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com

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Meningitis bacteriana adquirida en la

comunidad
Diederik van de Beek1, Matthijs Brouwer1, Rodrigo Hasbún2, Uwe Ködel3,
Cynthia G. Whitney4y Eelco Wijdicks5
Resumen | La meningitis es una inflamación de las meninges y del espacio subaracnoideo que también puede
afectar la corteza cerebral y el parénquima. Se puede adquirir espontáneamente en la comunidad.
— meningitis bacteriana adquirida en la comunidad — o en el hospital como complicación de procedimientos invasivos o
traumatismo craneoencefálico (meningitis bacteriana nosocomial). A pesar de los avances en el tratamiento y las vacunas,
la meningitis bacteriana adquirida en la comunidad sigue siendo una de las enfermedades infecciosas más importantes en
todo el [Link] neumoníayNeisseria meningitidisson las bacterias causantes más comunes y están asociadas
con una alta mortalidad y morbilidad; vacunas dirigidas a estos organismos, que tienen diseños similares a la vacuna
exitosa que se dirigeHaemophilus influenzae meningitis tipo b, se están utilizando actualmente en muchos programas de
vacunación sistemática. Los estudios experimentales y de asociación genética han aumentado nuestro conocimiento sobre
la patogénesis de la meningitis bacteriana. El tratamiento temprano con antibióticos mejora los resultados, pero la
creciente aparición de resistencia a los medicamentos, así como los cambios en la distribución de serotipos y grupos, están
impulsando un mayor desarrollo de nuevas vacunas y estrategias de tratamiento. Se descubrió que los corticosteroides
eran beneficiosos en los países de altos ingresos dependiendo de la especie bacteriana. Es probable que se obtengan
mejoras adicionales en el resultado si se reduce la respuesta inflamatoria del huésped y se implementan medidas
preventivas, especialmente el desarrollo de nuevas vacunas.

La meningitis es una inflamación de las meninges y del espacio A pesar de la existencia de terapias con antibióticos, la meningitis
subaracnoideo que también puede afectar a la corteza cerebral y bacteriana aguda causa una morbilidad y mortalidad sustanciales,
al parénquima debido a la estrecha relación anatómica entre el tanto en los países de ingresos altos como en los de bajos ingresos.4,5.
líquido cefalorraquídeo (LCR) y el cerebro. La meningitis bacteriana es una situación de emergencia y las
(FIGURA 1). Por definición, la meningitis bacteriana es una infección del personas con sospecha de enfermedad requieren evaluación y
espacio subaracnoideo lleno de LCR. La inflamación de las meninges y tratamiento inmediatos. En este manual, brindamos una descripción
el espacio subaracnoideo conduce a la tríada clásica de síntomas de general de la meningitis bacteriana adquirida en la comunidad,
meningitis (dolor de cabeza, fiebre y rigidez del cuello) y a pleocitosis centrándonos en la epidemiología, los mecanismos de la enfermedad,
(un aumento del recuento de células, particularmente de leucocitos) en el diagnóstico, la detección, la prevención y el tratamiento.
el LCR.1. La afectación de la corteza cerebral y el parénquima, debido a
inflamación directa o complicaciones vasculares, puede provocar Epidemiología
cambios de comportamiento, anomalías neurológicas focales y H. influenzae,S. neumoníayN. meningitidis La meningitis
deterioro de la conciencia.1, que normalmente se consideran síntomas bacteriana se asocia con una alta mortalidad y morbilidad en
de encefalitis. La meningitis aguda puede ser causada por una amplia todo el mundo, con un estimado de 16 millones de casos en
Correspondencia al
variedad de agentes infecciosos, pero también puede ser una 2013, causando 1,6 millones de años vividos con
Departamento de Neurología
manifestación de enfermedades no infecciosas.2. La meningitis discapacidad cada año.6. A nivel mundial, los patógenos
de DvdB, Centro de Infección e
Inmunidad de Ámsterdam bacteriana se considera la forma más grave de esta enfermedad; las implicados en esta enfermedad varían algo y la incidencia
(CINIMA), Centro Médico vías de exposición son principalmente respiratorias, pero pueden ser varía mucho entre regiones. África es la región con la mayor
Académico, PO BOX 22660, entéricas, como es el caso de la infección por listeria. La meningitis se carga de enfermedad por meningitis; antes de la
1100DD Ámsterdam,
puede adquirir espontáneamente en la comunidad: meningitis introducción de una vacuna(CUADRO 1), la incidencia estimada
Países Bajos.
[Link]@[Link] bacteriana adquirida en la comunidad2— o en el hospital como de enfermedad invasiva debido aHaemophilus influenzaeLa
complicación de procedimientos invasivos o traumatismo infección por tipo b (Hib) fue de 46 por 100.000 habitantes
Número de artículo: 16074
doi:10.1038/nrdp.2016.74 Publicado en
craneoencefálico (meningitis bacteriana nosocomial)3. por año entre niños <5 años de edad yEstreptococo
línea el 3 de noviembre de 2016 neumonía (neumococo) fue de 38 por 100.000 habitantes

RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES VOLUMEN 2 | 2016 |1

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a epidemias intermitentes de meningitis meningocócica, con

Direcciones de autor
tasas que alcanzan casi el 1% de la población en los peores
1 Departamento de Neurología, Centro de Infección e Inmunidad brotes4. Las epidemias generalmente fueron causadas por el
de Ámsterdam (CINIMA), Centro Médico Académico, PO BOX serogrupo AN. meningitidis, pero un programa de
22660, 1100DD Ámsterdam, Países Bajos.
vacunación, iniciado en 2010, contra esta bacteria ha
2Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina
reducido su incidencia14. También se han notificado
McGovern de UT Health, Houston, Texas, EE. UU.
epidemias causadas por el serogrupo X (2006-2010), el
3 Departamento de Neurología, Clínica Grosshadern de la
Universidad Ludwig-Maximilians de Munich, Munich, serogrupo W (2010-2011) y el serogrupo C (2015).15-17.
Alemania. Se ha demostrado que ciertos serotipos o serogrupos de
4Subdivisión de Enfermedades Respiratorias, División de los principales patógenos que causan meningitis bacteriana
Enfermedades Bacterianas, Centro Nacional de Inmunización y tienen una mayor capacidad que otros para causar
Enfermedades Respiratorias, Centros para el Control y la enfermedades graves. Se han identificado trece serogrupos
Prevención de Enfermedades, Atlanta, Georgia, EE. UU. de meningococo, aunque seis representan la mayoría de las
5División de Neurología de Cuidados Críticos, Departamento enfermedades (serogrupos A–C y serogrupos W–Y). Aunque
de Neurología, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, EE. UU.
se han identificado al menos 94 serotipos de neumococo, las
formulaciones de vacunas 10-valentes y 13-valentes
por año;Neisseria meningitidis(meningococo) la infección fue actualmente disponibles cubren los serotipos que causan
>1.000 por 100.000 por año entre todas las edades durante las ≥70% de los casos en la mayor parte del mundo.18. El
epidemias4. Las tasas generales de meningitis bacteriana serotipo 2, un serotipo no vacunable, surgió recientemente
adquirida en la comunidad causada por etiologías específicas en como una causa común de meningitis neumocócica entre los
África siguen sin estar claras debido a la falta de herramientas de niños en Bangladesh19. La meningitis neumocócica
diagnóstico. Las tasas de incidencia de meningitis bacteriana generalmente no ocurre en brotes, aunque en Burkina Faso
adquirida en la comunidad en áreas de altos ingresos (como y Ghana se han observado períodos de hiperendemia (es
Europa, Estados Unidos y Australia) son de 1 a 3 por 100.000 decir, de incidencia alta y continua) causada por neumococo
habitantes por año.4. En los Países Bajos, la incidencia de serotipo 1, con altas tasas de letalidad >40%.20.
meningitis en adultos disminuyó de 1,72 a 0,94 por 100.000 por
año entre 2007 y 2014;S. neumoníacausó el 72% de los episodios7
. Las tasas de letalidad notificadas son altas y varían según la Otros patógenos
edad del paciente, el patógeno causante y los ingresos del país.5,8. Entre otras etiologías se encuentran los estreptococos del grupo B.21,
Meningitis causada porS. neumoníatiene las tasas de letalidad una de las principales causas de meningitis en bebés <3 meses de
más altas: 20-37% en países de altos ingresos y hasta 51% en edad, yListeria monocytogenes22, que se observa con mayor frecuencia
países de bajos ingresos8. Las tasas de letalidad por meningitis en bebés8. Para los estreptococos del grupo B, el serotipo III es el
meningocócica son claramente más bajas, en el rango del 3 al serotipo con mayor probabilidad de causar meningitis en los bebés.23;
10% en todo el mundo.5,9. un estudio de vigilancia a nivel nacional en los Países Bajos mostró la
La epidemiología de la meningitis bacteriana adquirida en la aparición de un estreptococo del grupo B serotipo III con un genotipo
comunidad está cambiando a medida que se utilizan cada vez perteneciente al complejo clonal 17(ÁRBITRO. 21). Gram negativos
más medidas de prevención.4. Las causas más comunes de aeróbicos (por ejemplo, Escherichia coli) la meningitis ocurre
meningitis bacteriana sonS. neumoníayN. meningitidis, con especialmente en recién nacidos, ancianos y personas debilitadas o
prevalencia variable según el grupo de edad y la región8,10. La diabéticas8,24.
meningitis neumocócica es en general más común que la En los países asiáticos criadores de cerdos,estreptococo
meningitis meningocócica en niños <5 años y en ancianos (≥65 suis (estreptococo hemolítico del grupo R) es la causa más
años), mientras que la meningitis meningocócica es más común de meningitis25. Gran serie de casos deS. suisSe
frecuente entre niños mayores, adolescentes y adultos jóvenes.11. notificaron meningitis por serotipo 2 (y rara vez endocarditis
Las vacunas neumocócicas conjugadas, que se utilizan y septicemia infecciosa) en Hong Kong, Tailandia, China y
habitualmente en la mayoría de los países de ingresos altos y Vietnam.25. La epidemiología precisa sigue sin estar clara,
cada vez más en los países en desarrollo, han reducido las tasas peroS. suisla infección se correlaciona con el contacto
de meningitis neumocócica no sólo entre los niños pequeños ocupacional con cerdos o carne de cerdo. Los pacientes
vacunados sino también entre los grupos de edad que no son esplenectomizados son particularmente susceptibles a la
destinatarios de la vacunación gracias a la reducción de la infección por organismos grampositivos encapsulados, como
transmisión de cepas invasivas. (protección del rebaño)7,12. En el S. suis26. Aunque rara vez es mortal, esta cepa se asocia
pasado, Hib causaba la mayoría de las meningitis bacterianas en comúnmente con sordera permanente bilateral.
niños <12 meses de edad y aproximadamente el 50% de todos los
casos de meningitis por Hib ocurrían en niños <5 años de edad.13. Factores de riesgo

Actualmente, la mayoría de los programas nacionales de Además de la edad, otros factores se han relacionado con el
inmunización infantil incluyen una vacuna que brinda cobertura riesgo de meningitis bacteriana adquirida en la comunidad. Las
contra Hib, lo que hace que la meningitis provocada por Hib sea personas inmunocomprometidas tienen un mayor riesgo de
inusual en áreas con alta cobertura de inmunización.4. sufrir meningitis causada porS. neumoníayL. mono citogenes8,27.
Las deficiencias de células T, como las causadas por la infección
En África, las epidemias de enfermedad meningocócica ocurren en por VIH, aumentan aproximadamente ocho veces el riesgo de
una región bien definida: el cinturón de meningitis.4(HIGO. 2). Esta zona meningitis bacteriana, a pesar del uso generalizado de la terapia
subsahariana, desde Senegal hasta Etiopía, es propensa antirretroviral combinada.28. Riesgo genético

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factores (por ejemplo, deficiencias en los componentes del Colonización del huésped por el patógeno. patógenos comoS.
complemento y asplenia)29y factores sociales y de neumonía,N. meningitidis, estreptococos del grupo B yEscherichia coli
comportamiento (por ejemplo, fumar)30se han asociado con un Inicialmente colonizan superficies epiteliales ya sea en el tracto
mayor riesgo de meningitis meningocócica. Se han producido respiratorio (S. pneu moniaeyN. meningitidis) o en el tracto
brotes de meningitis meningocócica entre estudiantes gastrointestinal o genital inferior (estreptococos del grupo B y
universitarios, participantes en la peregrinación musulmana Escherichia coli) antes de avanzar al torrente sanguíneo. Los eventos
anual del Hajj y recientemente en los Estados Unidos entre moleculares y celulares que subyacen a la colonización y la invasión
hombres que tienen relaciones sexuales con hombres.31. Se ha epitelial se han revisado en detalle en otra parte.34–37. Los mecanismos
demostrado que ciertos grupos étnicos tienen tasas más altas de exactos por los cuales ocurren infecciones bacterianas del torrente
meningitis bacteriana; por ejemplo, los niños indios americanos y sanguíneo en algunos individuos pero no en otros no están claros,
nativos de Alaska tienen tasas de meningitis por Hib más altas pero parecen depender de una compleja interacción entre factores
que la población general de EE. UU.32. Todas las etiologías ambientales (por ejemplo, infección previa por el virus de la influenza,
principales se transmiten de persona a persona, excepto tabaquismo o abuso de alcohol) y factores genéticos del huésped y del
L. monocytogenes22,33, que se transmite por los alimentos8. paciente. patógeno29,34. Los factores del huésped que confieren
susceptibilidad a la infección invasiva por patógenos meníngeos
Mecanismos/fisiopatología incluyen la asplenia congénita, la deficiencia del complemento, el
Las bacterias pueden llegar al espacio subaracnoideo a través del tratamiento inmunosupresor y la deficiencia de anticuerpos.38
torrente sanguíneo o mediante la propagación de infecciones desde
sitios contiguos, como los senos paranasales o la mastoides del oído (TABLA 1). Además, recientemente se han relacionado otras
interno. Se supone que la invasión de patógenos transmitidos por la variaciones genéticas con la predisposición a la enfermedad
sangre es la ruta principal de entrada al espacio subaracnoideo; este neumocócica (por ejemplo, polimorfismos de un solo nucleótido
proceso de varios pasos implica la colonización de la mucosa seguida (SNP) enNFKBIA(que codifica el inhibidor-α del factor nuclear κB
de la invasión, supervivencia y replicación de las bacterias en el (NF-κB) (IκBα)), o deficiencias en la quinasa 4 asociada al receptor
torrente sanguíneo y, finalmente, el cruce de la barrera de IL-1 (IRAK4), así como en la proteína de respuesta primaria de
hematoencefálica. diferenciación mieloide 88 (MYD88)) y enfermedad
meningocócica ( por ejemplo, SNP en genes del receptor de
reconocimiento de patrones (PRR), como el receptor tipo Toll 9 (
Arteriola Cráneo Membrana pial
subaracnoideo TLR9))29,39–41.
espacio En cuanto a los patógenos, la tipificación de secuencias multilocus
deN. meningitidisha demostrado que las cepas asociadas con el
transporte asintomático son genéticamente muy diversas, ya que el
genoma bacteriano sufre intercambio genético horizontal y eventos
recombinantes mientras las bacterias colonizan la nasofaringe,

Parénquima mientras que solo un número limitado de genotipos, conocidos como

linajes hiperinvasivos, están relacionados con enfermedades invasivas.
11,42 . Hasta cierto punto, lo mismo ocurre conS. neumonía43,
estreptococos del grupo B44
yEscherichia coli45. Los 94 serotipos capsulares deS. pneumoniaese ha
demostrado que difieren mucho en la tasa de portación nasofaríngea,
la incidencia y la gravedad de la enfermedad; Los serotipos 3, 6A, 6B,
9N y 19F parecen estar asociados con un mayor riesgo de enfermedad

Superior mortal.43. Utilizando enfoques complementarios que comprenden

sagital Dura serotipado, tipificación de secuencias multilocus, cultivo celular y
Artería seno materia
experimentos con animales, se ha demostrado recientemente que un
clon de estreptococo del grupo B del serotipo III, ST-17, es
Cráneo Célula endotelial subaracnoideo hipervirulento y representa la mayoría de las infecciones neonatales
espacio intravascular espacio
por estreptococos del grupo B en los Países Bajos.44. Dados los muchos
bacterias Escherichia coliserotipos (>80 antígenos capsulares (K)
serológicamente únicos), es sorprendente que K1Escherichia coliLas
subdural Aracnoides Pía Barrera sangre-LCR
espacio materia materia cepas que poseen K1 son predominantes (aproximadamente 80%)
arteria cerebral Membrana pial entre los aislados de recién nacidos conEscherichia colimeningitis45.

subaracnoideo
espacio
perivascular
espacio
sangre-cerebro Supervivencia dentro del torrente sanguíneo
Cerebral barrera Una vez que las bacterias llegan al torrente sanguíneo, deben
corteza
Parénquima resistir el ambiente bactericida de la sangre. Las cápsulas de
polisacáridos deN. meningitidis,S. pneumoniae,H. influenzae,
Figura 1 |Consideraciones anatómicas para el diagnóstico de meningitis bacteriana. Vista
sagital media del cerebro que muestra las meninges: la duramadre, la subaracnoidea y la estreptococos del grupo B yEscherichia coliSon antifagocíticos y

piamadre. Las meninges y el líquido cefalorraquídeo (LCR) están en estrecha relación anatómica actúan como escudos inertes, inhibiendo la deposición superficial
con la corteza cerebral y el parénquima cerebral. Las bacterias pueden llegar a las meninges a de opsoninas, especialmente factores del complemento.46,47
través de la barrera sangre-LCR. (FIGURA 3). Los polisacáridos capsulares meningocócicos también pueden

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atenuar la deposición superficial de la proteína de unión a C4 del Finalmente, además de hacer frente a los mecanismos de defensa del

componente del complemento (C4bp), limitando así la muerte huésped, para sobrevivir en el torrente sanguíneo, los invasores microbianos

bacteriana directa mediada por el complemento48. Además de la tienen que explotar la reserva de hierro del huésped. El hierro es esencial

cápsula, una serie de moléculas de superficie bacteriana se dirigen a para los procesos fisiológicos bacterianos, como la replicación, transcripción,

componentes específicos del complemento para reducir la eliminación metabolismo y generación de energía del ADN.55. Por lo tanto, las bacterias

bacteriana mediada por el complemento.49(HIGO. 3).N. menin gitidis han desarrollado diversos mecanismos de absorción de hierro, incluidas vías

puede unirse directamente al factor H (fH), que es el principal de absorción de hemo asociadas a la superficie y sideróforos de alta afinidad

regulador de la activación alternativa del complemento, a través de que eliminan el hierro.55.

moléculas de superficie, incluida la proteína de unión a fH (fHbp), la

proteína de superficie neisserial A (NspA) y la porina B.38,50. El aumento Entrada al sistema nervioso central. Se ha demostrado que
de la temperatura ambiental que se produce cuando las bacterias niveles elevados y prolongados de bacteriemia favorecen la
cambian de hábitat desde la nasofaringe al torrente sanguíneo ha sido penetración bacteriana en el espacio subaracnoideo duranteS.
identificado como una "señal de peligro" paraN. meningitidis, lo que neumonía, estreptococos del grupo B y
provoca una regulación positiva de la biosíntesis capsular y la Escherichia colien humanos y animales de experimentación,
expresión de fHbp, mejorando así su capacidad para resistir el ataque presumiblemente al aumentar directamente la probabilidad de
del complemento.51. Similarmente,S. neumoníaTiene muchas proteínas que las bacterias interactúen con las células endoteliales de la
de superficie que interactúan con el complemento y lo agotan, además barrera sangre-LCR38. Las vénulas y venas poscapilares dentro de
de inhibir la cascada del complemento.(HIGO. 3). los espacios subaracnoideo y perivascular podrían ser los
principales sitios de entrada bacteriana. La evidencia que
Proteína A de la membrana externa (OmpA), una proteína de respalda esta suposición incluye el hecho de que se encontraron
superficie importante enEscherichia coli, confiere resistencia contra la bacterias post mortem en la aracnoides y la piamadre de
actividad bactericida sérica mediante la unión a C4bp, que es un pacientes y animales de laboratorio con meningitis
inhibidor endógeno de las vías clásica y de las lectinas.52. El meningocócica o neumocócica.56,57. Además, las vénulas y venas
polisacárido capsular del estreptococo del grupo B contiene un poscapilares pertenecen a la parte "con fugas" del árbol vascular
terminal unido a α2,[Link]-ácido acetilneuramínico, que es idéntico al del cerebro y están muy cerca del LCR.58. Finalmente, el esfuerzo
ácido siálico más común de muchos glicanos de superficie de células cortante en estos vasos, definido como la fuerza tangencial
humanas (un ejemplo de mimetismo molecular). La presencia de ácido ejercida sobre la pared vascular por un fluido en movimiento, es
siálico en las superficies de las células humanas es esencial para la menor que en los capilares o arteriolas.59. Se ha determinado que
protección mediada por fH del regulador del complemento contra el una tensión de corte baja es primordial para el contacto íntimo
autoataque del complemento. Por lo tanto, al mostrar ácido siálico en entreN. meningitidisy las células endoteliales del huésped.60.
su propia superficie, el estreptococo del grupo B perjudica la
deposición superficial de C3 activado por opsonina y se protege a sí
mismo de la eliminación.53. Además, los polisacáridos capsulares [Link]íayN. [Link] paso de adhesión inicial parece
sialilados de los estreptococos del grupo B pueden activar receptores estar mediado por la unión de adhesinas bacterianas, como la
inhibidores, como la lectina 9 de la superfamilia de inmunoglobulinas proteína de la membrana externa porina A paraN. meningitidisy
que reconoce el ácido siálico (Siglec9) en los leucocitos del huésped, la proteína de superficie neumocócica PspA paraS. neumonía, a
regulando así negativamente su capacidad de respuesta inmune.54. los receptores de laminina expresados en las células
Similar aEscherichia coli, los estreptococos del grupo B también han endoteliales del cerebro61. El proceso de adhesión se describe en
desarrollado mecanismos que facilitan la supervivencia dentro de las HIGO. 3e involucra varios factores, incluido el receptor del factor
células fagocíticas. Por ejemplo, el mismo operón que contiene el gen ( activador de plaquetas (PAFR) en las superficies de las células
ciclo) que codifica la citotoxina β-hemolisina se ha relacionado con la endoteliales, lo que en última instancia facilita el paso
producción de un pigmento carotenoide que puede desintoxicar las transcelular (que involucra mecanismos mediados por
especies reactivas de oxígeno, protegiendo a las bacterias contra receptores) deS. neumoníay el paso paracelular (después de la
varias armas antimicrobianas de los leucocitos. ruptura de la barrera) deN. meningitidisa través de la barrera
hematoencefálica. Este proceso enN. menin gitidisIncluye los
componentes del pilus PilE y PilV, que median la adhesión
bacteriana al interactuar con el miembro de la superfamilia de

Caja 1 |La vacuna conjugada contra Hib: una historia de éxito inmunoglobulinas CD147 en las células endoteliales del huésped.
. Después de la adhesión primaria, el pilus meningocócico tipo
62
En la meningitis, la prevención es crucial, ya que la muerte o las consecuencias incapacitantes a largo plazo son
IV media el reclutamiento y la activación del adrenoceptor β2, lo
sustanciales en todos los entornos, particularmente en contextos en los que los pacientes tienen un acceso
que desencadena la organización de complejos moleculares
limitado a la atención médica. La introducción de una [Link] influenzaeEl programa de vacuna
específicos denominados placas corticales en el citoplasma
conjugada tipo b (Hib) ha resultado en una disminución rápida y sustancial de la incidencia de infección por Hib
en la población infantil susceptible. La vacunación contra Hib ha tenido mucho éxito porque un serotipo
subyacente correspondiente.63. La formación de placa se

capsular (Hib) es responsable de la mayoría de las enfermedades y la infección afecta principalmente a niños acompaña de la estimulación local de la polimerización de actina,
menores de 5 años. Se ha demostrado que las vacunas Hib son muy eficaces y carecen de efectos adversos lo que da como resultado la formación de protuberancias de
graves, y ahora se utilizan de forma rutinaria en programas de vacunación infantil en 192 países.4. Además, los membrana que protegen a las colonias bacterianas de la lisis
ensayos que introdujeron la vacunación Hib en países en desarrollo (por ejemplo, Chile, Uruguay y Gambia), mediada por el complemento y la opsonofagocitosis en la sangre.
donde las tasas de meningitis son las más altas, han arrojado resultados prometedores. Por lo tanto, la Las placas corticales también estimulan la apertura de las
introducción generalizada de vacunas conjugadas está teniendo importantes efectos beneficiosos sobre la
uniones interendoteliales, lo que permiteN. meningitidismigrar al
carga mundial de morbilidad por meningitis bacteriana.
LCR deslizándose a través de células adyacentes (una ruta
paracelular)64.

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y la proteína de la punta del pilus PilA. LMB, BsaB y SfbA

cinturón de meningitis
funcionan asociándose con componentes de la matriz
Burkina Faso (áreas con alto riesgo epidémico)
Mauritania faso extracelular, como la fibronectina.44,47,69, mientras que PilA
Eritrea puede unirse al colágeno, lo que promueve su interacción
Senegal Níger
El Malí con las integrinas α₂β₁ endoteliales. Esta interacción conduce
Gambia Chad a la activación de la quinasa de adhesión focal y una vía de
Guinea Nigeria Sudán
señalización intracelular posterior que, entre otros efectos,
Etiopía
puede resultar en un reordenamiento de actina dependiente
Guinea-Bisáu Redil Ghana de fosfoinositida 3-quinasa y en la captación bacteriana.70.
de Marfil Ir Democrático Además, los estreptococos del grupo B pueden inducir la
Kenia
Benín República expresión del represor transcripcional del huésped Snail1,
Camerún del
Congo que impide la expresión de genes de unión estrecha. Este
República Centroafricana Uganda
proceso involucra componentes de la pared celular
Figura 2 |El cinturón de [Link] cinturón de meningitis es una región del África subsahariana que bacteriana y quinasas 1 y 2 reguladas por señales
ha experimentado grandes epidemias recurrentes de meningitis meningocócica durante más de un siglo. extracelulares (ERK1/2), proteína quinasa activada por
Las zonas con alto riesgo epidémico están marcadas en naranja. Se han estudiado exhaustivamente la mitógenos (MAPK), y puede causar alteración de la barrera
incidencia de la enfermedad y la historia de los brotes en Níger, un país típico del cinturón de meningitis. hematoencefálica, facilitando el paso paracelular del grupo.
180. Por ejemplo, el clima en Níger es seco, con una precipitación media anual de 300 mm y un viento Estreptococos B en el SNC71.
invernal cálido, seco y polvoriento (el Harmattan). Los brotes suelen comenzar al inicio de la estación seca
en enero y terminan abruptamente al inicio de la temporada de lluvias en mayo o junio.180.200. Esta clara
Activación inmune en meningitis bacteriana.
estacionalidad es sorprendente y podría estar correlacionada con numerosos factores, incluido el efecto
Una vez que los patógenos llegan al LCR, es probable que
desecante del clima en las membranas mucosas y la transmisión estacional de virus respiratorios, aunque
sobrevivan porque las defensas del huésped en el espacio
esto no se ha demostrado de manera definitiva.200. Adaptado deÁRBITRO. 201, que se produjo utilizando
subaracnoideo parecen ser ineficaces contra las bacterias
datos de la OMS ([Link] ).
encapsuladas.72. Este déficit inmunológico podría deberse a la
virtual ausencia de PRR solubles, como las proteínas del
complemento, que se unen a la superficie de los patógenos y los
Otros pató[Link] coliSe cree que la unión de K1 y la marcan para la fagocitosis. Además, el depósito de complemento
invasión del endotelio cerebral involucran a varias proteínas puede provocar la lisis de especies bacterianas susceptibles, a
bacterianas, incluida la proteína de adhesión fimbrial tipo 1 FimH, saber, Neisseriaspp., a través de la formación del complejo de
el factor necrotizante citotóxico 1 (CNF1), la invasión de proteínas ataque a la membrana (MAC). Sin embargo, en el LCR normal, los
de células endoteliales cerebrales (Ibe) y OmpA. FimH niveles de complemento son demasiado bajos (100 a 1 000 veces
(presumiblemente mediante la interacción con CD48 endotelial) y más bajos que en la sangre) para ejercer una actividad
CNF1 (mediante la cooptación del receptor de laminina de 37/67 antibacteriana sustancial. La barrera hematoencefálica impide
kDa) pueden inducir reordenamientos citoesqueléticos mediante que las proteínas del complemento sanguíneo entren en el LCR,
la activación de la GTPasa RHOA, lo que en última instancia que actúa como un tamiz molecular para restringir el paso de
conduce a una invasión bacteriana. Además, la unión de IbeA y moléculas grandes y células inmunocompetentes.73. Incluso en
OmpA a sus respectivos receptores putativos, vimentina o factor presencia de niveles elevados de inflamación (como en la
de empalme asociado a la proteína de unión al tracto (PTB) de meningitis bacteriana), que aumenta anormalmente la
polipirimidina (PSF; también conocido como SFPQ) y Ecgp96 (una permeabilidad de la barrera hematoencefálica, los niveles de
forma β de la proteína de choque térmico gp96 que se expresa complemento permanecen sustancialmente por debajo de los de
en células endoteliales derivadas del cerebro humano), puede la sangre. Como consecuencia, cuando los patógenos logran
desencadenar la activación de RAC1, otro miembro de la familia invadir el LCR, pueden crecer de manera eficiente y alcanzar una
RHO GTPasa, contribuyendo así a los reordenamientos alta densidad de población en cuestión de horas.38.
citoesqueléticos y la internalización bacteriana.47,65,66. Ecgp96
también forma complejos con TLR2 y el receptor de angiotensina [Link] una mayor densidad bacteriana, los patógenos comienzan a
II tipo 1 (AT1AR)67,68. Esta interacción puede activar la proteína morir en respuesta a diversas condiciones de estrés, como la privación
quinasa Cα (PKCα), que a su vez puede asociarse con la cadherina de nutrientes y el tratamiento con antibióticos.74. Como resultado, se
endotelial vascular (VE) en las uniones estrechas endoteliales. pueden acumular fragmentos bacterianos dentro del LCR. Su
Esta interacción promueve la disociación de la β-catenina de las interacción con PRR intracelulares o de superficie que son expresados
uniones estrechas endoteliales, lo que aumenta la permeabilidad por células inmunocompetentes puede desencadenar la respuesta
endotelial. De este modo,Escherichia coli parece ser capaz de inmune del huésped.(HIGO. 4). A diferencia del parénquima cerebral, en
invadir el sistema nervioso central (SNC) a través de la barrera los tejidos que recubren el LCR hay macrófagos funcionalmente
hematoencefálica por vías tanto transcelulares como activos, células dendríticas y mastocitos en cantidades suficientes.
paracelulares. Cada uno de estos tipos de células es un centinela potencial de la
Los estreptococos del grupo B poseen muchos factores de invasión bacteriana. Sin embargo, los estudios en animales que
virulencia que pueden promover la interacción bacteriana con el aborden este tema son escasos. En un modelo de meningitis
endotelio cerebral, incluido el ácido lipoteicoico, la β-hemolisina, las neumocócica en ratas, el agotamiento de los macrófagos meníngeos y
proteínas repetidas ricas en serina y la adhesina hipervirulenta de los perivasculares se asoció con un aumento de los títulos bacterianos y
estreptococos del grupo B, la proteína de unión a laminina (LMB), la una disminución del recuento de leucocitos en el LCR.75. En un modelo
adhesina de superficie bacteriana del grupo B. estreptococo (BsaB), de conejo, el agotamiento de los macrófagos fue ineficaz para
proteína A fijadora de fibronectina estreptocócica (SfbA) amortiguar la actividad meníngea.

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Tabla 1 |Genes identificados a partir de estudios de asociación sobre la susceptibilidad a enfermedades bacterianas invasivas

Estudiar norte Gen (SNP) Sistema Razón de probabilidades

(controles) (IC del 95%)

enfermedad meningocócica

owenet al.218 140 (-) C5(rs112959008, rs121909587 y rs12109588) Complementar N/A

Dávilaet al.219 1.442 • CFH(rs1065489) • Complementar • 0,64 (0,56–0,73)

(6.079) • CFHR3(rs426736) • Complementar • 0,63 (0,55–0,71)
Bieblet al.220 248 (835) • CFH(rs1065489) • Complementar • 0,60 (0,44–0,82)
• CFHR3(rs426736) • Complementar • 0,61 (0,45–0,83)
lundboet al.221 608 (673) MBL2(rs5030737, rs1800450 y rs1800451) Complementar 0,75 (0,56–1,01)
meningitis bacteriana

Vardaret al.222 31 (50) MBL2(rs5030737, rs1800450 y rs1800451) inmunidad innata 9,89 (2,50–39,0)
Dunstanet al.223 390 (751) LTA4H(rs17525495) ácido araquidónico 1,27 (1,05–1,54)
metabolismo

adrianiet al.224 439 (302) ADRB2(rs1042714) Adrenorecepción 1,35 (1,04–1,76)

adrianiet al.225 439 (302) C3(rs1047286) Complementar 4,50 (1,62-12,50)
Lijadoraset al.226 464 (392) TLR9(rs352140) inmunidad innata 0,6 (0,4–0,9)
meningitis neumocócica
Brouweret al.227 299 (216) MBL2(rs5030737, rs1800450 y rs1800451) Complementar 8,21 (1,05–64,1)
lundboet al.221 370 (1.263) MBL2(rs5030737, rs1800450 y rs1800451) Complementar 0,87 (0,70–1,28)
lundboet al.228 372 (1.273) NFKBIE(rs522948) inmunidad innata 1,38 (1,20–2,36)
Meningitis meningocócica y neumocócica
Lijadoraset al.229 473 (1.141) • TLR4(rs4986790) • inmunidad innata • 9,4 (3,0–29,2)
• NOD2(rs2066844) • inmunidad innata • 12,2 (2,6–57,8)
NA, no disponible; SNP, polimorfismo de un solo nucleótido.

Inflamación y lesión neuronal, lo que cuestiona el papel de estas en el cerebro que los ratones de tipo salvaje después de la administración

células como principales iniciadores de la inflamación en la intracerebral.S. neumoníaadministración38,81. Respectivamente,

meningitis bacteriana.76. Las células de la aracnoides y la S. neumonía-activación de la inflamación inducidain vitro

piamadre también son capaces de producir y liberar una gran depende de la presencia de NOD2 (pero no de NOD1)82.
variedad de factores proinflamatorios tras la exposición aN. Otro posible sensor de infección neumocócica del espacio
meningitidis,S. neumoníayEscherichia coliK1(ÁRBITRO. 77), y por lo subaracnoideo es el dominio 3 que contiene NOD, LRR y pirina
tanto podría detectar patógenos dentro del LCR. (NLRP3). En experimentos de cultivo celular, la activación de
ParaN. meningitidis, nuestra comprensión del proceso inflamatorio NLRP3 se indujo a través de toxinas bacterianas que forman
dentro del espacio subaracnoideo se ha visto en gran medida limitada poros, como la neumolisina (Ply).83,84. En un modelo de meningitis
por su especificidad del huésped humano, lo que dificulta la capacidad en ratones, la deficiencia de NLRP3 se asoció con una respuesta
de reproducir la infección en animales.64. Por el contrario, modelos inmune marcadamente disminuida a la infección neumocócica, y
animales bien caracterizados deS. neumonía, estreptococos del grupo la secreción de IL-1β dependiente de NLRP3 en el LCR fue
B yEscherichia coliMeningitis disponibles que recapitulan de cerca las sustancialmente menor después de la infección con neumococos
enfermedades humanas.74. Con respecto a deficientes en Ply que con neumococos productores de Ply.85.
S. neumonía,Los estudios fundamentales implicaron la inyección de Además, en pacientes con meningitis bacteriana, los niveles de
componentes de la pared celular de neumococos en el LCR de IL-1β e IL-18 en el LCR están relacionados con complicaciones y
animales de laboratorio para provocar signos clínicos de meningitis. resultados desfavorables de la enfermedad.86.
78,79. De hecho, las concentraciones elevadas de la pared celular
neumocócica se han asociado con resultados clínicos funcionales,
según lo determinado por la Escala de Resultados de Glasgow, en Activación de la cascada del [Link] activación de TLR
pacientes con meningitis neumocócica.80. En los últimos 15 años, se y NLR conduce a la activación de factores de transcripción
han identificado algunos PRR que pueden detectarS. neumoníadentro inflamatorios, en particular, NF-κB. A su vez, las proteínas del
del LCR38. Estos incluyen TLR unidos a la superficie y receptores complemento se encuentran entre los mediadores inflamatorios
similares al dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD) más importantes que se producen tras la activación de NF-κB,
citosólico (NLR), que funcionan como sensores de patrones particularmente en la meningitis neumocócica. El sistema del
moleculares asociados a patógenos citoplasmáticos (PAMP;HIGO. 4). Es complemento consta de más de 30 reguladores y receptores y
probable que se requieran NLR para lograr la máxima inflamación cumple dos funciones principales: matar bacterias, ya sea
contraS. neumonía, ya que los ratones con deficiencia de NOD2 directamente mediante la formación de MAC o marcándolas para
exhibieron niveles sustancialmente más bajos de mediadores la fagocitosis (por ejemplo, C1q o C3b), y mejorar la respuesta
inflamatorios inflamatoria a través de

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la liberación de anafilatoxinas (por ejemplo, C3a o C5a) o del De manera similar, en un modelo de meningitis neumocócica en
complejo terminal del complemento (C5b-9 soluble)87. conejos, la actividad quimiotáctica derivada de C5 explicó en gran
Los análisis de muestras de LCR recolectadas de pacientes con medida la acumulación de neutrófilos en el LCR.90. En un modelo
meningitis neumocócica mostraron que las concentraciones de C5a y de ratón con meningitis neumocócica, la deficiencia de C5a se
C5b-9 aumentaron notablemente durante la etapa aguda de la asoció con una reducción drástica de la pleocitosis del LCR y la
enfermedad y se correlacionaron positivamente con los recuentos de producción de citoquinas cerebrales.88. Además, el tratamiento
leucocitos en el LCR y la gravedad de la enfermedad.88,89. de infectados de tipo salvaje (es decir, complemento

Opsonización Lisis mediada por MAC

Anticuerpos del complemento

Bacteriano
factores
Camino clásico autólisis
Cápsula
Vía de la lectina Capa
fHbp
PspA PspC Na1P escisión C3
Complementar Complementar
activación clásico NspA Porin A
y agotamiento camino PCho Tfp Porin B

degradación de C3
Factor H
y agotamiento
Sangre

Estreptococo Neisseria
neumonía Complementar
meningitidis
alternativa
camino

nana

LR PAFR 2 1
3
placa cortical adrenoceptor β2 CD147

endotelio
líquido cefalorraquídeo

Figura 3 |Supervivencia microbiana en el torrente sanguíneo e invasión del sistema nervioso [Link]és del inicio de la
bacteriemia, los patógenos deben evadir la opsonofagocitosis y/o la lisis inducida por el complejo de ataque de membrana (MAC). Los
factores microbianos que participan en la inhibición de la activación del complemento y la destrucción bacteriana incluyen la cápsula
de polisacárido, las proteínas de superficie neumocócicas PspA y PspC y la toxina neumolisina (Ply) de Estreptococo neumonía. Para
Neisseria meningitidis, la cápsula de polisacárido, las proteínas de la membrana externa, la proteína de unión al factor H (fHbp), la
proteína de superficie de Neisseria A (NspA) y la porina B, así como el autotransportador Na1P, son factores esenciales para evitar el
huésped. Ply, que se libera durante la autólisis bacteriana, puede activar las vías del complemento clásica (mediante la unión directa a
IgM o IgG3 no específicas) y de lectina (mediante la interacción con l-ficolina), desviando así el complemento de la superficie
bacteriana.202y conduce al agotamiento del complemento dentro del entorno neumocócico. Por el contrario, PspA puede reducir la vía
clásica de activación del complemento mediada por la proteína C reactiva y dependiente del factor C1q.203. fHbp, NspA y porina B deN.
meningitidis38,50y PspC deS. neumoníapuede interactuar con el factor H, interfiriendo con la vía alternativa de activación del
complemento. Además, Na1P escinde el complemento C3 humano, lo que facilita la degradación y el agotamiento de C3b. La invasión
bacteriana del líquido cefalorraquídeo (LCR) requiere la adhesión del patógeno a la superficie endotelial. El paso de adhesión inicial
está mediado por la unión de adhesinas bacterianas (PspA paraS. neumoníay pili tipo IV (Tfp) y porina A paraN. meningitidis) al
receptor de laminina (LR)61. En el caso deS. neumonía, la neuraminidasa A bacteriana (NanA) también puede promover la adherencia y
la invasión a través de su dominio de lectina similar a la laminina G204. Encuadernación deS. neumoníaa la pared vascular parece activar
las células endoteliales subyacentes, aumentando específicamente la cantidad de receptor del factor activador de plaquetas (PAFR) en
la superficie endotelial205. Luego, PAFR se une a su socio de unión propuesto, fosforilcolina (PCho), que se muestra en la superficie deS.
neumonía, e internaliza el neumococo, permitiéndole cruzar el endotelio intracelularmente y pasar del torrente sanguíneo al LCR.
También se ha propuesto que la activación de PAFR provoca una regulación positiva del receptor de poliinmunoglobulina y CD31 en
las células endoteliales; Los dos receptores facilitan conjuntamente el cruce deS. neumoníaa través de la barrera sangre-LCR (no se
muestra)206. Además de LR, el miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas CD147 es un receptor crucial del huésped para la unión
primaria deN. meningitidis. Después de la adhesión primaria (paso 1), Tfp media el reclutamiento y la activación del adrenoceptor β2
(paso 2), lo que finalmente conduce a la organización de las llamadas placas corticales (paso 3), que en última instancia resulta en la
apertura de la intersección. -uniones endoteliales y transmigración paracelular deN. meningitidis.

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suficiente) ratones con anticuerpos anti-C5 y un antibiótico Los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna o
24 horas después de la infección protegieron contra el daño síndrome urémico hemolítico atípico con un anticuerpo anti-
cerebral inducido por la meningitis, presumiblemente a C5 (eculizumab) se asociaron con un mayor riesgo de
través de su acción antiinflamatoria88. Se ha informado que infecciones fúngicas y bacterianas, principalmente
el tratamiento combinado con anticuerpos anti-C5 y infecciones meningocócicas.92. Por lo tanto, un enfoque
dexametasona mejora la supervivencia en la meningitis alternativo podría ser el uso de antagonistas anti-C5a que
neumocócica experimental grave.91. sean más selectivos que el eculizumab, que se ha
Es de destacar que el efecto de los anticuerpos anti-C5 en demostrado que inhiben los efectos potencialmente dañinos
meningitis bacterianas distintas de la meningitis neumocócica no deN. meningitidisFormación de C5a inducida al mismo
está claro y debe evaluarse cuidadosamente antes de considerar tiempo que se preserva la destrucción meningocócica
su uso en pacientes. Por ejemplo, el tratamiento de mediada por el complemento a través de MAC.93.

Estreptococo Neisseria
neumonía MRP14 meningitidis
LOS
LTA
Capa HMGB1
PorB
Labio

NhhA TLR4
FURIA necrótico
TLR1
TLR2
célula huésped

PG
MDP
rosa,
RNS y
NOD2 proteasas
Capa Casp1 NF-κB
endosoma

NLRP3
CXCL1 ADN
CXCL2 TLR9
CXCL5
IL-1β C5a PAMP
HÚMEDOS
macrófago
líquido cefalorraquídeo

endotelio

Sangre

PMN

Figura 4 |Interacciones huésped-patógeno y activación inmune en la meningitis [Link] neumonía Los patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMP) pueden activar las células inmunitarias dentro del líquido cefalorraquídeo (LCR) a través de los
heterodímeros 1/2 del receptor tipo Toll (TLR1/2), TLR4 y TLR9 unidos a la membrana, así como el dominio de oligomerización de unión a
nucleótidos citosólicos. (NOD), NOD2, NOD-, LRR y dominios de pirina que contienen 3 (NLRP3) y otros receptores de reconocimiento de patrones
(PRR) aún no identificados. El ácido lipoteicoide neumocócico (LTA), la neumolisina (Ply) y el ADN son reconocidos por TLR1/2.(REF 207.208), TLR4(
ÁRBITRO. 209)y TRL9, respectivamente, mientras que NOD2 reconoce el peptidoglicano internalizado (PG) y el muramil dipéptido (MDP). TLR1/2
también podría detectar PG, aunque esto no se ha demostrado definitivamente; Asimismo, la detección de Ply por TLR4 también está en debate.
83. En particular, se ha demostrado que TLR9, que está localizado dentro de los endosomas, solo reconoceS. neumoníaADNin vitro210. Sin
embargo, los experimentos en ratones portadores de una mutación puntual única enUNC93B1, que codifica una proteína transmembrana de
múltiples pasos necesaria para varios TLR211,212, han sugerido que uno o más de estos receptores tienen un papel clave en la detección de
neumococos dentro del LCR (Reino Unido, observaciones no publicadas). Porina B meningocócica (PorB), antígeno labial yNeisseriaEl homólogo
hia/hsf (NhhA) es reconocido por TLR1/2, el lipooligosacárido (LOS) por TLR4 y el ADN por TLR9. Estas interacciones dan como resultado la
activación de la enzima caspasa 1 (Casp1), que cataliza la conversión de la proforma de citocinas de la familia IL-1 en la molécula activa, y de
factores de transcripción, como el factor nuclear-κB (NF-κB ), que a su vez regula la producción de diversos factores proinflamatorios (incluidas
las quimiocinas de neutrófilos CXC-ligando de quimiocina 1 (CXCL1), CXCL2 y CXCL5 y la anafilatoxina C5a). De hecho, la activación duradera de
NF-κB es detectable en el cerebro de ratones infectados, especialmente en áreas de inflamación intensa y a lo largo de los vasos corticales
penetrantes. Además, el bloqueo farmacológico de NF-κB atenuó notablemente la inflamación inducida por neumococos en un modelo de rata
213,214. En consecuencia, se reclutan una gran cantidad de leucocitos polimorfonucleares (PMN). Estas células infiltrantes pueden liberar
numerosos productos citotóxicos, incluidas especies reactivas de oxígeno (ROS) o especies reactivas de nitrógeno (RNS) que pueden causar la
muerte celular necrótica. Las células bacterianas dañadas pueden emitir señales de alarma (los llamados patrones moleculares asociados al daño
(DAMP)), incluida la proteína 14 relacionada con mieloides (MRP14) y la caja del grupo 1 de alta movilidad (HMGB1), que pueden alimentar la
inflamación al interactuar con los PRR. como TLR4 y receptor de productos finales de glicación avanzada (RAGE).

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Lesión cerebral Diagnóstico, cribado y prevención.

Los estudios histopatológicos documentan una amplia gama Presentación clínica
de lesiones cerebrales asociadas con la meningitis La meningitis bacteriana es una emergencia médica: el
bacteriana en humanos, incluida la formación de edema reconocimiento temprano y el tratamiento inmediato son
cerebral, hidrocefalia, hemorragias petequiales, lesiones esenciales108. Los recién nacidos con meningitis bacteriana a
necróticas en estructuras corticales y subcorticales y pérdida menudo presentan signos y síntomas inespecíficos, como mala
de fibras mielinizadas en la sustancia blanca.94,95. Además, un alimentación, irritabilidad, hipertonía o hipotonía y dificultad
estudio de autopsia reciente descubrió apoptosis del respiratoria.8. La fiebre y las convulsiones afectan a <40% y <35%
hipocampo de leve a moderada en 26 de 37 (70%) casos.96. de los bebés infectados, respectivamente109. Los pacientes con
Por el contrario, en un estudio más reciente no se detectaron meningitis bacteriana más allá de la edad neonatal suelen
diferencias significativas en el número de células apoptóticas presentar dolor de cabeza, fotofobia, náuseas y vómitos.110.
en el hipocampo entre pacientes con meningitis y pacientes Los pacientes con meningitis bacteriana a menudo muestran
de control.94. En modelos animales de la enfermedad, la signos de compromiso sistémico coexistente (es decir, sepsis
aparición y el grado de apoptosis neuronal dependen de meningocócica o neumocócica)1, que se asocia con un mal pronóstico
múltiples factores, como la edad, la raza y la especie del de la enfermedad. Además, una evaluación sistemática del desarrollo
animal utilizado, así como el patógeno causante.97–99. de los síntomas tempranos en niños y adolescentes con enfermedad
Los mecanismos subyacentes a la apoptosis del hipocampo no meningocócica (incluida la sepsis) en el Reino Unido mostró que la
están completamente identificados; En la meningitis bacteriana erupción cutánea, la alteración de la conciencia y otros signos típicos
experimental, se cree que la muerte celular apoptótica ocurre a través de meningitis se desarrollan tarde en la enfermedad prehospitalaria, si
del citocromo mitocondrial o dependiente de caspasa. doEventos de es que se desarrollan. , lo que implica que los médicos deben ser
señalización dependientes del factor inductor de apoptosis inducidos, conscientes de que el reconocimiento temprano de la meningitis
según el tiempo después de la infección y el patógeno causante.95.100. bacteriana puede ser difícil111.
Por tanto, el tratamiento con inhibidores de caspasa podría rescatar Un estudio prospectivo a nivel nacional de 1268 adultos con
sólo una fracción de las neuronas del hipocampo estresadas. Es de meningitis bacteriana adquirida en la comunidad en los Países
destacar que los inhibidores de caspasas de amplio espectro, como z- Bajos mostró que las características clásicas de la meningitis,
VAD-fmk, también pueden amortiguar la inflamación al bloquear la como dolor de cabeza (83% de los pacientes), rigidez del cuello
producción de IL-1β e IL-18. La inflamación neutrofílica contribuye (74%), fiebre (≥38 °C; 74%) y deterioro de la conciencia (definido
claramente a la lesión tisular relacionada con la meningitis38. Los como una puntuación <14 en la escala de coma de Glasgow;
neutrófilos están armados con una colección de armas químicas, como 71%), estuvieron presentes en una alta proporción de pacientes7.
oxidantes y proteasas. Su liberación no sólo puede ser perjudicial para Sin embargo, los signos de la 'tríada clásica' (rigidez de nuca,
el patógeno sino también para el propio huésped.38. Además de los fiebre y alteración del estado mental) se informaron solo en el
neutrófilos, las células microgliales y los astrocitos son una fuente 41% de los pacientes.1. Otros posibles síntomas incluyen déficits
potencial de factores citotóxicos. En los astrocitos de ratón, Ply puede neurológicos focales, como afasia y hemiparesia, convulsiones o
iniciar la liberación del aminoácido glutamato excitotóxico101. De parálisis de nervios craneales.7. La erupción cutánea petequial,
manera similar, las células microgliales de ratón pueden liberar que generalmente se considera el sello distintivo de la infección
especies de nitrógeno tóxicas, así como citocinas proinflamatorias, tras meningocócica, también se puede observar en la meningitis
la exposición a Ply.38. Sin embargo, todavía no hay una comunicación neumocócica.1.
directaen vivo evidencia (por ejemplo, ningún estudio que utilice La irritación meníngea se manifiesta en el examen físico como
modelos de agotamiento de microglía) que respalde la participación de rigidez del cuello, el signo de Kernig (extensión dolorosa de la
estos tipos de células en la patología cerebral debida a la meningitis. rodilla después de flexionar el muslo con la cadera y la rodilla en
ángulos de 90°) y el signo de Brudzinski (flexión reactiva de la
cadera y la rodilla cuando se flexiona el cuello).108. La rigidez del
En este contexto, en los estudios post mortem,S. pneu cuello se prueba flexionando pasivamente el cuello, y si la
moniaeSe ha detectado en los espacios subaracnoideo, maniobra es dolorosa y no se puede acercar el mentón al pecho.
perivascular y ventricular, pero generalmente no (excepto en el En particular, un estudio prospectivo de 297 adultos en los
raro caso de formación de abscesos) dentro del parénquima Estados Unidos mostró que estos signos no identifican con
cerebral.102. Además, la infiltración de leucocitos en el precisión a los pacientes con meningitis, ya que todos mostraron
parénquima cerebral sólo se ha observado durante la infección una sensibilidad deficiente (5 a 30 %) y una especificidad alta (68
tardía y en las inmediaciones de los espacios llenos de líquido.94. a 95 %); la meningitis se definió como >6 leucocitos por µl de LCR
Este patrón de distribución va en contra del papel dominante de 112 . Los médicos se basan en múltiples pruebas para diagnosticar
la citotoxicidad inducida por toxinas derivadas de bacterias y del la meningitis, y la combinación de los resultados de las pruebas y
huésped en el daño cerebral relacionado con la meningitis. En las características clínicas indica qué investigaciones adicionales
cambio, es probable que el daño cerebral esté mediado en mayor serán apropiadas.
medida por cambios patológicos en la vasculatura.103. Los
hallazgos predominantes en los pacientes son vasculitis (un Diagnóstico diferencial
estrechamiento arterial debido a una inflamación grave de la La meningitis bacteriana es difícil de diagnosticar, ya que muchas
pared del vaso) y/o vasoespasmo, que causa hipoperfusión enfermedades comparten sus síntomas. El diagnóstico diferencial
cerebral e isquemia.104,105. El infarto cerebral también puede incluye absceso cerebral.113, meningitis tuberculosa, encefalitis
ocurrir como resultado de trombosis, embolización o una viral o encefalopatía séptica, así como afecciones benignas como
combinación. meningitis aséptica (es decir, no bacteriana) o infección de los
de ambos106,107. senos nasales. Dependiendo del entorno, la malaria,

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Tabla 2 |Características evaluadas para diagnosticar meningitis bacteriana, viral y tuberculosa*

Característica Normal meningitis bacteriana meningitis viral meningitis tuberculosa

Proteína C reactiva <10 mg por litro 40–400 mg por litro <10 mg por litro 10-100 mg por litro

Leucocitos sanguíneos 4-10×109por µl 10–30×109por µl 4-10×109por µl 5-15×109por µl

Presión de apertura‡ 6–20 cm de altura2oh 20–50 cm de alto2oh 6–30 cm de alto2oh 15–40 cm de alto2oh

Recuento de glóbulos blancos en el LCR <5 células por μl > 1.000 células por μl 10 a 1000 células por μl 10 a 1000 células por μl

Nivel de proteína en el LCR <0,60 g por litro > 2 g por litro <0,60 g por litro 1-4 g por litro

Relación LCR/glucosa en sangre > 0,60 <0,40 > 0,60 <0,40

LCR, líquido cefalorraquídeo. *VerÁRBITRO. 230.‡Definido como la presión del LCR en la punción lumbar.

Se deben considerar las infecciones por arbovirus, las infecciones acelerando el crecimiento bacteriano. Estos tres parámetros son
parasitarias y relacionadas con el VIH del SNC y las paperas. La mayoría predictores individuales de meningitis bacteriana.120, y al menos uno
de los pacientes con sospecha de meningitis bacteriana eventualmente estuvo presente en el 96 % de 1268 pacientes con meningitis
recibirán un diagnóstico diferente. En el Reino Unido, en un estudio bacteriana adquirida en la comunidad en una cohorte prospectiva7. Sin
prospectivo de 388 niños con sospecha de meningitis bacteriana, sólo embargo, en los recién nacidos con meningitis bacteriana, el examen
el 3% estaba realmente afectado, mientras que el 62% tenía una del LCR a menudo no muestra un aumento del recuento de leucocitos.
infección no relacionada con el SNC y el 16% tenía una afección no 121. Se puede realizar una medición de la concentración de lactato en el
infecciosa.114. Se encontraron resultados similares en un estudio suizo LCR utilizando una prueba de diagnóstico rápida, barata y
en pacientes de todas las edades.115. ampliamente disponible que diferencia entre meningitis bacteriana y
viral, aunque tiene una utilidad limitada en pacientes que han sido
Hacer el diagnostico pretratados con antibióticos antes de la punción lumbar o con otros
Se han desarrollado varios algoritmos de diagnóstico para ayudar a tratamientos del SNC. enfermedades en el diagnóstico diferencial117,121.
predecir la probabilidad de meningitis bacteriana.116,117. La mayoría de Por lo tanto, debido a que el examen del LCR no es definitivo, si se
estos algoritmos tienen como objetivo discriminar la meningitis sospecha meningitis bacteriana, se debe iniciar inmediatamente la
bacteriana de la aséptica (viral) en poblaciones pediátricas.118y puede terapia antimicrobiana y mantenerla hasta que los resultados del
usarse en pacientes con sospecha de meningitis bacteriana aguda para cultivo del LCR sean negativos.8.
determinar si un paciente necesita más estudios de diagnóstico (por El estándar de oro para el diagnóstico de meningitis bacteriana es
ejemplo, análisis del LCR) o terapia inmediata.117. El examen del LCR es el cultivo de LCR, que es positivo en 50 a 90% de los pacientes (aunque
esencial para confirmar o descartar meningitis bacteriana e identificar el rendimiento es menor cuando el LCR se recolecta una vez iniciado el
otras infecciones no bacterianas del SNC o enfermedades neurológicas tratamiento con antibióticos), dependiendo del patógeno causante.8.
inflamatorias incluidas en el diagnóstico diferencial. Las características Las bacterias específicas pueden identificarse mediante hemocultivos
típicas del LCR y del suero que se evalúan en el diagnóstico de en el 50% al 80% de los casos, lo que convierte a los hemocultivos en
meningitis bacteriana, viral y tuberculosa se proporcionan enTABLA 2. una herramienta de diagnóstico alternativa valiosa y fácilmente
Sin embargo, el médico primero debe verificar si la punción lumbar es disponible.8. La tinción de Gram del LCR también es un método rápido
segura para el paciente. Una lesión intracraneal que ocupa espacio o y bien validado para detectar bacterias en el LCR, con un rendimiento
un edema cerebral difuso, que provocan un desplazamiento cerebral informado del 70 al 90 % y del 30 al 90 % para la meningitis
sustancial, aumentan el riesgo de hernia cerebral cuando se realiza neumocócica y meningocócica, respectivamente.8.
una punción lumbar.108. Se han identificado como predictores de La PCR en LCR se utiliza cada vez más para el diagnóstico de
anomalías un historial de lesiones del SNC, convulsiones de nueva meningitis bacteriana.117,122, y se informó que la PCR en tiempo real
aparición, déficits neurológicos focales, un estado tiene mejor sensibilidad, rendimiento, velocidad y especificidad que la
inmunocomprometido (por ejemplo, infección por VIH/SIDA o PCR convencional.123. La sensibilidad informada de la PCR convencional
medicación inmunosupresora después de un trasplante de órganos) o fue del 79% al 100% y del 91% al 100% paraS. neumoníayN.
un deterioro de la conciencia de moderado a grave. en TC craneal119. meningitidis, respectivamente8. La especificidad de un método de PCR
Otras contraindicaciones para la punción lumbar inmediata son los múltiple que detecta simultáneamenteS. neumonía,N. meningitidisyH.
trastornos de la coagulación, el shock séptico y la insuficiencia influenzae El ADN era generalmente alto (95-100% para todos los
respiratoria.2. Por lo tanto, podrían estar indicadas imágenes craneales microorganismos)124. Se demostró que la PCR tiene un valor
(mediante tomografía computarizada) para descartar esta posibilidad. incremental en comparación con el cultivo de LCR y la tinción de Gram,
Sin embargo, debido a que las imágenes preliminares retrasan el ya que puede proporcionar un diagnóstico cuando los métodos
tratamiento y pueden empeorar los resultados, los médicos deben convencionales fallan.125. Por ejemplo, la PCR es especialmente útil en
seleccionar quién las necesita y quién puede someterse a una punción pacientes que iniciaron el tratamiento con antibióticos antes de la
lumbar de forma inmediata y segura.2. punción lumbar, ya que en estos individuos el LCR y los hemocultivos
suelen ser negativos. En varios países, como el Reino Unido y España,
la PCR se ha convertido en el método estándar (si no el único) para la
Las anomalías clásicas del LCR en la meningitis bacteriana confirmación de la enfermedad meningocócica.126,127. Además, los
incluyen pleocitosis (principalmente de leucocitos polimórficos), resultados falsos negativos de la PCR son poco frecuentes (alrededor
baja concentración de glucosa y aumento de los niveles de del 5% de los casos).8. Las desventajas de la PCR en comparación con el
proteínas.117, que son signos de una respuesta inflamatoria cultivo de LCR incluyen la falta de un aislado en el que se pueda
autopropulsada en el espacio subaracnoideo causada por la realizar la prueba tradicional.

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Se pueden realizar pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos, proteínas de inflamación que son estimuladas por citocinas (por
serogrupos y serotipos. Sin embargo, actualmente se dispone de ejemplo, IL-1, IL-2, IL-6 y factor de necrosis tumoral) que
pruebas de PCR tanto para serogrupos como para serotipificación, y se desempeñan un papel importante en la fisiopatología de la
utilizan para vigilancia y evaluación de vacunas.128. meningitis bacteriana. Sin embargo, aunque estos marcadores
Las pruebas de antígenos e inmunocromatográficas tienen el potencial de diferenciar entre infección bacteriana y
proporcionan herramientas para la rápida identificación del viral en general, aún no se han estudiado sus valores en
patógeno8.109. La sensibilidad de las pruebas de aglutinación en pacientes con sospecha de meningitis bacteriana.117.
látex en el LCR varía ampliamente según el patógeno causante: Los pacientes gravemente inmunocomprometidos, como las
por ejemplo, del 59 al 100 % y del 22 al 93 % paraS. pneumoniaey personas VIH positivas no tratadas o los pacientes que han
N. meningitidis, respectivamente8. Además, se demostró que la recibido un trasplante de médula ósea o de órganos sólidos,
sensibilidad de las pruebas de aglutinación de látex disminuye pueden desarrollar meningitis bacteriana, pero pueden presentar
considerablemente en pacientes que habían iniciado el sólo una respuesta inflamatoria mínima.28.131.132. En estos
tratamiento antes de someterse a la punción lumbar.129. La pacientes, la tinción de Gram del LCR puede ser especialmente
eficacia de las pruebas inmunocromatográficas de antígenos en importante, ya que muestra cargas bacterianas elevadas con
el LCR se evaluó en grandes estudios en niños con sospecha de leucocitosis mínima. Aunque a la mayoría de estos pacientes
meningitis bacteriana aguda.130. Estos estudios mostraron una eventualmente se les diagnosticará meningitis neumocócica,
sensibilidad del 98,6% al 100% y una especificidad del 99,3% al también se debe sospechar de patógenos poco comunes.8.
100% para la meningitis neumocócica.8, aunque se han
informado resultados falsos positivos en pacientes con Prevención basada en vacunas
meningitis por otras especies de estreptococos109. La meningitis bacteriana es en parte una enfermedad prevenible,
La proteína C reactiva y la procalcitonina se han recomendado ya que hay vacunas disponibles contra los patógenos causantes
como marcadores séricos de diagnóstico, lo que permite más comunes.4(TABLA 3). La primera generación de vacunas
diferenciar entre meningitis bacteriana y viral.117. Tanto la meningocócicas, neumocócicas y Hib se elaboraron a partir de
proteína C reactiva como la procalcitonina son de fase aguda. polisacáridos capsulares purificados.4. Aunque las vacunas

Tabla 3 |Diseños de vacunas para prevenir la meningitis bacteriana y sus usos típicos recomendados*

Vacuna Serotipos patógenos o Indicación donde se usa

diseño serogrupos cubiertos

Haemophilus influenzae
Proteína- • Tipo b Bebés 192 países
polisacárido • Se utiliza con mayor
conjugado frecuencia como componente
de una vacuna combinada.

Estreptococo neumonía
Proteína- 10 o 13 serotipos • Se recomiendan las vacunas 10-valentes y • 117 países a finales de 2014 en lactantes
polisacárido 13-valentes para lactantes y niños <5 años • Uso de rutina en los Estados Unidos para adultos ≥65 años de
conjugado de edad. edad
• La vacuna trecevalente está autorizada para adultos
Polisacárido 23 serotipos Individuos ≥2 años de edad • Algunos países de ingresos medios y altos
• Se utiliza principalmente en adultos mayores de 65 años o en
personas más jóvenes con afecciones médicas de alto riesgo.

Neisseria meningitidis
Proteína- Serogrupo A monovalente • 'Campañas de puesta al día para personas de 1 Países del cinturón de meningitis
polisacárido a 29 años de edad
conjugado • Rutina en bebés de 9 a 18 meses de edad
Serogrupo C monovalente Bebés y adultos hasta 24 años. Se utiliza habitualmente en países europeos.
(solo o en combinación con
H. influenzaetipo b)
A/C/W/Y cuadrivalente • Una dosis para personas de 2 a 55 años de Se utiliza de forma rutinaria en los Estados Unidos, Canadá y
edad Europa para grupos específicos, incluidos estudiantes
• Dos dosis para niños de 9 a 23 meses de universitarios, personas con afecciones médicas de alto riesgo,
edad trabajadores de laboratorio e individuos que viajan a áreas de alto
riesgo (por ejemplo, el Hajj) y respuesta a brotes.

Polisacárido A/C bivalente, A/C/W trivalente Individuos ≥2 años de edad • Uso rutinario limitado
y A/C/Y/W tetravalente • Para el control de brotes si la vacuna conjugada no está
disponible

Proteína Serogrupo B Niños y adultos en riesgo • Utilizado habitualmente en el Reino Unido.

• Se utiliza en grupos de alto riesgo, como personas
inmunocomprometidas y trabajadores de laboratorio, y
para el control de brotes.

* VerREFERENCIAS 231–233.

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fueron útiles, su efectividad entre niños <2 años fue limitada. Las condiciones como la enfermedad de células falciformes133. La vacuna
formulaciones de vacunas contemporáneas se elaboraron con trecevalente previno la enfermedad neumocócica invasiva y la
polisacáridos capsulares conjugados con proteínas portadoras; neumonía causada por los serotipos cubiertos entre la población de
Las vacunas de proteínas y polisacáridos desencadenan una edad avanzada en un gran ensayo clínico134. La vacuna neumocócica
respuesta inmunitaria dependiente de células T, que puede de polisacáridos de 23 valencias, disponible desde 1983, se recomienda
provocarse incluso en bebés pequeños. Por el contrario, las con mayor frecuencia para adultos, aunque la vacuna conjugada de 13
vacunas dirigidasN. meningitidisEl serogrupo B se elabora con valencias ahora también está autorizada para adultos y se recomienda
antígenos proteicos. de forma rutinaria para adultos ≥65 años de edad en los Estados
Unidos.135.
Vacunas conjugadas [Link] vacunas conjugadas Hib, utilizadas
por primera vez en 1987 en los Estados Unidos, ahora están Vacunas meningocó[Link] los 12 serogrupos meningocócicos
disponibles de varios fabricantes como vacuna monovalente o conocidos, hay vacunas disponibles para los serogrupos A, B, C, Y y W,
como parte de una vacuna polivalente que incluye alguna ya sea en forma única (A, B o C) o múltiple (A/C, A/C/Y o A/C/Y). /W)
combinación de antígenos de tos ferina, difteria, tétanos, polio, versiones dirigidas a serogrupos. Las vacunas conjugadas se utilizan
enfermedad meningocócica o hepatitis B.4. Las vacunas Hib y para la prevención rutinaria de enfermedades, mientras que las
neumocócica conjugada se administran a los bebés en series de 3 versiones conjugadas o de polisacáridos se utilizan para el control de
a 4 dosis.4, mientras que los niños mayores requieren menos emergencia de brotes o epidemias. La vacunación de personas de alto
dosis. Esta vacuna ha logrado reducir la incidencia de infección riesgo (por ejemplo, aquellas con asplenia o deficiencia de
por Hib en la población infantil susceptible.(CUADRO 1). complemento) es común, pero las políticas de vacunación universal
varían entre países. En el Reino Unido, la vacunación contra el
Vacunas antineumocócicas [Link] 2000 se autorizó por serogrupo C se ha implementado en Inglaterra y Gales desde 1998 y la
primera vez una vacuna neumocócica conjugada dirigida a los vacunación contra el serogrupo B en 2015 (consulte la sección
siete serotipos que causan las infecciones neumocócicas más "Perspectivas").136. Como parte de este programa, se administran
graves en los países de altos ingresos. A finales de 2009 y sistemáticamente vacunas meningocócicas dirigidas a los serogrupos
principios de 2010, estuvieron disponibles vacunas conjugadas de B y C a todos los lactantes, y los adolescentes reciben una dosis de
segunda generación dirigidas a 10 o 13 serotipos, y la vacuna refuerzo con una vacuna conjugada A/C/Y/W.136. En los Estados Unidos,
13valente reemplazando la versión anterior de 7 valencias4. Las donde las tasas de enfermedad meningocócica son bajas en general
formulaciones 10-valente y 13-valente incluyen un antígeno en la población general pero algo más altas en adolescentes y adultos
dirigido al serotipo 1, una causa frecuente de meningitis en jóvenes, se recomienda una vacuna tetravalente dirigida a los
muchos países de ingresos bajos y medianos.18. Algunas políticas serogrupos A, C, Y y W en niños de entre 11 y 12 años. , con dosis de
nacionales de inmunización recomiendan vacunas neumocócicas refuerzo a los 16 años; Una política reciente ha dado una
para adultos que tienen un mayor riesgo de infección recomendación más permisiva para la vacuna del serogrupo B, que
neumocócica debido a una edad avanzada o inmunodeficiencia o establece que la vacuna puede usarse en personas de 16 a 23 años de
enfermedades crónicas. edad que tienen un mayor riesgo de contraer la enfermedad
meningocócica.137. MenAfriVac (Serum Institute of India Pvt. Ltd, Pune,
India), una vacuna conjugada monovalente del serogrupo A diseñada
7 45 específicamente para ser asequible para entornos de bajos ingresos,
Hib conjugado Conjugado neumocócico se introdujo por primera vez en Burkina Faso en 2010.(ÁRBITRO. 138). La
vacuna introducida vacuna introducida 40
Incidencia (casos por 100.000 habitantes)

6 OMS recomienda que la vacunación MenAfriVac esté dirigida a todas

Edad media al diagnóstico (años)

35 las personas de 1 a 29 años de edad en todos los países del cinturón de

5 meningitis y el establecimiento de programas de vacunación de rutina
30 para niños de 9 a 18 meses de edad.138. Primeros informes sobre el

4 meningococo control de la enfermedad por serogrupo A en el cinturón de meningitis

25
vacuna conjugada (HIGO. 2)son prometedores14.
introducido 20
3

15
2
10 Efecto del uso de vacunas sobre las tasas de [Link]
programas de vacunas conjugadas contra Hib y neumococo han
1
5 resultado en caídas sustanciales en las tasas de meningitis
causada por las cepas bacterianas cubiertas.12,139(HIGO. 5). Las
0 0
1971 1986 1987 1995 19982000 20052007 vacunas neumocócicas conjugadas redujeron el transporte, la
Año transmisión y la meningitis neumocócica no solo en niños
Hib SP Nuevo Méjico GBS LM vacunados sino también en personas mayores no vacunadas a
través de la protección colectiva7,12,139. Sin embargo, el uso
Figura 5 |Efecto de las vacunas conjugadas sobre las infecciones por meningitis bacteriana. Se muestra
generalizado de la vacuna neumocócica heptavalente provocó un
la incidencia (eje izquierdo, barras) y la edad promedio en el momento del diagnóstico (eje derecho, línea)
aumento de las enfermedades neumocócicas causadas por cepas
para pacientes con meningitis bacteriana en los Estados Unidos de 1971 a 2007.
(REF 10,215–217). La proporción cada vez menor de enfermedades causadas porHaemophilus influenzaetipo
bacterianas que no estaban cubiertas por la vacuna, un

b (Hib) y, posteriormente,Estreptococo neumonía(SP) y el aumento de la edad total de los casos restantes fenómeno conocido como enfermedad de reemplazo.140; Aún no
muestran el efecto de los programas de vacunación infantil de rutina. GSB, estreptococo del grupo B; LM, está claro si se producirá un efecto similar con las vacunas 10-
Listeria monocytogenes; NUEVO MÉJICO,Neisseria meningitidis. valentes y 13-valentes.

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Las directrices recomiendan la detección universal de la colonización

Tabla 4 |Terapias antibióticas empíricas para la presunta meningitis bacteriana
rectovaginal por estreptococos del grupo B en mujeres embarazadas
Edad del paciente o factor de riesgo. Patógenos comunes Terapia empírica
entre las 35 y 37 semanas de gestación, con profilaxis antibiótica
<1 mes • Streptococcus agalactiae Amoxicilina o ampicilina intraparto para las pacientes con resultados positivos. Esta estrategia
• Escherichia coli más cefotaxima, o ha disminuido la meningitis estreptocócica del grupo B neonatal de
• Listeria monocytogenes amoxicilina o ampicilina
aparición temprana en los Estados Unidos.144, pero una
más un aminoglucósido
quimioprofilaxis similar basada en el riesgo en los Países Bajos no
1 a 23 meses • S. agalactiae vancomicina plus
resultó beneficiosa21.
• Escherichia coli ya sea cefotaxima o
• Estreptococo neumonía ceftriaxona*, ‡
• Neisseria meningitidis Gestión
Dada la alta mortalidad de la meningitis bacteriana aguda, el
2 a 50 años • S. neumonía vancomicina plus
• N. meningitidis ya sea cefotaxima o tratamiento debe iniciarse en los casos sospechosos incluso antes
ceftriaxona*, ‡ de que se pueda confirmar el diagnóstico.109. Las funciones vitales

> 50 años • S. neumonía vancomicina, ampicilina del paciente deben evaluarse y ponderarse con el grado de
• N. meningitidis y cefotaxima sospecha de meningitis bacteriana. Los hemocultivos y análisis de
• L. monocytogenes o ceftriaxona sangre deben realizarse inmediatamente.143. La recolección de
• Bacilos aerobios gramnegativos LCR para examen y cultivo debe realizarse lo antes posible.
Inmunodeprimido • S. neumonía vancomicina, ampicilina Incluso si está indicada una tomografía computarizada de la
estado§ • N. meningitidis y cefepima o cabeza antes de la recolección del LCR, no se debe suspender la
• L. monocytogenes meropenem
terapia antimicrobiana, ya que un retraso puede resultar en una
• Estafilococo aureus
• Salmonelaespecies mayor probabilidad de resultados clínicos adversos.145.
• Bacilos aerobios gramnegativos
*Agregue amoxicilina o ampicilina si la meningitis es causada porL. monocytogenesTambién se sospecha.
‡En países donde la prevalencia de neumococo resistente a cefalosporinas es <1%, la cefotaxima o Terapia con antibióticos
la ceftriaxona solas son apropiadas.§Por ejemplo, debido a la infección por VIH o terapias
La terapia antibiótica empírica debe ser bactericida y
inmunosupresoras (por ejemplo, postrasplante). Adaptado deÁRBITRO. 143.
alcanzar niveles adecuados en el LCR. Ambos parámetros
dependen de la liposolubilidad, el tamaño molecular y la
Política y promoción de la vacunació[Link] OMS recomienda el uso capacidad de unión a proteínas del antibiótico y del grado de
rutinario de las vacunas neumocócica y conjugada Hib en los inflamación meníngea del paciente.143(TABLA 4). La elección de
programas de inmunización infantil a nivel mundial y se utilizan los antibióticos empíricos iniciales debe basarse en la edad,
ampliamente.13.141. No se recomienda habitualmente el uso de vacunas los patrones epidemiológicos locales de resistencia
meningocócicas en países donde las tasas son generalmente bajas, neumocócica y la necesidad de añadir amoxicilina o
pero se utilizan cada vez más en zonas propensas a epidemias o en ampicilina contraL. monocytogenes143. El tratamiento de la
grupos de riesgo con tasas más altas de enfermedad endémica. Se meningitis bacteriana neonatal debe cubrir al menos
están desarrollando vacunas conjugadas dirigidas a las infecciones por Escherichia coliyStreptococcus agalactiae8; de hecho, los brotes
estreptococos del grupo B21. Se están diseñando vacunas contra de β-lactamasa positiva de espectro extendidoEscherichia coli Se
estreptococos del grupo B en desarrollo para su uso en mujeres ha descrito meningitis en salas neonatales.146. listeriaespecies son
embarazadas para proteger a los recién nacidos mediante la resistentes a las cefalosporinas; por lo tanto, se debe administrar
transferencia transplacentaria de anticuerpos. amoxicilina o ampicilina a todos los pacientes inmunodeprimidos
Las campañas de vacunación meningocócica se utilizan para con meningitis, incluidas mujeres embarazadas o pacientes
controlar los brotes de enfermedades. Las directrices mayores de 60 años.143. Una vez que se ha determinado el
actualizadas de la OMS especifican cuándo se deben ordenar patógeno causante y su susceptibilidad antimicrobiana específica,
campañas de vacunación masiva para combatir la meningitis se debe optimizar la terapia con antibióticos para un tratamiento
epidémica en África142: cuando el número de casos sospechosos específico.(HIGO. 6).
de meningitis ha llegado a cinco en una semana o se ha Resistencia a la penicilina entreS. neumoníaLas cepas han ido
duplicado en un período de 3 semanas en una población de <30 aumentando en todo el mundo, cambiando la terapia inicial de
000 personas, o cuando el número ha llegado a diez en una los pacientes con meningitis bacteriana en varias partes del
semana en poblaciones de 30 000 a 100 000 personas, masa La mundo.143. En marzo de 2008, el Instituto de Estándares Clínicos y
vacunación debería entonces comenzar lo antes posible y en un de Laboratorio (CLSI) revisó los puntos de corte de susceptibilidad
plazo de 4 semanas. Para poblaciones de refugiados o brotes de la penicilina contraS. pneumoniae. En la meningitis
institucionales, se recomienda la vacunación cuando se detectan neumocócica, la resistencia a la penicilina ocurre cuando la
dos casos de meningitis meningocócica en una semana.142. concentración mínima inhibitoria (CIM) es ≥0,2 μg por ml, y la
resistencia a las cefalosporinas de tercera generación se define
Quimioprofilaxis como una CIM de ≥2 μg por ml.147. Según estos criterios, la
Se recomienda la profilaxis antibiótica para personas que han prevalencia de resistencia a la penicilina fue del 9% en 2010 en
tenido contacto cercano con pacientes con meningitis Europa148,149y el 35% en 2012 y 2013 en los Estados Unidos, donde
meningocócica o bacteriemia (por ejemplo, miembros del hogar) el 21% de los casos tenían resistencia a múltiples medicamentos
inmediatamente después de la exposición.109,143. Aunque el riesgo (definida como resistencia a al menos otras dos clases de
de meningitis nosocomial en pacientes con fractura de la base del antibióticos además de la penicilina)150. Debido a la distribución
cráneo es alto3, la profilaxis antibiótica no ha mostrado ningún geográfica variable de la resistencia a la penicilina, es importante
beneficio claro en estos pacientes3. Varios

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Patógeno identificado

Estreptococo listeria Neisseria Estreptococo Haemophilus Escherichia coli

neumonía monocitogenes meningitidis agalactiae gripe

CIM de penicilina CIM de penicilina prueba de β-lactamasa

Susceptible Resistente
<0,06 μg por ml > 0,12 μg por ml

Cefotaxima o
ceftriaxona MIC

Susceptible Resistente Susceptible Resistente

<1,0 μg por ml > 1,0 μg por ml <1,0 μg por ml > 1,0 μg por ml Negativo Positivo

penicilina g, Cefotaxima vancomicina amoxicilina, penicilina g, Cefotaxima amoxicilina, amoxicilina Cefotaxima amoxicilina
amoxicilina o más cualquiera ampicilina amoxicilina o ampicilina o o ampicilina o o ampicilina
o ampicilina ceftriaxona cefotaxima o penicilina o ampicilina ceftriaxona penicilina g ceftriaxona más un
o ceftriaxona aminoglucósido

cefotaxima,
cefotaxima, ceftriaxona, cefotaxima,
Cefotaxima Cefepima vancomicina trimetoprima- Cefotaxima cefepima, ceftriaxona cefepima, cefepima, ceftriaxona
o o más sulfamet- o fluoroquinolona o aztreonam o fluoroquinolona o
ceftriaxona meropenem moxifloxacina oxazol ceftriaxona o meropenem vancomicina fluoroquinolona o meropenem vancomicina

bacteria aislada Prueba de sensibilidad a las drogas Terapia recomendada Terapia alternativa

Figura 6 |Terapias con antibió[Link] de terapias con antibióticos de primera línea y alternativas para la meningitis
bacteriana basadas en el patógeno causante y suin vitroprueba de susceptibilidad. Se prescriben terapias alternativas si
existen contraindicaciones para el tratamiento recomendado. MIC, concentración mínima inhibitoria.

conocer los patrones regionales al decidir sobre la al tratamiento se asoció con mayores tasas de
terapia antibiótica empírica local143. La resistencia a la lesión renal y mortalidad155.
penicilina también se asocia con una menor Directrices internacionales sobre la duración del tratamiento.
susceptibilidad a otros antibióticos. Así, las guías de la 109 recomendar un tratamiento de 7 a 10 días paraH. influenza zae
Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas oN. meningitidismeningitis, un tratamiento de 10 a 14 días paraS.
(IDSA) y la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y neumoníameningitis143,151y un tratamiento prolongado de 21 días
Enfermedades Infecciosas (ESCMID) recomiendan paraL. monocytogenesmeningitis109. Se comparó la eficacia y
vancomicina y una cefalosporina de tercera generación seguridad de los regímenes de ceftriaxona de 5 días frente a los
como parte del tratamiento inicial; sin embargo, en de 10 días en un estudio aleatorizado en varios países en el que
países donde la prevalencia de neumococo resistente a participaron 1.004 niños con meningitis bacteriana.156. No se
cefalosporinas es <1%, la ceftriaxona sola es apropiada encontraron diferencias significativas entre los grupos en cuanto
109.151. El tratamiento empírico debe consistir en a fracasos bacteriológicos (ninguno de los pacientes de ambos
vancomicina combinada con cefotaxima o ceftriaxona en grupos tuvo cultivos de LCR positivos persistentes entre 6 y 40
zonas con resistencia a las cefalosporinas.109(HIGO. 6). días después de iniciar el tratamiento) o recaídas (2 de 496
N. meningitidiscepas con susceptibilidad reducida a pacientes (0,4%) en el grupo de 5 días versus 0 de 508 pacientes
La penicilina se ha asociado con un mayor riesgo de malos resultados (0%) en el grupo de 10 días (diferencia de riesgo:
de la enfermedad en niños con meningitis meningocócica.152. Las – 0,4 (IC del 95 %: –0,15–0,96)); sin embargo, los tamaños de muestra de los

cepas con susceptibilidad reducida a la resistencia a la penicilina subgrupos etiológicos fueron relativamente pequeños, por lo que se

representaron casi el 12% de las cepas en 2011 en los Estados Unidos, recomienda precaución al extrapolar estos resultados.

aunque <1% eran completamente resistentes.153; sin embargo, todas

las cepas siguen siendo susceptibles a la ceftriaxona, que, por lo tanto, Terapias complementarias
es el antibiótico empírico de elección en caso de sospecha de A pesar de la terapia con antibióticos, la mortalidad por meningitis
meningitis meningocócica. bacteriana se ha mantenido entre el 20% y el 25% durante varias
L. monocytogenesdebe sospecharse en neonatos, décadas.2. La elevada morbilidad y mortalidad impulsó la investigación
adultos >50 años e individuos inmunodeprimidos. En estos de varias terapias complementarias en modelos animales.38, que
grupos, se debe agregar amoxicilina o ampicilina al tratamiento lamentablemente hasta el momento han dado malos resultados en
empírico, ya que las cefalosporinas no tienen actividad contra ensayos clínicos posteriores, a excepción de los esteroides. El objetivo
listeriaespecies143. Los datos clínicos retrospectivos indican que la común de las terapias complementarias es reducir la muerte neuronal
gentamicina puede reducir la mortalidad en la meningitis listerial y el daño cerebral relacionados con la inflamación. Los antibióticos
154 . Sin embargo, otro estudio demostró que agregar un bactericidas lisan los patógenos, provocando la liberación de
aminoglucósido (como la gentamicina) componentes bacterianos proinflamatorios.

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que desencadenan la respuesta inmune del huésped, lo que El tratamiento y su condición pueden escalar a una infección
a su vez contribuye al daño cerebral. Algunos de los sistémica importante.
tratamientos complementarios fallidos incluyen la En ocasiones, la tomografía computarizada puede
hipotermia terapéutica, que resultó en un aumento de la proporcionar indicaciones importantes para el tratamiento. En
mortalidad.157, paracetamol, que no produjo mejores pacientes con deterioro clínico, las tomografías computarizadas
resultados158y glicerol, que no redujo o, a veces, incluso seriadas pueden mostrar borramiento de las fisuras corticales y
aumentó la muerte o la morbilidad neurológica159.160. de Silvio, compresión de los ventrículos y, eventualmente,
Tras varios estudios pediátricos161,162, un gran ensayo obliteración de las cisternas basales. Algunos expertos
controlado aleatorio multicéntrico europeo en adultos mostró recomendarían entonces el tratamiento estándar para la presión
una reducción significativa de los resultados desfavorables y la intracraneal.167: altas dosis de corticoides, diuréticos osmóticos,
muerte en pacientes que fueron tratados con dexametasona (un craniectomía descompresiva y ventriculostomía en caso de
corticosteroide antiinflamatorio) como complemento a la terapia hidrocefalia. Sin embargo, no hay evidencia concluyente que
con antibióticos en comparación con pacientes que solo respalde esta opción de tratamiento y estrategias tan agresivas
recibieron antibióticos, con los resultados más sorprendentes podrían ser más dañinas que beneficiosas.168. No obstante, en
observados en el subgrupo de pacientes con meningitis caso de impedir la hernia cerebral, se recomienda la colocación
neumocócica163. Un análisis post hoc de 25 estudios que utilizaron de un monitor de presión intracraneal, seguido de terapia
varios antibióticos diferentes mostró que la dexametasona redujo osmótica continua para reducir la presión intracraneal elevada.169
principalmente las muertes por meningitis neumocócica al . La solución salina hipertónica también podría controlar la
prevenir complicaciones sistémicas.164. Otros metanálisis hiponatremia comúnmente observada.170. Las tomografías
mostraron que los corticosteroides redujeron significativamente computarizadas en serie también pueden mostrar el desarrollo
la pérdida auditiva y las complicaciones neurológicas, pero no la de hidrocefalia, que, en una serie de casos prospectivos, se
mortalidad general.161.165.166, mientras que los análisis de diagnosticó en el 5% de los pacientes.171. En caso de hidrocefalia,
subgrupos mostraron una reducción de la pérdida auditiva grave las punciones lumbares repetidas o la colocación de un drenaje
asociada a corticosteroides en niños conH. influenzaemeningitis y lumbar externo pueden reducir la presión intracraneal. Los
mortalidad en adultos conS. neumoníameningitis161. En procedimientos invasivos deben suspenderse en pacientes con
particular, los corticosteroides no tuvieron efectos beneficiosos agrandamiento leve del sistema ventricular sin deterioro clínico.
para los pacientes en países de bajos ingresos.165, muy Las convulsiones, particularmente focales, pueden atribuirse a
probablemente porque los pacientes se presentan en una etapa edema focal, trombosis venosa cortical temprana e infarto
tardía del curso de la enfermedad, cuando el proceso cerebral por oclusión de ramas penetrantes recubiertas por el
inflamatorio en el SNC ya ha comenzado. Los resultados de los exudado purulento basal.172.
estudios antes mencionados implican que el efecto y la eficacia Los cuidados paliativos (solo cuidados de apoyo) pueden ser
de la dexametasona adyuvante dependen del tipo de patógeno necesarios debido a un mal pronóstico neurológico. Sin embargo, la
meníngeo, la edad del paciente y el nivel de ingresos de los retirada temprana del tratamiento en pacientes con reflejos del tronco
países. La dexametasona es la única terapia complementaria encefálico conservados es inapropiada, ya que estos pacientes
recomendada por las directrices IDSA y ESCMID.109.151. aparentemente desesperados pueden en realidad sobrevivir y algunos
recuperarse por completo.173. En un estudio de cohorte prospectivo, el
La evidencia disponible sugiere que, en los países de 3% de los pacientes con meningitis bacteriana obtuvieron una
ingresos altos, el tratamiento con dexametasona debe puntuación de 3 en la escala de coma de Glasgow (es decir, no
iniciarse con la primera dosis de antibióticos o incluso antes2 respondieron en absoluto)174, y aunque niveles tan bajos de conciencia
y continuó durante 4 días tanto en niños como en adultos se asocian comúnmente con una alta morbilidad y mortalidad, hasta el
(aunque con diferentes regímenes de dosis)2,109. Las guías 20% de estos pacientes se recuperarán por completo174, destacando la
recomiendan suspender el tratamiento con dexametasona si necesidad de una atención de apoyo continua.
no se confirma el diagnóstico de meningitis bacteriana o si el
patógeno causante es distintoH. influenzaeo Calidad de vida
S. neumonía(aunque algunos expertos recomiendan continuar Las personas que han tenido meningitis bacteriana
con la dexametasona independientemente del patógeno (particularmente meningitis neumocócica) tienen un alto riesgo
meníngeo)109. En pacientes con meningitis bacteriana y sepsis de sufrir complicaciones neurológicas que afectan su calidad de
grave o shock séptico, el beneficio de supervivencia vida.175–178. Aproximadamente la mitad de los supervivientes
proporcionado por el tratamiento con corticosteroides supera los experimentan déficits neurológicos focales, como pérdida de
riesgos potenciales de la administración de altas dosis de audición, epilepsia y deterioro cognitivo.179–182. Un metaanálisis
esteroides en la sepsis.143. mostró que el riesgo de secuelas importantes era dos veces
mayor en los países de bajos ingresos en comparación con los
cuidados intensivos países de altos ingresos.181. Una revisión sistemática (que
Los pacientes con meningitis bacteriana deben ser ingresados combinó datos de países de ingresos altos y bajos) de las
en una unidad de cuidados intensivos, donde se puede vigilar de complicaciones de la meningitis bacteriana en 18.183 niños (en
cerca la conciencia del paciente y el desarrollo de complicaciones, los que el patógeno más común era Hib) mostró que las más
como infartos cerebrales, hidrocefalia y convulsiones.2. Esta comunes eran la pérdida de audición (en el 34% de los pacientes),
atención médica intensificada puede mejorar el resultado, pero, crisis epilépticas (13%), déficits motores (12%), defectos
sin embargo, un curso fulminante podría resultar cognitivos (9%) e hidrocefalia (7%)181. Las complicaciones
inevitablemente en daño permanente o muerte cerebral. posmeningitis tienen una carga económica importante para los
Además, algunos pacientes parecen ser refractarios a sistemas de atención sanitaria179–182.

RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES VOLUMEN 2 | 2016 |15

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Pacientes conS. neumonía,H. influenzaeyS. suis Los meningitis a se necesita cobertura192. En el Reino Unido, una campaña de
menudo desarrollan pérdida de audición, probablemente porque los vacunación a nivel nacional utilizando una vacuna meningocócica
productos bacterianos y los mediadores inflamatorios se propagan de proteína B multicomponente.193,194se lanzó en septiembre de
desde las meninges directamente a la cóclea.25,183–185. La otitis media es 2015 y se espera con impaciencia una evaluación sobre la
un factor de riesgo importante de meningitis; se encuentra hasta en el prevención de enfermedades136.
55% de los pacientes con meningitis neumocócica con pérdida auditiva Los mecanismos fisiopatológicos de la meningitis bacteriana son
184y podría requerir un tratamiento invasivo. En pacientes con complejos. En la década de 1980, estudios sobre gemelos y niños
meningitis y pérdida auditiva, la obliteración de la luz coclear puede adoptados demostraron que los factores genéticos son determinantes
seguir al episodio de meningitis y se ha asociado con menores tasas de importantes en el desarrollo de enfermedades infecciosas, incluida la
éxito de la cirugía de implante coclear.186. Por lo tanto, la identificación meningitis.29,195. La asociación entre los factores genéticos y la
temprana de la pérdida auditiva es crucial y se recomienda realizar susceptibilidad y el resultado de la enfermedad meningocócica y
pruebas de detección antes de dar de alta al paciente. neumocócica invasiva ha sido confirmada mediante estudios de
"fenotipo extremo" y de casos y controles.29. Sin embargo, los estudios
Los supervivientes de meningitis bacteriana tienen un alto riesgo imparciales de asociación del genoma que toman en cuenta las
de sufrir deterioro cognitivo (velocidad de procesamiento reducida)175, interacciones gen-gen entre el huésped y el patógeno podrían revelar
que se puede observar en aproximadamente un tercio de los pacientes nuevos objetivos para el desarrollo y tratamiento de vacunas.191. Este
que han tenido meningitis neumocócica o meningocócica177. En tipo de estudios requieren de un gran número de pacientes, por lo que
Dinamarca, un estudio de cohorte poblacional a nivel nacional se deben buscar esfuerzos conjuntos entre grupos de investigación y
demostró que la meningitis bacteriana durante la infancia afecta países; posteriormente será necesaria una validación genética,
negativamente el nivel educativo.178. funcional y experimental para distinguir los resultados reales de los
espurios.
Perspectiva Los modelos animales experimentales son esenciales para
A pesar de los avances en prevención y tratamiento, la meningitis bacteriana desentrañar la fisiopatología de la meningitis neumocócica y
sigue siendo una de las enfermedades infecciosas más extendidas y letales evaluar nuevas estrategias de tratamiento. El principal objetivo
en todo el mundo. La prevención de la enfermedad y el inicio temprano del de las nuevas terapias será amortiguar la respuesta inflamatoria,
tratamiento adecuado en pacientes con meningitis bacteriana sospechada o y las dianas con mayor potencial terapéutico pertenecen a las
comprobada son los factores clave para reducir la morbilidad y la mortalidad. cascadas de señalización que regulan el daño mediado por
Además, a medida que se propaga la resistencia a los medicamentos y especies reactivas de oxígeno y especies reactivas de nitrógeno.
cambian las incidencias de serotipos y serogrupos, se deben desarrollar 196 , inhibición de caspasa197, activación del sistema del
nuevas estrategias de tratamiento con antibióticos y adyuvantes.38, aunque complemento88o integridad vascular198. Los estudios en animales
cada vez hay más evidencia que respalda la disminución de la resistencia a de nuevos tratamientos deben cumplir con los estándares
los antibióticos de los neumococos desde la implementación de las vacunas actuales de investigación experimental comparativa.191. Estos
conjugadas139. Se necesitan programas de vacunación y educación sanitaria estudios deben incluir un grupo de tratamiento estándar que
para prevenir la enfermedad. Ampliar el uso de las vacunas conjugadas consista en antibióticos más dexametasona (la estrategia de
disponibles en África y Asia, donde la carga de meningitis bacteriana aguda tratamiento estándar actual) y deben diseñarse para detectar un
es mayor, contribuirá a derrotar la enfermedad a nivel mundial. La protección resultado clínico relevante, que sea lo suficientemente
colectiva desempeña un papel importante en la eficacia de las vacunas convincente como para justificar un ensayo clínico. Bloquear la
conjugadas12.139.187, ayudando a proteger a los bebés que son demasiado cascada del complemento parece ser la estrategia más
pequeños para estar completamente inmunizados y a los ancianos que prometedora91. La industria farmacéutica debería facilitar la
tienen una respuesta inmunológica deficiente a la vacunación.7. evaluación clínica de las terapias de bloqueo del complemento.
Se necesitan con urgencia tratamientos antiinflamatorios nuevos y
más específicos. Los ensayos controlados aleatorios son cruciales para
En vista de los cambios epidemiológicos, en muchos países establecer la eficacia, la seguridad y las modalidades de tratamiento de
deberían implementarse sistemas uniformes de vigilancia para nuevos medicamentos contra la meningitis bacteriana.199. Para
monitorear el efecto de las vacunas conjugadas sobre la incidencia de maximizar los resultados, estos ensayos clínicos deberían realizarse a
serotipos, incluidas las cepas emergentes que no están cubiertas por escala internacional. Por lo tanto, es necesario establecer redes
las vacunas actuales. La epidemiología molecular de las cepas internacionales de investigación clínica en enfermedades infecciosas
bacterianas es clave: la secuenciación del genoma completo ha sido neurológicas, utilizando criterios uniformes de diagnóstico e
muy valiosa para rastrear la aparición, la virulencia y la fisiopatología inscripción y estándares de investigación. En la práctica clínica, el
de estos agentes bacterianos.188-190. Por lo tanto, los estudios de tratamiento temprano (idealmente dentro de la primera hora de la
vigilancia también necesitarán evaluar los efectos de diferentes presentación), la implementación de una terapia complementaria con
genotipos bacterianos en el resultado clínico.191. Mientras tanto, las dexametasona y cuidados de apoyo intensos podrían contribuir a
vacunas proteicas mejoradas con amplia mejorar el pronóstico de los pacientes con meningitis bacteriana.

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16|2016 | VOLUMEN 2 [Link]/nrdp

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[Link], Pensilvania, [Link] [Link] complementos C1q adrenérgico β2 se asocia con la susceptibilidad a la meningitis Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Consejo Europeo de
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[Link], [Link] [Link] activa del núcleo bacteriano de la sistema del complemento y susceptibilidad a la 016.116.358)), ambos a DvdB, así como de la Fundación Alemana de
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[Link], DW, Geil, CC y Feldman, RA Meningitis bacteriana en Variación genética y niveles de lectina fijadora de manosa autores y no necesariamente representan la posición oficial de los
el condado de Bernalillo, Nuevo México: en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con meningitis Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU.
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[Link], EPet [Link] complementoC5mutación genética, [Link], LFet [Link]ón genética enNFKBIE se Contribuciones del autor
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Sudáfrica, y se considera homocigótico en el siete por neumocócica en niños.EBioMedicina3, 93–99 (2016). fisiopatología (Reino Unido); Diagnóstico, detección y
ciento de los casos de enfermedad meningocócica de prevención (MB y CGW); Gestión (RH, DvdB y EW); Calidad de
los africanos [Link]. Inmunol.64, 170-176 (2015). [Link], MS, van Well, GT, Ouburg, S., Morre, SA y van vida (MB); Outlook (DVD); Descripción general de Primer
Furth, AM Variación genética de los genes de la (DvdB). Todos los autores enumerados están en orden
219.Dávila, [Link] [Link] estudio de asociación de todo el genoma respuesta inmune innata en la enfermedad alfabético excepto DvdB.
identifica variantes en la región CFH asociadas con la neumocócica y meningocócica invasiva aplicada a la
susceptibilidad del huésped a la enfermedad patogénesis de la [Link] inmunes. 12, Intereses en competencia
meningocócica. Nat. Gineta.42, 772–776 (2010). 321–334 (2011). Los autores no declaran tener intereses en competencia.

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