Progeria
CAUSAS
La progeria se debe a mutaciones en el gen LMNA . El gen LMNA/C normal
codifica las proteínas láminas A y C, de las que solo la lámina A se asocia con
enfermedades en el ser humano. La progeria casi siempre es una enfermedad
esporádica autosómica dominante. La progeria se debe al uso acelerado de un
sitio de empalme interno que resulta en la deleción de 150 pares de bases en
la porción 3’ del exón 11 del gen LMNA . En aproximadamente el 90% de los
casos, esto se debe a una única transición de C a T en el nucleótido 1824, que
es silente (Gly608Gly), pero optimiza un sitio de empalme interno en el exón
11. El 10% restante de casos suponen varias mutaciones de 1 única base del
sitio donante de empalme del intrón 11, lo que reduce la especificidad por este
sitio y altera el equilibrio de ensamblaje a favor del sitio de empalme interno.
BIOLOGIA CELULAR
Las proteínas láminas son las principales proteínas de la lámina nuclear, una
interfaz molecular compleja localizada entre la membrana interna de la
envoltura nuclear y la cromatina. La integridad de la lámina es fundamental
para muchas funciones celulares; crea y mantiene la integridad estructural del
armazón nuclear, la replicación del ADN, la transcripción del ARN, la
organización del núcleo, el ensamblaje del poro nuclear, la función de la
cromatina, el ciclo celular, la senescencia y la apoptosis.
Debido a todas estas mutaciones, la traducción seguida del procesamiento
postraduccional del ARNm alterado produce progerina, una proteína lámina A
anormal acortada con una deleción de 50 aminoácidos cerca de su extremo C-
terminal. El conocimiento de la vía de procesamiento postraduccional y de
cómo se altera para crear la progerina ha dado lugar a diversas posibilidades
terapéuticas para la enfermedad.
Tanto la lámina A como la progerina poseen un grupo farnesilo metilado unido
durante el procesamiento postraduccional. Se trata de un resto lipofílico que
facilita la intercalación de proteínas en la membrana nuclear interna donde se
realizan la mayor parte de las funciones de la lámina y la progerina. En la
lámina A normal, la pérdida del anclaje farnesilo metilado libera prelámina de la
membrana nuclear, volviéndola soluble para la degradación autofágica. Sin
embargo, la progerina conserva su resto farnesilo. Permanece anclado a la
membrana, fijando otras proteínas, causando vesiculación del núcleo y
alterando la mitosis y la expresión génica. La progerina también retiene una
molécula metil.
FISIOPATOLOGIA
OTROS (opcional)
Diagnóstico
Pronóstico
Los niños con progeria sufren una forma prematura grave de aterosclerosis.
Antes de fallecer se produce una cardiopatía con hipertrofia cardiaca izquierda,
insuficiencia valvular y edema pulmonar; el declive neurovascular, con ataques
isquémicos transitorios (AIT), accidentes cerebrovasculares y en ocasiones
cuadros convulsivos, produce una morbilidad elevada. La muerte suele tener
lugar entre los 5 y los 20 años, con una esperanza media de vida de 14,5 años,
y suele deberse a insuficiencia cardiaca, a veces con una infección respiratoria
superpuesta (aproximadamente el 80%); por lesiones o traumatismos
craneoencefálicos, incluido el hematoma subdural (aproximadamente el 15%);
y en raras ocasiones, por ictus (1-3%) o complicaciones anestésicas durante la
cirugía (1-3%).
Terapia
La hormona del crecimiento a una dosis de 0,05 mg/kg/día por vía
subcutánea ha logrado una mayor velocidad de ganancia de peso y estatura,
pero bastante por debajo del observado en los niños sanos. Se recomienda
tratamiento con dosis bajas de ácido acetilsalicílico a 2 mg/kg de peso
corporal/día por sus efectos conocidos de disminución del riesgo cardiovascular
en la población adulta general con factores de riesgo. Se desconoce si la
hormona del crecimiento o la aspirina a dosis bajas ejercen algún efecto sobre
la morbilidad o la mortalidad.
Varios ensayos terapéuticos clínicos se han basado en fármacos dirigidos a la
vía postraduccional de la progerina (v. fig. 109.2 ). La inhibición de la
farnesilación postraduccional de la progerina trataba de impedir que esta
proteína causante de la enfermedad se fijara a la membrana nuclear, donde
produce gran parte de sus efectos nocivos. Se realizó un ensayo clínico
prospectivo sin grupo control con el inhibidor de la
farnesiltransferasa lonafarnib (NCT00425607). El lonafarnib se toleraba
bien y los efectos secundarios más frecuentes fueron diarrea, náuseas y
pérdida de apetito, que por lo general mejoraban con el tiempo. En algunos
subgrupos de pacientes mejoraba la velocidad de ganancia de peso, disminuía
la rigidez vascular determinada mediante una disminución de PWVcf y la
ecodensidad de la arteria carótida, mejoraba la función diastólica del ventrículo
izquierdo, aumentaba la rigidez estructural del radio, mejoraba la hipoacusia
neurosensorial y disminuían las tasas de cefaleas, AIT y accidentes
cerebrovasculares. El tratamiento farmacológico no afectaba a las alteraciones
dermatológicas y dentales, las contracturas articulares, la resistencia a la
insulina, la lipodistrofia, la DMO y las contracturas articulares. Se inició un
estudio de extensión del lonafarnib en el que se añadieron otros 30 niños al
estudio. Los niños tratados con lonafarnib mostraban una mejoría de la
supervivencia estimada comparados con los niños con progeria no tratados.
Investigaciones recientes
