerancia cruzada entre fármacos que actúan en
hipotensión. un mismo receptor, pero no entre opioides que actúen en recep-
 Los efectos adversos más problemáticos son el estreñimiento tores diferentes. En el contexto clínico, la dosis de opioide nece-
y la depresión respiratoria. saria para conseguir un alivio eficaz del dolor puede aumentar
 La sobredosis aguda de morfina produce coma y depresión por desarrollo de tolerancia, aunque ello no constituye un pro-
respiratoria. blema grave.
 La morfina se metaboliza a morfina 6-glucurónido, un
compuesto con mayor potencia analgésica. Dependencia física
 La diamorfina es inactiva en los receptores opioides aunque La dependencia física se caracteriza por un síndrome de absti-
se escinde rápidamente para dar lugar a 6-acetilmorfina y nencia bien definido. En animales de experimentación (p. ej.,
ratas), la retirada brusca de la morfina tras la administración
morfina.
 repetida durante unos pocos días, o la administración de
La codeína también se convierte en morfina.
un antagonista como la naloxona, producen aumento de la
irritabilidad, diarrea, pérdida de peso y diferentes patrones de
conducta anómala, tales como sacudidas del cuerpo, retorci-
mientos, saltos y signos de agresividad. Estas reacciones dismi-
sistema nervioso y la función inmunitaria (v. Vallejo et al., 2004). nuyen a los pocos días, si bien la irritabilidad y la agresividad
El significado farmacológico de tales efectos no se conoce aún anómalas persisten durante varias semanas. Los signos de
con precisión, aunque existen indicios de que el consumo de dependencia física son mucho menos evidentes cuando el
drogas opioides a largo plazo deprime el sistema inmunitario opioide se retira de forma gradual. En humanos, en ocasiones
humano, aumentando la vulnerabilidad a las infecciones. se registra síndrome de abstinencia cuando los opioides se reti-
ran después de haber sido utilizados para aliviar el dolor
durante días o semanas, con síntomas de intranquilidad, goteo
TOLERANCIA Y DEPENDENCIA nasal, diarrea, escalofríos y piloerección.13 La intensidad del
La tolerancia a los diversos efectos de los opioides (es decir, el síndrome de abstinencia oscila dentro de márgenes amplios y
incremento de la dosis necesaria para producir un determinado es poco frecuente que la dependencia evolucione a adicción,
efecto farmacológico) se desarrolla en pocos días durante la donde predomina la dependencia psicológica (con ansia por
administración prolongada. Existe cierta controversia sobre si conseguir la droga).
se desarrolla un grado significativo de tolerancia a los efectos Se han descrito numerosos cambios fisiológicos relacionados
analgésicos de la morfina, en especial en pacientes en cuidados con el síndrome de abstinencia. Por ejemplo, la hiperexcitabili-
paliativos con dolor intenso por cáncer (v. McQuay, 1999; dad del reflejo espinal se registra en animales dependientes de la
Ballantyne y Mao, 2003). La rotación de fármacos (con cambio morfina y puede ser producida por administración intratecal o
de un opioide a otro) se utiliza a menudo en clínica para evitar la sistémica crónica de morfina. Las vías noradrenérgicas que ema-
pérdida de eficacia. Dado que es probable que la tolerancia nan del LC (v. capítulo 38) también desempeñan un papel des-
dependa del porcentaje de ocupación de los receptores, el grado tacado en el síndrome de abstinencia (v. Ivanov y Aston-Jones,
de tolerancia observado puede depender de la respuesta que es 2001); el agonista a2-adrenérgico clonidina (capítulo 14) puede
sometida a valoración, de la eficacia intrínseca del fármaco y de emplearse para aliviarlo. La velocidad de descarga de las neu-
la dosis que se está administrando. ronas del LC se reduce con los opioides y aumenta durante el
La dependencia física es un estado en el que la retirada del síndrome de abstinencia. En modelos animales, y también en
fármaco produce efectos fisiológicos adversos, es decir, lo que humanos, el síndrome de abstinencia disminuye administrando
se conoce como síndrome de abstinencia. antagonistas de los receptores de NMDA (p. ej., ketamina).
La tolerancia y la dependencia se asocian a diferentes meca-
nismos celulares de adaptación (v. Williams et al., 2001;
v. también capítulos 2 y 48). Estos fenómenos se registran, en ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
buena medida, siempre que los opioides sean administrados La tabla 41.4 resume las propiedades farmacocinéticas de los
durante más de unos pocos días. No deben, en cualquier caso, principales analgésicos opioides. La absorción de los con-
confundirse con la adicción (v. capítulo 48), en la que la depen- géneres de la morfina administrados por vía oral es variable.
dencia física es mucho más pronunciada y la dependencia La de la morfina es lenta y errática, por lo que suele administrar
psicológica («ansia por conseguir droga») es la principal fuerza por inyección intravenosa o intramuscular en el tratamiento del
que la impulsa. La adicción es infrecuente en pacientes tratados dolor agudo. No obstante, en el tratamiento del dolor crónico
con opioides para aliviar el dolor. suele utilizarse la vía oral, para la que existen preparaciones de
liberación lenta que aumentan la duración del efecto.
Actualmente también se utilizan con profusión las preparacio-
Tolerancia
nes de liberación lenta de oxicodona. Desgraciadamente, se ha
En experimentos realizados en animales, la tolerancia puede
convertido en práctica habitual entre los adictos a los opioides
detectarse incluso con una única dosis de morfina. El fenómeno
machacar comprimidos de este fármaco para inyectárselos, ya
se hace extensivo a la mayor parte de los efectos farmacológicos
de la morfina, incluidos analgesia, emesis, euforia y depresión
respiratoria, mientras que afecta en mucha menor medida al 13
Produce piel de gallina, de ahí la expresión «pavo frío» utilizada para
516 estreñimiento y la miosis. Así, los adictos pueden recibir una describir el efecto de retirada de morfina.
 ANALGÉSICOS 41
Tabla 41.4 Características de los principales analgésicos opioides

Fármaco Aplicaciones Vía de Aspectos Principales efectos Observaciones

administración farmacocinéticos adversos

Morfina Muy utilizada en Oral, incluida una Semivida de 3-4 h Sedación La tolerancia y los
los dolores forma de Se convierte en un Depresión respiratoria efectos de la
agudos y liberación metabolito activo (morfina 6- Estreñimiento abstinencia no son
crónicos mantenida glucurónido) Náuseas y vómitos frecuentes cuando
Inyeccióna Prurito (liberación de se utiliza como
Intratecal histamina) analgésico
Tolerancia y
dependencia
Euforia

Diamorfina Dolor agudo y Oral Actúa con mayor rapidez que Como la morfina No disponible en
(heroı́na) crónico Inyección la morfina debido a su rápida todos los paı́ses
penetración en el encéfalo Se metaboliza a
morfina y otros
metabolitos activos

Hidromorfona Dolor agudo y Oral Semivida de 2-4 h Como la morfina, pero El levorfanol es
crónico Inyección Sin metabolitos activos supuestamente menos similar, con mayor
sedante duración de acción

Oxicodona Dolor agudo y Oral, incluida una Semivida de 3-4,5 h Como la morfina Los argumentos a
crónico forma de favor de su menor
liberación potencial adictivo
mantenida carecen de
Inyección fundamento

Metadona Dolor crónico Oral Semivida larga (>24 h) Como la morfina, pero La recuperación
Mantenimiento de Inyección Comienzo de acción lento con escaso efecto lenta hace que el
los adictos euforizante sı́ndrome de
Puede acumularse abstinencia se
atenúe debido a su
larga semivida

Petidina Dolor agudo Oral Semivida de 2-4 h Como la morfina Conocida como
Inyección Metabolito activo Efectos anticolinérgicos meperidina en
intramuscular (norpetidina) que podrı́a ser Riesgo de excitación y EE. UU.
el responsable de los efectos convulsiones Interactúa con los
estimulantes inhibidores de la
monoaminooxidasa
(capı́tulo 46)

Buprenorfina Dolor agudo y Sublingual Semivida de alrededor Como la morfina, pero Útil en el dolor
crónico Inyección de 12 h menos pronunciados crónico en
Mantenimiento de Intratecal Comienzo de acción lento La naloxona no corrige la pacientes con
los adictos Inactiva por vı́a oral debido al depresión respiratoria sistemas de
metabolismo de primer paso asociada (por lo que no inyección
es adecuada para uso controlados
obstétrico)
Puede desencadenar un
sı́ndrome de abstinencia
de opioides (agonista
parcial)

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Pentazocina Sobre todo en el Oral Semivida de 2-4 h Efectos La nalbufina es

dolor agudo Inyección psicoticomiméticos similar
(disforia)
Irritación en el lugar de la
inyección
Puede desencadenar un
sı́ndrome de abstinencia
de opioides (efecto
antagonista m)

Fentanilo Dolor agudo Intravenosa Semivida de 1-2 h Como la morfina Su elevada

Anestesia Epidural potencia permite la
Parches administración
transdérmicos transdérmica
El sufentanilo es
similar

Remifentanilo Anestesia Infusión Semivida de 5 min Depresión respiratoria Inicio y

intravenosa recuperación muy
rápidos

(Continúa)

517
41 SECCIÓN 4  SISTEMA NERVIOSO
Tabla 41.4 Características de los principales analgésicos opioides (cont.)

Fármaco Aplicaciones Vía de Aspectos Principales efectos Observaciones

administración farmacocinéticos adversos

Codeı́na Dolor leve Oral Actúa como profármaco Sobre todo estreñimiento Solo es eficaz en el
Se metaboliza a morfina No produce dependencia dolor leve
y a otros metabolitos Se usa también
activos como antitusı́geno
La dihidrocodeı́na
es similar

Dextropropoxifeno Dolor leve Sobre todo oral Semivida de 4 h Depresión respiratoria Similar a la codeı́na
Metabolito activo Puede producir Ya no se
(norpropoxifeno) con convulsiones recomienda
una semivida de 24 h (posiblemente por acción
del norpropoxifeno)

Tramadol Dolor agudo Oral Buena absorción Mareos Mecanismo de

(sobre todo Intravenosa Semivida de 4-6 h Puede producir acción incierto
postoperatorio) y convulsiones Agonista débil de
crónico No produce depresión los receptores
respiratoria opioides
También inhibe la
captación de
noradrenalina

a
La mayoría de estos fármacos pueden administrarse en inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea.

Tolerancia y dependencia efecto analgésico de la morfina, aunque la significación de los

hallazgos experimentales relacionados con dicho planteamiento
 La tolerancia se desarrolla con gran rapidez. está aún poco clara, ya que el metabolito presenta una afinidad
 El mecanismo de la tolerancia implica la desensibilización de escasa o nula por los receptores opioides. Los glucurónidos de
los receptores y, por lo tanto, no es farmacocinético en origen. morfina se excretan por la orina, por lo que, en caso de insufi-
 La dependencia tiene dos componentes: ciencia renal, a veces es necesario reducir la dosis. Los
– Dependencia física, asociada al síndrome de abstinencia y glucurónidos también llegan al intestino por medio de la
que dura algunos días. excreción biliar y allí son hidrolizados, lo que hace que la mayor
parte de la morfina sea reabsorbida (circulación enterohepática).
– Dependencia psicológica, asociada al «ansia» y que dura
Dada la baja capacidad de conjugación de los recién nacidos, en
meses o años. La dependencia psicológica es rara en los
ellos la duración de la acción de los fármacos morfínicos es
pacientes a los que se administran opioides con fines
mucho mayor de lo normal. Dada la posibilidad de que incluso
analgésicos. un nivel bajo de depresión respiratoria resulte peligroso, los
 La dependencia física, caracterizada por síndrome de congéneres de la morfina no han de utilizarse en el período
abstinencia al cesar la administración del fármaco, tiene lugar neonatal ni deben emplearse como analgésicos durante el parto.
con agonistas de los receptores m. La petidina (v. más adelante) es una alternativa más útil a
 El síndrome de abstinencia se ve precipitado por los estos efectos.
antagonistas de los receptores m. Los análogos que no presentan grupo hidroxilo libre en
 Para aliviar los síntomas de abstinencia pueden usarse posición 3 (diamorfina, codeína) son metabolizados a morfina,
agonistas del receptor m de acción prolongada, como la lo que constituye la base de toda o de parte de su actividad
metadona y la buprenorfina. farmacológica. La morfina produce una analgesia muy eficaz
 Algunos analgésicos opioides, tales como la codeína, la cuando se administra por vía intratecal y a veces es empleada de
pentazocina, la buprenorfina y el tramadol, tienen mucha este modo por los anestesistas, con la ventaja de que se ven
menos tendencia a producir dependencia física o psicológica. reducidos, aunque no completamente evitados, los efectos de
sedación y de depresión respiratoria. El remifentanilo es
rápidamente hidrolizado y eliminado, presentando una semi-
vida de 3-4 min. Ello tiene la ventaja de que, cuando se admi-
que contienen grandes cantidades de su principio activo. La nistra por inyección intravenosa en la anestesia general, la
codeína se absorbe bien y, normalmente, se administra por vía concentración del fármaco puede manipularse con rapidez
oral. La mayoría de los fármacos morfínicos experimentan un cuando es necesario (v. capítulo 10 para consultar el modo en
considerable metabolismo de primer paso, por lo que su poten- el que, en la infusión intravenosa, la velocidad de la elevación y
cia es muy inferior por vía oral que cuando se inyectan. de la disminución de la concentración plasmática depende de la
La semivida plasmática de la mayor parte de los análogos de semivida de eliminación).
la morfina es de 3-6 h. El metabolismo hepático es el principal Para el tratamiento del dolor crónico o postoperatorio, los
modo de inactivación, generalmente por conjugación con opioides se emplean cada vez con mayor frecuencia «a
glucurónido. Dicha inactivación tiene lugar en los grupos 3- y demanda» (en analgesia controlada por el paciente). Según esta
6-OH (v. fig. 41.7), constituyendo estos glucurónidos una modalidad, a los pacientes se les proporciona una bomba de
fracción considerable del fármaco presente en la circulación infusión que ellos mismos controlan, aunque la tasa máxima de
sanguínea. Sorprendentemente, el morfina-6-glucurónido es administración queda limitada a fin de evitar la toxicidad
más activo como analgésico que la propia morfina y contribuye aguda. Los pacientes presentan una tendencia escasa a utilizar
de manera sustancial al efecto farmacológico. Se ha planteado la dosis excesivamente grandes, con el consiguiente riesgo de
518 posibilidad de que el morfina-3-glucurónido antagonice el dependencia. En general, suelen ajustar la dosis para conseguir
 ANALGÉSICOS 41
una analgesia adecuada sin sedación excesiva, reduciéndola a intravenosa, presenta una mayor probabilidad de generar
medida que el dolor remite. Al controlar él mismo la analgesia, dependencia.
la ansiedad y la tensión del paciente son menores y el consumo La codeína (3-metoximorfina) es más fácilmente absorbible
de analgésico tiende realmente a ser menor. En el dolor crónico, por vía oral que la morfina, pero solo presenta una potencia
en especial en el asociado a cáncer, los pacientes sufren en oca- analgésica del 20% en comparación con ella. Por otra parte, su
siones episodios repentinos y agudos de aumento del nivel de efecto analgésico no aumenta de manera apreciable al aumentar
dolor. Este tipo de episodios se han definido como de dolor la dosis. En consecuencia, se utiliza predominantemente como
intercurrente. Para hacerles frente, es necesario que exista la analgésico oral para dolores leves (cefalea, lumbalgia, etc.).
posibilidad de aumentar con rapidez la cantidad administrada A diferencia de la morfina, causa una euforia escasa o nula y
de opioide. Ello ha dado lugar al desarrollo de parches trans- rara vez produce adicción. A menudo se combina con parace-
dérmicos sensibles al tacto, que contienen opioides potentes tamol en preparaciones analgésicas patentadas (v. más adelante
como el fentanilo y que liberan rápidamente el fármaco a la la sección referida al uso combinado de opioides y AINE). En
circulación sanguínea. relación con su efecto analgésico, la codeína produce el mismo
La naloxona, un antagonista de los opioides, tiene una semi- grado de depresión respiratoria que la morfina, aunque lo limi-
vida biológica más corta que la mayor parte de los agonistas de tado de la respuesta, incluso en dosis elevadas, hace que rara
los opioides. En el tratamiento de la sobredosis de este tipo de vez plantee problemas en su aplicación práctica. No obstante, sí
fármacos debe administrarse de forma repetida para evitar el induce estreñimiento. Este fármaco presenta una intensa activi-
efecto depresor respiratorio del agonista que se vuelve a mani- dad antitusígena y a menudo se incorpora a jarabes para la
festar cuando la naloxona ha sido eliminada. La semivida de la tos (v. capítulo 27). Muy similar desde el punto de vista
naltrexona es más prolongada. farmacológico es la dihidrocodeína, que no presenta ventajas
ni inconvenientes sustanciales con respecto a la codeína. En
EFECTOS ADVERSOS torno al 10% de la población es resistente al efecto analgésico
de la codeína; se trata de personas que carecen de la enzima
Los principales efectos adversos de la morfina y los fármacos desmetilante que la convierte en morfina.
afines se relacionan en la tabla 41.4. La oxicodona se emplea para tratar el dolor crónico o
La sobredosis de morfina produce coma y depresión, con agudo. La hipótesis de que actúa sobre el subtipo del receptor
miosis característica. Se trata mediante administración intrave- opioide k no está aceptada del todo. Las tesis que sostienen
nosa de naloxona, que también sirve como prueba diagnóstica, que presenta menor efecto euforizante y menor potencial adic-
ya que la falta de respuesta a este fármaco indica la posibilidad tivo no parecen tener fundamento. Este fármaco se ha conver-
de que la causa del estado comatoso sea distinta a la intoxicación tido en una droga de consumo habitual entre toxicómanos
por opioides.14 El uso de naloxona implica el riesgo de precipitar (v. capítulo 48) y sus comprimidos son conocidos como
un síndrome de abstinencia, dado que la intoxicación por opioi- «roxys» en el mercado ilegal.
des se da principalmente en toxicómanos. El fentanilo, el alfentanilo, el sufentanilo y el remifentanilo,
derivados de la fenilpiperidina, presentan gran potencia
Variabilidad individual analgésica, y sus efectos son similares a los de la morfina, aun-
! La sensibilidad de los individuos a los analgésicos opioides varía, que con un comienzo de la acción más rápido y una menor
llegando a ser hasta diez veces superior o inferior según los casos. Ello duración de la misma, sobre todo en el caso del remifentanilo.
puede deberse a la alteración del metabolismo o de la sensibilidad de Se emplean con profusión en anestesia y pueden administrarse
los receptores (para una revisión más extensa, v. Rollason et al., 2008).
por vía intratecal. El fentanilo, el alfentanilo y el sufentanilo se
En el caso de la morfina, la reducción de la respuesta puede ser debida,
usan también en sistemas de infusión controlada por el paciente
en ocasiones, a mutaciones en diversos genes, entre los que se cuenta el
del transportador del fármaco, la glucoproteína P (v. capítulos 9 y 11), el
y en el dolor crónico grave, para lo que se administran mediante
de la glucuroniltransferasa, que metaboliza la morfina, y el del propio parches aplicados sobre la piel. El inicio de acción rápido resulta
receptor m. Las mutaciones en diversas enzimas del citocromo P450 ventajoso en casos de dolor intercurrente.
(CYP) influyen en el metabolismo de la codeína, la oxicodona, la meta- La metadona es activa por vía oral y farmacológicamente
dona, el tramadol y el dextrometorfano. La genotipificación puede en similar a la morfina, siendo su principal diferencia que pre-
principio utilizarse para identificar a los individuos resistentes a los senta una acción considerablemente más duradera (semivida
opioides, si bien la contribución del genotipo al pronóstico clínico ha de plasmática > 24 h). El incremento de la duración parece
ser confirmado en la población en general. deberse al hecho de que el fármaco se fija en el comparti-
mento extravascular y se libera lentamente. Cuando se retira,

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OTROS ANALGÉSICOS OPIOIDES el síndrome de abstinencia física es menos agudo que el de la

Desde el punto de vista químico, la diamorfina (heroína) es la morfina, aunque la dependencia psíquica no es menos pro-
3,6-diacetilmorfina. Puede considerarse un profármaco, dado nunciada. La metadona se utiliza con profusión para tratar la
que su gran potencia analgésica se atribuye al rápido metabo- adicción a la heroína (v. capítulo 48). La menor intensidad del
lismo a través del cual se transforma en 6-monoacetilmorfina y síndrome de abstinencia física hace posible que los adictos a
morfina (v. Casey y Parfitt, 1986). Sus efectos son indiferencia- la heroína pasen gradualmente a ser tratados con dosis orales
bles de los de la morfina por vía oral. Sin embargo, debido a su regulares de metadona, si bien se ha de tener en cuenta que
elevada liposolubilidad, atraviesa la barrera hematoencefálica ello constituye un método de mejora, no de curación.15 La
más rápidamente que la morfina, produciendo un mayor metadona ejerce acciones en otros sitios en el SNC, como son
«subidón» cuando se inyecta por vía intravenosa. Se cree que el bloqueo de canales de potasio, de receptores de NMDA y
es menos emética que la morfina, aunque los datos obtenidos a de receptores de 5-HT, lo que explica su perfil de efectos
este respecto son poco concluyentes. En el Reino Unido, aun se secundarios. En la repuesta a la metadona se registran
mantiene su uso como analgésico, aunque está prohibido en también diferencias entre individuos, probablemente como
muchos países. La única ventaja con respecto a la morfina es consecuencia de la variabilidad genética entre ellos en lo
su mayor solubilidad, que permite administrar volúmenes que respecta a su metabolismo.
menores por vía oral, subcutánea o intratecal. Ejerce el mismo La petidina (meperidina) presenta efectos farmacológicos
efecto de depresión respiratoria que la morfina y, por vía muy similares a los de la morfina, excepto por el hecho de que

15
Los beneficios derivan sobre todo de la eliminación de los riesgos de la
14
La naloxona es menos eficaz en la inversión de los efectos de la autoinyección y de la necesidad de financiar el hábito mediante actos
buprenorfina, ya que este agonista se une muy firmemente a los receptores. delictivos. 519
41 SECCIÓN 4  SISTEMA NERVIOSO
tiende a producir intranquilidad en vez de sedación y ejerce, vía oral, intramuscular o intravenosa, para tratar el dolor
además, un efecto antimuscarínico adicional que puede dar moderado o intenso.
lugar a sequedad de boca y visión borrosa como efectos secun- La pentazocina es un agonista-antagonista combinado con
darios. Produce un efecto euforizante muy semejante al de la propiedades analgésicas similares a las de la morfina. Sin em-
morfina y es igualmente causante de dependencia. La duración bargo, produce una disforia significativa, con pesadillas y aluci-
de su acción es igual o ligeramente más breve que la de la naciones, en vez de euforia. En la actualidad apenas se utiliza.
morfina, aunque la vía de degradación metabólica es distinta. La loperamida es un opioide que no atraviesa la barrera
La petidina es parcialmente N-desmetilada en el hígado hematoencefálica y, en consecuencia, carece de actividad
pasando a norpetidina, que tiene efectos alucinógenos y con- analgésica. Inhibe el peristaltismo y se emplea en el control de
vulsionantes. Dichos efectos resultan significativos cuando se la diarrea (v. capítulo 29).
administran grandes dosis de petidina por vía oral, que deter-
minan el desarrollo de un síndrome por sobredosis bastante
diferente del inducido por la morfina. La petidina es preferible ANTAGONISTAS DE LOS OPIOIDES
a la morfina en la analgesia durante el parto, debido a que no La naloxona fue el primer antagonista puro de los opioides con
disminuye la fuerza de la contracción uterina. En el recién afinidad por los tres receptores opioides clásicos (m > k  d).
nacido, la petidina es eliminada lentamente, por lo que puede Bloquea la acción de los péptidos opioides endógenos, así como
ser necesario administrar naloxona para revertir la depresión la de los fármacos morfínicos, y se ha empleado con profusión
respiratoria en el niño. La morfina resulta, por otro lado, espe- como herramienta experimental para determinar la función
cialmente problemática a este respecto, debido al hecho de que fisiológica de estos péptidos, en particular en la transmisión
las reacciones de conjugación de las que depende la excreción de del dolor.
la morfina (no la de petidina) son deficitarias en los recién Cuando se administra sola, la naloxona induce efectos muy
nacidos. Se han referido reacciones graves consistentes en escasos en sujetos normales, aunque produce una rápida
excitación, hipertermia y convulsiones cuando se administra remisión de los efectos de la morfina y otros opioides. En con-
petidina a pacientes que están siendo tratados con inhibidores diciones normales, tiene un escaso efecto sobre el umbral de
de la monoaminooxidasa. Según parece, ello se debe a la dolor, si bien causa hiperalgesia en situaciones de estrés o
inhibición de una vía metabólica alternativa, que da lugar a la inflamación cuando se producen opioides endógenos. Esto
formación de norpetidina, aunque los detalles sobre este pro- sucede, por ejemplo, en pacientes sometidos a cirugía dental o
ceso no se conocen con precisión. en animales expuestos a estrés físico. La naloxona inhibe, asi-
La etorfina es un análogo morfínico de considerable poten- mismo, la analgesia de la acupuntura que, según se sabe, se
cia, más de 1.000 veces la de la morfina, pero por lo demás muy asocia a la liberación de péptidos opioides endógenos.
similar en sus efectos. Su elevada potencia no le proporciona Además, contrarresta la analgesia generada por estimulación
especiales ventajas en su uso en humanos, mientras que sí lo de la región SPG.
hace en la práctica veterinaria, en especial, en la de grandes Las principales aplicaciones clínicas de la naloxona son el
animales. Puede emplearse en conjunción con fármacos sedan- tratamiento de la depresión respiratoria causada por la sobre-
tes (neuroleptoanalgesia) para inmovilizar a los animales salva- dosis de opioides y, en ocasiones, la inversión del efecto de los
jes antes de apresarlos.16 analgésicos opioides administrados durante el parto en la
La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores m respiración del recién nacido. Suele administrarse por vía intra-
que produce una analgesia intensa, aunque presenta un límite venosa y sus efectos se instauran de inmediato. Se metaboliza
máximo en lo que respecta a su efecto de depresión respiratoria. con rapidez en el hígado y su efecto se prolonga durante 2-4 h,
Debido a su acción antagonista, en ocasiones induce efectos que es un tiempo considerablemente inferior al de la mayor
leves de abstinencia en pacientes dependientes de otros opioi- parte de los fármacos morfínicos, por lo que se deben adminis-
des. La duración de su acción es prolongada y a veces es difícil trar dosis repetidas.
revertir su efecto con naloxona. Es potencialmente adictiva aun- La naloxona no presenta efectos adversos importantes por
que, al igual que la metadona, se emplea en el tratamiento de la sí misma, aunque precipita los síntomas de abstinencia
adicción a la heroína. Cuando la heroína se inyecta después de en toxicómanos. Puede utilizarse para detectar la adicción a
que se haya administrado buprenorfina, se genera un menor opioides.
efecto de euforia porque esta última es un agonista parcial que La naltrexona es muy similar a la naloxona, aunque con la
se une de forma casi irreversible a los receptores. ventaja de que la duración de su efecto es mucho mayor (su
El meptazinol es un opioide de estructura química poco semivida es de unas 10 h). Puede resultar de utilidad en sujetos
común. Puede administrarse por vía oral o parenteral y tiene adictos que se hayan «desintoxicado», ya que anula el efecto de
una duración de acción menor que la morfina. Según parece, una dosis de opioides si la voluntad del paciente cede y si se
está relativamente exento de los efectos secundarios relaciona- administra dicha dosis. A tal efecto, se encuentra disponible en
dos con la morfina, ya que no causa ni euforia ni disforia, ni implantes subcutáneos de liberación lenta. También es eficaz en
tampoco depresión respiratoria. No obstante, sí induce náuseas, la reducción del consumo de alcohol en grandes bebedores,
sedación y mareo, además de efectos atropínicos. Como conse- basándose en el hecho de que buena parte del «colocón» del
cuencia de la breve duración de su efecto y de la ausencia de alcohol deriva de la liberación de péptidos opioides endógenos.
depresión respiratoria, su uso puede resultar ventajoso en anal- También puede tener efectos beneficiosos en el choque séptico.
gesia obstétrica. Resulta eficaz en el tratamiento del picor crónico (prurito), como
El tramadol se emplea con profusión como anestésico el generado en las hepatopatías crónicas. También en este caso,
para el dolor postoperatorio. Es un agonista débil de los ello puede ser indicativo de la implicación de péptidos opioides
receptores opioides m, así como un inhibidor débil de la endógenos en la fisiopatología de tales alteraciones causantes
recaptación de serotonina. Es un analgésico eficaz y parece de picor.
presentar un perfil de efectos secundarios mejor que el de la El bromuro de metilnaltrexona y el alvimopán son antago-
mayor parte de los opioides, aunque se han publicados casos nistas de los receptores opioides m que no atraviesan la barrera
de reacciones adversas de tipo psiquiátrico. Se administra por hematoencefálica. Puede emplearse en combinación con agonis-
tas de opioides para bloquear los efectos adversos, sobre todo la
motilidad gastrointestinal reducida, las náuseas y los vómitos.
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La dosis necesaria de etorfina para sedar incluso a un elefante es lo
Se dispone de antagonistas específicos de los receptores m, d y
suficientemente pequeña como para quedar contenida en un dardo o una k para uso experimental (v. tabla 41.3), aunque no tienen
520 cápsula. aplicación clínica.