Tema 6
APOPTOSIS
MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES
Dra. Irene Martín Del Estal
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TEMARIO
Tema 6 - Ciclo celular y apoptosis.
6.3. Muerte celular.
6.3.1. Necrosis y apoptosis.
6.3.2. Papel de la apoptosis en las distintas etapas de la vida del individuo.
6.3.3. Mecanismo molecular de la apoptosis.
[Link]. Vía intrínseca.
[Link]. Vía extrínseca.
[Link]. Caspasas: iniciadoras y efectoras de la apoptosis.
APOPTOSIS
- Muerte celular programada.
- Proceso único de células animales.
- Se produce: contracción del volumen celular y del núcleo, pérdida de adhesión a
células vecinas, formación de ampollas en la super cie celular, rotura de la
cromatina, rápida eliminación de la célula por fagocitosis.
- Implicada en:
‣ Muerte de células que ya no se requieren: Células T que ya han respondido a un agente
infeccioso.
‣ Enfermedades neurodegenerativas: La apoptosis de neuronas esenciales da lugar a pérdida
de memoria, disminución coordinación motora.
- Fallo apoptosis en:
‣ Eliminación de células —> Cáncer.
‣ Sobreinducción de apoptosis cuando la eliminación de la célula no es apropiada —>
Diabetes tipo 1.
fi
APOPTOSIS
Papel de la apoptosis en las distintas etapas del individuo
Desarrollo normal de los
Desarrollo embrionario Mecanismo de defensa
espermatozoides
- Remodelación y
eliminación de numerosas
- Eliminación de células
estructuras.
potencialmente
- Control de la
peligrosas: células - Eliminación de células
superproducción de
infectadas por virus, germinales defectuosas.
células.
células con alteraciones
- Eliminación de células
genéticas.
defectuosas.
- Formación de células
especializadas.
NECROSIS
- Generalmente sigue a algún tipo de trauma físico/bioquímico.
- Caracterizado por hinchazón célula y organelos, rotura membrana, salida de
componentes celulares al exterior, inducción in amación.
fl
APOPTOSIS vs NECROSIS
NECROSIS APOPTOSIS
DIFERENCIA ENTRE APOPTOSIS Y NECROSIS
- Tras un trauma físico/químico.
- Salida del contenido celular al espacio extracelular.
NECROSIS
- Se provoca in amación.
- Se produce la desintegración de la célula.
- No se derrama el contenido celular al exterior.
- No se produce in amación.
APOPTOSIS - Se forman cuerpos apoptóticos.
- Se produce la fagocitosis de la célula.
- Necesita ATP.
fl
fl
CASCADA DE CASPASAS Y VÍAS APOPTÓTICAS
CASPASAS
- Cisteína proteasas.
- Responsables de la mayoría de los eventos observados en la muerte celular.
- Escinden gran variedad de proteínas diana.
PROTEÍNAS DIANA DE CASPASAS EVENTOS OCURRIDOS
La inactivación de FAK y PKB provoca
Proteínas kinasas (FAK, PKB, PKC una rotura de las adhesiones celulares y
Raf1) la interrupción de señales de
supervivencia, respectivamente.
Su escisión provoca el desensamblaje
Laminas de la lamina nuclear y la contracción del
núcleo.
Proteínas del citoesqueleto
Su escisión provoca cambios en la
( lamentos intermedios, actina,
forma celular.
tubulina, gelsolina)
Se activa por la escisión por caspasas,
CAD (DNasa activada por caspasas)
ataca al DNA y lo rompe.
fi
CASCADA DE CASPASAS Y VÍAS APOPTÓTICAS
VÍAS APOPTÓTICAS
๏ VÍA EXTRÍNSECA
- Activada por estímulos externos, como citoquinas.
๏ VÍA INTRÍNSECA
- Activada por estímulos internos, como daño genético irreparable, hipoxia, aumento
elevado de Ca2+ intracelular, infección viral, estrés del RE, estrés oxidativo severo.
Unión de TFN a su VÍA EXTRÍNSECA
receptor (TNFR1)
Membrana TNF = Factor de necrosis tumoral
plasmática
- Mata células tumorales.
- Proteína trimérica producida por células
Unión del Dominios de muerte
receptor a dos del SI frente a condiciones adversas.
proteínas
adaptadoras Interacción en
citoplásmicas: regiones TNFR1 = Receptor para TNF
FADD y TRADD; homólogas
y a la - Miembro de la familia de receptores de
(dominios de
procaspasa-8 muerte) muerte.
Procaspasa-8 - Dominio citoplásmico de 70 aa (dominio
Formación de un dímero de de muerte), media interacciones
procaspasas.
proteína-proteína.
Caspasa-8 Auto-escisión del péptido
INICIADORA que provoca la activación
de las caspasas. PROCASPASA 8: Precursor de caspasa 8,
tiene poca actividad enzimática.
Procaspasas
EJECUTORAS CASPASA 8: Es una caspasa iniciadora,
que activa a caspasas ejecutoras que
Caspasas provocan la destrucción celular.
EJECUTORAS
VÍA INTRÍNSECA
- Regulada por proteínas de la familia Bcl-2 (proteína anti-apoptótica), con uno o
más dominios BH.
- 3 miembros de la familia Bcl-2:
Miembros anti-apoptóticos Varios dominios BH
Bcl-2
Bcl-XL
Bcl-W
Miembros pro-apoptóticos
Varios dominios BH
Bax
Bak
Miembros sólo BH3 Bid
Bad
Puma
Bim
Daño celular, estrés
Activación/expresión de
miembros sólo BH3
(miembros pro-
apoptóticos)
VÍA INTRÍNSECA
Translocación de Bax a la
MMitocondrial Externa.
Bax
Cambio conformacional en
Bax que hace que forme un
canal multimérico en MME.
Citocromo c
Factores Aumento de la
citoplásmicos (Apaf-1) permeabilidad de MME.
Procaspasa-9 Liberación del citocromo c.
Es un punto de no retorno.
Una vez que se libera, la célula
entra en apoptosis.
APOPTOSOMA
Procaspasas
EJECUTORAS
Caspasas EJECUTORAS
Ambas vías convergen en caspasas ejecutoras que producen
los mismos efectos.
IAPs (Proteínas
inhibidoras de la
apoptosis)
Poliubiquitilan a las
caspasas
Cuando una célula ejecuta la APOPTOSIS
Pierde contacto con las células vecinas y se empieza a encoger.
Desintegración celular y formación de
cuerpos apoptóticos con
fosfatidilserina (carga -) en la cara
externa de la membrana.
Señal para la fagocitosis por macrófagos.
REFERENCIAS
