INTERFERONES: CONOCIMIENTOS BÁSICOS
Desde el descubrimiento del interferón en 1957, los estudios
clínicos y la investigación sobre este compuesto han experimentado una rápida
expansión en todo el mundo. Ha habido nuevos descubrimientos, muchos de los
cuales contradicen hallazgos previos. Estar al tanto de esos avances y comprender
su significado es difícil incluso para los expertos en este campo de investigación. Es
comprensible, pues, que cunda la confusión entre los profesionales de la salud y los
no iniciados en estos temas.
Es esencial que los resultados de los ensayos climicos sobre el
interferón se expongan con exactitud y en la perspectiva adecuada, especialmente
en el caso de las investigaciones sobre el cáncer, que podrían originar falsas es-
peranzas en los pacientes si la información fuera inexacta o prematura. Esta recopi-
lación de conocimientos básicos sobre el interferón no pretende tratar exhaustiva-
mente el tema, pero sí constituir una aportación para el mejor conocimiento de los
profesionales y del público acerca del interferón y de su interés en el tratamiento de
ciertas enfermedades.
Introducción
En 1957, en un laboratorio situado cerca de Londres, el Dr.
Alick Isaacs y una joven colaboradora, Jean Lindenmann, intentaban determinar
por qué los seres humanos se infectan por un solo virus en un momento dado. En
estudios experimentales con células de embrión de pollo infectadas por el virus de
la gripe hallaron que las células infectadas liberaban una sustancia en el medio de
cultivo que protegía a las células sanas de la infección por el virus. Las pruebas
enzimáticas demostraron que era una proteína. La denominaron interferón. En in-
vestigaciones subsiguientes comprobaron que el interferón no inactivaba a los vi-
rus directamente, sino que hacia que las células del organismo infectadas se vol-
vieran resistentes a la multiplicación vírica. Los datos indicaron que en condiciones
naturales, en el organismo humano, las células infectadas por virus producen inter-
ferón aunque estén ya destinadas a perecer en poco tiempo. A partir de su difusión
a través de los tejidos, el interferón advierte del peligro a las células aún no infecta-
das, haciéndolas resistentes a la infección virica y abortando de esta forma la difu-
sión de la infección. Puesto que todo el proceso puede tener lugar en el curso de
unas horas -a diferencia de los días requeridos para la producción de anticuer-
pos-, el interferón parece constituir la primera lííea de defensa antivírica.
Desde el descubrimiento del interferón hasta su aplicación
clínica en las enfermedades víricas y el cáncer transcurrió mucho tiempo. La inves-
tigación de esta sustancia estuvo llena de dificultades. En primer lugar, los investi-
gadores comprobaron que cada especie animal produce su propio tipo de inter-
ferón, generalmente inactivo en células u organismos de otras especies. Asi, para la
protección de células humanas se precisa interferón producido por células de seres
’ Elaborado a partir de un documento inédito de ScheringPlough Corporation. 363
humanos o primates. En segundo lugar, se trataba de una sustancia escurridiza,
producida en cantidades ínfimas y difícil de separar de otras proteínas presentes en
cultivos celulares o líquidos orgánicos.
Estos problemas hicieron que muchos intentos de purificación
y producción resultaran fallidos, lo que contribuyó a enfriar en gran medida el
entusiasmo inicial y limitó el número de investigadores que se interesaban en este
campo. No obstante, se hicieron algunos progresos. Los estudios en animales de
experimentación mostraron que el interferón podía prevenir o limitar la gravedad
de las infecciones víricas. A mediados de los anos sesenta se informó que el inter-
ferón podía inhibir completamente la aparición de tumores en los ratones, incluso
tras la inoculación de grandes cantidades de células tumorales altamente malignas.
Esto hizo más apremiante la producción de interferón humano para la aplicación
clínica.
Sin embargo, el uso terapéutico en el hombre precisaría la
acumulación de cantidades enormes de interferón humano, tarea que parecía casi
imposible hace 20 años. Por ello muchos investigadores centraron sus esperanzas
en el empleo clínico de inductores de interferón, más que en el interferón pro-
piamente dicho. Quizás fuera posible estimular la producción de interferón en el
cuerpo mediante la administración de sustancias que, como la infección vírica na-
tural, actuaran a modo de inductoras.
Conocida la posibilidad de inducir a los leucocitos para que
produjeran interferón, un investigador del Laboratorio Central de Salud Pública de
Helsinki, el Dr. Kari Cantell, empezó a utilizar la inducción vírica de leucocitos
para la producción de interferón humano a gran escala. A finales de los años se-
tenta casi todos los leucocitos procedentes de donaciones de sangre recibidas por la
Cruz Roja finlandesa eran usados para la producción de interferón humano del
proyecto de Cantell.
En Europa, Japón y los Estados Unidos de América, los pri-
meros ensayos clínicos de interferón en enfermedades víricas y tumorales se
llevaron a cabo con los preparados de Cantell. Aunque estas costosas prepara-
ciones de interferón solo eran puras en l%, su uso experimental sugirió que el
interferón humano tenía efectos antivíricos y antitumorales en el hombre.
Entre tanto, otros investigadores demostraron que el inter-
ferón humano también podía producirse a gran escala mediante células linfoblas-
toides o linfoblastos. Posteriormente se ha producido interferón humano a partir
de linfocitos T inducidos experimentalmente por ciertas lectinas (proteínas halladas
primordialmente en semillas de plantas), y no por un virus. Este preparado se ha
denominado interferón inmune.
Los diferentestipos de interferones
Los seres humanos y las especies animales producen como
mínimo tres clases principales de interferón que fueron denominadas inicialmente
interferón leucocitario, interferón fibroblástico e interferón inmune por creerse que
cada uno era producto de un tipo de célula particular. Sin embargo, las prepara-
ciones de interferón leucocitario a menudo contenían cierta cantidad de interferón
fibroblástico, y viceversa. Además, incluso el interferón leucocitario antigénica-
364
mente puro era una mezcla de varias proteínas diferentes en tamaño y carga eléc-
trica. Hoy día se conocen más de una docena de interferones humanos distintos
que difieren en sus secuencias de aminoácidos.
Esta complejidad motivó un cambio en la nomenclatura. A
partir de 1980 las tres clases antigénicas principales de interferones fueron rebauti-
zadas como alfa, beta y gamma. Los estudios experimentales han puesto de mani-
fiesto que cada una de estas clases incluye varios interferones y que cada interferón
es el producto de un gen estructural. Los interferones individuales alfa, por ejem-
plo, se designan como alfa-uno, alfa-dos, y así sucesivamente.
El origen y el sentido biológico de los diferentes tipos de inter-
ferones son temas de gran interés para la investigación. La afinidad selectiva para
ciertos tipos de células sugiere la hipótesis de que cada interferón ejerce una función
particular en el organismo.
Mecanismo de acción de los interferones frente a los virus
Cuando el interferón se añade a un cultivo celular o se inyecta
en un organismo, se une a receptores específicos de la superficie celular. Parece que
los interferones alfa y beta se acoplan al mismo receptor, que es diferente del recep-
tor del interferón gamma. Ello puede explicar que la mezcla in uitro de interferones
alfa y beta con el interferón gamma tenga efectos aditivos o potenciadores.
Los interferones pueden estudiarse en cultivos de células tisu-
lares, en los que se halló que podían causar la inhibición de diversos virus a través
de mecanismos diversos. En células tratadas con interferón, la multiplicación vírica
puede ser inhibida mediante: a) la supresión de la síntesis de ácido nucleico vírico;
b) la degradación del ácido nucleico vírico existente; y c) la inhibición de la síntesis
de proteínas víricas. Estos tres efectos pueden darse simultáneamente.
Las células tratadas con interferón experimentan cambios físi-
cos y metabólicos importantes. Tales cambios son transitorios y no matan ni le-
sionan a las células, sino que las hacen resistentes a la infección por virus. La inva-
sión por un virus de una célula tratada con interferón parece que activa una
maquinaria adicional que previene la multiplicación del virus. El estado antivírico,
inducido por los interferones alfa y beta, se instaura con rapidez en un período de 2
a 4 horas.
Los cambios metabólicos inducidos por el interferón condu-
cen al estado antivírico que acontece tanto en seres vivos como en cultivos celu-
lares. Asimismo, el interferón contribuye a un efecto directo general antivírico a
través de la estimulación de ciertas células inmunitarias que son capaces de reco-
nocer y destruir a las células infectadas por virus. Teóricamente, el interferón po-
dría emplearse para la prevención de infecciones víricas, pero como los síntomas
de las virosis son debidos a la respuesta inmunitaria frente al virus, a la destrucción
tisular o al funcionamiento anómalo de los órganos, no puede esperarse que por sí
mismo el interferón mejore las manifestaciones clínicas de enfermedad, aunque sí
podría acortarla.
365
Mecanismo de acción de los interferones en el cáncer
La supresión del crecimiento o de la aparición del tumor por el
interferón es un fenómeno sorprendente y todavía poco conocido. Podría ser de-
bido a uno o más de los siguientes mecanismos: a) efectos antiproliferativos del
interferón sobre las células tumorales; b) efectos del interferón sobre el metabo-
lismo y la membrana de la célula tumoral; c) efectos inmunomoduladores del inter-
ferón sobre el sistema inmunitario del organismo portador del tumor; d) efectos
reguladores del interferón sobre la expresión (activación) de oncogenes (genes que
transforman a la célula normal en cancerosa); e) efectos del interferón sobre la
diferenciación celular.
Los interferones inhiben la tasa de multiplicación de células
normales y tumorales y, puesto que estas últimas suelen dividirse más rápidamente
que la mayor parte de las células normales, son las que pueden verse relativamente
más afectadas. El tratamiento con interferón altera muchas características físicas de
las células -por ejemplo, las propiedades de la membrana y su metabolismo. Estas
alteraciones tienden a modificar el aspecto y las funciones de la célula tumoral.
Los interferones aumentan la expresión de ciertos antígenos de
la superficie de las células tumorales, lo que las podría hacer más susceptibles de
reconocimiento y eliminación por parte del organismo. Por otra parte, el inter-
ferón también podría actuar directamente sobre las células asesinas naturales del
organismo haciéndolas más activas, incrementando su reclutamiento y acortando
su ciclo biológico. Estos fenómenos han sido estudiados con detalle en cultivos
celulares. Que también sucedan y sean efectivos en los enfermos de cáncer está por
dilucidar, aunque en pacientes tratados con interferón se ha detectado activación
de las células asesinas naturales.
La ingeniería genética, la industria farmacéutica y los interferones
En 1977, Charles Weissmann, investigador especializado en
biología molecular de la Universidad de Zurich y miembro del comité científico de
la compañía de ingeniería genética Biogen S. A., decidió intentar la clonación de
genes de interferón humano mediante la transferencia a bacterias de material
genético humano apropiado. Para ello, Weissmann y colaboradores tuvieron que
identificar y determinar la estructura del gen responsable de codificar el interferón,
objetivo que costó dos años de ardua investigación. En enero de 1980 se informó
que el primer interferón alfa, denominado alfa-uno, había sido producido por la
bacteria Escherichia coli.
Sin embargo, entre las bacterias con ADN recombinante, solo
unas pocas eran portadoras de la pieza adecuada de información genética en la
localización y orientación oportunas. Weissmann llevó a cabo numerosas pruebas
para identificar, entre miles, unas pocas colonias bacterianas que sintetizaban inter-
ferón en cantidades considerables. Luego se obtuvieron varios clonos bacterianos
recombinantes que expresaban otros genes de interferón alfa. Sin embargo, to-
davía quedaba mucho por hacer antes de que el interferón pudiera someterse a
ensayos clínicos. Gran parte de esta tarea fue llevada a cabo por Schering, empresa
366
farmacéutica norteamericana que compró una participación de Biogen S. A. y los
derechos de comercialización de los interferones alfa y beta desarrollados por este
laboratorio. Otras fiias farmacéuticas también han conseguido disponer de inter-
ferón producido mediante métodos de ingeniería genética.
Estudios clínicos
Generalmente, para evaluar las propiedades farmacológicas y
la toxicidad de nuevos fármacos se usan animales, de forma que los resultados
experimentales puedan ser predictivos de la seguridad del empleo de los fármacos
en el hombre. Esto no es válido para el interferón por la especificidad del com-
puesto respecto a las especies. Además, en animales las proteínas del interferón
humano podrían determinar la producción de anticuerpos neutralizantes, puesto
que representan sustancias extrañas para otras especies.
Dosis clínicas. La primera dosis diaria de interferón leucocitario administrada a
sereshumanos fue de 3 millones de UL2 y la aplicó el Dr. Hans Strander, del Hospi-
tal Karolinska de Estocolmo. La dosis se calculó por extrapolación de la cantidad
de interferón que tenía que administrarse a monos para obtener un resultado apre-
ciable.
Para muchos fármacos antineoplásicos, la dosis tolerable
máxima (DTM) es generalmente la más eficaz, y la primera fase de los ensayos
clínicos formales está diseñada para determinar la DTM. Sm embargo, la DTM
puede variar considerablemente de un paciente a otro y no hay datos que indiquen
que las dosis altas sean las dosis terapéuticas óptimas en el caso del interferón.
Por otra parte, la DTM diferirá en las distintas pautas de ad-
ministración. Dosis intravenosas de hasta 150 millones de UI por metro cuadrado
de superficie corporal pueden ser tolerables como dosis únicas, mientras que la
dosis diaria en los estudios actuales oscila de 2 a 50 millones de UI, dependiendo de
la via de administración. En pacientes cancerosos en los que se han observado res-
puestas favorables se han aplicado tratamientos de mantenimiento a largo plazo
con dosis bajas.
A pesar de que los ensayos clínicos con interferón llevados a
cabo hasta la fecha han establecido las dosificaciones para algunas enfermedades,
la determinación del régimen o de la pauta de tratamiento óptimos o la mejor com-
binación de interferón con otras terapias exigen estudios adicionales en un gran
número de pacientes.
Vías de administración y farmacocinética. Los interferones no pueden ad-
ministrarse por via oral ya que son destruidos por las enzimas digestivas. Ha de
usarse una vía par-ente& intramuscular, intravenosa, subcutánea, o inyección in-
tralesional directa. El interferón alfa también se ha aplicado por vía intranasal,
intraperitoneal y tópicamente en los ojos y en la piel. La via de administración
varia según la enfermedad.
2 La potencia del interferón se expresa en unidades de actividad antivírica por mililitro. El término “uni-
dades internacionales” (IJI) indica que la actividad de una preparación particular de interferón se ajusta a
la de una Preparación Estándar Internacional de Referencia, lo que asegura la uniformidad de la dosis. 367
Todos los interferones muestran una tasa de aclaramiento
sanguíneo relativamente rápida. Tras una dosis intravenosa, el interferón alfa pre-
senta el nivel sérico máximo a los 30 minutos; luego la concentración sérica decrece
con rapidez. El período de semieliminación del interferón alfa por vía endovenosa
es de una media hora; transcurridas 4 horas no es posible detectar actividad de
interferón. Tras la administración intramuscular o subcutánea, la concentración
sérica de interferón aumenta lentamente hasta alcanzar una meseta ligeramente
inferior al nivel alcanzado por vía intravenosa y se mantiene en dicho nivel de 6 a 8
horas. A las 12 horas el nivel de interferón ha experimentado un descenso conside-
rable y a las 16 horas los valores ya no son detectables. Los interferones solo
pueden ser eficaces si se acoplan a receptores celulares, por lo que se cree que el
aclaramiento sanguíneo tan rápido refleja la pronta difusión a tejidos y espacios
intercelulares y la unión a las células, la eliminación o ambas.
No se ha observado que los interferones se acumulen en un
órgano particular. Los estudios demuestran que se metabolizan en los riñones; no
se detecta actividad de interferón en la orina.
Efectos colaterales. Cuando se administran por vía sistémica (subcutánea, en-
dovenosa, intralesional), los interferones causan efectos colaterales dependientes
de la dosis. El efecto colateral más frecuente, que se presenta prácticamente en
todos los pacientes que reciben interferón por vía sistémica, es la aparición de sín-
tomas gripales (fiebre, escalofríos, malestar, mialgias). Se ha pensado que el mismo
interferón inducido por el virus de la gripe pueda ser la causa de los síntomas gri-
pales. Se ha comprobado que estos efectos colaterales pueden minimizarse por
ajuste de la dosis o tratamiento con medicamentos como el acetaminofeno. Los
ensayos clínicos también han puesto de manifiesto que los pacientes pueden desa-
rrollar una tolerancia relativa a los efectos colaterales del interferón tras las pri-
meras dosis. En muchos estudios, incluso cuando se mantiene la misma dosifica-
ción inicial, los pacientes experimentan menos efectos colaterales tras las primeras
semanas de tratamiento. Estos efectos no parecen ser acumulativos y desaparecen
rápidamente al cesar la administración del fármaco.
La mayor parte de los efectos colaterales, incluida la toxicidad
hematológica, generalmente alcanzan un nivel máximo muy pronto y luego se es-
tabilizan. Asimismo, la leucopenia inducida por el interferón comienza a desapare-
cer rápidamente cuando se interrumpe el tratamiento.
Al tratamiento con interferón han seguido episodios de altera-
ción del ritmo cardíaco en menos de 1% de los pacientes tratados, pero no se ha
establecido una relación definitiva entre la disritmia y la terapia. La información
disponible hasta la fecha indica que a menudo hay antecedentes de enfermedad
cardíaca o de tratamiento con fármacos cardiotóxicos.
También se han observado otros efectos colaterales poten-
ciales, por ejemplo alteraciones de las enzimas hepáticas relacionadas con la dosis.
Las dosis altas de interferón también pueden provocar síntomas psiconeurológicos
como letargia, somnolencia y confusión mental. Tales efectos generalmente pueden
evitarse con ajustes de la dosis y son completamente reversibles tras la suspensión
del tratamiento. Por otra parte, se presentan con una frecuencia notablemente
menor en los regímenes de administración de interferón a dosis bajas.
368
Resultadosclínicos del interferón en el cáncer
Tradicionalmente se han empleado tres modalidades tera-
péuticas -cirugía, radioterapia y quimioterapia- para tratar a los enfermos de
cáncer. Una cuarta modalidad, la inmunoterapia, hasta el momento no ha pasado
de la fase teórica; los estudios iniciales con inmunoestimulantes inespecíficos han
sido desalentadores. La detección precoz y la extirpación completa siguen consti-
tuyendo la mejor posibilidad para la mayoría de los pacientes cancerosos. Desgra-
ciadamente, incluso en tal situación, muchos tipos de neoplasias malignas presen-
tan una alta tasa de recidivas. Cuando estas se presentan o cuando el tumor no se
extirpa tras el diagnóstico inicial, el pronóstico es sombrío. Solo unos cuantos tipos
de cáncer son curables en esas circunstancias.
Para muchos de los tumores malignos habituales no existe
quimioterapia efectiva o solo se conocen uno o dos compuestos eficaces cuya ad-
ministración produce respuestas transitorias en algunos pacientes y en la mayoria
respuestas raramente significativas. Además, la quimioterapia algunas veces pro-
duce toxicidad considerable. Por lo tanto, es obvia la necesidad de nuevos fárma-
cos anticancerosos.
El interferón no constituye una “varita mágica” contra el cán-
cer, pero se dispone de datos que muestran respuestas de algunas neoplasias al
tratamiento con interferón. Los primeros resultados alentadores provinieron de es-
tudios iniciales con interferones “naturales”. Los interferones producidos mediante
técnicas de ADN recombinante por diferentes fiias farmacéuticas han confii-
mado los resultados obtenidos con interferones naturales y han mostrado en en-
sayos clínicos su potencial anticanceroso.
Los estudios oncológicos iniciales con interferones naturales se
veían obstaculizados por la falta de cantidades suficientes de material para llevar a
cabo estudios de margen de dosis, así como por el alto costo del interferón, y su
relativa impureza. No obstante, a pesar de estos problemas, los ensayos iniciales en
enfermos de cáncer mostraron actividad anticancerosa en diversos tipos de tu-
mores.
La disponibilidad de grandes cantidades de material altamente
purificado a partir de técnicas de ADN recombinante ha hecho posible iniciar en-
sayos convencionales de fase 1 y fase II. Estos ensayos muestran indicios de activi-
dad anticancerosa. Pero no hay que olvidar que estos primeros estudios pueden
subestimar o no valorar una actividad real y que las dosis y pautas seleccionadas
podrian ser subóptimas. Asimismo, los pacientes incluidos como candidatos en
estudios con fármacos nuevos y experimentales generalmente son aquellos en los
que ha fracasado la terapia convencional. Por estos motivos, cualquier actividad
constatada en la fase inicial de desarrollo de un nuevo fármaco es particularmente
alentadora.
Leucemia decélulasvellosas. La leucemia de células vellosas constituye 2% del
total de las leucemias del adulto. Las células vellosas son linfocitos B que han ex-
perimentado una transformación maligna. La denominación de leucemia de células
vellosas fue ideada por Schreck y Donnelly (1966), quienes describieron las células
que mostraban proyecciones citoplasmáticas semejantes a pelos.
369
La leucemia de células vellosas es una enfermedad crónica con
un amplio margen de supervivencia. La mediana de supervivencia es de tres a cinco
años tras el diagnóstico. Hasta la fecha no se dispone de tratamiento médico satis-
factorio y, por esta razón, el tratamiento conservador es la regla. La primera op-
ción terapéutica es la esplenectomía. Los pacientes que no responden son tratados
con quimioterapia, aunque por lo general los fármacos anticancerosos han mos-
trado resultados decepcionantes. Probablemente las células vellosas no proliferan
con rapidez y es sabido que los fármacos citostáticos convencionales actúan mejor
sobre células que se dividen rápidamente. Además, casi todos los fármacos anti-
cancerosos suprimen las células de la médula ósea; como los pacientes con este tipo
de leucemia ya tienen una médula defectuosa, devienen aún más susceptibles a las
infecciones.
La terapia nueva más prometedora en esta enfermedad es el
interferón alfa. En la primera publicación sobre este tratamiento, se informó que el
interferón leucocitario era extraordinariamente eficaz. Los resultados preliminares
con interferón leucocitario han sido confirmados por otros estudios en los que se
utilizó interferón alfa recombinante. En la mayor parte de los ensayos clínicos se
detectó una actividad terapéutica notable del interferón en una gran proporción de
los enfermos. El interferón fue bien tolerado, aunque los pacientes mostraron el
típico síndrome gripal y una disminución transitoria de la cifra de leucocitos peri-
féricos. En menos de 3% de los pacientes hubo que suspender el tratamiento por
efectos colaterales.
La leucemia de células vellosas parece ser particularmente sen-
sible al interferón alfa, pero el mecanismo de acción exacto del fármaco en esta
enfermedad todavía es desconocido.
Bibliografía
Billiau, A. y Finter, N. B., eds. General nnd Applied Aspe&. Amsterdam, Elsevier, 1984.
Interferon Series, vol. 1.
Cantell, K. Clinical performance of natural human leukocyte interferon. Inmunobiol172(3-
5):231-242, 1986.
Finter, N. B. y Oldham, R. K., eds. In Vivo and CZinicaI Studies. Amsterdam, Elsevier, 1984.
Interferon Series, vol. 4.
Friedman, R. M. y Finter, N. B., eds. Mechanism of Productions and Action. Amsterdam,
Elsevier, 1985. Interferon Series, vol. 3.
Goldstein, D. y Laszlo, J. The role of interferon in cancer therapy: a current perspective. CA
38(5):258-277, 1988.
Jacobs, A. D., Champlin, R. E. y Golde, D. W. Recombinant alpha-2 interferon for hairy
ce11leukemia. BIood 65(4):1017-1020, 1985.
Organización Mundial de la Salud. Progresosen el desarrollo y uso de medicamentos anti-
vira/es e interferones. Ginebra, 1987. Serie de Informes Técnicos 754.
Quesada, J. R., Reuben, J., Manning, J. T., Hersh, E. M. y Gutterman, J. U. Alpha inter-
feron for induction of remission in hairy-ce11 leukemia. N Engl ] Med 310(1):15-18,
1984.
Ratain, M. J., Golomb, H. M., Vardiman, J. W., Vokes, E. E., Jacobs, R. H. y Daly, K.
Treatment of hairy ce11leukemia with recombinant alpha 2 interferon. Blood 65(3):644-
648,1985.
Thompson, J. A., Brady, J., Kidd, P. y Fefer, A. Recombinant alpha-2 interferon in the treat-
ment of hairy cell leukemia. Cancer Treat Rep 69(7-8):791-793, 1985.
Vilhk, J. y De Maeyer, E., eds. Interferon and fhe Immune System. Amsterdam, Elsevier,
370 1984. Interferon Series, vol. 2. 0
