CAPÍTULO 62

Diabetes mellitus
Sergio Enrique Cifuentes Gordillo

INTRODUCCIÓN Existen varios tipos de DM directamente influenciados

por factores genéticos y factores ambientales, sin embar-
El término «diabetes» deriva del vocablo griego que go, la clasificación se basa en el proceso patógeno que ori-
significa «pasar a través», y «mellitus» deriva del voca- gina la hiperglucemia. Las dos categorías amplias de DM
blo latino que significa «miel» o «dulce». La diabetes se denominan «DM de tipo 1» (DM1) y «DM de tipo 2»
mellitus (DM) es una enfermedad endocrina crónica (DM2), las cuales se caracterizan por la fase anormal
que comparte trastornos inicialmente originados por la del metabolismo de la glucosa. La DM1 se caracteriza por
hiperglucemia, los cuales se atribuyen a la inadecuada la destrucción de las células β del páncreas, mientras que
función de la insulina. la DM2 es originada por la resistencia a la insulina por
La DM tiene orígenes multifactoriales, tales como la parte de las células diana1 (cuadro 62-1).
deficiencia absoluta de la liberación de insulina por parte
de las células β del páncreas y el desequilibro entre la BASES ANATOMOFISIOLÓGICAS
insulina disponible y la insulina necesaria, por recep-
tores para insulina insuficientes o defectuosos, o bien El páncreas es una glándula que está localizada detrás
por la producción de insulina inactiva o insulina que se y debajo del estómago, encima de la primera curva del 695
degrada antes de que pueda ejercer sus efectos. Así, una duodeno. Está constituido por dos tipos de tejido: los
persona que padece diabetes es incapaz de transportar ácinos pancreáticos y los islotes de Langerhans. Los áci-
la glucosa al interior de las células y, por lo tanto, estas nos pancreáticos segregan jugos digestivos a la luz duo-
son ineficaces para realizar sus funciones metabólicas denal, mientras que los islotes de Langerhans segregan
adecuadas. Los continuos niveles de glucosa elevados hormonas a la circulación sanguínea.3
en la sangre ocasionan diversos daños a los nervios y Cada islote de Langerhans está compuesto por tres tipos
vasos sanguíneos, los cuales conducen a complicaciones de células: las células β secretoras de insulina y amilina,
como enfermedades cardíacas y derrame cerebral, cuyas las células α secretoras de glucagón y las células δ secre-
complicaciones son las causas más comunes de muerte toras de somatostatina3,4 (fig. 62-2).
en las personas que padecen diabetes. El mal control de
la diabetes generalmente conduce a otros problemas de La insulina es una hormona compuesta de dos cadenas
salud como la pérdida de la visión, nefropatía, neuropa- de polipéptidos: la cadena A y la cadena B; se encarga de
tía o amputaciones de pies o piernas, entre otros. reducir la concentración sanguínea de glucosa para facili-
tar su transporte hacia el interior de los tejidos corporales
o de las células que los integran, también interviene
CONCEPTO en el almacenamiento de glucosa en forma de glucó-
geno, impide la degradación de las grasas y del glucógeno,
La DM es un trastorno del metabolismo de la glucosa inhibe la glucólisis y la lipólisis (es decir, la degradación
heterogéneo caracterizado por la presencia de hiperglu- de lípidos), aumenta la síntesis de proteínas e impide la
cemia, que se debe a la deficiencia funcional de la acción liberación de ácidos grasos libres (AGL) de los adipoci-
de la insulina, la cual puede deberse a defectos en la tos, con la finalidad de que los tejidos tengan el suficiente
secreción de insulina, su acción o ambas. A largo plazo, combustible para abastecer sus demandas energéticas
la hiperglucemia crónica de la DM se asocia a daño, dis- y realicen sus funciones metabólicas adecuadamente.4
función e insuficiencia de diferentes órganos, especial-
mente los ojos, los riñones, los nervios, el corazón y los La liberación de insulina por las células β del páncreas
vasos sanguíneos. Las contribuciones relativas de cada está mediada por la concentración de glucosa, es decir, las
uno de estos tres factores, además de constituirse en la células β del páncreas aumentan la liberación de insulina
base de la clasificación en subtipos, ayudan a explicar la a medida que la glucemia aumenta en la circulación san-
forma de presentación clínica1,2 (fig. 62-1). guínea y la disminuyen a medida que la concentración

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 PARTE 3
Fisiopatología de los síndromes más comunes

FIGURA 62-2
Estructura macroscópica e histológica del páncreas.

FIGURA 62-1 La DM1-A, cuyo proceso patológico consiste en la des-

Complicaciones en diversos órganos causadas por la diabetes mellitus. trucción autoinmunitaria de las células β del páncreas
y que afecta con mayor frecuencia a personas jóvenes
de glucemia disminuye. La glucosa requiere de la insuli- (anteriormente se la conocía como «diabetes juvenil»),
na para entrar en las células corporales y, una vez dentro, se considera etiológicamente que es consecuencia de
actuar como combustible para que las células tengan una predisposición genética. El proceso fisiopatológico
energía y realicen sus funciones metabólicas adecuada- se inicia con la presencia de anormalidades en los genes
mente. La insulina es liberada inmediatamente como hereditarios del complejo principal de histocompatibi-
respuesta ante el estímulo del aumento de los niveles lidad (MHC, major histocompatibility complex), especial-
de la glucosa sanguínea. La concentración normal de mente los de clase II. Estos normalmente codifican tres
glucosa sanguínea en ayuno es de 80 a 90 mg/100 ml antígenos leucocitarios humanos: HLA-DP, HLA-DQ y
de sangre. Cuando la glucosa sanguínea aumenta a HLA-DR, los cuales están presentes en la superficie de
696 más de 100 mg/100 ml de sangre, la secreción de insuli- las células corporales6,7 (v. capítulo 21).
na por parte de las células β del páncreas aumenta con
rapidez y regresa a su concentración basal en 2 o 3 h.3,4 El principal gen de predisposición a la DM1 se localiza
en la región HLA del cromosoma 6. Esta región contiene
genes que son codificados por las moléculas del MHC de
FISIOPATOLOGÍA clase II, por lo tanto, ante alguna anormalidad genética
en el MHC de clase II se puede alterar el antígeno y ser
La DM1 se caracteriza por la destrucción de las células β
expresado como extraño, posteriormente ser reconocido
del páncreas, la insuficiencia absoluta de insulina, el
por las células T colaboradoras y así originar la reacción
incremento de la glucemia, la degradación de grasas y
autoinmunitaria.6
la degradación de proteínas. Se subdivide en dos tipos:
la DM1-A, que está originada por procesos autoinmu- La capacidad de las moléculas del MHC de clase II para
nitarios, y la DM1-B, también conocida como «diabetes presentar el antígeno como normal depende de la com-
idiopática».1,5 posición de los aminoácidos que están en los lugares de

CUADRO 62-1 CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LA DIABETES MELLITUS

I. Diabetes mellitus de tipo 1 (destrucción de células β): b. ADN mitocondrial
1. Mediada inmunitariamente c. Otros
2. Idiopática 2. Defectos genéticos de la acción de la insulina
3. Enfermedades del páncreas exocrino
II. Diabetes mellitus de tipo 2 (puede variar desde 4. Endocrinopatías
una resistencia a la insulina predominantemente con 5. Inducida por drogas o químicos
relativa deficiencia de insulina a defectos secretorios 6. Infecciones
predominantemente con resistencia a la insulina) 7. Formas infrecuentes de diabetes mediada
III. Otros tipos específicos de diabetes: inmunitariamente
8. Otros síndromes genéticos asociados a diabetes
1. Defectos genéticos de la función de las células β:
a. Defectos genéticos de la función de las células β IV. Diabetes gestacional
(MODY 1-6)
 CAPÍTULO 62
Diabetes mellitus

unión del antígeno, ya que las sustituciones de aminoá- segundo mecanismo manifiesta la similitud molecular,
cidos pueden influir en la especificidad de la respuesta en la que las infecciones virales producen proteínas
inmunitaria, alterando la afinidad de los diferentes antí- similares a los antígenos de las células β, y la respuesta
genos; dicha composición de aminoácidos esta mediada inmunitaria frente a la proteína viral tiene una reacción
por las moléculas del MHC de clase II. Por lo tanto, si cruzada con el propio tejido y lo ataca. La tercera hipó-
las moléculas del MHC de clase II contribuyen a la sus- tesis sugiere que las infecciones en los primeros años
titución anómala de los aminoácidos, se mostrará el antí- de vida podrían persistir en el páncreas y una reinfec-
geno HLA modificado en las células β del páncreas y se ción posterior por un virus relacionado que comparta
originará el ataque autoinmunitario. Los alelos asociados epítopos similares activará una respuesta inmunitaria
a la DM1 son, principalmente, el HLA-DQ, el HLA-DR y contra los islotes, mecanismo conocido como «déjà vu
el HLA-D4; entre otras variantes se encontraron DR15, viral».6-10
DQB1 y DQA1.6,7
La DM1-B o idiopática se caracteriza por la destrucción
El ataque autoinmunitario está mediado por anticuerpos de las células β del páncreas pero sin antecedentes de
que atacan a las células β del páncreas, los cuales pueden ataque autoinmunitario. En esta categoría hay muy
estar presentes varios años antes de que sean expresados pocos afectados y la mayoría son africanos o asiáticos.
y causen problemas metabólicos. Se han identificado dos Su etiología es desconocida, aunque se asocia a factores
tipos de anticuerpos: autoanticuerpos contra insulina, hereditarios. Los aquejados por este trastorno padecen
autoanticuerpos antiinsulínicos y autoanticuerpos con- cetoacidosis episódica, períodos de variantes de insulina
tra las células de los islotes, también anticuerpos que se y problemas cardiovasculares.1,6-10
dirigen contra otros autoantígenos de las células de los La DM2 es la segunda clasificación, cuyo grupo es al que
islotes y la proteína tirosina fosfatasa IA-2. Estos anticuer- pertenecen el mayor número de personas (aproximada-
pos también ejercen funciones como marcadores para el mente el 95%). Se caracteriza por la hiperglucemia cró-
diagnóstico de la diabetes. El ataque autoinmunitario se nica, a pesar de la presencia de insulina (ya sea en valores
dirige contra las células β del páncreas (presentadoras del séricos normales, elevados o reducidos); sin embargo,
antígeno), destruyéndolas, y, como consecuencia, hay en esta alteración la insulina no tiene la capacidad para
una producción disminuida de insulina y, por tanto, actuar con eficacia y ello conduce a la hiperglucemia. La
concentraciones elevadas de glucosa.8 DM2, a diferencia de la DM1, no se asocia a marcadores
Diversos factores intervienen en la destrucción de las HLA ni anticuerpos, sino a alteraciones de la cantidad de
células β. Primero, la infiltración de linfocitos citotóxicos insulina (por disfunción de las células β del páncreas) 697
que migran hacia el interior del tejido pancreático y o una mala captación de glucosa por la ineficacia de
atacan a las células productoras de insulina; después, la insulina (resistencia a la insulina). No obstante, la
la activación de macrófagos iniciales; posteriormente, resistencia a la insulina se define como un defecto en la
la liberación de citocinas (cuya reacción abarca IFN-γ, respuesta de los tejidos diana.1,5
TFN-α e IL-10) y la aparición de los autoanticuerpos, y El proceso fisiopatológico de esta alteración comprende:
finalmente la respuesta inflamatoria mediada por células. 1) alteraciones de las funciones de las células β del pán-
Así bien, se dice que la destrucción de las células β está creas y menor secreción de insulina; 2) una resistencia
mediada por citocinas que se liberan durante la hiper- periférica a la insulina, y 3) un aumento de la producción
sensibilidad tardía y por enzimas líticas liberadas desde hepática de glucosa y el metabolismo anormal de la
los macrófagos activados. Los autoanticuerpos contra grasa.12
las células β pueden contribuir a la destrucción celular
al facilitar la lisis por anticuerpo y complemento, o bien En las primeras etapas de la enfermedad, los niveles de
por citotoxicidad mediada por células dependientes de glucosa en la sangre siguen siendo normales, a pesar de
anticuerpo.8-11 la resistencia a la insulina, esto ocurre porque las células
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β del páncreas logran incrementar la cantidad de insulina

Existen también factores ambientales que pueden y, de este modo, compensar; pero, debido a que la DM2
contribuir a la destrucción de las células en los islo- es una enfermedad metabólica crónica, los niveles séricos
tes del páncreas, sobre todo las infecciones virales. Se de glucosa continuarán elevados junto con la resistencia
han asociado infecciones por virus, como el virus de a la insulina, en consecuencia, en los islotes pancreáticos,
la parotiditis, el de la rubéola, el de Coxsackie B o el las células β continuarán tratando de compensar los
citomegalovirus, entre otros, los cuales pueden inducir niveles de hiperglucemia. Sin embargo, este mecanis-
alteraciones de tipo autoinmunitario en el páncreas. mo de adaptación será insuficiente en algún punto, ya
Para esto, se han propuesto tres mecanismos diferentes: que las células β del páncreas agotarán su capacidad de
el primero explica que las infecciones virales se alojan adaptación ante las demandas prolongadas de glucosa.
en las células de los islotes del páncreas, posteriormente Posteriormente, la compensación de las células β será
inducen inflamación y lesión a los islotes, que conducen inadecuada, aparecerá la diabetes manifestada con hiper-
a la liberación de antígenos de células β, y, en conse- glucemia en ayuno y finalmente ocurrirá la insuficiencia
cuencia, serán atacados por el sistema inmunitario, y la ausencia de las células β. A este proceso también se
secuestrando y activando linfocitos autorreactivos. El le conoce como «resistencia a la insulina».13
 PARTE 3
Fisiopatología de los síndromes más comunes

La resistencia a la insulina es la causa de que las células es consecuencia de la deficiencia de señalización de la

β del páncreas incrementen la producción de insulina insulina, que puede estar originada por mutaciones o
y que finalmente se agoten y se instale la DM2. Dicho modificaciones postraduccionales en los receptores de
mecanismo está originado por la mala captación de insulina, lo que implica problemas en la unión de
insulina por parte de las células diana de los tejidos.1,12 la insulina; dicho mecanismo puede contribuir a la hiper-
insulinemia. Sin embargo, también se han atribuido
Para que la insulina pueda ejercer sus efectos en los órga-
alteraciones posteriores a la unión de la insulina, lo cual
nos diana, esta hormona se fija a receptores de mem-
induce la alteración de la funcionalidad de los receptores
brana en las células de los tejidos efectores. El receptor
(encargados de desempeñar funciones importantes en
de insulina es una glucoproteína conformada por una
la señalización de la insulina), donde se ve reflejada la
combinación de cuatro subunidades: 1) un par de subu-
transfiguración desde la funcionalidad de los receptores
nidades α que se extienden por fuera de la membrana
hasta la actividad de proteínas localizadas en los mismos.
celular, y que se caracterizan por ser las subunidades de
Entre las alteraciones más frecuentes se encuentran la
mayor tamaño y porque tienen los sitios de unión a la
disminución del número de receptores para la insulina
insulina, y 2) un par de subunidades β transmembrana,
y su hipoactividad enzimática en las células diana, el
unidas a la subunidad α por puentes disulfuro; estas
aumento en el estado de fosforilación en residuos de
subunidades se caracterizan por ser de menor tamaño y
serina y tirosina, defectos en la expresión y función de
porque poseen la enzima tirosina cinasa, que se activa
los transportadores de glucosa (GLUT) y alteraciones en
durante la fijación de la insulina1,12,13 (fig. 62-3).
las vías de señalización de la insulina.15
Después de que la insulina se una a su receptor, la subu-
El aumento en la fosforilación en residuos de serina/
nidad α sufre cambios conformacionales, lo que permi-
tirosina en el receptor de insulina y en el sustrato del
te las fosforilaciones en la subunidad β en residuos de
receptor de la insulina ha sido considerado como uno
tirosina, y se lleva a cabo el transporte de glucosa hacia
de los mecanismos clave en el desarrollo de la resistencia
el interior de las células.14
a la insulina, ya que el aumento excesivo en el estado de
En la DM2, los niveles de receptor de insulina y la acti- la fosforilación de estas proteínas puede intervenir en
vidad de la tirosina cinasa están disminuidos, lo cual la asociación de otras proteínas que no deban unirse,

698

FIGURA 62-3
Esquema del mecanismo de acción de la insulina: activación de la vía PI3K/Akt. Esta vía representa el principal mecanismo por el que la insulina (Ins)
ejerce sus funciones en el metabolismo. El receptor de insulina (IR) activa el sustrato del receptor de insulina (IRS), activando p110 y generando
PI(3,4,5)P3 que sirve como sitio de unión para cinasas (PDK1, PDK2), lo que regula la activación de diferentes sustratos. (Adaptado de Olivares Reyes JA,
Arellano Plancarte A. Bases moleculares de las acciones de la insulina. REB 2008;27[1]:9-18.)
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Diabetes mellitus

bloquear sitios de fosforilación en la tirosina cinasa, del páncreas, para compensar la bajada de glucosa
intervenir en la cascada de fosforilación, disminuir su detectada por los tejidos, incrementarán la secreción
activación y, finalmente, inducir su degradación.15,16 de insulina, hasta que las células β no sean suficientes y
finalmente se agotan o mueren por apoptosis.14
Otro mecanismo involucrado son los GLUT. Dado que
la glucosa es incapaz de atravesar la membrana celular La obesidad central o visceral es muy frecuente en la
por sí sola (ya que la membrana es impermeable a la DM2 y se cataloga como un importante factor de ries-
glucosa), es necesaria la participación de proteínas trans- go para adquirir la enfermedad (acompañada de una
portadoras para facilitarle el paso hacia el interior de la vida sedentaria y mala alimentación). La obesidad tiene
célula; a dichas proteínas se las conoce como «GLUT». efectos notables sobre la sensibilidad y las anomalías
Son una familia de proteínas compuestas por GLUT-1, de los tejidos para captar la insulina y, por lo tanto, la
GLUT-2, GLUT-3, GLUT-4, etc. El GLUT-4 es considerado homeostasis sistémica de la glucosa, porque el exceso
el transportador de glucosa más importante e insulinode- de grasa que caracteriza a la obesidad puede originar
pendiente, ya que para ejercer sus funciones es necesario anomalías fundamentales en la señalización de la insu-
que una señal proveniente de la insulina induzca su lina. La obesidad no solo influye en la sensibilidad a
migración desde su punto de origen hacia el interior de la insulina en su cantidad absoluta, sino también en
la célula1,4,14 (fig. 62-4). su distribución. Los depósitos de grasa de la obesidad
abdominal se asocian a una mayor probabilidad de resis-
Los pacientes con DM2 tienen una disminución mar-
tencia a la insulina que los depósitos periféricos de grasa,
cada de los GLUT, lo que puede estar ocasionado
es por eso por lo que la obesidad central es la que más se
por translocaciones en el momento de la síntesis de
tiene en cuenta como un factor predisponente a DM2.16
estos transportadores. Por tanto, ante la falta de estas pro-
teínas transportadoras, la glucosa será incapaz de entrar en Los adipocitos secretan cierto número de productos quí-
la célula, aun cuando esté presente en la circulación micos (leptina, factor de necrosis tumoral α, AGL, resis-
sanguínea, por lo que se producirá hipoglucemia en los tina y adiponectina) que, entre otras funciones, también
tejidos y, como mecanismo compensatorio, las células β modulan la acción de la insulina. En las personas que

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FIGURA 62-4
Regulación del transporte de glucosa por la insulina (Ins). La insulina promueve la translocación del transportador GLUT-4. (Adaptado de Olivares Reyes JA,
Arellano Plancarte A. Bases moleculares de las acciones de la insulina. REB 2008;27[1]:9-18.)
 PARTE 3
Fisiopatología de los síndromes más comunes

presentan obesidad, el tejido adiposo está aumentado conversión de glucógeno muscular y hepático en glu-
y, por lo tanto, también la secreción de sus contenidos cosa. El glucógeno muscular no puede ser liberado en
químicos; los que más se asocian a la fisiopatología de la circulación, para conservar la glucosa y liberar los
la DM2 son los ácidos grasos y la adiponectina.1,4 tejidos como el cerebro y el tejido nervioso periférico
ante situaciones de estrés. Por lo tanto, la inhibición de
El aumento de la concentración de los AGL puede llevar
insulina por parte de la adrenalina reduce el pasaje de
a alteraciones en los receptores de insulina, las cuales
glucosa hacia las células musculares y permite la llegada
comprenden una inadecuada unión de la insulina con su
de glucosa al cerebro, sin embargo, contribuye a niveles
receptor, o bien la intervención en la fosforilación con
aún más bajos de glucosa en los tejidos.17
su dominio de cinasa, asimismo, puede inhibir enzimas
que actúan en el inicio de la fosforilación del receptor Por otra parte, las catecolaminas aumentan la actividad
de la insulina e interferir en la cascada de fosforilación de la lipasa y, por lo tanto, el aumento de los ácidos
necesaria para la captación de insulina.4 grasos, mecanismo que fisiopatológicamente puede con-
tribuir a la cetosis.
Las adipocinas, además de regular el peso corporal, el
apetito y el gasto de energía, son un péptido insulinosen- La hormona del crecimiento aumenta la síntesis de pro-
sibilizante que ayuda también a modular la sensibilidad teínas en todas las células del cuerpo, moviliza los ácidos
a la insulina para su mejor captación. Sin embargo, en grasos del tejido adiposo y es antagonista de los efectos
la obesidad se ve disminuida, lo cual puede contribuir a de la insulina, también reduce la captación y el con-
la resistencia a la insulina.3,4 sumo de glucosa a nivel celular, lo cual contribuye al
aumento de la glucemia en la circulación sanguínea. La
secreción de la hormona del crecimiento es inhibida por
Hormonas contrarreguladoras la insulina y las concentraciones de glucosa. Los niveles
ante la hipoglucemia hipoglucémicos captados por los tejidos inducen la libe-
ración de hormona del crecimiento y, en consecuencia,
Frente a la baja concentración de glucosa, además de
los mecanismos que esta ejerce. Esta hormona puede
la insulina, existen otras hormonas que también inter-
contribuir a la liberación excesiva de ácidos grasos, que
vienen en la regulación de los niveles de glucosa en la
induce la instalación de cetosis y también contribuye a
sangre. Estas normalmente son secretadas en períodos de
la inhibición de la glucosa en las células β.4,17
depleción de los depósitos de glucosa o de limitación de
la ingesta de glucosa. Dado que en la diabetes se regis- Las hormonas glucocorticoides se sintetizan en la cor-
700 tran niveles hipoglucémicos en los tejidos y la insulina teza suprarrenal y son esenciales para la supervivencia
es incapaz de actuar, se segregan otras hormonas para durante los períodos de ayuno o de carencia de glucosa.
contrarrestar la hipoglucemia, es decir, hormonas con- Su mecanismo adaptativo es la estimulación de la glu-
trarreguladoras, las cuales comprenden el glucagón, la coneogénesis hepática y el aumento de la producción
hormona del crecimiento, las catecolaminas y las hor- hepática de glucosa. En personas con DM, los niveles
monas glucocorticoides.3,4,17 prolongados de glucocorticoides ante la carencia de glu-
cosa en los tejidos pueden conducir a la hiperglucemia
Es importante conocerlas, ya que actúan como meca-
y agravar la enfermedad. Hay diversas hormonas que
nismo adaptativo frente a bajos niveles de glucemia;
intervienen en este mecanismo fisiopatológico, pero la
sin embargo, se ven influenciadas en los mecanismos
más importante es el cortisol, ya que los niveles hipoglu-
fisiopatológicos que se reflejan con las diversas manifes-
cémicos son un potente estimulador para su síntesis.4,17
taciones clínicas de la DM.
Las concentraciones elevadas de glucosa pueden resul-
El glucagón es una molécula polipeptídica sintetizada a
tar tóxicas, ya que causan glucosilación no enzimáti-
partir de las células α del páncreas. Su función es mante-
ca de proteínas y contribuyen a los productos avanzados
ner los niveles de glucemia entre comidas, durante perío-
de glucosilación, que, además de producir alteraciones de
dos de ayuno y en períodos de ejercicio intenso, ya que
las matrices proteicas y su metabolismo, interactúan
se encarga de prevenir el descenso de la glucemia en la
con receptores específicos que a su vez estimulan los
sangre, gracias a que induce la glucogenólisis o degrada
mecanismos de inflamación y oxidación que permiten
el glucógeno en el hígado. Las bajas concentraciones de
la llegada de glucosa al cerebro; sin embargo, contribu-
glucemia en los tejidos se acompañan con el incremento
yen a niveles aún más bajos de glucosa en los tejidos
inmediato del glucagón. Las altas concentraciones de
musculares. Por otra parte, las catecolaminas aumentan
glucagón activan la lipasa de las células adiposas con
la actividad de la lipasa y, por lo tanto, el aumento de
la liberación resultante de los ácidos grasos, pueden
los ácidos grasos, mecanismo que fisiopatológicamente
aumentar la fuerza de contracción cardíaca, aumentar la
puede contribuir a la cetosis.17
secreción de la bilis e inhibir la secreción ácida gástrica.4
Las catecolaminas, adrenalina y noradrenalina, están
involucradas en al mantenimiento de la glucosa ante
Manifestaciones clínicas de la diabetes
situaciones de estrés. La adrenalina inhibe la liberación Existen diversas manifestaciones clínicas en la DM, que
de insulina y promueve la glucogenólisis mediante la van desde las agudas hasta las crónicas.
 CAPÍTULO 62
Diabetes mellitus

HIPERGLUCEMIA contribuye a la depresión del cerebro y conduce al coma

Es la manifestación característica en ambos tipos de DM diabético y, en el peor de los casos, a la muerte. La dis-
y se deriva de la disminución de la utilización tisular de minución de los valores séricos de la insulina y la hormo-
glucosa y de un aumento de la producción de glucosa na del crecimiento aumenta la liberación de los AGL y la
hepática (glucogenólisis y gluconeogénesis), que son lipólisis; los ácidos grasos normalmente son convertidos
favorecidos por la disminución de la insulina y la acción en triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad
de las hormonas contrarreguladoras. Las altas concentra- (VLDL) en el hígado, pero en la cetosis los niveles de
ciones de glucosa plasmática condicionan la instalación glucagón elevados (secundarios a la hiperinsulinemia)
de glucosuria, con pérdida de agua y electrólitos.1,4 contribuye a alteraciones del metabolismo hepático favo-
reciendo la formación de los cuerpos cetónicos.4
GLUCOSURIA, POLIURIA Y POLIDIPSIA Los cuerpos cetónicos con pH fisiológico son considera-
La glucosa es considerada una molécula osmóticamente dos cetoacidosis y son neutralizados por el bicarbonato
activa, ya que tiene la capacidad de reabsorber y retener (HCO3), pero la acidosis metabólica es secundaria a la
agua, tal como lo hacen las proteínas. Dicha propiedad liberación excesiva y crónica de los cuerpos cetónicos y,
interviene en el mecanismo fisiopatológico de la gluco- dada su persistente liberación por el hígado, agota los
suria, que secundariamente desencadena la poliuria y, niveles del HCO3 y también aumenta la producción de
por último, la polidipsia. La glucosuria ocurre cuando las ácido láctico, condicionando la instalación de acidosis
concentraciones elevadas de glucosa en la sangre rebasan metabólica. El incremento de los AGL aumenta la pro-
los niveles que se pueden reabsorber en los túbulos rena- ducción hepática de VLDL, mientras que su depuración
les, lo que permite que se excrete la glucosa sobrante en la está disminuida por la menor actividad lipasa de la lipo-
orina y consigo grandes pérdidas de agua, ya que es una proteína sensible a la insulina.
molécula osmóticamente activa. Consecuentemente, se
La intensidad de la hipertrigliceridemia puede ser sufi-
presenta la poliuria (excesiva micción), dado que los altos
ciente para originar pancreatitis.
niveles de glucosa persistirán y, por lo tanto, el meca-
nismo de excreción en la orina, a la par que la pérdida CETOACIDOSIS DIABÉTICA
de agua y electrólitos. La poliuria también suele ser un
factor desencadenante de la deshidratación de los tejidos La cetoacidosis diabética (CAD) es una complicación
corporales. El proceso de la deshidratación se asocia a aguda que compromete la vida de los aquejados, prin-
las altas pérdidas hidroelectrolíticas durante el filtrado cipalmente a los de DM1, sin embargo, también la
de los túbulos renales y a las propiedades de la glucosa, pueden presentar los afectados por DM2. Se caracteriza 701
ya que, al ser una molécula osmóticamente activa y al por hiperglucemia, cetosis y acidosis metabólica. Su
estar elevada en el plasma, tiene la capacidad de atraer el manifestación puede ser útil para diagnosticar la DM1.
líquido intracelular de los tejidos y así deshidratarlos.1,4 Los mecanismos fisiopatológicos son debidos a la falta
de glucosa en las células, la ausencia de insulina y los
Posteriormente, aparece la polidipsia (sed excesiva), efectos de las hormonas contrarreguladoras.
debido a las grandes pérdidas de agua durante la excre-
ción de la glucosa y a la deshidratación de los tejidos. Las células, frente a la hipoglucemia tisular, recurrirán a
También se ha atribuido a que la deshidratación tisular fuentes de energía de las reservas corporales, induciendo
afecta al centro de la sed en el hipotálamo y, por lo tanto, la degradación rápida de estas en los músculos y la grasa,
desencadena el reflejo de la sed. La polifagia (hambre lo que conduce al mayor movimiento de aminoácidos
excesiva) se manifiesta comúnmente en la DM1. Es pro- en el hígado, para posteriormente ser convertidos en
bable que se deba a la inanición celular y al agotamiento glucosa, y al movimiento de AGL, lo cual contribuirá a la
de las reservas celulares de los hidratos de carbono, las formación hepática de cuerpos cetónicos y, por lo tanto,
grasas y las proteínas. La resistencia a la insulina en los a la persistencia de la acidosis metabólica. El proceso
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tejidos diana altera la captación de glucosa por los tejidos de acidosis metabólica es responsable de gran parte de
sensibles y, como mecanismo adaptativo, se aumenta la las manifestaciones clínicas, como anorexia, náuseas,
producción hepática de glucosa, a pesar de la glucosa vómitos, dolor abdominal, dilatación gástrica, íleon
presente.4 paralítico, aliento cetósico y respiración de Kussmaul.1,4
El aliento cetósico característico de olor a «frutas» es
CETOSIS originado ante la presencia de cetonas volátiles. La
Es una complicación muy frecuente en la DM1. La exce- profundidad y la frecuencia respiratoria (mecanismo
siva liberación de los ácidos grasos por los adipocitos conocido como «respiración de Kussmaul») aumentan
(lipólisis) es utilizada en gran parte por las células como a medida que el cuerpo intenta disminuir la acidosis
fuente alternativa de energía frente a la hipoglucemia metabólica. Algunas hormonas contrarreguladoras,
intracelular; sin embargo, el uso aumentado de los ácidos como el glucagón, el cortisol, la hormona del crecimien-
grasos en el hígado contribuye a la liberación de los cuer- to y las catecolaminas, suelen originar la liberación de
pos cetónicos en la sangre, lo que conduce a la cetosis. Es más cuerpos cetónicos, ya que, además de contrarrestar
importante mencionar que los cuerpos cetónicos pueden los niveles hipoglucémicos, también son las responsables
ser responsables de originar acidosis metabólica, la cual de movilizar ácidos grasos en los adipocitos.4
 PARTE 3
Fisiopatología de los síndromes más comunes

Es posible que haya hipotensión y taquicardia, secun- Las afecciones en los pequeños vasos dan lugar a las
darias a la reducción del volumen sanguíneo, ya que denominadas «complicaciones microvasculares», cuyas
el exceso de glucosa en la sangre se acompaña de la manifestaciones comprenden retinopatía, nefropatía, y
excreción excesiva de glucosa en la orina, y, dado que es neuropatía diabética.1,5,14
una molécula osmóticamente activa, se contribuye a la
eliminación de grandes cantidades de agua. Las mani- NEFROPATÍA DIABÉTICA
festaciones clínicas se relacionan con los mecanismos La DM es la principal causa de nefropatía, y se ven
adaptativos de la cetoacidosis. La frecuencia cardíaca afectados ambos grupos de diabéticos por igual. Esta se
acelerada se comporta como un mecanismo regulador, caracteriza por la presencia de albuminuria persistente,
dado que el cuerpo trata de compensar la pérdida de un aumento de la presión arterial y una disminución del
volumen sanguíneo. La fatiga y la debilidad son secun- filtrado glomerular. También se caracteriza por que no es
darias a la disminución del volumen plasmático. producida por otras enfermedades del aparato urinario
y, finalmente, se origina la insuficiencia renal terminal.
PÉRDIDA DE PESO Es un una complicación crónica que es originada por un
Esta se manifiesta principalmente en la DM1 y se encuen- inadecuado control de la hiperglucemia, y su fisiopato-
tra estrechamente relacionada con la cetoacidosis. Es génesis es multifactorial.19
secundaria a las grandes cantidades de pérdida de líqui-
El mecanismo al que más se atribuye el proceso fisiopato-
dos junto con el vómito y la anorexia secundarios a la
lógico de la nefropatía diabética (ND) es la hipertensión.
cetoacidosis. También es la causa de la pérdida del tejido
En la diabetes, el traumatismo intraglomerular está rela-
corporal, ya que la falta insulina obliga al cuerpo a usar
cionado con la hipertensión arterial, ya que la hiperglu-
las reservas almacenadas, tales como las proteínas y las
cemia induce la vasodilatación de las arteriolas aferentes,
grasas de las células corporales, para ser usadas como
lo que tiende a aumentar la presión intraglomerular.
fuentes de energía ante la depleción de glucosa.1,4
Dado que los glomérulos son estructuras meramente
INFECCIONES elásticas, la hipertensión provoca que se distiendan y
permite activar diversos mecanismos patogénicos como
Las infecciones son muy frecuentes en la DM. Las más la activación de los receptores de angiotensina II.17,19
frecuentes son las del tracto urinario por candidiasis
vaginal y las infecciones en las extremidades inferiores. La distensión de la matriz mesangial se correlaciona con
La DM es considerada como una enfermedad inmuno- la aparición de proteinuria y el deterioro de la función
702 supresora, que acarrea un riesgo mayor de desarrollar renal, que es debido a la alteración de la barrera de la fil-
infecciones, dado que la hiperglucemia puede alterar tración glomerular, la cual está formada por el endotelio,
los mecanismos de defensa del huésped, tales como la la membrana basal y los podocitos. La proteinuria se ha
función de los neutrófilos y las células inmunitarias; dis- atribuido a la pérdida de selectividad para la carga eléc-
minuir la función de los leucocitos polimofonucleares trica de la membrana basal por pérdida de los proteoglica-
(neutrófilos), y causar anormalidades en la adherencia nos cargados negativamente, sin embargo, estos cambios
de los granulocitos, la quimiotaxis, la fagocitosis y la aparecen de forma muy tardía en la evolución de la ND.5
función microbicida. Es necesario tener en cuenta que la Ahora bien, se ha demostrado que la barrera antiprotei-
diabetes es un trastorno crónico y, por lo tanto, la hiper- núrica se halla en el diafragma de las ranuras interpodo-
glucemia es persistente. Ahora bien, el conjunto de estas citarias. Los podocitos extienden pedicelos sobre la mem-
alteraciones originará la supresión del sistema inmuni- brana basal; los pedicelos de los podocitos adyacentes se
tario del huésped y lo hará más vulnerable a infecciones disponen en forma imbricada, separados por las ranuras
oportunistas o infecciones altamente patogénicas.18 interpodocitarias, que son espacios de 30-40 nm que
Infecciones cutáneas están cerrados por el diafragma. Este diafragma es una
barrera ultrafina y microporosa, permeable al agua y a los
Las infecciones están estrechamente relacionadas con solutos de bajo peso molecular, pero impermeable a las
la inmunosupresión y son más frecuentes en los que proteínas plasmáticas. Por lo tanto, la pérdida de integri-
padecen DM2. Las manifestaciones cutáneas se carac- dad del diafragma de las ranuras interpodocitarias anta la
terizan por una lenta cicatrización de las heridas y la distensión es el factor desencadenante de la proteinuria.19
formación de úlceras cutáneas. Estas lesiones se deben a
traumatismos mecánicos, generalmente ocasionados por Es importante mencionar que el sustrato molecular del
las parestesias. Posteriormente a la lesión, se favorece el diafragma es una proteína denominada «nefrina», que
crecimiento de microorganismos como las levaduras o contribuye a propiedades antiapoptósicas de los podo-
las bacterias, ya que la hiperglucemia favorece el medio citos, ya que estos no son capaces de proliferar. En la
para que estas puedan colonizar. DM se han observado lesiones podocitarias con ensan-
chamiento de los pedicelos, reducción de la expresión
Complicaciones crónicas de la diabetes de nefrina y pérdida de podocitos, lo que contribuye a
la proteinuria constante. Finalmente, la fase de protei-
Las complicaciones crónicas de la DM están relaciona- nuria que aparece por los cambios iniciales en la ND
das con las afecciones en los grandes y pequeños vasos. también contribuye en el proceso de deterioro renal, ya
 CAPÍTULO 62
Diabetes mellitus

que la sobrecarga de proteínas en el filtrado glomerular tico. La hiperglucemia se incrementa con la actividad
obliga a una intensa reabsorción tubular. Esta situación de la enzima fosfolipasa C, lo que aumenta el glicerol, y
desencadena la liberación de citocinas inflamatorias, qui- este a su vez aumenta la proteína cinasa, la cual favore-
miotácticas y vasoactivas, que a su vez inducen lesiones ce la proliferación vascular, la pérdida de los pericitos,
tubulointersticiales, contribuyendo al establecimiento de anormalidades en el flujo endotelial, microaneurismas
la insuficiencia renal. Por otra parte, la proteinuria indu- y edema macular de retina. La RD es la manifestación
ce atrofia tubular y fibrosis intersticial, que conducen a secundaria a la microangiopatía diabética y evoluciona
la pérdida de la función renal.5,19 en tres fases que se caracterizan por la incorporación
sucesiva de distintas estructuras oculares: microangiopa-
También el estrés mecánico ocasionado por la hiperten-
tía retiniana, retinopatía y vitreorretinopatía.20
sión intraglomerular favorece la activación de la proteína
cinasa Cβ. Este mediador estimula la expresión del factor En la microangiopatía retiniana se afectan las estructuras
de crecimiento transformante β, que está implicado en vasculares de la retina con alteraciones hemorrágicas
la producción de fibronectina y la inducción de glome- y engrosamiento de la membrana basal, sin embargo,
ruloesclerosis. Para métodos diagnósticos, se ha encon- en este estadio no hay manifestaciones oftalmológicas,
trado excreción urinaria de nefrina que aumenta ante la por lo cual la enfermedad progresa. En la RD se afecta
progresión de la nefropatía y también la albuminuria, el parénquima retiniano. Su cuadro suele ser exudativo,
ya que es una proteína que se excreta ante la presencia isquémico o proliferativo con afectación del vítreo. La
del daño glomerular. aparición del vítreo en la progresión de la retinopatía
configura un cuadro grave multiforme que comprende
RETINOPATÍA DIABÉTICA hemorragias en el vítreo, desprendimiento de la retina,
maculopatía vitreorretiniana, etc., y se instala el tercer
Es una de las principales causas de ceguera en la pobla-
estadio de la enfermedad, la vitreorretinopatía.
ción y se dice que el riesgo en diabéticos es 25 veces mayor
que el del resto de la población; se puede manifestar
hasta 20 años después de la aparición de la enfermedad, ENFERMEDADES VASCULARES
sin embargo, un diagnóstico temprano reduce el riesgo (HIPERTENSIÓN ARTERIAL)
de pérdida de la visión. La retinopatía diabética (RD) se Es un problema muy frecuente en la DM y comprende el
caracteriza por el aumento de la permeabilidad vascular desarrollo de diversas patologías. Es un factor de riesgo
retiniana, la formación de microaneurismas, la neovas- clásico para el desarrollo de la enfermedad coronaria, la
cularización y hemorragias relacionadas, la formación de enfermedad cardiovascular y la vasculopatía isquémica. 703
cicatrices y, finalmente, el desprendimiento de la retina. Es desencadenada por diversos mecanismos fisiopato-
Es secundaria a la hiperglucemia, la hiperlipidemia y la lógicos que interactúan entre sí y originan la presión
hipertensión arterial. Las lesiones de la RD comprenden arterial.
cambios en la estructura y la composición celular de la
La resistencia a la insulina se ha asociado a la hiperten-
microvasculatura, y daño en las células endoteliales,
sión arterial, ya que la insulina ejerce un efecto estimu-
cuya función es formar una barrera al flujo sanguíneo
lador en el sistema nervioso simpático y, además, pro-
de la retina; su lesión aumenta la permeabilidad vas-
mueve la absorción de sodio y agua en el túbulo renal,
cular. También hay lesiones en los pericitos, células que,
mecanismos por los cuales puede aumentar la presión
en condiciones normales, regulan la permeabilidad; su
arterial. También se ha asociado a la ineficaz función que
daño se correlaciona con los microaneurismas.20
ejerce la insulina en el endotelio, ya que normalmente
Los mecanismos fisiopatológicos son originados a partir estimula a las células endoteliales para que liberen óxido
de diversas alteraciones, tales como la glucosilación no nítrico (NO; sustancia vasodilatadora de las arterias),
enzimática de proteínas, ya que ante las altas concen- por lo que la resistencia a la insulina podría aumentar
traciones de glucosa los hidratos de carbono interactúan la resistencia periférica característica de la hipertensión
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con las proteínas sin necesidad de requerir los procesos arterial. Además, los diabéticos tienen una disminuida
enzimáticos, posteriormente se forman los compuestos elasticidad arterial debido a la glucosilación proteica y
denominados «productos de Amadori», y estos final- a la ateroesclerosis, lo que conduce a un aumento de la
mente se transforman en productos de glucosilación. presión arterial principalmente sistólica.5,17,18
Las interacciones de estos productos con receptores
Otro mecanismo fisiopatológico que interviene en la
específicos pueden producir señales proinflamatorias
hipertensión arterial es la expansión del volumen, ya que
y proateroescleróticas. Todos estos procesos dan como
la retención de sodio y el exceso de glucosa filtrada junto
resultado alteraciones en la hemodinámica de la retina
con la hiperinsulinemia contribuyen a la expansión del
y/o daño de las células endoteliales.5,20
volumen, induciendo la hipertensión. El sistema renina-
La angiogénesis es estimulada ante la respuesta isqué- angiotensina-aldosterona no está directamente impli-
mica de la retina, la cual se puede presentar por pérdida cado en la patogénesis de la hipertensión, sin embargo,
de los capilares y/o formación de microaneurismas. la hiperglucemia estimula la producción intrarrenal de
La angiogénesis se da gracias al factor de crecimiento angiotensina II, que se asocia con la retención de sodio
endotelial vascular y el factor de crecimiento fibroblás- y agua por el túbulo proximal.
 PARTE 3
Fisiopatología de los síndromes más comunes

DISLIPIDEMIA ya que la hiperglucemia impide la producción de NO,

Hace referencia a las alteraciones de los lípidos y las lipo- porque bloquea la activación de la sintetasa endotelial
proteínas plasmáticas producidas fundamentalmente en del NO y aumenta la producción de radicales libres oxi-
la DM2. La característica fundamental de la dislipidemia genados tales como el anión superóxido.17,18
diabética es la hipertrigliceridemia por aumento de las La migración de los linfocitos T y de los monocitos hacia
VLDL asociada a descenso del colesterol HDL. La dis- la capa íntima ocupa un papel central en la aterogénesis.
lipidemia en la diabetes se trata de un fenómeno com- La adherencia de los monocitos al endotelio implica
plejo que implica una serie de factores, entre los que la unión de moléculas de estructura expresadas en la
destacan la resistencia a la insulina, la hiperglucemia superficie endotelial. Estas moléculas de adherencia se
y la alteración del metabolismo de los ácidos grasos.17 expresan también en la superficie del endotelio normal,
La insulina presenta una potente acción antilipolítica en pero se encuentran fuertemente aumentadas en el curso
el tejido adiposo; por lo tanto, en situaciones de resis- de la ateroesclerosis. Las células T que se acumulan en las
tencia a la acción de esta hormona, aumenta la libera- placas de ateroesclerosis secretan citocinas, en particular
ción de AGL, los cuales se dirigen al hígado y dan lugar interferón, para transformarse en células espumosas.
a las VLDL, sin embargo, estas lipoproteínas también Los macrófagos captan e incorporan grandes cantidades
son incrementadas por estímulo directo de la propia de colesterol de LDL oxidado por medio de receptores
insulina. Por otro lado, la resistencia a la insulina y la que, a la inversa de los receptores clásicos del colesterol
hiperinsulinemia estimulan también la síntesis hepática de LDL normal, no son regulados negativamente por el
de apolipoproteína B-100 (LDL). Todas estas alteraciones contenido intracelular de colesterol.18
constituyen el eje central de las alteraciones lipídicas La hiperglucemia, al disminuir la producción de NO, esti-
asociadas a la resistencia a la insulina. mula la generación de radicales libres y la expresión de
El aumento de partículas ricas en triglicéridos produce receptores para los productos de glucosilación, aumenta
un incremento del intercambio de estos con ésteres de la activación del factor de transcripción inflamatoria, que
colesterol provenientes de las partículas LDL mediante la regula la expresión de gran cantidad de genes que codi-
acción de la proteína de transferencia de ésteres de coles- fican mediadores inflamatorios. Las anomalías lipídicas
terol. Este mecanismo da lugar a unas partículas LDL comúnmente asociadas a la diabetes, como el aumento
enriquecidas en triglicéridos, con lo que se hacen sensi- de las VLDL y el exceso de AGL, estimulan igualmente
bles a la acción de la lipasa hepática (que en situaciones la activación del factor de transcripción inflamatoria a
704 de resistencia a la insulina aumenta su actividad), enzi- nivel endotelial, aumentando la expresión de citocinas
ma que hidroliza los triglicéridos de las LDL; por medio y de moléculas de adherencia.
de esta acción enzimática, se incrementa la formación de Además de acentuar el proceso ateromatoso que con-
partículas LDL más pequeñas y densas, que son retenidas duce a la aparición de las lesiones ateroescleróticas, la
en la pared arterial y son más sensibles a la oxidación. diabetes favorece la inestabilidad de las placas y desen-
Este patrón de partículas LDL está claramente incremen- cadena la aparición de eventos clínicos. Un estudio
tado en la DM2, ya que se observa hasta en un 90% de reciente confirma que las placas de ateroesclerosis de
los pacientes con triglicéridos superiores a 180 mg/dl; los pacientes diabéticos son más inflamatorias que las
además, no existen pruebas que apunten hacia un origen placas de los no diabéticos, con acumulación aumenta-
diferente al de la hipertrigliceridemia.5,17,18 da de macrófagos y de linfocitos T y sobreexpresión de
la molécula HLA-DR del complejo mayor de histocom-
ATEROESCLEROSIS patibilidad. Por otra parte, las placas de los diabéticos
contienen un núcleo lipídico más importante, asociado
Es una condición patológica que contribuye a una serie
con la presencia de mayor número de macrófagos y de
de acontecimientos vasculares, tales como la enferme-
células musculares lisas en apoptosis, lo que acentúa su
dad coronaria, el accidente cerebrovascular y la enfermedad
vulnerabilidad.14
vascular periférica, entre otros. Es un proceso progresivo
caracterizado por el acúmulo de lípidos y elementos
fibrosos en las arterias originado por daño endotelial. DISFUNCIÓN ERÉCTIL
Las células endoteliales proporcionan una barrera meta- Esta manifestación está muy ligada a los problemas
bólicamente activa entre la sangre y la pared vascular, ya vasculares que el paciente diabético presenta. La hiper-
que controlan la permeabilidad de las macromoléculas, glucemia en diabéticos contribuye a la formación de
modulan los tonos vasomotores, evitan la coagulación productos finales de la glucosilación avanzada (AGE).
y la trombosis, e intervienen en la diapédesis de los leu- Los AGE son los productos resultantes de las reacciones
cocitos. Además, sintetizan sustancias vasoactivas como enzimáticas entre la glucosa, los lípidos, las proteínas o
el NO, las prostaglandinas, la endotelina y la angioten- los ácidos nucleicos. Los AGE forman enlaces covalentes
sina II, que participan en la regulación de las funcio- con el colágeno vascular, lo cual contribuye al engro-
nes y de las estructuras de los vasos. La vasodilatación samiento vascular, al decremento de la elasticidad, la
dependiente del endotelio se encuentra disminuida en el disfunción endotelial y la ateroesclerosis. Los AGE están
diabético aun antes de la aparición de la ateroesclerosis, primordialmente en los cuerpos cavernosos del paciente
 CAPÍTULO 62
Diabetes mellitus

diabético, ejerciendo sus efectos fisiopatológicos en el

tejido endotelial y ocasionando la disfunción eréctil.
Otro posible proceso que origina la disfunción eréctil
es la poca producción del NO de las arterias del pene,
ya que el óxido nítrico ejerce la función de la relajación
de los cuerpos cavernosos.21

NEUROPATÍA DIABÉTICA
Es una alteración crónica que afecta a los dos tipos de
diabetes. Se puede manifestar en tres formas diferentes:
polineuropatía, mononeuropatía y neuropatía vegeta-
tiva (autónoma). La hiperglucemia y la deficiencia de
insulina son consideradas importantes promotoras de la
neuropatía diabética (ND); el trastorno probablemente
resulte de una serie compleja de interacciones metabóli-
cas, vasculares y neurotróficas. Las alteraciones metabólicas
inician el daño crónico con la subsecuente pérdida axonal
de fibras provistas o no de mielina.5,14,22
Se distinguen los siguientes tipos de ND:
• Polineuropatía: es el tipo de manifestación más fre-
cuente, se caracteriza por la pérdida de la sensibilidad
distal, con presencia de hiperestesias, parestesias y
FIGURA 62-5
disestesias. Los síntomas consisten en la sensación La complicación más frecuente de la diabetes mellitus a largo plazo es la
de adormecimiento, hormigueo, pinchazos o ardor neuropatía, debido al daño en la capa de mielina de las ibras nerviosas
quemante que se inicia en los pies y se extiende pro- por la hiperglucemia persistente.
ximalmente.
• Mononeuropatía: es la disfunción de los nervios
craneales o periféricos aislados. Es poco frecuente y
se manifiesta en forma de dolor o debilidad motora La microangiopatía también contribuye, ya que la 705
en el territorio de un solo nervio. afección arterioesclerótica de los vasos de mediano y
• Neuropatía vegetativa: se diferencia porque afecta a gran calibre dificulta el tránsito de oxígeno y nutrientes,
los sistemas colinérgico, noradrenérgico y peptidér- conduciendo a la necrosis subcutánea, y se dificulta la
gico, llevando secundariamente a la afección de otros cicatrización de las heridas y la efectividad de los trata-
aparatos y sistemas, como el digestivo, el genitouri- mientos.
nario y el pseudomotor (fig. 62-5).
La neuropatía afecta a las fibras nerviosas tanto motoras
PIE DIABÉTICO como sensitivas, por lo cual contribuye a la disminución
sensitiva profunda (sentido de posición de los dedos)
Es una complicación crónica y es resultante de la inte-
y la superficial (táctil, térmica y dolorosa). El sujeto no
racción de factores sistémicos (angiopatía, neuropatía
e infecciones) y factores ambientales (estilo de vida,
higiene, calzado). La gravedad del pie diabético se debe
al elevado riesgo de amputaciones. La polineuropatía
periférica diabética es una complicación crónica causada
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por la suma de complicaciones micro- y macrovasculares.

Ocasiona pérdida de la sensibilidad superficial y profun-
da y, por lo tanto, facilita los traumatismos. Altera las
presiones plantares dando lugar a zonas de hiperten-
sión y cizallamiento con formación de hiperqueratosis
(callos) y úlceras1,23 (fig. 62-6).
La enfermedad vascular periférica genera obstrucción de
las arterias dando lugar a una menor irrigación, necrosis
tisular y favorecimiento de la ulceración. Además, inter-
fiere en el aporte de nutrientes y de elementos de defensa
frente a infecciones. Una vez que se pierde la protección
por parte de la piel ante la presencia de las úlceras, se FIGURA 62-6
facilita la entrada de agentes infecciosos, lo cual agrava El daño vascular en el diabético (ateroesclerosis) reduce el aporte sanguíneo
las lesiones y favorece la destrucción tisular.5,14 a los tejidos del pie, causando la lesión tisular denominada «pie diabético».
 PARTE 3
Fisiopatología de los síndromes más comunes

siente agresiones en los pies (zapatos ajustados, cuerpo deberse a una disminución de la secreción de insulina
extraño dentro del zapato o traumatismos), y esto con- por las células β del páncreas, una disminución de la
tribuye a la aparición de lesiones y ulceraciones.22,23 respuesta a la insulina por los tejidos diana (resis-
tencia a la insulina) o un incremento de hormonas
La deformación de los pies es originada por la pérdida
contrarreguladoras que se oponen a los efectos de la
motora, ya que produce atrofia de la musculatura intrín-
insulina. Las contribuciones relativas de cada uno de
seca del pie; posteriormente, se establece el desequilibrio
estos tres factores, además de constituirse en la base de
de los músculos tensores y flexores, la alteración en la
la clasificación en subtipos, ayudan a explicar la forma
distribución del peso y un desplazamiento hacia delante
de presentación clínica.
de la grasa que se encuentra bajo la cabeza de los meta-
tarsianos. Finalmente, ocurre la afección autonómica que Existen varios tipos de DM directamente influencia-
se caracteriza por la pérdida de la sudoración en el pie, la dos por factores genéticos y factores ambientales, sin
piel se vuelve reseca y agrietada, y pueden formarse fisuras embargo, la clasificación se basa en el proceso pató-
que permiten la entrada a microorganismos infecciosos.23 geno que origina la hiperglucemia. Las dos categorías
amplias de DM son la de tipo 1 y la de tipo 2, y se
caracterizan por la fase anormal del metabolismo de
RESUMEN la glucosa. La DM1 se caracteriza por la destrucción
La DM es un grupo de trastornos muy heterogéneo de las células β del páncreas, mientras que la DM2 es
del metabolismo de la glucosa, definido por la pre- originada por la resistencia a la insulina por parte de
sencia de hiperglucemia, que se debe a la deficiencia las células diana. Otras variantes de DM es la diabetes
funcional de la acción de la insulina, la cual puede gestacional.

706

MAPA CONCEPTUAL
Fisiopatología de la diabetes mellitus de tipo 2.
 CAPÍTULO 62
Diabetes mellitus

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 ERRNVPHGLFRVRUJ

DIABETES

CASO CLÍNICO I

Francisca Arriagada
Francisca Cáceres
Dana Camhi

Hombre de 30 años, con antecedentes de diabetes mellitus insulinodependiente (DMI), consulta

al servicio de urgencia por presentar desde hace 6 horas, al despertar, dolor abdominal difuso (EVA
8/10), náuseas y vómito en una oportunidad con sensación de dificultad respiratoria. Al pregun-
tarle dirigidamente, reñere poliuria en últimas horas y disuria de los últimos días. Reñere además,
trasgresión alimentaria la noche previa y haberse quedado dormido, por lo que no se inyectó sus 2
últimas dosis de insulina. Por persistencia de los síntomas decidió consultar.

Examen físico
Paciente lúcido, orientado temporoespacialmente. Mucosas deshidratadas y labios secos. PA: 130/80
mmHg, Sat02: 97%, FC: 120 lpm, FR: 24 rpm, Tº: 36,2ºC.
Corazón con ritmo regular, en 2 tiempos, sin soplos, murmullo pulmonar conservado, sin ruidos
agregados. Abdomen blando, depresible, indoloro a la palpación.
Se realiza hemoglucotest de ingreso en servicio de urgencia que resultó ser de 350 mg/dL.

Enfrentamiento
Paciente joven, con antecedentes de DMI que refiere haber olvidado inyectarse su dosis de insulina
y haber iniciado cuadro de dolor abdominal, vómitos y dificultad respiratoria. Si bien puede corres-
ponder a un cuadro de gastritis aguda, en relación a una trasgresión alimentaria, la sintomatología
y el examen físico orientan a que el cuadro puede ser una complicación de la diabetes, y teniendo
en cuenta el antecedente de no haberse inyectado la insulina, puede ser un cuadro de hiperglice-
mia. Al ser un paciente joven, con DMI con el cuadro descrito, se debe sospechar una cetoacidosis
diabética.
La evaluación inicial de un paciente con crisis hiperglicémica debe centrarse en evaluar: a) vía
aérea, respiración y circulación (ABC); b) el estado mental; c) posibles eventos precipitantes y d)
estado de la volemia.

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MANUAL DE FISUOPATOLOGÍA CLÍNlCA

Diagnóstico diferencial
Se debe diferenciar la cetoacidosis diabética de otras acidosis, como la cetoacidosis alcohólica (bi-
carbonato mayor a 15 mmol/L) y la cetoacidosis por inanición (ayuno).
También es importante diferenciar la cetoacidosis diabética del coma hiperosmolar.
El síndrome hiperglicémico hiperosmolar se diferencia de la cetoacidosis
por una deshidrata-
ción muy severa, presencia de hiperosmolaridad y de insuficiencia renal.
Hay un déñcit relativo de insulina y un aporte insuñciente de líquidos, el déñcit de insulina es
insuficiente para frenar la hiperglicemia, pero si en cantidad suficiente
para evitar la lipólisis exa-
gerada y la cetosis. Habitualmente tiene varios días de evolución, con compromiso de conciencia
progresivo, deshidratación y hemodinamia comprometida. La glicemia y osmolalidad plasmática
están muy elevadas (> 600 mg/dL). A diferencia de la cetoacidosis diabética, no suele haber acidosis
ni cetonemia y si las hay, son leves.
Es másfrecuente en diabéticos tipo 2, más comúnmente en personas mayores, y en general es
precipitado por alguna enfermedad grave, o por infecciones, superposición de tratamientos, trauma
o abandono de tratamiento. Es de elevada morbimortalidad.

Fisiopatología
La cetoacidosis diabética es una complicación de la diabetes mellitus, donde hay un déñcit de in-
sulina que lleva a una hiperglicemia y una acidosis por la oxidación de ácidos
grasos que lleva a la
formación de cuerpos cetónicos.
La cetoacidosis diabética es el resultado del déñcit de insulina en combinación al exceso de
hormonas de contrarregulación (catecolaminas, cortisol, hormona del crecimiento en especial
y
glucagón), causando deshidratación, acidosis metabólica con anión gap elevado,
por acumulación
de cuerpos cetónicos (acetoacetato y beta hidroxibutirato). Es más frecuente en diabetes mellitus
tipo 1, ya sea en su debut o asociado a factores precipitantes como infecciones. La hiperglicemia se
produce por aumento de la producción hepática de glucosa (neoglucogénesis y glicogenólisis) y
disminución de la utilización periférica de glucosa.
La insulinaen condiciones fisiológicas, inhibe la lipólisis e inhibe la cetogénesis, sin embargo, en
condiciones de déñcit severo o absoluto de insulina (como lo es el debut de una diabetes mellitus
tipo 1), esta acción inhibitoria se ve impedida.
La cetoacidosis es causada por aumento de la lipólisis desde el tejido adiposo. Los ácidos grasos
libres se oxidan a nivel de la mitocondria hepática, con acumulación de
cetonas, que no pueden ser
utilizadas e incorporadas al ciclo de Krebs, determinando la acidosis.
El organismo generalmente se encuentra en un estado catabólico, es así que cuando la glucosa
no está disponible, o no puede ser utilizada por falta de insulina, el organismo tiene que encontrar
otra forma para producir energía. De esta manera se produce:
' Aumento de la gluconeogénesis, con síntesis de glucosa a partir de precursores que no son
hidratos de carbono, como el lactato, aminoácidos y glicerol.

' Aumento de la glucogenólisis por degradación de glucógeno a glucosa-6-fosfato.

' Disminución de la utilización de glucosa por el hígado, músculo y grasa.

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CASOS CLÍNICOS

Los cetoácídos se forman a través del catabolismo de los ácidos grasos disponibles. Al agotarse
las reservas de glucógeno y sensar que está baja la glucosa
en los tejidos, se genera una nueva fuente
de energía a partir de las lípidos. En condiciones normales, el camino a
seguir es la betaoxidación,
pero al existir un exceso de oferta de ácidos grasos, se puede sobrepasar la capacidad del ciclo de
Krebs o producir una alteración en la correcta función de este último debido al déficit
de elementos
intermediarios en contexto de gluconeogénesis, lo que favorece finalmente la cetogénesis. Así, el
organismo metaboliza la grasa, formando los cuerpos cetónicos,
que proporcionan energía, pero
que a la vez son tóxicos e interactúan con el HC05, disminuyendo el pH sanguíneo produciendo
acidemia y acidosis.
En la cetoacidosis diabética también puede existir deshidratación debido
a que la hiperglicemia
y la hiperosmolaridad extracelular, hacen que pase líquido del compartimiento intracelular al
ex-
tracelular. Así también con este exceso de glucosa, el riñón
no es capaz de reabsorberla completa—
mente, sobrepasando el umbral de reabsorción tubular, siendo eliminada por la orina (glucosuria),
produciendo diuresis osmótica arrastrando consigo, una gran cantidad de agua electrólitos
y como
potasio y sodio.
La cetoacidosis se ve en pacientes jovenes, el 80% al 85% tiene menos de 45 años y sus factores
descompensantes más comúnes son la suspensión de la insulina, las infecciones y el debut de la dia-
betes. Otras causas son el consumo de drogas (cocaína), embarazo síndromes
y coronarios agudos.
La cetoacidosis se produce tanto en diabético tipo 1
como en tipo 2. La progresión es rápida, baja
de manera agresiva el pH sanguíneo y la clínica depende de la acidosis. Los síntomas
más frecuen-
tes son el dolor abdominal, vómitos, respiración de Kussmaul
y confusión. El dolor abdominal y
vómitos se deben a la dilatación gástrica (por gastroparesia diabética) íleo
e secundario a la posible
hipokalemia. En casos más graves de cetoacidosis diabética, puede haber letargia
y respiración de
Kussmaul, con aliento cetónico característico. La respiración de Kussmaul puede
ser manifestación
clínica de la acidosis metabólica, que intenta
compensar el exceso de ácido eliminando más CO2 a
través de la hiperventilación.
El síndrome hiperglicémico hiperosmolar, se diferencia de la cetoacidosis
por una deshidrata-
ción muy severa, presencia de hiperosmolaridad y de insuñciencia renal. El déficit
de insulina es re—
lativa, pero insuficiente para frenar la hiperglicemia, cantidad
pero si, en suñciente, paraevitar la li-
pólisis exagerada yla cetosis. Es más frecuente en diabéticos tipo 2 es de elevada morbimortalidad.
y

Exámenes
Frente a la sospecha de una complicación de la diabetes, en particular
y en cetoacidosis diabética,
encontraremos en los exámenes:
' Glicemia elevada debido a la falta de insulina y glucosuria.

' Nitrógeno ureico y creatinina pueden estar elevadas por la deshidratación eventual deterioro
y
de la función renal. Esto es más frecuente en síndrome hiperglucémico hiperosmolar
que en
cetoacidosis diabética.

' Cetonas plasmáticas y en orina positivas, muy importantes en el diagnóstico.

' Electrólitos plasmáticos con sodio disminuido debido a la hiperglicemia, indicando

déñcit de
agua. El anión gap, se encontrará aumentado (> 10-12 mEq/L) debido al aumento de cetoáci-

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MANUAL DE FlSiOPATOLOGÍA CLlN¡CA

dos en el plasma. Es importante monitorizar los niveles de potasio previo a la infusión de insu-
lina, dado el efecto hipokalemiante de la insulina que se usará en el manejo de la cetoacidosis.

' Osmolalidad puede estar levemente elevada, pero menos que en el coma hiperosmolar.
' En el hemograma habitualmente existe leucocitosis (proporcional al grado de cetonemia),
sin embargo, un recuento de leucocitos superior a 25.000/microlitro, debe hacer sospechar
infección y debe ser evaluado como tal.
º El perñl lipídico puede mostrar hipertrigliceridemia e hiperlipidemia por aumento de la lipóli-
sis secundaria a la disminución de insulina y exceso de hormonas de contrarregulación.

' Gasometría arterial muestra acidosis con pH disminuido, que generalmente oscila entre 6,8 y
7,3, según la gravedadde la acidosis, con bicarbonato disminuido, generalmente menor a 10
mmol/L.

Resolución del caso

Este un caso de cetoacidosis diabética, por abandono de tratamiento (insulina) y eventual
infección urinaria intercurrente. Su tratamiento se basó en corregir las principales altera—
ciones: hiperglicemia, deshidratación y desbalance hidroelectrolítico, además de identiñ-
car si existe alguna enfermedad descompensada que pudo haber precipitado la cetoacido—
sis diabética. Por tanto, las medidas más importantes serán la hidratación con suero ñsioló—
gico, administrar insulina hasta alcanzar un nivel estable de glicemia y corregir potasio en
caso de necesitarlo.
Luego de haber estabilizado al paciente es de vital importancia educarlo y resolver sus du-
das con respecto del tratamiento, para que lo descrito no vuelva a ocurrir.
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CASO CLÍNICO ||

Felipe Sancho
Alberto Caro
Martín Venegas

Paciente hombre de 23 años con reciente diagnóstico de diabetes mellitus (DM) tipo 1 en trata-
miento con insulina. Es llevado a las 15:00 horas por amigos a servicio de urgencias en estado de
confusión. Ellos indican que durante esa mañana realizaron una excursión a un cerro. Al interroga—
torio dirigido, el paciente indica que se administró la dosis de insulina antes de la excursión para
no tener que inyectarse arriba del cerro. Niega ingesta alimenticia durante la subida de la montaña.

Examen físico
Elpaciente se observa sudoroso, ansioso y tembloroso. FC: 110 lpm, FR: 16 rpm, T: 36ºC, PA: 125/80,
resto del examen normal.
Se realiza hemoglucotest de ingreso en servicio de urgencia que resultó ser de 52 mg/dL.

Enfrentamiento
En un paciente joven que se presenta confuso al servicio de urgencias con estos antecedentes, se
deben plantear varios diagnósticos diferenciales, entre ellos, alteraciones hidroelectrolíticas, exceso
o abstinencia de alcohol, falla renal, falla hepática, alteraciones endocrinas, entre otras. Sin embar—
go, el cuadro clínico y contexto de este paciente nos orienta rápidamente a plantear como primera
opción una hipoglicemia.
La hipoglícemia es la emergencia más común en pacientes diabéticos, teniendo una alta asocia—
ción con la diabetes tipo En este caso, se trata de paciente con DM tipo 1, de reciente diagnóstico,
1.

posiblemente aun no bien educado con respecto a su condición, ni con respecto a la importancia
de respetar los horarios de insulina y de alimentación; siendo el exceso de insulina y saltarse los
horarios de comidas, las dos principales causas de hipoglicemia en diabéticos. Otras causas de hi-
poglicemia son las enfermedades graves como sboc/e séptico, los déñcits hormonales de glucagón
y adrenalina, tumores no insulares o el hipersinsulinismo endógeno, por ejemplo, posprandial en
pacientes con derivación gástrica.
En este caso, la etiología queda de manifiesto en la anamnesis, cuando reñere que se inyectó la
insulina en un momento inadecuado y que, además, no comió durante la subida al cerro.
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MANUAL DE FIS!OPATOLOGÍA CLÍNICA

Diagnósticos diferenciales
El diagnóstico diferencial debe realizarse con otros cuadros de compromiso de conciencia, trauma—
tismo encefalocraneano, epilepsia, convulsiones, accidentes cerebrovasculares, meningitis o hemo-
rragia subaracnoídea o procesos toxicometabólicos (glicemia, hipoxia, hiperpnia, alteración de los
electrólitos, alteraciones ácido-base, insuficiencia renal, hepática, fármacos, entre otros). También
debe diferenciarse de cuadros cardiovasculares como arritmias rápidas o infarto del miocardio en
que también puede existir sudoración, náuseas y taquicardia.

Fisiopatología
En la diabetes mellitus tipo 1 existe una destrucción de las células B pancreáticas,
que genera una
incapacidad de secretar insulina con deficiencia absoluta de ella. Esto lleva a que los pacientes ten-
gan la necesidad de ser tratados con insulina para poder vivir.
En este caso, la inyección de insulina que debía ser preprandial no fue seguida de alimentos y ade-
más existió un consumo alto de hidratos de carbono con el ejercicio que lo llevó a la hipoglicemia.
La actividad física implica consumo muscular de glucosa y este consumo es independiente a la
insulina porque es regulado por los receptores GLUT 4, por lo tanto, el ejercicio
por sí solo contri-
buye de manera independiente al desarrollo de una hipoglicemia.
La insulina provocó ingreso de glucosa al intracelular, lo
que se asoció adicionalmente a ayuno
(cae la oferta de glucosa), con caída de los niveles de glicemia.
Ladisminución de la glicemia fue sensada activándose distintos mecanismos compensatorios,
aumento de glucagón, aumento de catecolaminas, aumento de cortisol y de ACTH, cuya función
principal es activar las vías gluconeogénicas y tratar de compensar la hipoglicemia.
más importante es el aumento del tono simpático, el que explica los síntomas como taquicar—
El

dia, ansiedad, y el temblor que son debido al aumento de noradrenalina, mientras que el aumento
de acetilcolina es responsable de la sudoración.
Estos síntomas vegetativos aparecen a medida que evolucionan los mecanismos
compensato-
rios, pero si no se logra regularizar la glicemia, aparece déficit de glucosa a nivel del sistema nervio-
so central, que desencadena los síntomas conocidos como neuroglicopénicos. Estos corresponden
a alteraciones conductuales y psicomotoras, confusión, coma, convulsiones y eventual muerte si
ellos progresan. En este caso, el paciente se presentó con confusión mental.

Resolución del caso

Este caso quedaba esclarecido con la anamnesis y el hemoglucotest de ingreso, ratificado
por la glicemia de laboratorio posterior de 52 mg/dL, que explica la sintomatología propia
de la hipoglicemia que presentaba el paciente. El tratamiento se basó en la administración
de glucosa.
Esfundamental educar a los pacientes diabéticos, sobre todo si son insulinodependientes,
para evitar situaciones como esta.

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